血清陰性脊椎関節症関連炎症性腸疾患

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World J Gastroenterol. 2023 Jan 21; 29(3)： 450-468. オンライン公開 2023年1月21日. doi: 10.3748/wjg.v29.i3.450
PMCID: PMC9850936PMID: 36688014
血清陰性脊椎関節症関連炎症性腸疾患

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9850936/

Chrong-Reen Wang、Hung-Wen Tsai
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
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要旨
血清陰性脊椎関節症（SPA）は、通常、リウマチ因子、ヒト白血球抗原-B27遺伝子マーカーが陰性で、脊髄および末梢の関節炎、趾炎、蹄炎、関節外症状（EAMs）の臨床的特徴を有する、生後3年目に発症する。症例は強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、若年性脊椎関節炎に分類される。関節と腸の炎症は、SPAと炎症性腸疾患（IBD）において複雑に関連しており、遺伝的および免疫原性のメカニズムが共有されている。IBDはSpA患者によくみられるEAMであり、IBD患者の腸管外症状はほとんどが関節に影響を及ぼす。各疾患の管理には個別のプロトコールが用意されているが、SpA関連IBD患者の標準的な治療ガイドラインはまだ確立されていない。非ステロイド性抗炎症薬は末梢性SPAや軸索性SPAの初期治療薬として推奨されているが、IBDでは疾患の再燃を伴うため、その使用については議論がある。従来の疾患修飾性抗リウマチ薬は末梢性関節炎には有効であるが、腋窩SPAやIBD治療には無効である。抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体は、SPAおよびIBDに適応のある有効な薬剤であり、SPAに合併したIBDの治療薬として選択されている。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、SPAおよび潰瘍性大腸炎の治療薬として承認されており、潰瘍性大腸炎と共存するSPAの治療薬として有望である。この複雑な臨床シナリオにおいては、消化器内科医とリウマチ科医が緊密な連携をとり、早期の正確な診断から適切かつ迅速な治療まで、相互に紹介しあうことが必要である。

キーワード 血清陰性脊椎関節症、炎症性腸疾患、生物学的製剤、抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体、低分子化合物、ヤヌスキナーゼ阻害薬
コアチップ リウマトイド因子陰性の血清陰性脊椎関節症（SpA）は、脊髄および末梢の関節炎、趾炎、趾炎、関節外症状（EAM）を伴う。強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、若年性脊椎関節炎に分類される。炎症性腸疾患（IBD）はSpAの一般的なEAMであるが、IBDの腸管外症状はほとんどが関節に影響を及ぼす。抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体は、SpAおよびIBDに適応のある有効な薬剤であり、SpA関連IBDの治療薬として選択されている。消化器内科医とリウマチ科医が緊密に連携し、早期の正確な診断から迅速な治療まで、相互に紹介しあうことが、この複雑な臨床シナリオでは必要である。

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はじめに
脊椎関節症（SpA）は通常、人生の3年目に発症し、共通の遺伝子マーカーであるヒト白血球抗原（HLA）-B27と、脊髄および末梢の関節炎、趾炎（趾のソーセージ様腫脹）、腱炎（腱/靭帯と関節の付着部の炎症）、腱鞘炎、および主に眼、腸、皮膚を含む関節外症状（EAM）を臨床的特徴とする[1,2]。北米の集団ベースの研究におけるSPAの有病率は、0.4％～1.3％と推定されている[3]。SPAは、主に脊椎を侵す、X線仙腸炎を伴うか伴わない軸索型と、主に四肢を侵す、乾癬（PsO）、炎症性腸疾患（IBD）、先行感染を伴うか伴わない末梢型に分類される[1,2,4]。1974年に確立された血清陰性SPAの概念は[5]、リウマトイド因子が陰性の慢性関節炎患者群を示し、古典的には強直性脊椎炎（AS）、乾癬性関節炎（PsA）、反応性関節炎（ReA）、腸炎性関節炎（EnA）、若年発症SPA（JSpA）、および未分化SPA（USpA）を含む[1,6-8]。発症頻度としては、ASが最も多く、PsA、ReA、EnA、JSpAと続く[3]。特にUSpAは、現在確立されている前述の他の5つの亜型の診断基準や分類基準を満たさないが、示唆的な特徴を持つ血清陰性SPA患者を表すのに用いられる[9]。表11に、AS、PsA、ReA、EnA、JSpAを含む5つの血清反応陰性SPA亜型の人口統計学的特徴、臨床的特徴、検査的特徴、治療的特徴、予後的特徴を示す。

表1
5つの血清反応陰性脊椎関節症サブグループにおける人口統計学的、臨床的、検査的、治療的、予後プロファイル

カテゴリー
AS
PsA
ReA
EnA
JSpA
人口統計
性別、男：女 3：1：1：1 5-10：1：1：1 ERA 3：1, JPsA 1：2
年齢、年 20-40 35-45 いずれか 20-40 < 16
検査
HLA-B27 > 90% 軸性 50%-70% 60%-80% 軸性 50%-70% ERA 40%-70
末梢 20％ 末梢 20％ JPsA 10
臨床的
罹患関節 脊椎、仙腸関節炎 部位問わず 末梢、仙腸関節炎 末梢、仙腸関節炎
末梢 30%、下部 共通、上部 共通、下部 共通、下部 共通、下部
仙腸関節炎 100％ 50％ 30％ 泌尿器 20％ 40％-60％ ERA
乳趾炎 ありふれたもの ありふれたもの ありふれたものでない。
趾炎 ありふれたもの ありふれたもの ありふれたもの
EAM 共通 腸炎、皮膚炎、ぶどう膜炎 腸炎、皮膚炎、ぶどう膜炎 腸炎、皮膚炎、ぶどう膜炎 腸炎、皮膚炎、ぶどう膜炎
治療法 脊椎理学療法、末梢性SPAに対するNSAIDs/cDMARDs、生物学的製剤、JAKi NSAIDs、CSを避ける、末梢性SPAに対するcDMARDs、生物学的製剤、JAKi、PDE4i NSAIDs、クラミジア誘発性ReAに対する抗生物質、末梢性SPAに対するcDMARDs Coxibs/cDMARDs、末梢性SPAに対する生物学的製剤、JAKi 脊椎理学療法、末梢性SPAに対するNSAIDs/cDMARDs、生物学的製剤
予後 心臓、腸、神経病変を伴う生命を脅かすEAMs より重篤な疾患活動性に関連する合併症 通常は自己限定的な疾患 まれに腸の活動性をコントロールした重篤なEnA 成人SPAや他のJIA亜型と比較して脊椎変形やTHRが多い
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AS：強直性脊椎炎；cDMARD：従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬；Coxib：シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬： シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬；CS：コルチコステロイド；EAM：関節外症状；EnA：腸炎性関節炎；ERA：咬合炎関連；F：女性： 腸炎関連；F：女性；IBD： 炎症性腸疾患；JAKi： ヤヌスキナーゼ阻害薬；JPsA：若年性乾癬性関節炎；M：男性；NSAID： 非ステロイド性抗炎症薬；PDE4i： ホスホジエステラーゼ4阻害薬；PsA：乾癬性関節炎；ReA：反応性関節炎；SpA：脊椎関節症；JSpA：若年性脊椎関節症；THR：股関節全置換術： 股関節全置換術。

IBD、主にクローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）は、進行性の疾患経過をとる腸管の慢性特発性炎症性疾患である[10-12]。CDは、特に腸、回腸、結腸のあらゆる部位に非連続的な病変を伴う慢性肉芽腫性経粘膜炎症を特徴とし、腸肉芽腫、閉塞、狭窄、瘻孔を合併する[11]が、UCは上記の合併症を伴わず、直腸から結腸に向かって広がる連続的な粘膜炎症を特徴とする[12]。腸管外症状（EIMs）はIBD患者の25～40％にみられ、多くは関節に、次いで皮膚、眼、肝胆道が侵される[10,13]。原発性硬化性胆管炎（PSC）は、最も頻繁に観察される肝胆道系の症状である[13,14]。IBDはPSC患者の60％から80％で確認されている。UC患者の最大5％にPSCが認められるが、CD患者では頻度は低い。さらに、CDおよびUC患者は、大腸癌などの腸管悪性腫瘍のリスクが高い[10,15]。IBDは当初、欧米とは逆にアジアではまれな疾患と考えられていた[16]。最近の人口ベースのデータでは、東欧諸国では罹患率が急速に上昇している一方、欧米諸国では横ばいあるいは減少していることが明らかになっている[17]。IBDの疫学的変遷は、食生活の変化、抗生物質の使用、衛生状態、微生物への曝露、環境汚染など、欧米化したライフスタイルや工業化と関連していると考えられている。さらに、病気に対する意識の向上、診断の進歩、医療アクセスの改善もIBD罹患率の増加傾向に寄与していると考えられる[17,18]。表22に、IBDの2つの主要なタイプの人口統計学的、臨床的、検査的、治療的、予後的特徴を示す。

表2
炎症性腸疾患の2つの主要タイプにおける人口統計学的、臨床的、検査的、治療的、予後的プロファイル

カテゴリー
潰瘍性大腸炎
クローン病
人口統計学的
性別、男：女 1：1 1：1
発症時年齢（年） 30-50 10-40
検査項目
ANCA 普通 稀
ASCA 希少 一般的
臨床症状
起源/部位 直腸/大腸、直腸 終末回腸/あらゆる部位
分布 連続性スキップ病変
病理
炎症した厚さ 粘膜、粘膜下層 経壁性
陰窩膿瘍 ありがちまれ
肉芽腫
亀裂 ありふれた
線維症 まれ ふつう
治療 ASA、CS、IS、生物学的製剤、JAKi、S1PRモジュレーター、難治性疾患や悪性腫瘍に対する手術 CS、IS、生物学的製剤、難治性疾患、合併症、悪性腫瘍に対する手術
予後 ほとんどの患者で完全寛解、手術の必要性は低い 約20％の患者で寛解が延長、10年間の外科的切除リスクは50％近い
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ANCA: 抗好中球細胞質抗体; ASA： Aminosalicylate; ASCA: 抗Saccharomyces cerevisiae抗体; CS: 副腎皮質ステロイド; IS: 免疫抑制剤; JAKi： ヤヌスキナーゼ阻害薬；SIPR： スフィンゴシン-1-リン酸受容体。

IBDに対する個人の感受性は、腸内細菌叢と宿主の免疫応答との相互作用によって強く規定される[19]。IBDでは、欧米化されたライフスタイルに伴うマイクロバイオーム組成の多様性の喪失であるディスバイオーシスが観察されており、抗腫瘍壊死因子（TNF）療法に反応するこのような患者では、腸管エビオーシスが回復する傾向がある[20]。腸の炎症が、リウマチ性疾患で起こるディスバイオーシスと関連していることを示す証拠が蓄積されている[21]。ディスバイオーシスと腸管免疫系の相互作用は、SPAで観察されるように、腸からEIM部位に再循環する免疫細胞の異常な活性化につながる可能性がある[19,21]。SpA患者における不顕性腸炎は、免疫細胞が活性化されるレパートリーを表し、脊髄炎の重症度と相関している[22]。遺伝的危険因子はSpAとIBDの間で共有されており、腸内細菌叢の組成の変化は両疾患で観察されることから、SpAでは関節と腸の炎症が複雑に関連していることが示されている[19,23]。

SpAとIBD患者には共通の遺伝的・免疫的発症機序があるため[23]、SpA患者は一般集団と比較してIBDのリスクが最大4倍上昇する。IBDでは関節病変が頻繁に観察されるのに対し、SpAの病型によって腸病変の頻度は異なる。とはいえ、SPAにおける消化器症状を適切に評価するためには、患者の慢性的な投薬歴を考慮する必要がある。直接的な消化器有害反応に加えて、免疫抑制作用の可能性があるため、詳細な微生物学的調査により感染性合併症を除外する必要がある。さらに、直腸出血、肛門周囲疾 患、器質的特徴を伴う慢性下痢などのIBD症状が疑われる 場合、SPA患者は消化器専門医による評価を受けるべき であると示唆されている[24]。各疾患を管理するための個別のプロトコールは入手可能であるが、血清陰性SpA関連IBD患者の標準的な治療ガイドラインはまだ確立されていない。特に、ある疾患を管理するために使用されるいくつかの治療オプションは、別の疾患に悪影響を及ぼす可能性がある[25]。

ここでは、血清陰性SPA患者のさまざまなサブタイプにおける併存IBDについて概説する。

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強直性脊椎炎
強直性脊椎炎は、主に脊椎、仙腸関節、末梢関節を侵す慢性の自己免疫疾患であり、最大50％の症例が主に股関節と膝関節を侵す[1,2]。白人優位のヨーロッパと北米のASのプール有病率は、それぞれ0.25％と0.20％である[1,26]。さらに、この疾患の有病率は、漢民族が優勢な台湾と中国で、それぞれ0.25％と0.20％である[27,28]。AS患者のEAMでは、白人集団と漢民族集団の両方で、前部ぶどう膜炎の頻度が約30％であることが判明している[29,30]。典型的な発作は突然の片眼性で、疼痛、羞明、視力障害を伴い、しばしば片眼ずつ交互に起こる[1,2]。PsOは白人の10％以上にみられ、漢民族の患者よりも多い[1,29]。欧米諸国のAS患者におけるIBDの発症率は5％～10％であるのに対し[29]、漢民族のAS集団におけるIBDの発症頻度はわずか0.4％～0.6％であることが確認されている[30,31]。以前と比較すると、東アジアのAS有病率に変化はないが、現在のIBD発症率は急激に増加している[16]。アジアと欧米間の格差は徐々に縮小しているにもかかわらず、IBDの有病率はアジア諸国と比較して欧米諸国の方がはるかに高いままである。21世紀において、北米とヨーロッパにおけるIBDのプール有病率は、一般人口の約0.3%と推定されている[17,18]が、漢民族では、最近の100000人あたりのUCとCDの有病率は、それぞれ台湾で12.8と3.9、香港で24.5と18.6に上昇している[32,33]。ゲノムワイド関連研究では、この2つの疾患間でリスク対立遺伝子が共有されていることが示されているが、上述の臨床的観察から、ASにおけるIBDの共存頻度が白人集団と漢人集団で一致しない原因として、民族性が重要な因子となりうることが示唆される。SpAにおける腸-関節の炎症軸のさらなる研究は、ASにおけるIBDの発生が民族、すなわち漢民族または他の人種に基づいて断絶しているという問題を考慮すべきである[23]。

薬物療法に加えて、活動性または安定した軸性SpAのAS患者における理学療法と定期的な運動は、姿勢と脊椎の柔軟性を維持することにより、症状と機能を改善することができる[34]。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、軸性SPAの初期治療に選択される薬剤である。メトトレキサート(MTX)やスルファサラジン(SAZ)を含む従来の疾患修飾性抗リウマチ薬(cDMARD)療法を受けているAS患者では、軸索症状、特に脊髄痛に関して不満の残る結果が得られている。それにもかかわらず、AS患者の末梢性関節炎をコントロールするためにcDMARDsを使用することは臨床的に支持されている。ASにおける免疫病態の理解が進むにつれて[1,2,23]、TNFやインターロイキン（IL）-17を標的とする生物学的製剤や低分子薬剤であるヤヌスキナーゼ阻害剤（JAKis）[34]など、新規薬剤の数が増加している。このような治療法は、疾患活動性とQOLの大幅な改善と関連している。

ASにおけるIBDの発現は、そのような患者の管理を困難にし、疾患負担を増大させるという臨床的課題を表している[35]。それにもかかわらず、関節症状と腸症状の両方を標的とする新しい治療薬、特にTNF阻害薬（TNFi）の導入は、従来の薬剤に反応しない患者の治療に革命をもたらした[1,2,36,37]。Table Table3,3では、アダリムマブ（ADA）、セルトリズマブ・ペゴル（CZP）、エタネルセプト（ETA）、ゴリムマブ（GOL）、インフリキシマブ（IFX）など、さまざまなTNF阻害薬による治療下にあるAS患者におけるIBDの再燃または新規発症の発生に関連する発表された報告について、英文文献を要約している[38-62]。注目すべきは、登録された症例のほとんどが白人であったことである。IBD治療におけるTNFiの投与量はASで使用される量よりも多いため、このような患者では治療期間中にIBDの新規発症やフレアイベントが起こる可能性があり、ASに関連したIBDの症状に対して特定のTNF遮断薬が無効である可能性を示している。注目すべきは、モノクローナル抗体（mAbs）が組換え型可溶性TNF受容体融合蛋白よりも優れた保護効果を有することである。3つのGLO無作為化臨床試験(RCT)でAS患者にIBDイベントは観察されなかったにもかかわらず、4例が治療開始後2ヶ月から5ヶ月で再燃したと報告されている[63]。

表3
承認された腫瘍壊死因子阻害薬またはヤヌスキナーゼ阻害薬治療を受けている強直性脊椎炎患者における炎症性腸疾患の発現は、英文文献で発表されている。

No.
臨床試験、n
臨床試験に参加した国
症例数、n
TNFiまたはJAKi
IBD発症イベント、再燃および新規発症
100人・年あたりのIBD発症率1
参考文献
1 7 カナダ、ドイツ、オランダ 366 IFX 1 CD 0.2 [38-44］
2 9 欧州諸国、英国、米国 724 ETA 14例（CD8例、UC6例） 2.0 [45-52］
3 5 フランス、ドイツ、オランダ、米国など 2026 アダ 14 0.7 [53-55］
4 3 カナダ、ドイツ、オランダ、アメリカ他 837 ゴル 0 0 [56-58］
5 1 ベルギー、カナダ、フランス、ドイツ、オランダ、米国 121 CZP 1 CD 0.2 【59,60
6 1 オーストラリア、カナダ、欧州諸国、米国等 133 TOF 0 0 [61］
7 1 オーストラリア、カナダ、 欧州諸国、イスラエル、 米国等 211 UPA 1 CD 1.8 【62
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1臨床試験[38,42,45,46,47,49,52,54,56,59,61,62]の強直性脊椎炎患者1015人をプールした結果、プラセボ群では100患者年当たり1ポイント6イベント。
ADA： アダリムマブ；AS；強直性脊椎炎；CD： クローン病；CZP：Certolizumab pegol；ETA：Etanercept；GOL：Golimumab；IBD： 炎症性腸疾患；IFX： インフリキシマブ；JAKi： ヤヌスキナーゼ阻害薬；No.：番号；Ref.：参考文献；TNFi： Tumor necrosis factor inhibitor; TOF: Tofacitinib; UC： 潰瘍性大腸炎；UPA： ウパダシチニブ。

表Table44は、AS関連IBD患者4人、UC患者3人、中等度から重度の活動性を有する潰瘍性直腸炎（UP）患者1人の人口統計学的、臨床的、検査、投薬、経過、転帰のプロフィールを示している。全例が内視鏡生検を受け、特徴的な病理組織学的変化を認めた（図1A,1A,B,B,G,G,H）。この5年間の観察では、著者らによって878人（86％男性）の漢民族AS患者が登録された。IBDの発症は0.5％であった。IBD発症時には、NSAIDsとcDMARDsで治療された高活性の長い罹病期間（12年から25年、16.5±5.8年）があった。IBD治療では、急性期に副腎皮質ステロイド（CS）が処方され、症例1では局所大量投与が、その他の症例では全身大量投与がそれぞれ行われ、維持療法としてアミノサリチル酸塩（ASA）またはそれに低用量CSが追加された。しかし、すべての症例が再発し、症例3は外科手術を要する大腸穿孔を起こした。症例No.1では内視鏡生検を繰り返し、慢性活動性直腸炎を認めた（図（Figure1C1C and andD）.D）。難治性であったため、全員が隔週40mgのADA注射を開始した。症例2では40mgを4週ごとに漸減投与したところ再発したが（図1I1IおよびJ）、隔週投与再開後4.8年間再燃はみられなかった。CS、cDMARD、免疫抑制剤を併用しないADA 40mg隔週投与では、4.3年から5.8年（5.1±0.7）までIBDの再燃はみられなかった。全例に臨床的IBD寛解が認められ、軽度の非特異的リンパ球浸潤のみであった（図1E,1E,F,F,K,K,andL).L）。IBD[64]では、臨床的寛解よりも病理組織学的変化の方が消失しにくいにもかかわらず、顕微鏡的治癒がさらなる転帰上の利益をもたらすかどうかは、まだ明らかにされていない。

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オブジェクト名はWJG-29-450-g001.jpg。
図1
直腸生検標本から得られた治療前後の潰瘍性直腸炎の連続病理組織所見。ヘマトキシリン・エオジン染色。AおよびB：治療前の直腸粘膜は好中球浸潤と陰窩膿瘍を伴う急性直腸炎を示す（症例1（矢印）、100×（A）および200×（B））；CおよびD：直腸粘膜は密集したリンパ球浸潤、基底部リンパ球形質細胞症および陰窩の歪みを含む慢性化の特徴を示す（症例1（矢印）、100×（C）および200×（D））；EおよびF： アダリムマブ治療後の直腸粘膜では、症例No.1の100×（E）と200×（F）で軽度の非特異的リンパ球浸潤を示す。GとH：治療前の大腸粘膜では、症例No.2の100×（G）で陰窩の歪み（矢印）と固有層にリンパ球浸潤を示す。IとJ：アダリムマブ（ADA）治療前の（GとH）に比べ、大腸粘膜では陰窩の歪みとリンパ球形質細胞浸潤が少ない。2、100×（I）、200×（J）；K、L：ADA 40mgを2週に1回注射した後の大腸粘膜は、2、100×（K）、200×（L）で軽度の非特異的リンパ球浸潤を示した。100 ×と200 ×の顕微鏡写真のバーはそれぞれ100 µmと50 µmに対応する。

表4
2017年1月から2021年12月までの強直性脊椎炎関連炎症性腸疾患患者4例の人口統計学的、臨床、検査、投薬、経過、転帰のプロフィール[30]。

番号
年齢（年）および性別
1 AS期間（年
罹患関節
その他のEA
3 BASDAI/2AS治療薬
HLA-B27/3ESR
IBD臨床症状
IBDの病態/重症度
4 IBD治療薬
疾患経過、ADA 40 mg q2w SCI投与下
最終転帰
1 42歳 女性 12 SI、脊椎、臀部ぶどう膜炎 7.6/NSAIDs 陽性/38 直腸出血、BWL、貧血 UP/中等度、MS 9 CS、mSAZ、ADA 40mg q2w 4.3年間IBD再発なし BASDAI 2.0-2.5の低活動期AS、IBD寛解、MS 0
2 35才、男 15才 SI、脊椎、臀部 ぶどう膜炎 8.8/NSAIDs、SAZ陽性/80 血性下痢、BWL、発熱、貧血 UC/重症、MS 12回 CS、mSAZ、ADA 40mg q4～q2w服用 4.8年間IBD再発なし BASDAI 2.5～3.0で活動性の低い AS、IBD寛解、MS 1回
3 45才、男 14才 SI、脊椎、臀部 Nil 8.4/NSAIDs、SAZ陽性/42才 血性下痢、BWL、貧血、5大腸穿孔 UC/重症、MS 11才 CS、SAZ、ADA 40mg q2w 5.8年間IBD再発なし BASDAI 2.5-3.0で低活動域のAS、IBD寛解、MS 2才
4 45才 女性 25才 SI、脊椎、肩 股関節 Nil 8.1/NSAIDs, SAZ, MTX 陽性/35才 血性下痢、BWL、貧血 UC/重度、MS 11才 CS, SAZ, ADA 40mg q4～q2w BASDAI 2.5～3.0で5.3年間IBD再発なし 低活動域のAS、IBD寛解、MS 1才
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1炎症性腸疾患（IBD）発症前のAS期間。
2メトトレキサート15mg/週、サラゾピリン2～3g/日、非ステロイド性抗炎症薬はIBD診断後のCoxibsのみ。
3IBD発症時。
4急性潰瘍性大腸炎（UC）には高用量コルチコステロイド（CS、プレドニゾロン換算で1～2mg/kg/d）、活動性潰瘍性直腸炎には局所CS、UC維持には低用量CS。
5脾弯曲部穿孔、二重樽人工肛門造設術および腹腔膿瘍ドレナージ下。
6MS：Mayoスコア、11-12重症、6-10中等症、3-5軽症、0-2寛解。
炎症性腸疾患の診断時年齢。ADA： アダリムマブ；BASDAI：Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index；BWL：体重減少；CS：副腎皮質ステロイド；ESR：赤血球沈降速度（正常値≦15mm/h）；F：女性；IBD：炎症性腸疾患： 炎症性腸疾患；M：男性；mSAZ：メサラジン；MTX：メトトレキサート；No： メトトレキサート；No： 非ステロイド性抗炎症薬；q2w： 2週ごと；SCI：皮下注射；UP：潰瘍性直腸炎；SAZ：サラゾピリン；SI：仙腸関節；UC．潰瘍性大腸炎；WNL：正常範囲内。

ETA治療を受けているAS患者におけるIBDの再活性化または発症は、ETAの特定の構造、投与様式、中和効果、および/または薬物動態学的特性によって引き起こされると考えられている[65]。生物学的製剤治療中のAS患者におけるIBDのリスクに基づく間接的なエビデンスにもかかわらず、米国リウマチ学会（ACR）/米国脊椎炎協会/脊椎関節炎研究治療ネットワークは、ASとIBDを併存する成人患者において、他の生物学的製剤よりも抗TNF mAbsによる治療を推奨している[66]。特に、IL-17遮断療法を受けているAS患者は、プラセボ対照群と比較して、IBDの発症または増悪のリスクが増加している[67,68]。さらに、Assessment of Spondyloarthritis International Society/European League Against Rheumatism for the EAMsによる軸性SPAの管理勧告によると、抗TNF mAbsはIBD治療とぶどう膜炎再発予防に有効であるのに対し、ETAはIBD治療に効果がなく、ぶどう膜炎予防には矛盾した結果が得られている[69]。IBDのサブタイプ、CDまたはUCにはADAとIFX、CDにはCZP、UCにはGOLというように、mAbの適応が異なるため、消化器内科医と相談しながら特殊なmAbを使用することができる。

漢民族では、ADAはASにおける関節活動の制御に有効な生物学的製剤である[70]。IBDに対するADA療法では、欧米諸国と比較して中国で高い寛解率と奏効率が観察されている[71]。さらに、台湾では中等度から重度のIBD患者において、欧米よりも厳格な処方基準でADAの有効性が証明されている[72]。興味深いことに、漢民族のAS関連IBD患者においてUCの再燃がなく良好な治療成績が得られている（表（Table4）,4）のとは対照的に、AS患者（97％白人）を対象としたRCTでは、40mgのADAを隔週で24週間注射したところ、2例にUCの再燃がみられ、100患者年あたり1.9件であったのに対し、プラセボ群では1件もみられなかった[54]。全身性リウマチ性疾患では、同様の免疫抑制剤治療下での臨床転帰は人種集団によって異なることがあり[73]、一方、生物学的製剤治療に対する治療反応には民族的要因が関与していると考えられている[74]。AS関連IBDにおけるこのような問題を評価するためには、より多くの民族集団を登録した大規模RCTにおけるさらなる国際共同研究が必要かもしれない。

炎症が直腸に限局しているUP患者では、テネスムス、切迫感、直腸出血がみられることがある[75]。このような患者は、ASAやCSの有益な効果にもかかわらず改善せず、追加的な薬物療法を必要とする可能性がある。標準治療に抵抗性のUPにおける薬物療法は、他の薬物に関するエビデンスに基づいた大規模なデータがないため困難である[76]。さらに、直腸に限局したUC患者は通常、生物学的製剤治療に関するRCTから除外されている。それにもかかわらず、118症例を最長20年間追跡した最近の紹介コホートでは、従来の治療に抵抗性のUPが抗TNF mAbsに臨床反応を示す可能性があることが明らかになった[77]。さらに、生物学的製剤による治療を受けたUP患者の長期予後は、アザチオプリン治療よりも優れており、104例のレトロスペクティブコホートから得られた、抗TNF療法による難治性UPの有益な有効性を示す結果と一致していた[77,78]。われわれの5年間の観察では、ASAの使用に抵抗性のUP症例(表4)4のNo.1)が、ADA療法下で4年以上の臨床的寛解を示した。

複雑なIBDの病態の理解が深まったことで、炎症カスケードの正確な分子標的を用いた臨床的・病理組織学的寛解に焦点を当てた治療アプローチが行われるようになった。1997年にCD患者にIFXを使用することに成功して以来、さらに3種類の抗TNF mAbs、2種類の抗インテグリン mAbs、スフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーターと2種類のJAKisを含む3種類の低分子薬剤、IL-12/IL-23のp40サブユニットとIL-23のp19ユニットを標的とする2種類のmAbsが米国食品医薬品局(FDA)により承認され、IBD治療の選択肢が拡大した[79]。

JAK1-3、STAT1-6、チロシンキナーゼ2を含むJAK-転写シグナル伝達活性化因子（STAT）のシグナル伝達経路は、様々なサイトカイン受容体を制御することができ、様々な自己免疫疾患や炎症性疾患において病原的な役割を担っている[80]。さらに、個々のサイトカイン受容体は、標的となる異なる細胞において異なるプロセスを活性化するために、それ自身が組み合わされたJAKおよびSTATをリクルートすることができ、一方、特定のJAKに拮抗することは、多様なサイトカイン経路を阻害することができ、サイトカイン標的治療におけるJAKiの効果を拡大することができる[81]。JAK1～3を標的とする汎JAKiであるトファシチニブ（TOF）と選択的JAK1阻害薬であるウパダシチニブ（UPA）は、免疫原性誘導や非経口投与を避けるという生物学的製剤を使用する際の課題を克服し、それぞれ2018年と2022年に、TNF mAbsに対する不耐性や反応不良を伴う中等度から重度の活動性を有する成人UCでFDAから承認されている[79]。さらに、TOFとUPAは、それぞれ2021年と2022年に、TNFiに対して効果不十分または不耐容の成人ASに適応を取得している（表（Table3）.3）。白人が80％以上を占める136人のAS患者を登録した最近の第III相RCTでは、TOF 5mg×2回/日、16週間投与でIBDイベントは観察されず[61]、TNFi抵抗性のAS患者におけるUC発現に対する期待される効果が検証された。それにもかかわらず、UPA 15mgを1日1回、14週間投与した別の第III相RCTでは、白人に優位な209人のAS患者で、新規発症のCDイベントが観察された（100患者年あたり1.8イベント）[62]。

IL-12は、ナイーブT細胞がIL-6、インターフェロン（IFN）-γ、TNFを分泌する1型Tヘルパー（Th1）細胞に分化するのを助け、IL-23はTh17細胞を刺激してIL-17、IFN-γ、TNF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、IL-21を発現させ、これらはすべてIBD患者の粘膜炎症を促進する[79,82]。IL-12は2つの別々の遺伝子、IL-12A（p35）とIL-12B（p40）によってコードされ、タンパク質合成後にp35鎖とp40鎖で活性ヘテロ二量体を形成し、IL-12のp40鎖はIL-23のp19鎖と二量体化してIL-23を形成することができる[82]。p40鎖のmAbであるウステキヌマブ（UST）は、2016年に抗TNF療法が無効または不耐容の中等度から重度の活動性のCD患者の治療薬として、2019年に中等度から重度の活動性のUCの治療薬として承認された[79]。さらに、p19鎖mAbであるリサンキズマブ（RIS）は、TNF遮断薬による治療が無効または不耐容の中等度から重度の活動性のCD患者の治療薬として2022年に承認された。しかしながら、USTもRISもTNFi抵抗性のAS患者に対する適応はない。17人のAS患者を含む152人のCD患者を対象とした長期的なUST効果を評価した国内コホート研究では、SPA症状に対する有効性は確認されなかった[83]。

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乾癬性関節炎
PsAは、機能障害とQOLの低下を伴う慢性炎症性関節炎であり、PsO患者の最大30％に発症する[84]。最も一般的に観察される非対称性乏関節型、対称性多関節型、遠位指節間関節優位型、腋窩/SpA優位型、および稀に同定される変形/破壊性亜型、すなわち関節炎性変異型[4,84]を含む、相互に排他的ではない5つの臨床パターンで、軸関節と末梢関節の両方が侵される可能性がある。しかし、PsA患者の最大15％では、関節炎が皮膚病変の出現に先行していることがある、すなわちPsA sine PsOである[85]。乳趾炎または趾炎は、患者の最大50％で報告されている。さらに、患者の約40％～50％がHLA-B27陽性であり、末梢のみのタイプよりも腋窩のみのタイプで高い[84]。PsAの有病率は、米国では0.3％～1.0％であるが[84]、漢民族でははるかに低く、有病率は0.01％～0.1％である[86,87]。

ぶどう膜炎はPsA患者の8％に認められ、眼の前極と後極に影響を及ぼす[84]。PsAにおける併存疾患は、糖尿病、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、脂肪肝など、より重篤な疾患活動と関連しており、一方で心血管イベントのリスクも増加している[88]。CD患者の9.6％がPsO（一般人口の2.2％）を、PsO患者の0.5％がCD（一般人口の0.2％）を合併していると推定されている[89]。CDよりも発症率は低いものの、UC患者とPsO患者の間には同様の傾向がある[90]。PsO単独の患者と比較して、PsA患者はIBD併発のリスクが高い[91]。コホート研究では、PsA患者においてCD[92]またはUC[93]を併発するリスクが高いことが示されている。さらに、IBDは活動性の高いPsA患者において、また末梢のみのサブタイプよりも軸索のみのサブタイプにおいてより一般的である[94]。

PsAにおける薬物選択について、質の高い、エビデンスに基づいた、領域に焦点を当てた推奨に基づき、乾癬と乾癬性関節炎の研究と評価のためのグループは、2021年にこのような患者に対する治療推奨を更新した[95]。個々の患者に対する治療法の選択は、すべての活動性疾患領域、関連するEAM、および併存疾患に対処することが理想的である。非ステロイド性抗炎症薬が効かない腋窩病変のある患者には、TNFi、IL-17i、JAKiを含む標的治療の開始が強く推奨される。末梢性関節炎では、MTXやSAZなどのcDMARDsが第一選択薬として使用できる。趾炎、蹄葉炎、爪や外用薬に反応しないPsO、cDMARD抵抗性の末梢性関節炎では、IL17i（ixekizumab、SEK）、IL23i（guselkumab、RIS）、JAKi（TOF、UPA）、ホスホジエステラーゼ4阻害薬（PDE4is、apremilast）、TNFi（ADA、CZP、ETA、GOL、IFX）、USTの使用を支持する最近のエビデンスがある。PsA関連EAMに対しては、MTXまたはTNF mAbsが前部ぶどう膜炎の治療に使用できる。TNF mAbsとUSTはCDとUCに治療効果を示している。TOFとUPAはUC治療に有効であり、RISはCD治療に有効である。注目すべきは、IL17iはIBDの発症や増悪のリスクを高める可能性があり、IBDでは寛解期であっても使用を避けるべきであるということである[25,96]。併存疾患はPsAの活動性を高め、治療効果を低下させるので、そのような患者をケアする医療従事者にとって、併存疾患の認識と適切な管理によるモニタリングは重要である[91,95]。

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反応性関節炎
反応性関節炎は、無菌性で一過性のものであり、典型的には、先行する泌尿生殖器感染症または消化管感染症の後に、数日から数週間にわたる下肢の非対称性小関節炎を伴う[97-99]。原因物質やその他の要因にもよるが、6ヶ月以上経過すると、患者の約4分の1が長期治療を必要とする慢性関節炎に移行する。本疾患は、HLA-B27との関連、軸索病変、仙腸関節炎、趾炎、EAMなど、血清陰性SPAと重複する特徴を共有している。若年成人に発症するまれな疾患で、世界的な有病率は0.02～0.04％である[86,97-99]。性行為後ReAは最も一般的に男性が罹患するが、腸管後ReAは男女が同様に罹患する。性器クラミジア・トラコマティスはReAの最も一般的な原因であり、他の一般的な原因腸菌株には、エルシニア、サルモネラ、赤痢菌、カンピロバクターが含まれる。ヒト免疫不全ウイルス誘発性ReAと同様に、ReAの発症は、滑膜COVID-19ポリメラーゼ連鎖反応検査の結果が陰性であるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）後症で確認されている[99]。

関節炎に先行する前部ぶどう膜炎や結膜炎を含む眼病変が患者の5分の1に生じ[100]、半数までの症例に特徴的なblennorhagicum角皮症やcircinate balanitisを伴う粘膜皮膚病変がみられる[97-99]。大腸内視鏡による回腸末端と結腸の生検では、ほとんどの症例で無症状であったにもかかわらず、急性腸炎や初期のCDの特徴を持つIBDを模倣した組織学的変化がReA患者の3分の2に認められた[101]。注目すべきことに、ReA患者においてIBDの発生が増加したという既知の報告はない。

赤痢後のReAの経過は抗生物質の使用によって変化することはないが、C. trachomatis感染の同定には抗生物質の使用が適応となる[98,99]。ほとんどのReA患者では自己限定性であるため、NSAIDsが第一選択薬として処方される。NSAIDsに反応しない患者や慢性ReA患者では、SAZを選択薬とし、MTXを代替薬とするcDMARDsが適応となる。cDMARD治療に抵抗性の患者では、ETAの適応外使用が有益な効果を示している[102]。

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腸性関節炎
関節、関節周囲、筋肉、骨格の症状を伴う筋骨格系の疾患が頻繁に観察され、IBD患者では最大50％の頻度でみられる[103]。リウマチ性EIMは、CDではHLA-A2、DR1、DQw5対立遺伝子と、UCではDRB10103、B27、B58対立遺伝子と関連している[104]。関節炎は、軸関節（脊椎炎、仙腸関節炎）、末梢関節、またはその複合を含むIBDで最も一般的なEIMである。関節炎の有病率は、IBD患者の年齢が高くなるにつれて減少する[105]。関節炎は両性に等しくみられ、UCよりも大腸病変を伴うCDに多くみられ、IBDの発症に先行することも、併発することも、後に続くこともある[106]。末梢関節炎は2つの病態に分類できる： 1型pauciarticularと2型polyarticularである（表（Table55））[107-109]。1型関節症は、多くの場合、急性で、非対称で、5関節未満を侵し、一般に大膝関節を侵す。通常、IBDの活動と関連しており、期間は10週以下で、自己限定的である。基礎疾患である腸炎を治療すると、通常関節炎は改善する。2型関節症は5つ以上の関節を含む対称性の関節炎で、一般的に小中手指節関節が侵される。IBDの活動性とは無関係で、関節のびらんや破壊を伴いながら何年も持続することがある。1型関節症は結節性紅斑、ぶどう膜炎、HLA-DRB10103、B35、B24と、2型関節症はぶどう膜炎、HLA-B44と関連がある[108]。注目すべきは、このような末梢性関節炎の分類は、関節症状の持続期間と進行に関連する可能性がある一方で、多関節症状を呈する患者は、乏突起関節病変から臨床経過を開始する可能性があることである[104]。

表5
炎症性腸疾患関連末梢性関節炎の分類

分類
1型 非関節性
2型多関節型
有病率 IBDでは4～5％、CDではUCより高い IBDでは3％、CDではUCより高い
関節症状
関与数 < 5 ≧ 5
関節分布 大関節、非対称 主として小関節
膝、足関節、手首、肘、MCP、股関節、肩、MTP、PIP MCP、膝、PIP、手首、足関節、肘、股関節、肩、MTP
糜爛・破壊
臨床経過 IBD経過の初期、急性かつ自己限定的（多くは10週未満） 関節炎は数カ月間、増悪は数年にわたる。
疾患の特徴
IBDの活動性 活動性と並行 活動性とは無関係
その他の EIM EN、ぶどう膜炎 ぶどう膜炎
HLA関連 HLA-B27, B35, DR*0103 HLA-B44
治療 IBD活動性のコントロール、coxibs、CS、cDMARDs（SAZ第一選択）、難治例に対するTNF mAbs、抗TNF不成功例に対するJAKi Coxibs、CS、cDMARDs（SAZ第一選択）、難治例に対するTNF mAbs、抗TNF不成功例に対するJAKi
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CD：クローン病；cDMARD：従来の疾患修飾性抗リウマチ薬；Coxib：シクロオキシゲナーゼ2阻害薬： Coxib：シクロオキシゲナーゼ2阻害薬；EIM：腸管外症状；EN：結節性紅斑；HLA：ヒト白血球抗原；IBD：炎症性腸疾患： 炎症性腸疾患；JAKi： ヤヌスキナーゼ阻害薬；mAb： モノクローナル抗体；MCP：Metacarpophalangeal；MTP：Metatarsophalangeal；PIP：Proximal interphalangeal；PsA：乾癬性関節炎；SAZ：Salazopyrin；S1PR： スフィンゴシン-1-リン酸受容体；TNF：腫瘍壊死因子；UC：潰瘍性大腸炎： 潰瘍性大腸炎。

軸索病変はIBDの一部であるが、腸の病理とは無関係である。軸索病変はUCよりもCDに多く、その頻度は最大25％である[110]。腋窩脊椎炎を有するIBD患者のほとんどはHLA-B27陽性であるが、その関連率は特発性ASより低く、50～70％であるのに対し、90％以上である。特発性ASでは男女比が3:1で40歳以前に発症するのに対し、IBDでは男女比が1:1で年齢に関係なく発症し、ASの発症率は5%から10%である[111]。仙腸関節炎は、IBD患者の磁気共鳴画像法（MRI）で検出されることがあるが、そのほとんどは無症状で、HLA-B27陰性であり、ASへの進行はない[112]。症候性仙腸関節炎の有病率は10％未満と推定される。

趾炎、趾炎、腱鞘炎も筋骨格系EIMとしてIBD患者にみられる。アキレス腱炎、足底筋膜炎、胸壁痛を呈する腱膜炎は、機能障害を伴う基礎骨の構造変化につながる可能性がある[109]。患部の超音波検査やMRI検査は、臨床検査で見逃される早期発見に役立つ[113]。

非ステロイド性抗炎症薬は、末梢性SPAおよび軸索性SPAの初期療法とし て推奨されている。しかし、IBDにおいては、腸管潰瘍の発生やIBDの再燃との関連から、その使用については議論がある[114]。シクロオキシゲナーゼ2阻害薬の安全性は検討されているが[115,116]、その使用はIBD寛解期の短期間に限定すべきである。CSの全身投与は、軸性SPAや腱鞘炎の抑制には効果がないものの、末梢性関節炎には有用であり、CSの関節内注射は、関節病変が限られた症例では有効である[106,109]。腸管治療で使用可能なASAの製剤であるSAZは、IBD患者の末梢性関節炎の改善には有効なcDMARDであるが、軸性関節炎や仙腸関節炎の改善には効果がない[117]。MTXは、IBD関連末梢SPAの治療に推奨される代替cDMARDである[118]。さらに、TNFiは、従来の治療法に反応しないIBD関連腋窩または末梢SPA患者に留保することができる[119]が、ETAはIBD治療に無効であり、臨床的増悪の可能性があるため避けるべきである[120]。IBD治療におけるTNF遮断薬の用量は、SPAの治療に用いられる用量よりも高いため、腸疾患の活動期にあるIBD関連SPAでは、高用量レジメンを選択することが推奨される[121]。TNFi抵抗性のUCおよびAS/PsA患者の治療薬として、2つのJAKisが承認されている。エビデンスに基づく適応がないにもかかわらず、抗TNF療法に治療効果がないUC関連EnA患者では、このような治療が考慮されるかもしれない。USTの使用は、IBDおよびPsA治療に適応があるが、CD/UCに関連した末梢性SpAにのみ有効であり、軸性SpAには適応がない[122]。

IBD患者の少なくとも5％（UCよりCDの方が頻度が高い）が眼EIMを経験し、特に関節炎を伴う症例ではぶどう膜炎が最も一般的な症状である[123,124]。IBD患者の前部ぶどう膜炎は、まずCS点眼薬で治療され、効果がなければCSまたはISの全身投与が行われる[104]。抗TNF mAbsはIBD関連ぶどう膜炎に有効であることが示されており、前述の治療に抵抗性の症例ではその使用が考慮される[125]。

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若年性脊椎関節炎
若年性特発性関節炎は、成人のSPAとは異なる疾患で、若年性特発性関節炎（JIA）の3分の1を占め、通常、男性が罹患し、青年期早期（16歳以前）に発症する[126-129]。この疾患は主に、咬合炎関連関節炎（ERA）および若年性乾癬性関節炎（JPSA）のJIA分類の基準を満たす小児、ならびにいずれかの特徴を有する未分化関節炎に罹患する[127,130]。JIAのコホート研究では、JSpAの約20％の有病率が認められ[131]、成人AS患者の約10％は小児期に発症している[1,3]。ERAの40％から60％にHLA-B27陽性が検出されるのに対し、JPsA患者では10％しかHLA-B27陽性が検出されない[129]。JSpAは一般に、股関節、膝関節、足関節、中足部を含む下肢の関節を侵す、通常は非対称性の乏関節性の末梢性関節炎を呈する。圧痛性内反は、膝蓋骨下部の膝蓋靭帯、踵骨の足底筋膜、およびアキレス腱の挿入部によくみられる[132]。ERA症例の約40％～60％は、仙腸関節炎を発症しており、これは軸索病変の初期徴候である[129]。それにもかかわらず、小児では炎症性背部痛を伴わない無症候性仙腸関節炎が知られている[127]。仙腸関節炎はJPsA患者の30％で観察される[133]。JSpAは、他の型のJIAや成人患者と比較して、脊柱変形や人工股関節全置換術の必要性が多く、予後不良である[127]。

成人発症の疾患と同様に、JSpAにおける一般的なEAMには、皮膚、眼、腸の病変が含まれる[126-129]。ぶどう膜炎の全有病率は、急性前部ぶどう膜炎でより多く、約10％である[134]。SPAの小児の3分の2が消化器症状を有すると報告されている[135]。回腸生検での腸炎はJSpAで同定されており[136]、一方、仙腸関節炎を有するERAでは、消化管炎症マーカーである糞便カルプロテクチン値が上昇していた[137]。小児のIBDは、臨床的に明らかな腸の炎症が起こる前に関節炎から始まる可能性があり、コントロールが困難な関節炎、長期にわたる漠然とした胃腸の愁訴、貧血が早期診断の手がかりになるかもしれない[138]。3071人のJIA患者を対象とした大規模調査では、4人のJSpAのうち11人がIBD（CD8人、UC3人）を合併していた。さらに、患者1000人年あたり1.31人であり、欧米諸国の小児集団における年間発症率10万人あたり10人よりも高かった[139]。8942人のJIA患者を対象とした別の大規模調査では、48人にIBD（CD22人、UC13人、不定愁訴13人）がみられ、有病率は0.54％で、欧米の小児集団で報告されている0.02％よりはるかに高かった[140]。さらに、IBDの発生は、ERA患者の2％～6％、JPsA患者の0.3％～0.5％で確認された[133,140,141]。

JIA治療に関する2019年ACRガイドライン[142]によると、cDMARDsによる初回治療はNSAIDs単剤療法よりも推奨され、MTXは他のcDMARDsよりも推奨されている。経口CSは、3ヵ月未満の限定された経過をたどるブリッジング療法としてのみ推奨される。さらに、リスク因子（血清陽性、関節損傷）、高リスク関節（頸椎、手首、股関節）の病変、高い疾患活動性を有する患者には、初回生物学的製剤（ADA、ETA、GOL、アバタセプト、トシリズマブ）を考慮する。仙腸関節炎と腱鞘症に対しては、NSAID療法が推奨され、難治例に対してはTNFi療法が推奨される。注目すべきは、USTとSECが、TNFi抵抗性の患者に対する選択肢として、それぞれJPsAとERA/JPsA患者への使用が承認されていることである[143,144]。ADAとIFXはともに小児のCDとUCの治療薬として承認されているが、JIA患者におけるIBDの発症率は、ADA療法ではなくIFX療法を受けている患者で増加していた[140]。さらに、IFXの使用はJIA患者では承認されていない。ADAは、JSpA関連IBD患者の治療に選択される薬剤のようである。とはいえ、IBDを合併した関節疾患を有する小児患者におけるADAの使用に関するデータは乏しい[145]。

最後に、本総説で取り上げた血清陰性SPA（AS、PsA）、JIA、IBD（UC、CD）患者に対する生物学的製剤および低分子のFDA承認適応を表66に示す。

表6
強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患に対する米国食品医薬品局（FDA）の生物学的製剤および低分子の一般名と現在承認されている適応症

カテゴリー
関節炎
PsA
JIA1
UC
CD
生物学的製剤/TNFi
エタネルセプト X X X
インフリキシマブ X X X X
アダリムマブ X X X X X
ゴリムマブ X X X X
セルトリズマブ ペゴル X X X
生物学的製剤／IL-17i
イクセキズマブ X X
セクチヌマブ X X X
生物学的製剤/IL-12/23i
ウステキヌマブ X X X X
生物学的製剤／IL-23i
グセルクマブ X
リサンキズマブ X X
生物学的製剤/IL-1i
カナキヌマブ X
生物学的製剤/IL-6i
トシリズマブ X
生物学的製剤／抗インテグリン mAb
ナタリズマブ X
ベドリズマブ X X
生物学的製剤／抗CTLA-4 mAb
アバタセプト X X
低分子化合物／JAKi
トファシチニブ X X X X
ウパダシチニブ X X X
低分子化合物/PDE4i
アプレミラスト X
低分子/S1PRモジュレーター X
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1多関節型若年性特発性関節炎（JIA）に対する腫瘍壊死因子阻害薬、アバタセプト、トシリズマブ、トファシチニブ、全身型JIAに対するカナキヌマブ、トシリズマブ、若年性乾癬性関節炎に対するセクキヌマブ、ウステキヌマブ、咬合炎関連関節炎に対するセクキヌマブ。
AS：強直性脊椎炎、CD：クローン病： クローン病；FDA： 米国食品医薬品局；IL：インターロイキン；JAKi：ヤヌスキナーゼ阻害薬： ヤヌスキナーゼ阻害薬；JIA： 若年性特発性関節炎；PDE4i： ホスホジエステラーゼ4阻害薬；PsA：乾癬性関節炎；S1PR： スフィンゴシン-1-リン酸受容体；TNFi： 腫瘍壊死因子阻害薬；UC： 潰瘍性大腸炎。

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結論
血清陰性SPAは通常、HLA-B27遺伝子マーカーを有し、脊髄および末梢の関節炎、趾炎、蹄炎、EAMの臨床的特徴を伴って、生後3年目に発症する。リウマトイド因子陰性のこの患者群は、AS、PsA、ReA、EnAおよびJSpA症例に分類される。関節と腸の炎症は、SpAとIBDで複雑に関連しており、遺伝的および免疫病原性機序が共有されている。IBDはSPA患者によくみられるEAMであり、IBD患者のEIMはほとんどが関節に影響を及ぼす。各疾患を管理するための個々のプロトコールは確立されているが、SpA関連IBD患者の標準的な治療ガイドラインはまだ確立されていない。NSAIDsは末梢性SPAと腋窩性SPAの初期治療薬として推奨されるが、IBDでは疾患の再燃を伴うため、その使用については議論がある。cDMARDsは末梢性関節炎には有益であるが、腋窩性SPAやIBD治療には無効である。抗TNF mAbsはSPAおよびIBDに適応を持つ有効な薬剤であり、SPAに合併したIBDの治療薬として選択されている。JAKiはSpAとUCの治療薬として承認されており、UCと共存するSpAの治療薬として有望である。このような複雑な臨床シナリオを管理するためには、消化器内科医とリウマチ内科医の緊密な協力が必要である。

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謝辞
著者らは、貴重なコメントをいただいた消化器肝臓内科のKang JW博士、および報告された患者の診断と管理に携わった国立成功大学病院の他の医師に感謝する。国立成功大学病院の施設審査委員会は本研究を承認した（No.B-ER-105-108）。

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脚注
利益相反声明： 著者らに申告すべき利益相反はない。

証明と査読： 招待論文；外部査読。

査読モデル： 単盲検

査読開始日 2022年9月30日

最初の決定 2022年11月17日

論文発表 2022年12月21日

専門分野 リウマチ学

原産国/地域 国・地域：台湾

査読報告書の科学的品質分類

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P査読者 P-レビュアー：Pandit R（米国）; Triantafillidis J（ギリシャ）; Wang LH（中国） S-エディター：Chen YL L-エディター：Chen YL チェン YL L-エディター： A P-エディター チェン YL

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投稿者情報
Chrong-Reen Wang, National Cheng Kung University Hospital, Tainan 70403, Taiwan.

蔡鴻文 国立成功大学病院病理科、台南70403、台湾。

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参考文献

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