多発性硬化症の発症・再発の引き金となる細菌性毒素の可能性について

多発性硬化症の発症・再発の引き金となる細菌性毒素の可能性について

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Bacterial Toxin May Trigger Multiple Sclerosis Onset and Relapse - Neuroscience News

注目のニューロロジー神経科学-2023年3月28日号
概要 毒素を産生する腸内細菌が多発性硬化症の発症の引き金となり、病気の進行に重要な役割を果たす可能性があることを明らかにした。

出典 コーネル大学

Weill Cornell MedicineとNewYork-Presbyterianの研究チームが主導する新しい研究によると、特定の毒素産生腸内細菌が多発性硬化症（MS）の発症の引き金となる可能性と、継続した疾患活動の両方に関与していることが明らかになりました。

この研究チームは、コーネル大学のイサカキャンパス、カリフォルニア大学サンディエゴ校、カリフォルニア大学デイビス校、ピッツバーグ大学の研究者とともに、ロックフェラー大学の科学者と長年にわたる共同研究を行っています。

Journal of Clinical Investigation誌に掲載されたこの研究は、MS患者の腸内細菌叢にε-毒素を産生するクロストリジウム・ペルフリンゲンスが異常に多く存在していることを明らかにしたものです。

さらに、MSの前臨床モデルにおいて、ε-トキシンが脳の血管を開き、炎症細胞が中枢神経系に侵入し、MSに特徴的な脱髄を引き起こすことを明らかにしました。

MSは、中枢神経系に障害をもたらす疾患で、一般に若年層で発症し、米国だけで100万人近くが罹患しています。発症初期には、視力低下、脱力感、平衡感覚障害などの神経症状を伴う再発・寛解を繰り返すことが特徴です。

しかし、治療法の進歩にもかかわらず、発症後、約40％の患者さんで症状が進行する傾向にあります。

共同研究者のティモシー・バルタニアン博士は、「MSには多くの謎がある」と述べています（ワイル・コーネル医科大学Feil Family Brain and Mind Research Instituteの神経科学教授）。

「なぜ、ある人はMSを発症し、他の人は発症しないのか、類似または同一の遺伝にもかかわらず。再発と寛解のエピソード的な性質はなぜなのか？中枢神経系はどのように標的化されるのか、なぜミエリンに特異的なのか？クロストリジウム・パーフリンゲンスとε-トキシンは、これらの謎の多くを説明できるかもしれません。

遺伝的に感受性の高い個体でMSが発症するためには、環境的な引き金が必要であり、MS患者におけるε-毒素産生クロストリジウム・ペルフリンゲンスの多さは、それが犯人である可能性を示唆しています。

クロストリジウム・ペルフリンゲンスのε-毒素産生株は小腸に生息し、ε-毒素は細菌が増殖期にあるときに短期間だけ産生されるため、MSの再発寛解期に合致している。最も注目すべきは、ε-トキシンが脳血管とミエリンを特異的に標的とすることで、その作用メカニズムが明らかになったことである。

ε-トキシンを産生するクロストリジウム・ペルフリンゲンス（Clostridium perfringens）株が、MSに関連する環境病原体である可能性が高いという証拠が蓄積されているにもかかわらず、この病気の患者の腸内細菌を調べた最新の研究では、これらの株が検出されなかった。今回の研究では、Vartanian研究室の神経科学研究助教授であるYinghua Ma氏が、Brain and Mind研究所の共同研究者David Sannino氏とJennifer Linden氏と共に、より感度の高い手法で、MSの腸内細菌叢にこれらの菌株を容易に検出できることを示す作業を主導しました。

「これまでの研究では、そこに存在する細菌種を見ることはできても、毒素や、その細菌種のより機能的に関連する部分のいくつかを実際に見ることができない方法を用いていました」と、共同研究者のクリストファー・メイソン（Weill Cornell Medicineの生理学・生物物理学の教授で定量予測に関するWorldQuant Initiativeの共同ディレクター）は語っています。

高感度なDNA検出技術を用いて、Maは、MS患者が健康な対照者よりも小腸にε-毒素を産生するC. perfringensを保有している可能性が高いことを発見しました。

「このチームは、多発性硬化症の病態とその要因の可能性について、最新の分子生物学を駆使して解明しました」と、Weill Cornell MedicineのBrain and Mind Research Instituteの神経科学教授でもあるMasonは語っています。このような相関関係を確立した上で、研究者たちは、毒素が単独で病気を引き起こすかどうかを検証した。

そこで研究チームは、自己免疫の素因がありながら、百日咳毒素を投与した場合にのみMSのような病気が発症する、標準的なMSのマウスモデルに着目した。Maはε-トキシンを百日咳毒素の代わりに投与したところ、以前のモデルと比較して、MSに近い病気が発症した。

これは脳
MSは、中枢神経系に障害をもたらす疾患で、一般に若年層で発症し、米国だけで100万人近くが罹患しています。画像はパブリックドメインです
"MSのマウスモデルにおいて、ε-トキシンが百日咳毒素の代わりになるという発見は、非常にエキサイティングです。"と、共著者のGregory F. Sonnenberg（ヘンリー・R・アール医学博士・ロバーツ家准教授、Weill Cornell医学部炎症性腸疾患研究ジル・ロバーツ研究所所員）は言いました。

"これは、MSを研究するためのより適切なモデルを進歩させるだけでなく、中枢神経系における免疫特権の崩壊を引き起こし、脱髄疾患を開始させる新しい微生物由来の決定因子を決定的に定義しています。"

"ε-トキシンは、MS病変形成の最も初期の段階で機能します。"と、Weill Cornell Medicineの神経科の多発性硬化症・神経免疫学部門のチーフでもあり、NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Centerの神経科医でもあるVartanianは語っています。

"ε-トキシンを中和する治療法は、免疫系を抑制または調整する現在の治療法よりもはるかに効果的に、患者の新しい疾患活動を停止させる可能性があります。"

"当面は、より効果的で安全な治療薬をMS患者に届けるという切迫感に駆られています。"とVartanianは語っています。

この多発性硬化症の研究ニュースについて
著者紹介 アラン・ダヴ
出典 コーネル大学
連絡先 アラン・ダブ - コーネル大学
画像はイメージです： 画像はパブリックドメインです

オリジナル研究です： オープンアクセスです。
"Epsilon toxin-producing Clostridium perfringens colonize the MS gut and epsilon toxin overcomes immune privilege" Timothy Vartanian他著 Journal of Clinical Investigation.

アブストラクト

ε-毒素を産生するClostridium perfringensがMS腸管をコロニー化し、ε-毒素が免疫特権に打ち勝つ

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の複雑な疾患であり、環境による引き金が必要であると考えられている。MSでは腸内細菌の異常がよくみられますが、具体的な原因菌種は不明です。

この知識ギャップを解決するために、我々は高感度かつ定量的なPCR検出法を用いて、MS患者は健常対照者（HC）と比較して、腸内細菌叢にε-トキシン（ETX）産生株を保有しやすく、その存在量も高いことを明らかにした。

MS患者由来の分離株は、機能的なETXを産生し、高度に共役なプラスミドに典型的な遺伝子構造を有していた。百日咳毒素（PTX）を用いて中枢神経系の免疫特権を克服する実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の活性免疫モデルにおいて、ETXはPTXの代替となり得る。

PTX誘発EAEでは、炎症性脱髄が脊髄に大きく限定されるのに対し、ETX誘発EAEでは、脳梁、視床、小脳、脳幹、脊髄に脱髄が見られ、よりMSの神経解剖学的病変分布に類似していることがわかりました。CNS内皮細胞の転写プロファイルから、CNSの免疫特権を克服する役割を果たすことが知られているETX誘導遺伝子が発見された。

これらの結果から、ETXを産生するC. perfringens株は、循環するミエリン自己反応性リンパ球を背景に炎症性脱髄を誘発するMSの生物学的にもっともらしい病原体であることが示唆された。

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