抗うつ剤がバクテリアの抗生物質耐性をいかに助けるか

2023年1月24日
抗うつ剤がバクテリアの抗生物質耐性をいかに助けるか

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00186-y

抗うつ剤がどのようにバクテリアの抗生物質耐性を助けるのか、実験室での研究が明らかにしました。
Liam Drew
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棒状のグラム陰性菌Escherichia coliのカラー走査電子顕微鏡写真
抗うつ剤の存在下で、グラム陰性菌である大腸菌は抗生物質をかわすことができる.Credit: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

抗生物質に耐性を持つ病気を引き起こす細菌の出現は、しばしば人や家畜への抗生物質の使いすぎに起因するとされている。しかし、研究者たちは、耐性をもたらすもうひとつの要因である抗うつ剤に着目した。研究チームは、実験室で増殖させたバクテリアを用いて、抗うつ剤がどのように薬剤耐性を引き起こすかを追跡調査した1。

「ブリスベンにあるクイーンズランド大学のオーストラリア水環境バイオテクノロジーセンターで研究している筆頭研究者のJianhua Guoは、「数日間さらされただけでも、バクテリアは薬剤耐性を獲得しますし、1種類だけでなく複数の抗生物質に対する耐性も獲得します。これは興味深いと同時に恐ろしいことでもあります」と彼は言う。

世界的に見れば、抗生物質耐性は公衆衛生上の重大な脅威である。20192年には、その直接の原因として推定120万人が死亡し、この数はさらに増加すると予測されています。

初期の手がかり
Guoは、2014年に彼の研究室が、抗生物質の使用量が多い病院の廃水サンプルよりも家庭の廃水サンプルの方が、より多くの抗生物質耐性遺伝子が循環していることを発見してから、抗生物質耐性に対する非抗生物質の寄与の可能性に興味を持つようになりました。

また、Guo氏のグループと他のチームは、世界で最も広く処方されている医薬品の1つである抗うつ剤が、特定の細菌を殺したり、成長を阻害したりすることを観察しました。これらは「SOS反応」を引き起こし、細胞の防御機構を作動させ、その結果、細菌がその後の抗生物質治療に耐えうるようになると、Guoは説明している。

2018年の論文で、研究グループは、一般にプロザックとして販売されているフルオキセチン3 にさらされた大腸菌が、複数の抗生物質に対して耐性を獲得したことを報告している。今回の研究では、こうした薬剤のうち、他の5種類の抗うつ剤と6種類のクラスから13種類の抗生物質を調べ、大腸菌の耐性がどのように発達したかを調べました。

酸素濃度の高い実験室で培養されたバクテリアは、抗うつ剤によって活性酸素を発生させ、微生物の防御機構を活性化させる毒性分子を生成した。これは、多くの細菌が抗生物質を含む様々な分子を排除するために使用する一般的な排出システムである。このことが、大腸菌が特定の耐性遺伝子を持たずに抗生物質に耐えることができたことの説明になると思われる。

しかし、大腸菌を抗うつ剤に暴露すると、微生物の突然変異率が上昇し、その結果、様々な耐性遺伝子が選択されるようになったのである。しかし、嫌気状態で培養された細菌では、活性酸素のレベルははるかに低く、抗生物質耐性の発達ははるかに遅かった。

さらに、少なくとも1つの抗うつ薬であるセルトラリンは、細菌細胞間の遺伝子の移動を促進した。このプロセスは、集団内での耐性菌の拡散を加速させる可能性がある。このような遺伝子の移動は、異なる種類の細菌間で起こる可能性があり、無害な細菌から病原性のある細菌へと、種間で耐性が移動することを可能にします。

高まる認識
英国ケンブリッジ大学で微生物と化学物質の相互作用を研究するキラン・パティルは、過去5年間で、ヒトの細胞を標的とする多くの非抗生物質が細菌にも影響を与え、抗生物質耐性につながるという認識が広まってきたと述べている。「この研究の強みは、そのメカニズムの詳細です」とパティル氏は言います。

ドイツのチュービンゲン大学を拠点に、薬とマイクロバイオームの相互作用を研究するリサ・マイヤーは、抗うつ薬が抗生物質耐性を促進する仕組みを理解するためには、薬が細菌内のどの分子を標的にしているかを特定し、臨床的に関連性の高いより多様な細菌種に対する薬の影響を評価する必要があると述べています。2018年、Maierたちは微生物を標的としない835種類の医薬品を調査し、24%が少なくとも1種類のヒト腸内細菌の増殖を阻害していることを発見しました4。

PatilとMaierは、抗うつ薬が人や動物、環境における抗生物質耐性菌、特に病気を引き起こす菌の蓄積を促進していないかなど、抗うつ薬が耐性に与える現実的な影響を評価するためのエビデンスを集めることが重要であるとしています。

廃水から大量の抗うつ剤が検出されているが、報告された濃度は、Guoのグループが大腸菌で顕著な効果を認めた濃度よりも低い傾向がある。しかし、今回の研究で強い作用を示した抗うつ剤の中には、薬を服用している人の大腸で到達する濃度が予想されるものもある。

フォローアップ研究
Maierによれば、現在、いくつかの研究が抗うつ剤やその他の非抗生物質である医薬品と細菌の変化とを結びつけており、予備的な研究は、そうした医薬品が服用者のマイクロバイオームにどのような影響を与えるかについて「最初のヒント」を与えているという。

しかし、健康なヒトでは、大腸菌は主に大腸に生息しており、嫌気的な環境下にある。つまり、論文で述べられているプロセスは、ヒトでは同じ速度で起こらないかもしれないとマイヤーは述べている。今後の研究では、抗うつ薬が作用しそうな部位をモデルとして、細菌の増殖条件を設定する必要がある、とパティルは言う。

Guoによれば、彼の研究室では現在、抗うつ薬を投与したマウスのマイクロバイオームを調べているとのことである。初期の未発表データは、抗うつ剤がマウスの腸内細菌叢を変化させ、遺伝子移入を促進することを示唆している。

しかし、GuoとMaierは、この研究結果に基づいて抗うつ薬の服用を中止しないよう人々に注意を促している。「もし、うつ病であるなら、それは最善の方法で治療される必要があります。それから、細菌は二の次です」とMaierは言う。

研究者や製薬会社は、抗生物質耐性に対する非抗生物質の寄与を定量化する必要があるが、グオはこう言う。「非抗生物質医薬品は、見過ごしてはならない大きな懸念材料なのです」と彼は言う。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00186-y

参考文献
Wang, Y. et al. Natl Acad. Sci. USA 120, e2208344120 (2023)に掲載されています。

論文

Google Scholar

抗菌薬耐性共同研究者 Lancet 399, 629-655 (2022).

論文

PubMed

Google Scholar

Jin, M. et al. Environ. Int. 120, 421-430 (2018)に掲載されています。

記事

PubMed

グーグル スカラー

Maier, L. et al. Nature 555, 623-628 (2018).

記事

PubMed

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