アルコール使用障害における腸内細菌叢： 健康転帰と治療戦略への示唆-文献レビュー

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2024年3月20日（発行日）から2024年4月8日まで
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掲載誌名
ワールド・ジャーナル・オブ・メソドロジー
ISSN
2222-0682
本論文の出版社
米国カリフォルニア州94566プレザントン7041コールセンターパークウェイ160号Baishideng Publishing Group Inc.

ミニレビューオープンアクセス
著作権 ©The Author(s) 2024. Baishideng Publishing Group Inc. 無断複写・転載を禁じます。
World J Methodol. 2024年3月20日; 14(1)： 88519
オンライン公開 2024年3月20日.
アルコール使用障害における腸内細菌叢： 健康転帰と治療戦略への示唆-文献レビュー

https://www.wjgnet.com/2222-0682/full/v14/i1/88519.htm

Ilias Koutromanos, Evangelia Legaki, Maria Gazouli, Efthimios Vasilopoulos, Anastasios Kouzoupis, Elias Tzavellas
Ilias Koutromanos, Efthimios Vasilopoulos, Anastasios Kouzoupis, Elias Tzavellas, アテネ国立カポディストリア大学医学部「アイギニション」病院精神医学第一講座, アテネ国立カポディストリア大学医学部, アテネ 11528, Greece
国立カポディストリア大学アテネ校医学部基礎生物科学科 エヴァンゲリア・レガキ（ギリシャ・アテネ11527
マリア・ガズーリ、アテネ国立カポディストリア大学医学部基礎医学科、アテネ11527、ギリシャ
ORCID番号 Evangelia Legaki (0000 0003 4261 2745); Maria Gazouli (0000-0002-3295-6811).
著者貢献： Koutromanos I, Gazouli M, Tzavellas E 試験の構想とデザイン；Koutromanos I, Legaki E, Vasilopoulos E, Kouzoupis A データ収集；Gazouli M, Tzavellas E 結果の分析と解釈；Koutromanos I, Legaki E, Vasilopoulos E, Kouzoupis A 原稿作成。全著者が結果を検討し、最終版の原稿を承認した。
利益相反声明： 筆頭著者および他の共著者は、本原稿において利益相反はない。
オープンアクセス 本論文は、社内エディターによって選択され、外部査読者によって完全に査読されたオープンアクセス論文である。本論文は、Creative Commons Attribution NonCommercial (CC BY-NC 4.0)ライセンスに従って配布されている。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、その利用が非営利的であることを条件として、他者がこの著作物を非商業的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生物を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：https://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
筆者 Maria Gazouli, PhD, Professor, Department of Basic Medical Sciences, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, No. 176 Michalakopoulou, Athens 11527, Greece. mgazouli@med.uoa.gr
受領 2023年9月27日
査読開始 2023年9月27日
第一回決定 2023年12月7日
改定 2023年12月22日
受理 2024年1月24日
論文発表 2024年1月24日
オンライン掲載 2024年3月20日

要旨
アルコール使用障害（AUD）は、世界的に数百万人が罹患している主要な公衆衛生問題であり、かなりの罹患率と死亡率を伴う慢性再発性疾患である。腸内細菌叢は全身の健康維持に重要な役割を果たしており、様々な精神疾患の病態生理に大きく関与していることが明らかになっている。最近のエビデンスによれば、腸内細菌叢はAUDの発症と進行に密接に関連しており、アルコール摂取がその組成と機能に直接影響を及ぼすことが示唆されている。本総説は、腸内細菌叢とAUDの複雑な関係を探ることを目的とし、精神保健上の転帰や潜在的な治療戦略への影響に焦点を当てている。腸内細菌叢と脳との双方向のコミュニケーションについて考察し、神経炎症、神経伝達、気分調節における微生物叢由来の代謝産物の役割を強調する。さらに、アルコール誘発性腸内細菌異常症や腸管透過性の亢進など、AUD関連因子がメンタルヘルスの転帰に及ぼす影響についても検討する。最後に、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便微生物叢移植など、AUDの管理における腸内細菌叢を標的とした新たな治療法を探る。腸内細菌叢とAUDの間の複雑な相互作用を理解することは、AUD患者のメンタルヘルスアウトカムを改善しうる新規介入法を開発する上で有望である。

キーワード アルコール使用障害、腸内細菌叢、ディスバイオーシス

核心提示 アルコール使用障害（AUD）における腸内細菌叢の役割に関する新たな研究分野は、健康転帰や潜在的な治療戦略にとって重要な意味を持つことを明らかにした。アルコール摂取は腸内細菌叢に重大な影響を及ぼし、腸内細菌叢の異常増殖と全身性炎症の亢進を引き起こすが、これらの関連は双方向的であることが判明している。腸内細菌叢はAUD治療の有望な標的であり、プロバイオティクスやプレバイオティクスなどの食事介入や糞便移植は、腸内細菌叢異常を改善し、炎症を軽減する可能性を示している。

引用 Koutromanos I, Legaki E, Gazouli M, Vasilopoulos E, Kouzoupis A, Tzavellas E. アルコール使用障害における腸内マイクロバイオーム： 健康転帰と治療戦略への示唆-文献レビュー。World J Methodol 2024; 14(1)： 88519
URL: https://www.wjgnet.com/2222-0682/full/v14/i1/88519.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.5662/wjm.v14.i1.88519
はじめに
アルコール使用障害（AUD）は、世界的に数百万人が罹患している主要な公衆衛生問題である。AUDは過度の飲酒と持続的なアルコール要求行動を特徴とする。精神障害の診断と統計マニュアル』（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）によると、アルコール多飲の行動的・身体的症状を評価する12の基準のうち、少なくとも2つの基準の支持に基づく問題ある使用と臨床的に重要な障害の単一のスペクトラムとして記述されている。アルコール乱用とアルコール依存という用語は、一般的なAUDという用語の傘下にあり、軽症（患者が2つか3つの基準を満たす場合）、中等症（患者が4つか5つの基準を満たす場合）、重症AUD（患者が6つ以上の基準を満たす場合）に分類することができる[1]。

AUDの有病率は、男女ともに高／上位中所得国で増加している。推定では、ほぼ6％の患者がAUDの基準を満たしており、社会経済的な問題や公衆衛生上の重大な損失につながっている[1,2]。

2016年の世界の大量エピソード飲酒の有病率は、全人口の18％を超えている[3]。とはいえ、アルコールの使用とその影響は、国によってかなりの差がある。欧州連合（EU）は、世界規模で最もアルコール消費量が多い地域であり、青少年の87％が生涯に一度はアルコールを摂取した経験があり、米国の青少年の70％と比較してさらに高い[4]。

WHOによれば、アルコール乱用は年間約300万人の死亡（全死亡の5.3％）の原因であり、世界的な疾病負担の5％以上を占めている[5]。AUDは、妊産婦、周産期、栄養状態などの伝染性疾患や、てんかん、がん、心血管疾患、消化器疾患、傷害などの非伝染性疾患を含む多くの疾患の原因因子とされている[3]。AUDの身体的健康への影響については十分に説明されているが、アルコールが精神的健康に及ぼす影響については、現在も検討が続けられている。アルコール消費、精神的健康、身体的健康結果間の相互作用は複雑で多面的である。AUD症候群は、過度のアルコール摂取、人の遺伝的感受性、いくつかの環境因子によって引き起こされる累積的影響の結果であるため、その病態生理を深く理解することは、効果的な治療法の開発に不可欠であると考えられる[6]。

アルコール依存症（アルコール中毒）は複雑な遺伝病であり、遺伝率は50％と推定され、ゲノム上に多数の変異体が存在し、アルコール依存症の発症と進展に影響を及ぼしていることが、多くの証拠によって明らかにされており、これらの遺伝子の一部はアルコール代謝に関与している[1]。アルコール依存症の発症に寄与する遺伝的リスクに環境がどのように影響するかをより深く理解することは、AUDの根本的なメカニズムを解明する上で非常に重要である[7]。

消化管に生息する微生物の複雑な生態系である腸内細菌叢は、消化、代謝、免疫機能などいくつかの生理的プロセスに影響を及ぼすことから、魅力的な研究分野として台頭してきた。最近では、統合失調症、双極性障害、不安障害、うつ病、AUDなどの精神疾患の病態生理において、腸内細菌叢が重要な役割を担っていると言われている。前臨床研究では、腸脳軸（GBA）における腸内細菌叢の影響と、中枢神経系、腸管神経系、消化管間の双方向的相互作用が示されており、メンタルヘルスアウトカムに影響を及ぼす可能性がある[8]。

本総説では、AUDに関連する腸内細菌叢の変化に関する最新の知見と、それらがAUDの発症と進行にどのように寄与しているかについて議論する。さらに、腸内細菌異常症が健康転帰に影響を及ぼす潜在的なメカニズムについても議論する。さらに、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食事介入、糞便移植など、AUD治療のために腸内細菌叢を標的とした潜在的な治療アプローチについても掘り下げていく。AUD患者を評価し治療する際に腸内細菌叢を考慮することで、臨床医はこれらの患者の健康転帰を改善し、AUDに関連する疾患の負担を軽減することができるかもしれない。

方法
本総説に関連する論文を特定するために、PubMedデータベースを用いて包括的な文献検索を行った。以下の検索語を用いた： "腸内マイクロバイオーム"、"アルコール使用障害"、"アルコール乱用"、"アルコール消費"、"マイクロバイオータ"、"マイクロバイオーム"。このレビューでは、2010年から2022年の間に英語で発表された論文に焦点を当て、この分野の重要な発展を捉えつつ、最近の研究が含まれるようにした。

最初の検索では、腸内マイクロバイオームとAUDに関連する幅広い論文が得られた。慎重に評価した後、トピックとの関連性に基づいて論文を選択した。AUD患者における腸内細菌叢の組成および機能の変化を調査した研究、ならびに腸内細菌異常症および関連する健康転帰に対するアルコールの影響を調査した研究が含まれた。さらに、AUDの治療のために腸内細菌叢を標的とした治療戦略に焦点を当てた論文も考慮した。

選択された論文は徹底的にレビューされ、主要な知見、方法論、結論が抽出された。アルコール摂取と腸内細菌叢異常に関連するメカニズム、腸内細菌叢異状が健康転帰に及ぼす影響、腸内細菌叢を標的とした潜在的な治療アプローチに関するデータを統合し、首尾一貫した方法で整理した。

入手可能な文献を分析し、得られた知見を統合することで、本総説はAUDにおける腸内細菌叢の役割に関する知見の拡大に貢献し、今後の研究と臨床実践のための貴重な知見を提供することを意図している。

健常人とAUD患者における腸内細菌叢の構成
人体には宿主と共生する膨大な数の微生物が生息しており、一般にヒトの微生物叢またはミクロフローラと呼ばれている。微生物叢の最大の割合は腸内にあり、その割合は約70％である。腸内細菌叢は宿主の生理機能に関与しており、消化、ビタミン産生、異種生体物質の代謝、免疫学的反応を調節すると同時に、病原体の擾乱に対する防御を提供している[9,10]。

当初、腸内には約1000種の細菌が存在すると考えられていたが、大規模な研究により、ヒトの腸内細菌叢は35000種以上で構成されていると推定されている。全体として、健康な腸内細菌叢は、ファーミキューテス門とバクテロイデーテス門の嫌気性菌の上位を占める厳格嫌気性菌によって主に構成されている。これにアクチノバクテリア（Actinobacteria）門、プロテオバクテリア（Proteobacteria）門が続き、フソバクテリア（Fusobacteria）門、テネリキューテス（Tenericutes）門、ベルコミクロビア（Verrucomicrobia）門に属する種の割合は少ない。このような一般的なプロフィールが一定しているにもかかわらず、腸内細菌叢は、属レベルやそれ以上の分類での分布に関して、時間的・空間的な差異を示すことがある[10,11]。

健康な宿主に関連するマイクロバイオームには、外的（食事や医薬品など）および内的（年齢など）な変化に対する耐性と、その後の回復力が必要である。したがって、微生物の健康は静的なものではなく、むしろ動的な状態を反映している。このような撹乱は、微生物群集の組成および／または制御のバランスを危うくする可能性があり、一般にディスバイオーシスと表現される状態である。このような状態は、常在微生物の不十分な存在、常在微生物多様性の変化、特定の体内領域や栄養素をめぐる常在菌種と病原性微生物種の競合などにより、はるかに起こりやすい。さらに、食物繊維やビタミンが少ない場合のような栄養失調、食品添加物（保存料、乳化剤など）、慢性的なアルコール摂取、薬物乱用や特定の薬物投与（抗生物質、市販の抗炎症薬、化学療法薬などが多い）、有害な環境物質（毒素、重金属、放射線）への暴露、ストレスレベルの上昇（不安、抑うつ）なども、生物多様性異常の進行を促進する外的要因である。現在の文献によると、精神疾患（薬物乱用やアルコール乱用の場合）は、しばしばディスバイオシスと相関していることが示唆されている[12]。

アルコール乱用は、人体全体に悪影響を及ぼすことが知られている。にもかかわらず、飲酒が腸内細菌叢の変化の原因なのか結果なのかはまだ証明されていない。上述したように、アルコール摂取は、肝疾患の有無にかかわらず、アルコール依存症患者において潜在的に病原性のある細菌を促進するなど、腸内細菌叢に著しい不均衡を引き起こし、その結果、腸内細菌叢異常症を引き起こす可能性がある。de Timaryら[13]は、ディスバイオーシス群と非ディスバイオーシス群との間でアルコール摂取量に差がないことを観察したが、一方、細菌中の総濃度およびほとんどの細菌科、属または種では、解毒後に回復しなかった。このことは、腸内細菌叢の組成の違いが飲酒の結果ではない可能性を示唆しており、腸内細菌叢の変化が一部の被験者におけるアルコール依存症発症の前兆となりうるかどうかという問題を提起している。ヒトを対象とした研究から得られたデータの大半は、アルコール摂取量と細菌量の関連を示しているが、これは因果関係を示唆するものではない。現在の知見では、エタノール摂取量が増加するように選択的に飼育されたラットでは、生得的な腸内細菌が自発的なアルコール摂取の重要な影響因子である可能性が示唆されている。エタノール摂取前に非吸収性の抗生物質を投与すると、自発的エタノール摂取の約70％が抑制されることが報告されている。この効果はアルコールに接触した最初の日に完全に観察された。利用可能なデータは、アルコール摂取の増加を通常防ぐファイアウォール機構が、アルコールへの嗜好性で選択されたラット系統の内因性微生物叢によって抑制される傾向があることを示唆している[14]。Carbiaら[15]は、思春期におけるアルコール誤飲の最も典型的なパターンが、中毒の発症前であっても腸内細菌叢の変化と関連していることを示した。Segovia-Rodríguezら[16]の動物ベースの研究では、アルコール依存実験動物の糞便移植を受けた動物では、対照動物からの移植を受けた動物や糞便なしの緩衝液で処理された動物と比較して、アルコール摂取量が増加し、自発運動量が低下したことから、腸内細菌叢がアルコール摂取量増加の原因である可能性に光が当てられた[17]。この所見は、微生物叢によって誘発された変化が、より普遍的な形で宿主に影響を及ぼすことを示していた。著者らは、新たに受け取った微生物叢とアルコール摂取との間の相互作用の相乗メカニズムを提案した。双方向効果のもっともらしい説明としては、アルコールの存在下で、微生物叢はアルコール摂取から利益を得る細菌が多くなるようにする正のフィードバック機構を促進することができるというものである[17]。これらの変化は、マイクロバイオーム-腸脳軸の調節不全を反映しており、調節不全をさらに誘発し、特に人の生涯にわたる重要な窓の間に現れた場合、精神病理学のさらなるリスク上昇につながる可能性がある[15]。

アルコールが腸内細菌叢の相対的存在量に及ぼす影響に関するデータのほとんどは、動物を用いた研究から得られている。動物モデルでは、アルコール摂取はラクトバチルス属（またはスポロラクトバチルス属）の相対的存在量を減少させ、ブラウチア属、アロバクラム属[18]、ルミノコッカス属、コプロコッカス属[19]、アドレルクロイツア属、ツリシバクター属[20]、アリスティペス属、オドリバクター属[21]の相対的存在量を促進し、その結果、記憶喪失や、不安障害やうつ病様障害のような精神神経学的行動を引き起こす[18,20,21]。

慢性飲酒（chronic drinking）や最近の大量飲酒（acute drinking）など、飲酒のパターンが異なると、腸内細菌叢の組成も異なる可能性がある[22]。具体的には、急性アルコール摂取モデルマウスでは、Actinobacteria属、Verrucomicrobia属、Bacteroidales属、Lachnospiraceae属の発現量の増加が記録され[23]、慢性アルコール摂取では、Bacteroidetes属、Bacteroides属、Akkermansia属が高い割合で存在していた[22]。さらに、急性アルコール摂取では、ラクトバチルス属、エシェリヒア・シゲラ属、ツリシバクター属のレベルが低下し[23]、慢性アルコール摂取では、ファーミキューテス門、ラクトコッカス属、ペディオコッカス属、ラクトバチルス属、ロイコノストック属の相対量が低下した[22]。

アルコールの摂取は、腸内細菌叢の機能と構成に影響を及ぼす重要な因子である可能性があるにもかかわらず、アルコールの代謝そのものが、患者・消費者への影響とともに、微生物叢の影響を受ける可能性があり、双方向の関係が確立されている。しかし、アルコールがヒトの腸内細菌叢に及ぼす影響に関する既存のデータは乏しい。AUD患者の腸内細菌叢の変化を扱った最初の研究では、バクテロイデス属、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属などの有益な細菌の存在量が減少し、腸内細菌科、連鎖球菌属、プロテオバクテリア属などの潜在的に有害な細菌が増加するという結論が得られている[24,25]。

一方、腸管透過性の高いアルコール依存症患者では、ルミノッカス科（特に、ルミノコッカス、フェーカリバクテリウム、サブドリグラヌラム、オシリバクテリウム、アナエリバクテリウム）の存在量が激減し、より特異的なプロフィールを示すようである。OscillibacterとAnaerofilum）、LachnospiraceaeとBlautia属とMegasphaera属が増加している[25]。

Dubinkinaら[26]は、ショットガン（全ゲノム）メタゲノムシークエンシングを用いて、アルコール性障害患者の腸内メタゲノムを初めて記述した。彼らは、肝疾患のあるアルコール依存症とないアルコール依存症の患者を比較した場合、腸内細菌群集に有意な違いがあることを発見した。Dubinkinaら[26]は、肝疾患のあるアルコール患者とないアルコール患者のメタゲノミックシグネチャーにはわずかな重複しかないと報告している。肝硬変のないアルコール依存症患者では、Klebsiella属が増加し、Coprococcus属、Faecalibacterium prausnitzii属、および分類不能のClostridiales属が減少していたのに対し、両群ともAcidaminococcus属が減少し、乳酸菌とビフィズス菌が増加していた。最近では、Bjørkhaugら[27]が、アルコール過剰摂取者におけるプロテオバクテリア（Proteobacteria）の相対的存在量が高いことを、用量に依存しない方法でシークエンシングにより確認した。その結果、アルコール過剰摂取者群では、Faecalibacterium、ファーミキューテス門内の多数の分類群、特にClostridiaとActinobacteriaクラスの相対的存在量が減少し、Sutterella、Clostridium、Holdemaniaの相対的存在量が高いことが明らかになった[27]。

さらに最近のメタアナリシスでは、アルコールの摂取が、すでに述べたバクテロイデーテス属やプロテオバクテリウム属のような腸内細菌種の増殖を促進し、プロバイオティクスであるラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属、フィスコバイオティクスであるフェーカリバクテリウム・プラウスニッツィーやアッカーマンシア・ムチニフィラのような他の細菌種を抑制することが確認され、腸内細菌叢異常症におけるアルコールの原因的役割が強調されている[28]。

しかし、腸内細菌叢は細菌だけで構成されているわけではなく、ウイルスや真菌類も含んでいる。AUD患者の糞便ビロームに関しては、特にバクテリオファージ種の構成において大きな違いが観察されている。プロピオニバクテリウムを標的とするバクテリオファージが8種類、腸内細菌を標的とするバクテリオファージが5種類、残りのバクテリオファージはサルモネラ、ラクトバチルス、クロノバクター、エシェリヒア、ロイコノストックを標的とするようである。AUD患者集団に多くみられたバクテリオファージ種については、レンサ球菌を標的とするバクテリオファージが2種、ラクトコッカスを標的とするバクテリオファージが2種であった[29]。マイコバイオームに関しては、非アルコール性患者と比較したAUD患者における真菌の存在量の差異を調査したデータは乏しい。Candida属[30-33]、Pichia属[30,33]、Kluyveromyces属、Issatchenkia属、Scopulariopsis属[33]の増加が報告されている一方で、Saccharomyces属、Penicillium属[31]、Epicoccum属[30]は低値を示した。Debaryomyces[30,31,33]については、文献データは矛盾している（図1）。

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図1 アルコール使用障害者における腸内細菌叢の変動。青色のボックスはアルコール使用障害患者において存在量の多い腸内細菌叢を示す。灰色のボックスはアルコール使用障害患者で減少している腸内細菌叢を示す。黄色のボックスは、データが議論のある腸内細菌叢を示す。AUD：アルコール使用障害。
AUDにおける腸内細菌異常症の意義
AUD患者の腸内細菌叢で観察される腸内細菌異常症は、健康転帰に重大な影響を及ぼす可能性がある。最も注目すべき結果のひとつは、肝疾患発症リスクの上昇である。慢性的なアルコール摂取は腸内細菌叢のアンバランスを引き起こし、それが肝細胞障害を引き起こし、脂肪症から肝硬変に至るアルコール性肝疾患（ALD）の発症につながる。腸内細菌叢異常は、心血管疾患や2型糖尿病など、他の慢性疾患の発症にも関連している。腸内細菌叢は、迷走神経シグナル伝達[35]に関連する神経、内分泌、免疫経路[34]を通じて脳機能に影響を及ぼす可能性がある。腸内細菌異常症の健康上の転帰を改善するためには、健康維持における腸内細菌叢の役割と、バランスの崩れが人体にどのような影響を及ぼすかを理解することが不可欠である。

腸内細菌異常症の特徴である炎症は、これらの疾患の発症に極めて重要な役割を果たしている。腸内細菌異常症は、炎症性サイトカイン、リポ多糖類（LPS）、細菌性内毒素の産生を引き起こし、炎症、酸化ストレス、インスリン抵抗性、内皮機能障害などの身体への広範な影響をもたらし、AUDに関連する健康上の有害な結果をさらに悪化させることが研究で示されている[36]。腸粘膜は、マイクロバイオームの代謝産物やエタノールによって引き起こされる炎症によって有害な影響を受け、損傷や透過性の亢進につながる可能性がある。正確なメカニズムはまだ明らかにされていないが、アルコールは、炎症性細菌の増加および/または抗炎症性細菌の減少を促進し、サイトカインの発現に影響を与えることにより、腸内細菌叢の変化を介して腸の炎症を引き起こす可能性がある。したがって、ヒト腸内細菌叢で処理した動物モデルでは、未処理と比較して、炎症性細菌（Clostridium cluster XIVa）の相対的な個体数が増加し、抗炎症性細菌（Akkermansia muciniphila、Atopobium、Faecalibacterium prausnitzii）が減少した[37]。興味深いことに、この種のアルコール誘発性ディスバイオシスは、腸上皮細胞における腫瘍壊死因子受容体Iの活性化を介して、ALDと同様に腸管バリア機能不全を媒介することが判明した。炎症は、主に白血球の導入と、ヒスタミン、活性酸素種（ROS）、ロイコトリエンなどの炎症メディエーターの存在によって促進される。ムチンは、上皮細胞によるマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）の発現増加によって引き起こされるムチン2（MUC-2）の発現低下によって変化する。MMP-9は、クローディン-1のアップレギュレーションによっても誘導され、Notchシグナルを介して杯細胞の分化を阻害し、その結果MUC-2の発現が減少するため、炎症にもつながる[37]。

暴飲暴食を伴うエピソードの量は、刺激されたサイトカイン［インターロイキン（IL）-6およびIL-8］の反応性の増加と関連している。さらに、血中サイトカイン応答は、暴飲暴食の頻度が増加するにつれて刺激される（多くはToll様受容体4（TLR4）を介して増加する）。さらに、渇望行動は、AUD患者における炎症マーカーの循環レベルの上昇と関連している[15]。

腸内細菌叢による内毒素の放出もまた、刺激された肝クッパー細胞による炎症性サイトカインと活性酸素の産生を誘導することが判明した[38,39]。単独での暴飲暴食でも血清エンドトキシンを上昇させるが、これはおそらく腸内細菌由来の産物の移行と自然免疫応答の障害によるもので、暴飲暴食の有害な影響の一因となっている[15]。例えば、腸内細菌叢は腸管バリアの完全性に影響を及ぼす可能性がある。それに続くサイトカインの放出は、迷走神経の活性化を介して、あるいは血液脳関門を介したシグナル伝達を介して、脳に信号を送る可能性がある。これと並行して、腸内細菌叢によって産生された物質は、血流を通じて脳に吸収される可能性がある。その後、脳は神経細胞や内分泌のメカニズムを通じて、また健康行動をとることによって腸内細菌叢に影響を与えることができる。したがって、腸内細菌叢の不均衡が脳に影響を及ぼし、感情や認知の変化を含む精神疾患の形で機能障害を引き起こす可能性があることは明らかである。

AUD患者は、LPSを産生するグラム陰性細菌が増加した結果、LPSのレベルが高まり、重大な炎症を引き起こすことが示されている。高レベルのLPSは敗血症、さらには敗血症性ショックを引き起こす可能性があり、慢性的な神経炎症を介して、アルツハイマー病などの神経変性疾患を含む健康への影響がある[40]。これまでの研究で、アルコールと腸内細菌異常症が細菌由来のLPS血清濃度を上昇させることが示されている[22,41]。LPSは、腫瘍壊死因子α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、インターフェロンγ（IFN-γ）、MMP-9などの炎症因子を放出し、TLR4複合体を活性化することで炎症を誘発し[42]、その後、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）軸のスイッチを入れて脳に影響を与える。脳は、副腎皮質刺激ホルモンを放出するHPA軸を介して腸に影響を与え、腸透過性の上昇をもたらす。アルコール依存症患者では、グラム陰性菌の相対的な存在量が高く、腸内細菌科[43]やプロテオバクテリア属[26]も含まれる。これらの菌群の増加は、LPSレベルの上昇と高い相関があり、他の菌群と比較してより強力な免疫学的反応をもたらす。これらは腸管透過性の亢進と相まって、AUDに関連した炎症の重要な一因となっている[44]。

腸内細菌叢に由来する代謝産物は、体内で多様な機能を発揮し、その大部分は消化器系の形成と機能の経路に関与している。これらの分子は、短鎖脂肪酸（SCFA）や神経伝達物質から、神経伝達物質の前駆体、胆汁酸、ホルモン、ビタミンまで多岐にわたる。これらの代謝産物はそれぞれ、宿主の脳機能に重要な影響を及ぼす。特に、アルコール依存症患者のマイクロバイオームの代謝能の低下が顕著であり、メタン代謝、細菌の走化性、ピリミジン代謝に関連する経路の全体的な機能低下と、リン転移酵素系に関連する代謝経路の増加が特徴的である[26]。

腸内細菌叢は、ほとんどの主要代謝産物クラスを代表する様々な低分子を産生し、食物繊維だけでなく、複雑な食物多糖類や炭水化物を発酵させ、SCFAsを産生する[45]。SCFAs（酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩）は腸管上皮細胞にとって重要なエネルギー源であり[46]、腸管バリアの機能改善と完全性の維持に関連し、病原体に対する全体的な保護効果をもたらす[47]。その抗炎症性は、大腸における上皮細胞の増殖やT細胞の分化をサポートし、腸のホメオスタシスに貢献している[48]。酪酸菌SCFAは、クローディン、オクルディン、ゾヌラ・オクルデスなどの関連タンパク質の産生を誘導することにより、タイトジャンクションの完全性を高めることができ、その結果、細菌の移動が抑制される[49]。腸内細菌と産生される代謝産物のレベルの両方が、バリアの完全性に影響を与えるという、人体と相互に関連した機能を有しているため、付随的な害を避けるために、変化した個体群には十分な注意が必要である[50]。SCFAは満腹感誘導機構の一部であり、プロピオン酸は糖新生を促進し、前述の酪酸は腸細胞刺激を介してグルカゴン様ペプチド-aを増加させる役割を果たす[51]。重要なことは、GBAを介して、各代謝物が神経調節機能を発揮し、腸内分泌系のセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンなどの重要な神経伝達物質のレベルを調節することである。優勢な抑制性神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸も、ビフィズス菌や乳酸菌などの細菌株から分泌されることがわかっている[24]。便中SCFA中のイソバレレートの低レベルは、対照群と比較して、AUD患者におけるアルコール摂取量の増加と相関しており、糞便微生物叢移植（FMT）治療後に正常に回復した[15,52,53]。この治療効果は、以前にイソバレレートの増加と関連していたアリスティペス、フェーカリバクテリウム、ルミノコッカス、オシリバクターなどの細菌レベルの回復に起因している可能性がある[54]。

LitwinowiczらによるAUD患者のメタゲノム解析[55]（通性嫌気性菌（Enterobacteriaceae科など）が有意に増加しており、これは酪酸産生菌（Butyricicoccaceae科、Lachnospiraceae科、Ruminococcaceae科、Oscillospiraceae科）のレベルが同時に低下した結果であると考えられる。産生された酪酸の大部分はエネルギーとして消費され、循環系には約5％しか残らないが、このわずかな量は、Gタンパク質共役型受容体41および43[56]、IFN-γシグナルの阻害、核因子κBの誘導[57]など、様々な経路を通じて強力な抗炎症反応を誘導することができるようである。酪酸塩の機能は、透過性低下による腸管バリアの強化にまで及ぶため、それを産生する細菌（Ruminococcaceae、Lachnospiraceae）のレベルが低下すると、AUDの進行に悪影響を及ぼす可能性がある[55,58]。

中枢神経系の機能に影響を及ぼす腸内細菌叢の能力を考慮すると、腸内細菌異常症と脳機能との関連性は確固たるものである。SCFAと腸の状態は、うつ病、不安、ストレス、自閉スペクトラム症（ASD）、統合失調症、パーキンソン病など、数多くの精神神経疾患に影響を及ぼすことが示されている[59,60]。腸内細菌叢は、AUD自体の進行に悪影響を及ぼす以外にも、アルコール渇望や抑うつや不安などの否定的な情動状態など、再発に関連する様々な要因に有害な影響を及ぼす可能性がある[13]。注目すべき点として、腸管透過性のレベルは、腸管透過性が低下した個体で観察された行動、うつ病の回復、不安、渇望のレベルと関連していたが、腸管透過性が上昇した個体では関連していなかった。この所見は、AUDにおけるマイクロバイオームGBAの役割を示唆しているように思われる。依存症も離脱症状も、神経細胞機能の変化から生じることが知られている。GBAは、脳と消化管をつなぐ双方向コミュニケーション経路とみなされている。消化管と脳をつなぐさまざまな経路には、迷走神経を介した神経シグナル伝達、HPAを介した内分泌作用、神経炎症の刺激、あるいは広範な代謝変化が関与している。細菌がGBAに影響を及ぼし、ASD、社会的行動、不安、うつ病、食習慣、食物摂取量などの状態や表現型に干渉することが、いくつかの研究で証明されている[61]。

AUDにおける腸内細菌叢を標的とした治療戦略
AUDにおける治療成績は、患者や薬物によって異なる可能性がある。ほとんどの薬物療法は、オピオイド系、グルタミン酸系、γ-アミノ酪酸系、セロトニン系などの神経調節を介してアルコール渇望を制限することに焦点を当てている。禁酒の達成は望ましい結果であるが、達成されることはまれであり、AUD患者のわずか16％である。承認されている3種類のAUD治療薬（ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルトレキソン）は、中等度の治療効果を示しており、AUDは異質な疾患であるため、単一の薬物がすべての患者に有効である可能性は低い[62]。腸内細菌叢がAUDと相関していることがますます認識されるにつれて、腸内細菌叢はAUD治療の潜在的な治療標的として浮上してきており、異種生物状態を逆転させ、炎症を軽減することを目指している。マイクロバイオータのディスバイオーシスは、様々なアプローチによって回復させることができる。

プロ/プレバイオティクス
食生活への介入は、AUDを含む様々な病態の患者において腸内細菌叢の異常を改善する手段として研究されてきた。果物、野菜、全粒穀物、および健康的な脂肪を豊富に含む地中海食は、健康全般、多様で有益な腸内細菌叢の維持促進、SCFAs濃度の増加、および腸粘液層の保護に有益な効果をもたらすことが広く知られている[63]。逆に、別の研究では、不飽和脂肪を含む食事が腸のバリアに影響を与え、慢性的なアルコール摂取にさらされたマウスの炎症と肝障害を誘発することがわかった[64]。

腸内細菌叢を調節するためのもう一つのアプローチは、プロバイオティクスまたはプレバイオティクスの形をした栄養補助食品である。プロバイオティクスの定義では、「適切な量を投与すると、宿主の健康に全体的な利益をもたらす生きた微生物」とされている[65]。プロバイオティクスの中枢神経系と精神疾患に対する潜在的な有益性から、プロバイオティクスは「サイコバイオティクス」として特徴付けられ、副作用が少なく、抗炎症作用、抗うつ作用、抗不安作用が期待され、アルツハイマー病やASDの精神機能を改善することが提案されている[66]。

健康な被験者へのプロバイオティクスの投与は、情動記憶や意思決定手続きに関連する脳活動の変化や、機能的連結性の変化と関連している。

プロバイオティクスの有益な利用は、AUDと関連している社会的認知障害や情動機能障害において指摘されている[67,68]。健常者におけるプロバイオティクスの投与は、情動記憶や意思決定手順に関連する脳活動の変化[69]や、様々な情動課題遂行中の機能的結合の変化[70,71]と関連しており、一方、ストレス条件下では、情動認識課題における反応時間の迅速化や炎症性サイトカインの減少につながった[72]。自閉症動物モデルにおいて、プロバイオティクスの投与は社会的行動障害を逆転させることができた[73]。非常に初期の研究（1995年）では、100mLの納豆菌発酵製品を摂取することで、ラットの対照群と比較して、ウイスキーを飲んだ1時間後の参加者グループの呼気アルコール（44％減少）およびアルデヒド（45％減少）濃度を低減できることが示された[74]。

アルコール障害におけるプロバイオティクス使用の利点に関するほとんどのデータは、肝臓組織の改善に焦点を当てたアルコール性肝疾患の研究から生じている。プロバイオティクスの補充は、アルコール依存症患者の糞便中のビフィズス菌、乳酸菌、腸球菌の数を回復させる。提唱されている作用機序は、ディスバイオシスの調節とバランスの回復によるもので、その結果、腸管透過性の低下と細菌成分（LPS）の全身循環への移行を可能にする抗炎症性微小環境が促進される。さらに、内毒素血症が減少すると同時に、プロバイオティクスは細菌の代謝産物が肝臓に到達して炎症反応を引き起こすのを防ぐことができることが判明している[75]。プロバイオティクスはまた、全身の炎症状態と神経炎症を軽減することで、中枢神経系のダメージを緩和する優れた代替手段を提供し、依存症、ひいてはアルコール消費に対する有益な効果を強化する[76]。

Limら[77]は、アルコールとアセトアルデヒドの代謝に対する19種のプロバイオティクスの効果を研究し、アルコールに対する耐性が比較的高く、アルコールとアセトアルデヒドの代謝がより効果的な4種のプロバイオティクスを特定した： Lactobacillus gasseri CBT LGA1、Lactobacillus casei CBT LC5、Bifidobacterium lactis CBT BL3、Bifidobacterium breve CBT BR3である。これらの菌種は、アルコールとアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH）のmRNA発現レベルも高かった。これら4種のプロバイオティクスと賦形剤の混合物であるProAP4を、急性アルコール投与に先立ってラットに2週間投与した。血清中のアルコールおよびアセトアルデヒド濃度は、投与群では対照群よりも有意に低下した。このように、これら4種のプロバイオティクスの投与は、アルコールおよびALDH依存的に血中アルコール濃度とアセトアルデヒド濃度を急速に低下させた。その後、別の無作為化プラセボ・コトローリング・クロスオーバー試験で、ヒトにおけるアルコール解毒に対するデュオラックProAP4サプリメントの効果が検討され、ALDH2 2ヘテロ接合体において血中アルコールとアセトアルデヒド濃度の両方が低下した[78]。

多くのプレバイオティクスとプロバイオティクスを単独で、あるいは組み合わせて摂取することで、脳の神経伝達を調節する可能性があり、その結果、アルコールに関連した中毒プロセスや、関連する感情や認知行動の変化を抑制する可能性がある。したがって、Pizarroら[79]は、シンバイオティクスの補充によって、アルコール離脱後のマウスの海馬と前頭前皮質における腸内細菌の相対的集団、トリプトファン誘導体、g-アミノ酪酸、ノルエピネフリンレベルの変化が誘発されることを報告している。興味深いことに、メスのマウスではアルコールが長期記憶と運動能力に有害な影響を及ぼすように見えたが（これはシンバイオティクスによって減少した）、オスのマウスでは有意な変化は見られず、オスの方がアルコール耐性が高いことが示された。二重盲検プラセボ対照試験では、プラセボ、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの4群に無作為に割り付けた。この研究では、健常人にプロバイオティクスを投与した結果、サプリメント特異的な細菌数が増加したことが強調されているが、急性量のアルコール代謝の改善は報告されていない[80]。さらに、グルタミン酸亢進状態を抑制する薬剤［N-アセチルシステイン（NAC）およびアセチルサリチル酸（ASA）］とプロバイオティクス（ラクトバチルス・ラムノサス）の併用は、エタノール摂取の再発を顕著に抑制した。NAC＋ASAはグルタミン酸作動性緊張を低下させ、抗生物質＋LGGはドーパミン作動性緊張を低下させるという2つのメカニズムがこれらの治療によって誘導され、これらは独立かつ相補的にアルコール暴飲の再発効果を低下させた[81]。

最近では、ヒトADH1B（hADH1B）を発現する組み換えプロバイオティクスLactococcus lactisが構築され、経口投与後の腸管におけるアルコール分解が促進された。したがって、hADH1B発現プロバイオティクスの投与は、予想通り、マウスの急性アルコール摂取後のアルコール吸収を減少させ、アルコール耐性時間を延長し、回復時間を短縮し、腸および肝臓を損傷から保護した[82]。

糞便移植
最近の多くの研究（前臨床および臨床の両方）により、AUD患者からの糞便微生物叢の移植が、腸関門を変化させ、脳機能を変化させることが可能であることが示されている。全体として、腸内細菌叢の重要な変化は、慢性的なアルコール暴露に対する反応として起こり、重度の腸管バリア機能障害とALD発症に対応する。さらに、腸内細菌群集の変化は、慢性アルコール摂取によって誘発される腸管バリア機能障害や肝疾患の予防・治療の重要な治療標的となる可能性がある[83]。動物モデル研究では、アルコールに敏感なマウスに抵抗性マウスの腸内細菌叢を摂取させたところ、アルコール誘発性肝病変の発症が抑制され、より良好な腸内ホメオスタシスが観察された。FMTを投与したマウスの腸内細菌叢プロファイルは、アルコール抵抗性マウスと同様であった[84]。

AUDに対するFMTの第1相ランダム化臨床試験では、肝硬変のAUD患者において、微生物操作による短期的および長期的な変化が示された。FMT群では、アリスティペス（Alistipes）とローズブリア（Roseburia）の数が増加し、SCFAの産生が増加した。一方、プラセボ群では便中のイソバレレートと2-メチル酪酸が減少した。アルコール渇望は、FMT後にRuminococcaceae属と負の相関を示し、Pseudomonas属のようなProteobacteria属やEnterococcus属のような他の潜在的病原体と逆のパターンが見られた。内因性アルコール産生に関連するEthanoligenensもFMTと負の相関を示した。BilophilaやRuminococcusのような、潜在的に有益な属やFMT後に高い属は、FMT後のアルコール渇望スコアの低下と関連していた。FMT被験者はまた、腸管透過性の低下、炎症の短期的な低下、リポ多糖結合タンパク質の減少を示し、これらはすべて、腸管バリア機能の低下に苦しむことが多いAUD患者にとって、FMTが有益な治療法であることを裏付けている[53]。

FMT後のヒトの微生物叢をコロニー形成した無菌マウスを用いた後の研究では、対照群と比較して、最初のエタノール受容性とエタノール嗜好性の両方において顕著な減少が示された。この有益な影響は、微生物分類群の変化（LachnospiraceaeとRuminococcaceaeの増加、Enterobacteriaceaeの減少）に起因するもので、FMT後のヒトと同程度と見られ、腸管バリア機能の改善、SCFAの増加、酪酸の低下で補完された。遺伝子発現の変化は、肝臓や前頭前皮質ではなく腸に限られ、主に炎症と免疫反応、上皮細胞の増殖、酸化ストレスに対する反応と関連していた。これらの結果は、AUD患者のアルコール摂取量を低下させる治療標的として、腸内細菌叢と腸管界面を促進するものである[85]。

結論
AUDにおける腸内細菌叢の役割に関する新たな研究分野は、健康転帰および潜在的な治療戦略にとって重要な意味を持つことを明らかにした。アルコール摂取は腸内細菌叢に重大な影響を及ぼし、腸内細菌叢の異常増殖と全身性炎症の亢進をもたらす。これらの変化は、肝疾患、心血管疾患、2型糖尿病の発症など、健康上の転帰に重大な影響を及ぼす。腸内細菌叢はAUD治療の有望なターゲットであり、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食生活の改善などの介入は腸内細菌叢異常を改善し、炎症を軽減する可能性を示している。しかし、アルコール摂取と腸内細菌叢との複雑な相互作用を十分に理解し、AUDが腸の健康に及ぼす有害な影響を軽減できる効果的な介入を開発するためには、さらなる研究が必要である。

脚注
証明および査読： 招待論文；外部査読。

査読モデル： 単盲検

専門分野 医療検査技術

出身国・地域 ギリシャ

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Dランク（普通） 0

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P査読者 Liu C（中国）; Stachowska E（ポーランド）; Wang YD（中国） S-Editor： Qu XL L-エディター： A P-エディター Zhao YQ

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