ヘリコバクター・ピロリ治療における抗生物質耐性の効果

哉百名

ヘリコバクター・ピロリ治療における抗生物質耐性の効果

https://journals.lww.com/ajg/fulltext/2024/04000/effectiveness_of_helicobacter_pylori_treatments.17.aspx

：米国消化器病学会雑誌｜ACG
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抗生物質耐性によるHelicobacter pylori治療の有効性
Bujanda, Luis MD, PhD1; Nyssen, Olga P. PhD2; Ramos, June MD1; Bordin, Dmitry S. MD3; Tepes, Bojan MD4; Perez-Aisa, Angeles PhD5; Helobacter pylori治療の有効性（抗生物質耐性による）。MD3; Tepes, Bojan MD4; Perez-Aisa, Angeles PhD5; Pavoni, Matteo MD6; Castro-Fernandez, Manuel PhD7; Lerang, Frode MD8; Leja, Mārcis MD9; Rodrigo, Luis PhD10； Rokkas, Theodore PhD11; Kupcinskas, Juozas MD12; Jonaitis, Laimas MD12; Shvets, Oleg MD13; Gasbarrini, Antonio PhD14; Simsek, Halis MD15; Phull, Perminder S. MD16; Buzás, Gyrgy Miklós MD17; Machado, Jose C. MD18; Boltin, Doron MD19; Boyanova, Lyudmila MD20; Tonkić, Ante MD21; Marlicz, Wojciech MD22; Venerito, Marino MD23; Vologzanina, Ludmila MD24; Fadieienko, Galina D. MD25; Fiorini, Giulia MD6; Resina, Elena MD2; Muñoz, Raquel MD2; Cano-Català, Anna PhD26; Puig, Ignasi PhD27; García-Morales, Natalia MD28; Hernández, Luis MD29; Moreira, Leticia PhD30; Megraud, Francis PhD31; Morain, Colm O. PhD32; Montes, Milagrosa Pharm PhD33; Gisbert, Javier P. PhD2；
共同研究者
著者情報
The American Journal of Gastroenterology 119(4):p 646-654, April 2024. | DOI: 10.14309/ajg.0000000000002600
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概要
はじめに
抗生物質耐性は、ヘリコバクター・ピロリ感染を根絶するための治療法の有効性を決定する主な要因の一つである。我々の目的は、ヨーロッパにおけるピロリ菌に対する第一選択治療とレスキュー治療の有効性を、抗生物質耐性別に評価することである。

方法
ピロリ菌の管理に関する前向き多施設国際登録（European Registry on H. pylori Management）。2013年から2021年までにスペイン消化器病学会（Spanish Association of Gastroenterology-Research Electronic Data Capture）に登録されたすべての感染および培養診断された成人患者を対象とした。

結果：
培養結果が得られた合計2,852例のナイーブ患者を解析した。クラリスロマイシン、メトロニダゾール、キノロン系抗菌薬に対する耐性はそれぞれ22％、27％、18％であった。耐性の有無にかかわらず最も有効な治療法は、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンの3in1シングルカプセル（91％）とビスマスの4剤併用であり、クラリスロマイシンやメトロニダゾールに対する耐性菌が存在する場合でも最適な治癒率を示した。チニダゾールとの併用レジメンは、メトロニダゾールの84％（90/107）に対して99％（90/91）の除菌率を達成した。メトロニダゾールとの3剤併用療法，逐次療法，併用療法では至適効果は得られなかった．合計1,118例の非未治療患者を解析した。クラリスロマイシン、メトロニダゾール、キノロン系抗菌薬に対する耐性はそれぞれ49％、41％、24％であった。3-in-1シングルカプセル（87％）およびレボフロキサシンとの3剤併用療法（85％）が唯一有望な結果をもたらした。

考察
H.pyloriの抗生物質耐性率が高い地域では、3-in-1シングルカプセル、ビスマスとの4剤併用、チニダゾール併用による除菌治療が未治療患者における最良の選択肢である。ナイーブでない患者では、3-in-1シングルカプセルとレボフロキサシンとの3剤併用療法が有望な結果をもたらした。

要旨
輸出
はじめに
ヘリコバクター・ピロリ感染は、世界で最も流行している感染症である(1)。この感染は、機能性ディスペプシア、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃がんなど、さまざまな疾患の主な原因となっている(2)。

ピロリ菌は複数の抗生物質に対する耐性を持つことが特徴である。世界保健機関（WHO）は、抗生物質耐性を世界的な健康問題として設定し（3）、ピロリ菌を耐性菌の増加により除菌治療中に問題を引き起こす可能性のある細菌の1つとしている（4）。抗生物質耐性は、さまざまな治療レジメンの有効性を決定する主な要因の一つであり、最終的に90％以上の除菌率を達成するというすべての治療計画の目的を何らかの形で妨げている(5)。その他の関連因子は、アドヒアランスと治療期間である。

ヨーロッパでは、未治療患者におけるクラリスロマイシン、レボフロキサシン、メトロニダゾールに対する耐性は一般的に高く、15％を超えている(6)。Maastricht VI/Florenceコンセンサスによると、除菌治療の第一選択は、地域のクラリスロマイシン耐性ピロリ菌の有病率に基づくべきである(7)。クラリスロマイシン耐性が15％～20％以上の国を高クラリスロマイシン耐性国と定義した(7)。さらに、抗生物質耐性は、少なくとも1回の前治療を受けた患者で顕著に増加し、二重耐性や三重耐性がみられる(6)。

耐性菌と90％という確立された治療効果の閾値に基づき、ほとんどの国際機関やガイドラインは、2種類の抗生物質（クラリスロマイシン＋アモキシシリンまたはメトロニダゾール）を含む3剤併用療法を放棄し、4剤併用療法（ビスマスまたは非ビスマス系）を導入するよう勧告している(5)。

ピロリ菌に対する抗生物質感受性が知られている（すなわち感受性に基づく）日常臨床におけるピロリ菌治療の有効性を評価した研究はほとんどない。したがって、われわれの目的は、ヨーロッパにおけるピロリ菌に対する第一選択治療とレスキュー治療の有効性を、異なる抗生物質の耐性パターンに応じて評価することである。

方法
ピロリ菌管理に関するヨーロッパ登録（European Registry on H. pylori Management
European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg)は、European Helicobacter and Microbiota Study Group (www.helicobacter.org) (8)によって推進された、2013年以降のH. pylori感染管理に関する情報を収集する国際的な多施設前向き非介入レジストリである。

参照施設審査委員会として機能するLa Princesa大学病院（スペイン、マドリード）の倫理委員会は、Hp-EuRegのプロトコルを承認した(8)。この研究プロトコールは、1975年のヘルシンキ宣言の倫理的ガイドラインに準拠しており、同施設のヒト研究委員会による過去の承認に反映されている。本研究はスペイン医薬品・健康製品庁（Spanish Drug and Health Product Agency）によって分類され、ClinicalTrials.govにNCT02328131のコードで登録された。参加者全員から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

参加者
データは電子症例報告書に記録され、研究用のデータ収集を支援するために設計されたウェブベースのアプリケーション（REDCap）（9）を用いて収集・管理され、消化器病学研究に焦点を当てた非営利の科学・医学学会であるSpanish Association of Gastroenterology（www.aegastro.es）でホストされた（10）。データは匿名化された。2013年1月から2021年12月までに募集された、培養および抗菌薬感受性試験（AST）でH. pylori陽性の結果を得た患者（18歳以上）を解析の対象とした。抗菌薬が検出されなかった症例は除外した。ナイーブ患者はピロリ菌の治療を受けたことがない患者とし、非ナイーブ患者は過去に治療（1回以上の除菌治療）を受けたことのある患者とした。

データ管理
データ抽出後、統計解析の前に、データベースの不整合をレビューし、その後データのクリーニングを行った。データの質の審査では、研究の選択基準が満たされているかどうか、データが正しく収集されているかどうかが評価され、研究が最高の科学的・倫理的基準に従って実施されていることが確認された。データの不一致は、治験責任医師への問い合わせやグループでの電子メールによって解決された。

統計解析
変数の分類と定義
ピロリ菌検査の適応は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、未調査または機能性ディスペプシアなどであった。その他の適応としては、胃癌の家族歴、萎縮性慢性胃炎や腸形質転換などの前癌性胃病変、原因不明の貧血、びらん性胃十二指腸炎、胃リンパ腫、特発性血小板減少症などがあった。

ピロリ菌の分離には、内視鏡検査時に胃の肛門および/または体部から胃生検標本を採取した。培養は、微好気性条件下で選択プレートを用いて行った。ASTはほとんどの施設でE-テストストリップを用いて行われた。抗菌薬耐性は、European Committee of Antibiotic Susceptibility Testing（EUCAST Clinical Breakpoint Table V.9）のガイドラインと基準（https://www.eucast.org/clinical_breakpoints）に従って判定した。

二重耐性はクラリスロマイシンおよびメトロニダゾールに対する耐性と定義した。三剤耐性は、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシンに対する耐性と定義した。

治療への十分なコンプライアンスは、処方された薬剤を少なくとも90％服用していることと定義した。しかし、治療へのコンプライアンスが低いと、H. pyloriの除菌率は有意に低くなることが知られている(11)。

本研究に参加したすべての患者は、治療効果を確認するために13C-尿素呼気検査を受けた。この検査は治療終了後少なくとも4週間後に行われた。

10人以上の患者を治療した治療スキームのみが解析に考慮された。使用された治療スキームは以下の通りである：

順次投与：プロトンポンプ阻害薬（PPI）とアモキシシリン1gを1日2回（BID）5日間投与し、その後PPI標準用量、クラリスロマイシン500mg、チニダゾール500mgを1日2回（BID）5日間投与した。
アモキシシリンとの3剤併用；PPI、クラリスロマイシン500mg、アモキシシリン1gをすべてBID、以後3剤併用-PPI＋A＋Cと報告する。
メトロニダゾールまたはチニダゾールとの3剤併用；PPI、アモキシシリン1g、チニダゾールまたはメトロニダゾール両方500mg、すべてBIDで、以後triple-PPI + A + M/Tと報告する。
ビスマス四重極と3-in-1シングルカプセル（ピレラとして販売）；PPIとシングルカプセル3錠を1日4回；および亜硝酸ビスマスカリウム（140mg）、メトロニダゾール（125mg）、テトラサイクリン（125mg）を含む前述のカプセルを併用し、以後3-in-1シングルカプセルと報告する。
メトロニダゾールまたはチニダゾールとの併用；PPIとの併用、アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg、およびメトロニダゾールまたはチニダゾール500mg、すべてBID、以後、併用-PPI + C + A + M/Tと報告される。
亜クエン酸ビスマスカリウムとの4剤併用；PPI、アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg、亜クエン酸ビスマスカリウム250mgをすべてBIDで投与し、以後、4剤併用-PPI＋C＋A＋Bと報告する。
古典的なビスマス4剤併用；PPI、テトラサイクリン500mg 1日4回、メトロニダゾール500mg 1日3回、亜硝酸ビスマスカリウム120mg 1日4回、以後4剤併用-PPI＋Tc＋M＋Bと報告する。
リファブチンとの3剤併用；PPI、アモキシシリン1g BID、リファブチン150mg、BIDまたは1日1回。
データ解析。
抗生物質耐性菌の有病率は、培養とASTが実施された全患者数のうち、異なる抗生物質が陽性となった培養数の比率として示した。治療スキームを比較するために、治療期間と治療へのアドヒアランスによるサブ解析を行った。

連続変数は算術平均値およびSDで、質的変数は百分率および対応する95％信頼区間で示した。

カテゴリー変数の比較にはχ2検定を用いた。統計学的有意性はP値0.05で判定した。

結果
ベースラインの特徴
27ヵ国の培養陽性患者3,970人の治療を解析した。平均年齢は51歳（±15歳）で、62％（2,462例）が女性であった。ピロリ菌培養が最も多く行われた国はイタリア（2,360例；59.4％）、次いでスペイン（454例；11.4％）、ノルウェー（368例；9.3％）、ギリシャ（248例；6.2％）、スロベニア（211例；5.3％）であった。

未治療および非治療患者において実施された培養の数は、それぞれ2,852（79％）および1,118（31％）であった。未受診患者では1,235例（43％）がすべての抗生物質に感受性であったのに対し、非受診患者では347例（31％）であった。最も頻度の高かった抗生物質耐性はメトロニダゾール（31％）であり、最も頻度の低かったのはアモキシシリンとテトラサイクリン系抗生物質（1％未満）であった（表1）。

T1
表1： 未治療患者と非治療患者の培養結果
第一選択の治療効果
すべての抗生物質に感受性の患者
1,235人の患者に処方された治療法を分析した。最も多く用いられた治療法は逐次療法556例（45％）、古典的3剤併用療法270例（22％）、メトロニダゾール3剤併用療法185例（15％）、メトロニダゾールまたはチニダゾール併用療法71例（6％）であった。メトロニダゾールにアモキシシリンを併用した3剤併用療法を除き、すべての療法で90％以上の除菌率が達成され、治癒率は88％であった（表2）。

T2
表2：各抗生物質に感受性のある未治療患者におけるプロトコールごとの有効性
クラリスロマイシン耐性による。
ナイーブ患者において、クラリスロマイシンに耐性を示した患者数は22％（627/2,852）であった。

クラリスロマイシン感受性株患者における治療効果を分析すると、ほとんどのレジメンの有効性は非常に高かった。最も高い除菌率（100％）を示したのは3-in-1シングルカプセルであった（表2）。

クラリスロマイシン耐性の患者627例のうち、トリプルPPI＋C＋A（12例に処方）では除菌率は75％に低下した。クラリスロマイシン耐性が知られているにもかかわらず、最も頻繁に使用されたレジメンは、50％（311/627例）の症例でクラリスロマイシンを含む逐次レジメンであった。最も高い除菌率を示した治療法は3-in-1シングルカプセルで93％であった。その他の治療法の有効率は90％以下であったが、4剤併用PPI＋C＋A＋Bの除菌率は90％であった（表3）。チニダゾール併用療法では100％（23/23）の除菌率を示したのに対し、メトロニダゾール併用療法では74％（20/27）であった。

T3
表3： クラリスロマイシン、アモキシシリン、レボフロキサシンに耐性を有するナイーブ患者におけるプロトコールごとの有効性
メトロニダゾール耐性による
ナイーブ患者におけるメトロニダゾール耐性率は27％（759/2,852）であった。メトロニダゾール感受性患者における治療効果を他の耐性と無関係に解析すると、有効性は耐性のない患者と同程度であった。最も高い除菌率を示したのは3-in-1シングルカプセルであった（100％，81例）（表2）。メトロニダゾールに感受性があるにもかかわらず，メトロニダゾールの3剤併用療法では90％を下回る除菌率であった。

メトロニダゾール耐性患者759例では，ビスマスによる4剤併用療法（94％），3-in-1シングルカプセルによる治療（91％），レボフロキサシンによる3剤併用療法（90％）（49例）を除き，すべての治療で除菌率は90％以下であった。これらの患者のほとんど（39例、80％）はクラリスロマイシンとメトロニダゾールの両方に二重耐性を有していた（表3）。チニダゾール併用レジメンでは100％（22/22例）の除菌が達成されたのに対し、メトロニダゾール併用レジメンでは73％（16/22例）であった。

キノロン耐性によると
ナイーブ患者におけるレボフロキサシン耐性率は18％（503/2,852）であった。

レボフロキサシン感受性患者における治療効果を他の耐性とは別に解析したところ、成功率は耐性のない患者と同程度であった。最も高い除菌率を示したのは3-in-1シングルカプセルであった（98％、80例）（表2）。メトロニダゾール3剤併用療法（87％）を除き、すべての治療で90％以上の除菌率が得られた。レボフロキサシンの3剤併用療法を受けた69例の除菌率は88％であった。

レボフロキサシン耐性患者503例を解析したところ，ビスマス4剤併用療法（96％），チニダゾール併用療法（100％），アモキシシリンとチニダゾールの逐次併用療法（93％）のみが90％以上の除菌率を示した。チニダゾール併用レジメンでは100％（22/22例）の除菌率が得られたのに対し、メトロニダゾール併用レジメンでは80％（8/10例）であった。

二重または三重耐性。
ナイーブな患者では、11％がクラリスロマイシンとメトロニダゾールの両方に二重耐性を有していた。両抗菌薬に感受性の症例では、ほとんどの治療法で90％以上の除菌率が得られ、3-in-1シングルカプセルを処方された症例では100％（97例）であった。メトロニダゾールとの3剤併用療法では、メトロニダゾールに感受性であったにもかかわらず、87％（197/226例）の除菌率を達成した。

二重耐性患者では、レボフロキサシンとの3剤併用療法で90％（35/39例）の除菌が達成された（補足表1、https://links.lww.com/AJG/D125）。最も頻用されたレジメンはアモキシシリンとチニダゾールの逐次投与で、除菌率は85％（157/185）であったのに対し、3-in-1シングルカプセルの除菌率は86％（24/28）であった。

クラリスロマイシン，メトロニダゾール，レボフロキサシンの3剤耐性は未治療例の5％にみられた（151/2,852例）。これらの症例で15例以上治療された唯一のレジメンはアモキシシリンとチニダゾールの逐次レジメンであり、このレジメンの除菌率は87％（90/103）であった。次いで治療症例数の多い2レジメンは3-in-1シングルカプセルで88％（15/17例）、アモキシシリンとリファブチンの3剤併用レジメンで100％の除菌率（10/10例）であった。

レスキュー（2次治療から6次治療）治療効果
未治療例では、49％（549/1,118例）がクラリスロマイシンに耐性であった。メトロニダゾールに対する耐性は41％（463/1,118例）、キノロン系抗菌薬に対する耐性は24％（270/1,118例）であった。

全体として、90％の除菌率を達成した治療法はなかった。最も高い除菌率を示したのは、3-in-1シングルカプセルの87％（150/172例）とレボフロキサシン3剤併用療法の85％（299/352例）であった。リファブチンとの3剤併用療法は80％（199/249例）の除菌率を示した。

クラリスロマイシンには感受性であったが，クラリスロマイシン3剤併用療法は76％の除菌率を示した（補足表2，https://links.lww.com/AJG/D125）。10例以上の治療で90％の除菌率を達成した唯一の治療法は、3-in-1シングルカプセル（90％）であった。クラリスロマイシン耐性患者では、10人以上の患者に処方された治療薬のいずれもが90％以上の除菌率を達成した（補足表3、https://links.lww.com/AJG/D125）。

メトロニダゾールに感受性の患者では、90％以上の除菌率が得られたのは3-in-1シングルカプセルのみであった。メトロニダゾールとレボフロキサシンの3剤併用療法では、除菌率はそれぞれ89％と87％であった。メトロニダゾール耐性株を有する患者では、前述のいずれの治療法も90％の治癒率には達しなかった（補足表3、https://links.lww.com/AJG/D125）。最も優れていたのはレボフロキサシンによる3剤併用療法であった。

キノロン感受性の患者において、最適（90％以上）に達した2つの治療法は、メトロニダゾールの3剤併用療法（92％）と3-in-1シングルカプセル（91％）であった。レボフロキサシン耐性患者では、メトロニダゾールの場合と同様に、いずれの治療法も90％の治癒率を達成しなかった（補足表3、https://links.lww.com/AJG/D125）。

二重または三重耐性。
非生存患者では、34％（377/1,118例）がクラリスロマイシンとアモキシシリンに二重耐性を有していた。両抗菌薬に感受性の症例では、感受性にもかかわらず、ほとんどのレジメンで90％以上の除菌率は得られなかった。唯一90％を超えたのは3-in-1シングルカプセルで93％（50/54）の有効率であった（補足表4、https://links.lww.com/AJG/D125）。非感受性患者の根絶率は、ナイーブ患者よりも有意に低かった（補足表4、https://links.lww.com/AJG/D125 参照）。

二重耐性の非ナイーブ患者では、すべての治療レジメンで除菌率は90％以下であった（補足表1、https://links.lww.com/AJG/D125）。治療症例数別にみると、アモキシシリンとリファブチンの3剤併用療法は84％（112/134例）、レボフロキサシンの3剤併用療法は87％（106/122例）、3-in-1シングルカプセルは82％（56/68例）であった。非未治療患者における有効性は未治療患者よりも低かったと報告されている（補足表1、https://links.lww.com/AJG/D125）。

クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシンに対するトリプル耐性は、未治療患者の17％（193/1,118例）にみられた。3種類の抗生物質に感受性の患者において、90％以上に達した唯一のスキームは3-in-1シングルカプセルであり、治癒率は91％（73/80）であった。10例以上の症例を治療した他のスキームは、レボフロキサシンの3剤併用療法で87％（220/254例）、アモキシシリンとリファブチンの3剤併用療法で70％（39/56例）、クラリスロマイシンとチニダゾールの逐次併用療法で81％（43/53例）であった、 で81％（43/53例）、アモキシシリンとメトロニダゾールの3剤併用で89％（33/37例）、クラリスロマイシンとアモキシシリンの3剤併用で76％（16/21例）、メトロニダゾールまたはチニダゾールの併用で60％（12/20例）であった。

3剤耐性の非未治療例において，10例以上の治療例があったのは，アモキシシリンとリファブチンの3剤併用療法で86％（99/115例），3-in-1シングルカプセルで79％（33/42例）であった。

考察
クラリスロマイシンとメトロニダゾールはH. pyloriに対する除菌療法の第一選択薬として最もよく使用される2種類の抗生物質である。しかし、治療効果はこれらの抗生物質に対する耐性菌の有無に左右される。近年、多くの地域で15％以上の耐性率が報告されており、治療効果を大きく左右している(6,12)。本研究では、クラリスロマイシンを併用する3剤併用療法、クラリスロマイシンとチニダゾールを併用する逐次療法、およびクラリスロマイシンを併用するハイブリッド療法は90％の除菌率に達しなかった。一方，concomitant-PPI＋C＋A＋T，quadruple-PPI＋C＋A＋B，PPI＋シングルカプセルは，クラリスロマイシンに対する耐性株を有する未治療患者において90％以上の除菌率を達成した。

単一カプセルによる治療は、経験的治療（すなわち培養検査の指導なし）の第一選択薬として、また南欧諸国のようにクラリスロマイシンやメトロニダゾールの耐性率が20％以上の地域で90％以上の有効性を示した(13,14)。PPI＋C＋A＋Bによるビスマス4剤併用療法も、経験的治療の第一選択として良い選択肢である可能性が、我々の研究で示唆され、最近のレビュー（15）でも同様に確認された。

Hp-EuRegのH. pylori管理に関する発表された研究では、5年間治療を受けた21,533人の患者を分析した結果、クラリスロマイシンに対する耐性菌の有無にかかわらず、7日間または14日間のアモキシシリンとクラリスロマイシンによる3剤併用療法は、per-protocol解析でそれぞれ83％と87％であった（16）。クラリスロマイシンに感受性の場合、3剤併用療法の有効性は94％であったが、耐性の場合は75％に低下した。同様に、クラリスロマイシンに15％以上の耐性がある場合、クラリスロマイシンまたはメトロニダゾールを含む1次治療の3剤併用療法は避けるべきであるとするレビュー研究がある（17）。

初回治療におけるレボフロキサシンの3剤併用療法に関する研究は少なかった。一般に、クラリスロマイシンをベースとした従来の3剤併用療法よりも良好な結果が得られている(18)。われわれの研究では、クラリスロマイシンに耐性を示す治療歴のない患者において、アモキシシリンとレボフロキサシンを併用した3剤併用療法で88％の除菌率が得られた。この治療法は、クラリスロマイシン耐性の高い地域における経験的治療の第一選択として有効である。

アモキシシリン、クラリスロマイシン、チニダゾールを順次投与するレジメンがイタリアなどいくつかの国で使用されているが、クラリスロマイシンに感受性のナイーブな患者では非常に良好な結果が報告されているが、この抗生物質に耐性を示すと8％（95％から87％）低下した。われわれの研究では、逐次治療は一次治療では90％より低く、他の研究でも一次治療より低い傾向があった(19)。他の国（イタリアではない）では、この方式による治療では90％以上の除菌率が得られている（20）。われわれの研究では、クラリスロマイシンとメトロニダゾールの両方に対する二重耐性は11％であり、これがこの治療法の有効性の条件となった。イタリアで行われた研究では、ナイーブな患者におけるクラリスロマイシンとメトロニダゾールの二重耐性は20％以上と報告されており、このような状況での逐次治療の有効性は83％に過ぎなかった(21,22)。一方、逐次レジメンと併用レジメンを比較した研究では、後者の有効性が優れていた(23)。多くの臨床ガイドラインで推奨されているメトロニダゾールまたはチニダゾールとの4剤併用レジメンは、通常、クラリスロマイシンに感受性の株では非常に良好な結果（95％）をもたらすが、耐性の株では有効性が低下する（86％）ため、経験的治療の第一選択薬としての使用には疑問がある。メトロニダゾールとチニダゾールの使い分けに関しても、われわれの検討では、チニダゾール逐次レジメンを用いた場合の除菌率が92％であったのに対し、メトロニダゾールを用いた場合は80％であった。標準的なビスマス4剤併用療法と初回治療の併用療法を比較したランダム化比較試験の最近のレビューとメタアナリシスでは、両療法間に差は認められていない（24）。われわれの研究とは対照的に、Berrutiら(25)はメトロニダゾール250mg 1日4回またはチニダゾール500BIDの使用を比較する研究を行い、両者に差は認められなかった。メトロニダゾールに感受性のナイーブな患者に対するアモキシシリンとメトロニダゾールの3剤併用療法は、他の発表されたレビュー（25,26）と同様に、我々のコホートでは90％の有効性に達しなかった。したがって、メトロニダゾールは3剤併用レジメンや逐次レジメンの一部として初回治療に使用すべきではない。この結果の説明のひとつは、in vitroでのメトロニダゾールの感受性や耐性とin vivoでの有効性にはあまり相関がないという事実である(27)。

非感受性患者では、抗生物質耐性がかなり増加し（50％以上）、治療効果は急激に低下する。われわれの研究では、最も高い除菌率を示した治療法は3-in-1シングルカプセルのほか、90％に近い組み合わせ（レボフロキサシンとの3剤併用療法など）であった。2,448例のセカンドライン治療を解析したHp-EuRegでは、レボフロキサシン3剤併用療法、ビスマス-レボフロキサシン4剤併用療法（PPI-ビスマス-レボフロキサシン-アモキシシリン）、3-in-1シングルカプセル療法が最良の治療法であり、除菌率はそれぞれ89％、90％、88.5％であった（28）。その後、同じHp-EuRegの研究において、セカンドラインとして治療された5,055例の解析が行われ、レボフロキサシンを含むビスマス4剤併用療法（29）または3-in-1シングルカプセル療法（13）のいずれかが最も良好な除菌率を達成し、これは臨床ガイドライン（5,7）の推奨に沿ったものであった。この意味で、非未治療患者において最適な除菌率を達成するためには、治療期間を14日間に延長し、メトロニダゾールまたはレボフロキサシンとの3剤併用療法にビスマスを追加することを考慮すべきである。

われわれの研究では、非未感染患者において、培養のin vitro感受性はin vivoでの治療効果と相関しないことが観察された。例えば、クラリスロマイシンに感受性のあるナイーブな患者では、3剤併用療法の有効性は76％であったが、クラリスロマイシンに感受性のあるナイーブな患者では、同じ治療で92％の有効性が得られた。メトロニダゾールに感受性のある症例でも同様の結果が得られ、アモキシシリンとメトロニダゾールの3剤併用療法が87％、キノロン系抗菌薬に感受性のある症例ではアモキシシリンとレボフロキサシンの3剤併用療法が88％であった。

治療効果は耐性菌の有無に左右される。われわれの研究では、クラリスロマイシン、レボフロキサシン、メトロニダゾールに対する耐性は、未治療の患者、未治療の患者ともに高かった。最近、より多くの培養を行った研究が報告された(30)。この研究では、15歳以上の患者31,406例の胃十二指腸生検が選択培地にプレーティングされ、36.7%でH. pyloriが分離された(30)。分離されたピロリ菌の96.6％（12,399/12,835株）で感受性試験を実施することができた。本研究は、2000年から2021年の間にバスク地方（スペイン）で採取された生検を用いて行われた。ナイーブな患者において、分析した抗生物質に対する耐性は49.3％に認められ、我々の研究（57％）より少し低かった。過去2年間の分析では、クラリスロマイシンとレボフロキサシンに対する耐性はそれぞれ15％と20％以上であった。レボフロキサシンに対する耐性は2000年の7.6％から2021年には21.7％に増加している(30)。

治療法の有効性は、耐性のばらつきにより、調査地域によって著しく異なる。例えば、エジプト、イラン、ベトナムのような他の地域では70％であったのに対し、われわれの研究では、ナイーブな患者に対するビスマスによる4剤併用療法の有効性は90％以上であった(31)。

ASTは、ナイーブ患者のわずか10.5％（2,927/27,776）、非ナイーブ患者の15％で実施された。この10年間で培養の数は減少している。耐性の傾向を明らかにし、治療の効率を上げるためには、培養や他の技術（ポリメラーゼ連鎖反応-蛍光in situハイブリダイゼーション）を継続的に行うことが重要である(32)。

我々の研究の限界のひとつは、抗生物質の感受性に関する研究が行われた症例数が十分かつ均質でなかったことである（培養と治療の70％はイタリアとスペインからのものである）。また、観察研究であり、組み入れ基準がオープンであったため、患者の選択と組み入れにおいてバイアスのリスクが高くなる可能性があり、情報の統合を妨げた可能性がある。バイアスを回避するために、選択されたデータはHp-EuRegのプロトコールで事前に定義されたもので、研究の目的に明確に答えるものであった。これらのデータは、Spanish Association of Gastroenterology-Research Electronic Data Capture（スペイン消化器病学会共同研究用電子データ収集プラットフォーム）における診察で日常的に収集され、非常にシンプルな方法で行われたため、結果的に潜在的なミスを回避することができた。さらに、参加した研究者全員がこのプラットフォームを使用したことがあるか、データ入力前にトレーニングを受けていた。治験責任医師は、H. pylori感染の治療経験と研究の専門性に基づいて研究コーディネーターによって選ばれた。電子メールや紙によるデータ収集は、エラーの増加を避けるために行われなかった。最後に、研究者がデータベースに入力したデータを検証するために、研究モニターが各研究者および／または参加施設から無作為に抽出した患者を系統的にチェックした。

本研究の長所は、第一に、Hp-EuRegのような国際的な多施設共同研究から得られた貴重な情報である。第二に、データが3次病院（高度に専門化された）だけでなく、ヨーロッパの消化器専門医の日常診療を反映しており、実際、包括的なデータセットの評価が可能であったことである。そして最後に、スペイン消化器病学会（Spanish Association of Gastroenterology-Research Electronic Data Capture）の共同研究のためのオンラインプラットフォームを使用することで、データの登録、保存、管理、モニタリングに高品質な方法を使用し、強固で信頼性の高いデータの分析を可能にしたことである。

要約すると、H. pyloriの抗生物質耐性率が高い地域では、未治療患者および二次治療のレスキューレジメンを受けている患者の両方に4剤併用療法が推奨される。ビスマス4剤併用療法（3-in-1シングルカプセルを含む）は、クラリスロマイシン耐性およびメトロニダゾール耐性を克服し、すべての治療ラインにおいて最良の選択肢であった。その他の第一選択薬としては、クラリスロマイシン-アモキシシリン-チニダゾールまたはクラリスロマイシン-アモキシシリン-ビスマスの4剤併用療法があった。さらに二次治療では、アモキシシリン-レボフロキサシンの三剤併用療法も選択肢となりうる。各ヨーロッパ地域における最良の医療水準に合わせた治療を行うためには、抗生物質耐性菌の蔓延状況を継続的かつ体系的にモニタリングすることが必要である。

利益相反
論文の保証人 Luis Bujanda医学博士。

特定の著者の貢献： L.B.およびO.P.N.：研究の企画・調整、データの抽出・分析・統合・解釈、第1稿の執筆、投稿原稿の承認。O.P.N.：科学的責任者（Scientific Director）兼プロジェクト科学委員会メンバー、研究の計画・調整、電子症例報告書のデザイン・プログラミング、データ解析、提出原稿の承認。L.B.、J.R.、D.S.B.、B.T.、A.P.-A.、M.P.、M.C.-F.、F.L.、M.L.、L.R.、T.R.、J.K.、L.J.、O.S.、A.G.、H.S.、P.S.P.、G.M.B.、J.C.M.、D.B.、L.B.、A.T.、W.M.、M.V.、L.V.、G.D.F、 G.F.、E.R.、R.M.、M.M.、J.P.G.：リクルーターを務め、データの収集または解釈に協力し、原稿を批判的に検討し、提出された原稿を承認した。L.M.、A.C.-C.、F.M.およびC.O.M.：本プロジェクトの科学委員会のメンバー。J.P.G.：プロジェクトおよびプロジェクト科学委員会の指揮、資金獲得、プロトコールの立案と研究の計画、データの解析と解釈、患者の収集、原稿の批判的検討、最終提出原稿の承認。

資金援助： このプロジェクトはEuropean Helicobacter and Microbiota Study Group（EHMSG）により推進され資金提供され、Spanish Association of Gastroenterology（AEG）およびCentro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas（CIBERehd）から支援を受けた。Hp-EuRegは、欧州連合（EU）のプログラムHORIZON（助成金契約番号101095359）の共同研究であり、英国研究革新省（助成金契約番号10058099）の支援を受けている。しかしながら、表明された見解および意見は、著者個人のものであり、必ずしも欧州連合またはHealth and Digitial Executive Agency（HaDEA）の見解を反映するものではない。欧州連合および付与機関は、それらに責任を負うことはできない。Hp-EuRegは、欧州連合のプログラムEU4Health（助成金契約番号101101252）の共同助成を受けた。本研究はDiasorin社から資金提供を受けたが、臨床データにはアクセスできず、同社はHp-EuReg研究のいかなる段階（デザイン、データ収集、統計解析、原稿執筆）にも関与していない。Diasorin社の支援に感謝する。

競合する可能性のある利益 J.P.G.は、Mayoly社、Allergan社、Diasorin社、Gebro Pharma社、Richen社の講演者、コンサルタント、アドバイザリーメンバーを務めたり、Richen社から研究資金を受けている。O.P.N.はMayoly社およびAllergan社から研究資金を受けている。残りの著者は利益相反がないことを表明している。

インフォームド・コンセントに関する声明： この情報は本文に含まれている。「すべての参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

施設審査委員会の声明： Hp-EuRegプロトコルは、参照施設審査委員会として機能するLa Princesa大学病院（スペイン、マドリード）の倫理委員会により承認され（2012年12月20日）、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、スペイン医薬品保健製品庁により分類され、ClinicalTrials.govにNCT02328131のコードで前向きに登録された。

研究ハイライト

知っていること
抗生物質耐性は、ヘリコバクター・ピロリ感染を根絶する治療法の有効性を決定する主な要因である。
ヨーロッパをはじめとする世界の多くの国々では、未治療患者におけるクラリスロマイシン、レボフロキサシン、メトロニダゾールに対する耐性は15％以上である。
ここでの新情報
ピロリ菌の抗生物質耐性率が高い地域では、3-in-1シングルカプセル、ビスマスとの4剤併用、チニダゾールの併用による除菌治療が未治療患者における最良の選択肢である。
3-in-1シングルカプセルとレボフロキサシンによる3剤併用療法は未治療の患者にとって最良の選択肢である。
謝辞
e-CRFサービスを無料で提供してくださったSpanish Association of Gastroenterology（AEG）に感謝する。European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg)には以下の方々が参加された： Giulia Fiorinni, Ilaria Maria Saracino, Manuel Pabon Carrasco, Alma Keco Huerga, Enrique Alfaro Almajano, Samuel Jesus Martinez Dominguez, Horacio Alonso Galan, Benito Velayos, Carmen Dueñas Sadornil, Jose Maria Botargues Bote、 ペドロ・ルイス・ゴンザレス＝コルデロ、ミゲル・アレイア、ブラス・ホセ・ゴメス・ロドリゲス、リナルド・ペリカーノ、オスカル・ヌニェス、フランチェスコ・フランチェスキ、セルゲイ・アレクセンコ、モニカ・ペローナ、ルスタム・アブドゥルハコフ、マヌエル・ドミンゲス＝カハル、ペドロ・アルメラ・ノタリ ジュディス・ゴメス・カマレロ、マヌエル・ヒメネス・モレノ、アリシア・アルガバ、フェルナンド・ベルメホ、ホセ・マリア・ボタルゲス・ボーテ、ハビエル・テヘドール・テハダ、エリダ・オブリタス・スサニバル、ドロン・ボルティン、ソティリオス・ゲオルゴプロス、コルム・オモレイン、アスガー・カシム、イアン・ビールズ ナタリア・バクリナ、ガリーナ・ファデエンコ、ピーター・マルファータイナー、ロサ・ロザニア、タチアナ・イルチシナ、パーヴェル・ボゴモロフ、イーゴリ・バクーリン、オレグ・ザイツェフ、アントニエッタ・ジェラルダ・グラヴィーナ、マルコ・ロマーノ、アルフレード・ディ・レオ、ジュゼッペ・ロズルド、リュドミラ・グリゴリエヴァ ペドロ・デルガド・ギジェナ、マリンコ・マルシッチ、ドラガン・ユルチッチ、ナタリア・ニコラエヴナ・デクニッチ、エドゥアルド・イヨ、ルイサ・カルメン・デ・ラ・ペーニャ・ネグロ、ナタリア・バリシニコワ、ナタリア・バカノワ、ハリス・シムセク、チェム・シムセク、オレクシー・グリドニェフ ミゲル・フェルナンデス＝ベルメホ、テレサ・アンゲイラ、ラファエル・ルイス＝ゾリーリャ・ロペス、バルバラ・ゴメス、ミラ・コバチェワ＝スラヴォワ、アディ・ラハト、ハビエル・アルセド、アナ・カンピージョ、リヤ・ニコラエヴナ・ベウソワ、ラモン・パハレス・ビジャローヤ、ネヴェン・リュビチッチ、マルコ・ニコリッチ ヘスス・M・ゴンサレス＝サンティアゴ、ディエゴ・ブルゴス・サンタマリア、アンナ・パホモワ、イザベラ・セクリッチ＝スパシッチ、マッテオ・ギサ、ファビオ・ファリナーティ、サビール・イルファン・サグダーティ、ニコラ・パニック、フレデリック・ヘルワート、エドゥルン・アモレーナ、レティシア・モレイラ、グロリア・フェルナンデス・エスパラク エカテリーナ・ユリエヴナ・プロトニコワ、ミハエル・ククラ、ビクトル・カンブロフ、ルイス・ハビエル・ラムエラ・カルボ、イヴァン・ランコビッチ、アントニオ・クアドラード・ラビン、ヨランダ・アルゲダス・ラザロ、ビクトル・ゴンサレス・カレラ、アグニェシュカ・ドブロウォルスカ、ピョートル・エデル、アラ・コノノワ。

参考文献

  1. ヘリコバクター・ピロリ感染の世界的有病率： 系統的レビューとメタ分析。Gastroenterology 2017;153(2):420–9.
    引用文献はこちら｜PubMed｜CrossRef｜Google Scholar

  2. Lanas A, Chan FKL. 消化性潰瘍疾患。Lancet 2017;390(10094):613-24.
    引用文献｜PubMed｜CrossRef｜Google Scholar

  3. WHO. 抗生物質耐性レポート（https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/resistencia-a-los-antibióticos）（2022年）。
    参考文献一覧を見る
    キーワード
    ヘリコバクター・ピロリ；治療；耐性；非感染性

補足デジタルコンテンツ
AJG_2023_11_27_BUJANDA_2_SDC1.pdf; [PDF] (167 KB)
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