帝王切開で生まれた乳児の神経発達とマイクロバイオームに対する膣内細菌叢移植の効果： 盲検化ランダム化比較試験

帝王切開で生まれた乳児の神経発達とマイクロバイオームに対する膣内細菌叢移植の効果： 盲検化ランダム化比較試験

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00215-9#secsectitle0040

周 麗鵬（Lepeng Zhou）26
邱文26
王 傑（Jie Wang）26
陳天禄（チェン・ティエンル
謝莉華
イェン・ヘ 27
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Published:June 15, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.05.022
PlumX メトリクス
ハイライト

この三重盲検RCTは、VMTが帝王切開で生まれた乳児に安全である可能性を示している

VMTは帝王切開児の神経発達の改善と関連する。

VMTは腸内細菌叢を経膣分娩児に近い状態に戻す可能性がある。

VMTは特定の腸内代謝物および代謝経路のレベルを制御する。
概要
帝王切開児のマイクロバイオームは経膣分娩児と異なり、疾患リスクの上昇と関連する。新生児への膣内細菌叢移植（VMT）は、帝王切開に関連したマイクロバイオームの障害を逆転させる可能性がある。ここでは、新生児を母親の膣液にさらし、神経発達、および糞便微生物叢とメタボロームを評価することで、VMTの効果を評価した。帝王切開分娩の新生児68名を対象に、三重盲検法にて分娩直後にVMTまたは生理食塩水ガーゼの介入をランダムに割り付けた（ChiCTR2000031326). 有害事象は2群間で有意差はなかった。6カ月時点のAges and Stages Questionnaire（ASQ-3）スコアで測定した乳児の神経発達は、生理食塩水に比べVMTで有意に高かった。VMTは、生後42日以内に腸内細菌叢の成熟を有意に促進し、特定の糞便代謝物のレベルと炭水化物、エネルギー、アミノ酸の代謝を含む代謝機能を調節した。全体として、VMTは安全であると考えられ、帝王切開分娩児の神経発達と糞便微生物叢を部分的に正常化する可能性がある。

グラフの抄録
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キーワード
膣内細菌叢移植
帝王切開
乳幼児
神経発達
腸内細菌叢
腸内メタボローム
ランダム化比較試験
はじめに
集団ベースの研究および動物を用いたメカニズム研究からのエビデンスにより、常在細菌のマイクロバイオームが、幼少期の免疫および神経発達に重要な役割を果たすことが示されています。
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乳児の腸内細菌叢は、大腸菌やレンサ球菌などの通性嫌気性菌に始まり、ビフィドバクテリウム、バクテロイデス、クロストリジウムなどの偏性嫌気性菌が蓄積し、生後まもなく劇的に変化する。
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腸内細菌が免疫制御や腸脳軸を通じて、幼少期の健康に影響を与える可能性があることは多くの研究で報告されている。例えば、ビフィズス菌由来のインドール-3-乳酸（ILA）は、極性化中のTh2およびTh17細胞において免疫制御性のガレクチン-1をアップレギュレートし、乳児調節免疫に有益な効果を示す可能性がある。
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ラクトバチルス（L.）ロイテリの導入により、迷走神経を介したシナプス可塑性が回復し、自閉症スペクトラム障害（ASD）モデルにおける社会的欠損が回復することが動物データから示唆されました。
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腸内におけるクレブシエラの過剰増殖は、γδT細胞レベルの上昇を特徴とする炎症性T細胞反応と相関しており、その後神経保護物質の分泌が減少し、未熟な新生児に脳障害をもたらす。
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さらに、マウスモデルによる前臨床試験では、出生後数週間の短期的な微生物叢組成の変化でさえも、循環免疫細胞や脳神経生理学に微妙ながら持続的な影響を及ぼす可能性があることが示されました。
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全体として、幼少期の腸内細菌叢のホメオスタシスは、宿主の健康維持に重要な役割を担っているといえる。
帝王切開術は、子癇前症、胎盤障害、悪阻、難産などの妊娠・分娩合併症に伴う母体・新生児の死亡率や罹患率を効果的に低減できる手術法である。
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しかし、帝王切開には一定の副作用があることも認識しておく必要があります。帝王切開は、母体産道からの新生児マイクロバイオームの継承を阻害することが研究により明らかになっています。
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また、経腟分娩（VD）と比較して、疾患リスクが増加することが明らかになっています。
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経膣分娩の乳児は、ラクトバチルス、エシェリヒア、バクテロイデスが優勢な母親の膣内細菌叢に似た細菌群を獲得しますが、帝王切開の乳児は、ブドウ球菌、腸球菌、クレブシエラが優勢な母親の皮膚表面や手術室に見られるような細菌群を保有します。
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帝王切開による初期マイクロバイオームの破壊は、マウスモデルにおいて乳児の健康発達と因果関係があることが示されている。
3
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疫学的研究でも、帝王切開と神経発達障害を含む子孫の健康上の有害な転帰のリスク増加との関連性が確認されている、
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の免疫力を低下させます、
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および代謝性疾患などです。
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腸内細菌叢と乳児の健康との相互作用に関する知識は深まっていますが、帝王切開で出産した乳児に健康上のメリットをもたらすために、どのように腸内細菌叢を回復させるかという重要な問題が残っています。
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Dominguez-Bello et al.
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は、新生児が母親の膣分泌液に触れることで、帝王切開に関連する乳児のマイクロバイオーム障害を回復させることができると提案しました。彼らの概念実証試験では、帝王切開で出産した未治療の乳児7人と比較して、VMTを受けた帝王切開の乳児4人は、口腔、肛門、皮膚のマイクロバイオームが部分的に回復しており、経膣分娩児は参照グループとして扱われました。
22
VMTは簡単に実施でき、医学的に帝王切開が必要とされる場合にも胎児への効果が期待できるため、妊産婦の間で関心が高まっている。
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さらに、帝王切開で出産した新生児にヒト膣内細菌を経口摂取させると、成長、免疫、脳の発達に影響を与える可能性があることがマウスモデルで示されています、
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これは、膣内細菌が子孫の健康状態の改善に有効である可能性を示すものである。しかし、盲検化されたランダム化比較試験（RCT）によるエビデンスがないため、VMTの安全性と有効性は依然として議論の対象である。
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さらに、この手法が帝王切開分娩児の腸内細菌叢とメタボロームを変化させることができるかどうかは、まだ不明である。
帝王切開で出産した乳児に対するVMT介入が有益かどうかを判断するため、三重盲検RCTを実施し、神経発達、および腸内細菌叢とメタボロームへの影響を評価した。最終解析には、帝王切開を予定している妊婦68名が含まれました。帝王切開を受ける母親には、抗生物質を予防投与する前に、膣液を染み込ませたガーゼと通常の生理食塩水を染み込ませたガーゼを用意した。その後、第三者の研究チームメンバーによって、盲検化された状態でガーゼの一方が幹部看護師にランダムに割り振られた。そして、VMTの有効性がVDと同等かどうかを評価するため、比較のための参考群として、VDを予定していた妊婦33名も追加で組み入れました。本試験の安全性アウトカムは、出生後42日以内の有害事象（AE）および重篤なAE（SAE）であった。主要アウトカムは、Ages and Stages Questionnaire, Third Edition, (ASQ-3)によって測定された乳児の神経発達でした。
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の合計スコアを生後 6 か月で測定した。3カ月後のASQ-3総スコアとサブドメインスコア、6カ月後のサブドメインスコアを副次的アウトカムとして分析した。さらに、生後3、7、30、42日目に乳児の糞便サンプルを採取し、腸内細菌叢とメタボロームを比較した。
結果
帝王切開で出産した乳児とその母親の特徴
2020年12月10日から2021年7月27日まで、帝王切開を予定している妊婦計87名をスクリーニングし（ChiCTR2000031326、2020年3月27日登録、https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000031326）、中国南部に位置する南医科大学第七付属病院で76名をVMT（n=35）群またはコントロール（Con、n=41）群にランダムに割り付けた（図1、S1A、およびS1B）。68人の乳児（VMT群32人、Con群36人）について、生後42日間に渡ってマイクロバイオームとメタボロームのサンプリングと解析を完了しました。COVID-19のロックダウン措置により、出生後3ヶ月のフォローアップを受けられなかった乳児が8名いたが、その時点でロックダウンは終了していたため、6ヶ月のフォローアップを受けられなかった乳児はいない。最後に、ASQ-3を用いて、6ヵ月後の乳児57名（VMT群28名、Con群29名）、3ヵ月後の乳児46名（VMT群21名、Con群25名）の神経発達に関するデータを取得した。妊娠中にSARS-CoV-2に感染した女性は登録時に本研究から除外されていたため、母体および新生児のセロコンバージョンを評価することはできなかった。頻繁に行われた集団検査キャンペーンの追跡調査において、母親や新生児がSARS-CoV-2に感染していることはありませんでしたが、これは当時の中国の厳格なCOVID-19検疫政策によるところが大きいです。
図1CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）フロー図（研究プロトコルのための
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母体および乳児のベースライン特性を表1に示す。本研究で調査したほとんどの臨床特性は、VMT群とCon群でバランスが取れていたが（表1）、VMT群の妊娠年齢（週）はCon群（39.13±1.14、p＝0.007）に比べて低かった。母親の平均年齢は、VMT群31.88±4.32歳、Con群31.67±5.03歳（p = 0.856）であった。帝王切開の母親は全員、膣液ガーゼを除去した後、予防的な抗生物質を投与した。一人当たりの世帯月収、母親の教育、妊娠前のBMI、妊娠合併症、新生児の出生体重、授乳の種類に有意差はなかった
31
は、Con群とVMT群の間で差があった。妊娠初期に感染症や発熱を起こした女性はおらず、解熱剤、抗生物質、抗ウイルス剤を使用した女性もいなかった。さらに、いずれのグループでも、妊娠中に喫煙や飲酒をした女性はいなかった。
表1VMT群とCon群における母体および乳児のベースライン特性の比較
母体および乳児の特性
a
Con (n = 36)VMT (n = 32)pCon-VMTMaternal characteristicsAge (years), mean ± SD31.67 ± 5.0331.88 ± 4.320.856Nationality, Han34 (94.4)31 (96.9)>0.999Marital status, married35 (97.2)30(93. 8)0.598 学歴--0.867小学校以下15 (41.7)13 (40.6)- 高校9 (25.0)10 (31.3)- 大学以上12 (33.3)9 (28.1)- 一人当たりの世帯月収（RMB）-- 0. 953<5,00012 (33.3)9 (28.1)-5,000-8,00013 (36.1)13 (40.6)->8,00011 (30.6)10 (31.3)- 妊娠率、中央値（IQR）3 (2-4)3 (2-4)0.950Primipara9 (25.0)4 (12.5)0.229Abortion21 (58.3)22(68. 8)0.453妊娠中の呼吸器症状4 (11.1)3 (9.4)>0.999 咳2 (5.6)1 (3.1)>0.999 喉の痛み1 (2.8)2 (6.3)0.598 鼻詰まりまたは鼻水1 (2.8)0>0.999 現在の医学的状態5
b
(13.9)2 (6.3)0.434 妊娠糖尿病3 (8.3)1 (3.1)0.616 妊娠高血圧症2 (5.6)00.494 甲状腺疾患3 (8.3)1 (3.1)0. 616妊娠前のBMI（kg/m2）、平均±SD21.66±2.9221.75±2.730.886妊娠中の体重増加（kg）、平均±SD14.19±5.1414.34±4.060.894 妊娠中の抗生物質使用量
c
2 (5.6)00.490 乳幼児特性妊娠期間（週）、平均±SD39.13 ± 1.1438.48 ± 0.780.007
f
出生体重（kg）、平均±SD3.32±0.413.28±0.380.648乳児の性別、男性22（61.1） 20（62.5）>0.999NICU care9（25.0） 7（21.9） 0.783Probiotic administration
d
6 (16.7)3 (9.4)0.484 生後3日目の乳児栄養--0.929母乳育児のみ
e
4（11.1）5（15.6）-部分母乳育児26（72.2）22（68.8）-フォーミュラフィーディング6（16.7）5（15.6）-7日目の乳児栄養-0.489母乳育児14（38.9）15（46.9）-部分授乳18（50.0）16（50.0）-フォーミュラは4（11.1）1（3.1）-30日の乳児栄養--0． 576母乳育児21（58.3）19（59.4）部分母乳育児13（36.1）9（28.1）フォーミュラフィーディング2（5.6）4（12.5）-42日間の乳児栄養--0.588母乳育児22（61.1）17（53.1）部分授乳8（22.2）11（34.4）-フォーミュラフィーディング6（16.7）4（12.5）--の順。
略号は以下の通り： SDは標準偏差、IQRは四分位範囲、BMIは体格指数、NICUは新生児集中治療室。
表S1および表S5も参照。
a データは、特に指示がない限り、n（％）として報告されている。
b Con群では、2名の母親が妊娠高血圧症候群を伴う妊娠糖尿病、1名の母親が甲状腺機能低下症を伴う妊娠糖尿病であった。
c 2名の母親は、妊娠中期に咳や鼻水が出たため、セファロスポリン系抗生物質を投与された。
d 新生児黄疸（Con群4名、VMT群2名）、乳児便秘（Con群1名、VMT群1名）、下痢（Con群1名）に対してプロバイオティクスが自己投与された。
e 独占的母乳育児とは、世界保健機関（WHO）の定義に基づき、前日（調査前日、約24時間）に人乳のみで育てたことと定義する。
31
帝王切開後の乳汁分泌の開始の遅れや授乳量の不足は、通常、時間の経過とともに産後早期に改善されます。その結果、3日目から30日目にかけて、専ら母乳で育てる乳児の増加が観察された。
f 統計的に有意なp値（p＜0.05）。 pCon-VMT = Con群とVMT群の比較のp値は、連続変数については正規分布の場合は2標本t検定、非正規分布の場合はウィルコクソン順位和検定、二値変数についてはカイ2乗検定またはフィッシャーの正確検定（2辺）に基づくものである。
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安全性解析
登録された乳児について、生後42日間、AEおよびSAEを含む安全性アウトカムをモニターした（表2）。本試験では、死亡、生命を脅かす事象、障害を含むSAEは発生しなかった。皮膚障害、全身感染症、入院や離脱に至るAEを含むAEは、注意深くモニターされた。
表2生後42日間の乳児の有害事象について
有害事象 (AEs)
a
Con (n = 36)VMT (n = 32)p 値
b
全AEs5 (13.9)4 (12.5)>0.999 皮膚障害4 (11.1)3 (9.4)>0.999 丘疹2 (5.6)2 (6.3)- 紅斑1 (2.8)1 (3.1)- 膿疱1 (2.8)0>0.999 入院に至るAEs1 (2.8)1 (3.1)- 熱
c
1 (2.8)0>0.999 咳・鼻づまり01 (3.1)>0.999 全身感染症00-重大な有害事象00-死亡00-生命を脅かす事象00-障害00-。
表S2もご参照ください。
a データはn（％）である。
b Con群とVMT群の差の比較には、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定（両側）を使用した。
c この乳児は、臨床症状と陰性検査結果に基づいて新生児科医により風邪と診断され、抗生物質や抗ウイルス剤の投与なしに入院後2日以内に回復した。
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本試験で帝王切開により出産した68名の乳児に、合計9件のAE（13.2％）が発生した（表2）。このうち、VMT群では4件（12.5％）、Con群では5件（13.9％）発生し、両群間で出生後42日以内のAE発生率は同等であった（p＞0.999）。最も多かったAEは、丘疹（VMT群2例、Con群2例）、紅斑（VMT群1例、Con群1例）、膿疱（Con群1例）などの軽度皮膚障害であった。これらのAEは軽度であり、乳児は一過性に回復した。また、VMT群では咳・鼻づまり、Con群では発熱の2名が入院し、治療が行われた。しかし、小児科医による臨床評価や、C反応性タンパクや白血球の測定、細菌培養、呼吸器系ウイルスの検出（SARS-CoV-2の鼻咽頭スワブなど）などの定期検査結果からは、両者とも感染症と診断されなかった、 インフルエンザA、インフルエンザB、パラインフルエンザウイルス1～3型、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルスの抗原検査、肺炎マイコプラズマと肺炎クラミジアの血液サンプル検査など）、基礎的な細菌またはウイルスの病因を示唆するものではありませんでした。また，AEを起こした乳児に抗生物質や抗ウイルス剤を投与することはなく，AEが原因で試験から離脱した参加者はいなかった．全体として、VMTはCon群と比較して、AEのリスクを増加させなかった。
また、別の33人の経膣分娩児も参考比較群として含まれた（募集プロトコルは図S1Cに、臨床特性は表S1にまとめてある）。VD群ではSAEは発生しなかったが、AEは4人の乳児（12.1％、表S2）に観察された：2人が丘疹（6.1％）、1人が紅斑（3.0％）、1人が膿疱（3.0％）を報告し、VMT、Con、VD群間で有意差なし（p > 0.999）。また、VD群では、入院や感染症と診断された乳児はいなかった。これらの結果から、サンプル数が限られた本試験において、VMTは帝王切開で出産した乳児に対して一般的に安全である可能性が示唆されました。
VMTはCon群に比べ、帝王切開で出産した乳児の神経発達症のスコアを有意に改善した。
乳児の神経発達を測定するために、過去の報告と同様にASQ-3質問票を使用した。
29
,
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ASQ-3は、コミュニケーション、粗大運動、微細運動、問題解決、個人-社会的スキルの5つのサブドメインを含んでいた。5つのサブドメインのスコアの合計が、全体的な神経発達を表すのに使われた。乳児の神経発達は、生後3ヶ月と6ヶ月の両方で連続して測定し、比較的長期の6ヶ月時点の合計スコアを主要評価項目として使用しました。3ヶ月時点のASQ-3スコアは、6ヶ月時点のASQ-3スコアと有意かつ正の相関があり（R = 0.57, p < 0.001）、この指標が比較的安定していることを示しています。その結果、VMT群の6ヵ月後のASQ-3総スコアは10.09％増加し、Con群のそれよりも有意に高かった（VMT-Conの平均差［MD］, 24.87; 95％信頼区間［95％CI］： 5.16-44.58; p = 0.014; 図2）。VMT群とCon群の間で妊娠年齢に有意差が認められたため（表1）、さらにモデル2で妊娠年齢を、モデル3で妊娠年齢、母親の年齢、母親の教育レベル、1人当たりの世帯月収、幼児の性別、幼児の出生体重、出生後42日間の授乳形態を多重線形回帰モデルで調整しました。モデル2およびモデル3の結果、ASQ-3総スコアは、6ヶ月時点でもCon群よりVMT群で有意に高い値を維持していた（表S3）。3ヶ月と6ヶ月のASQ-3スコアの欠損データを考慮し、連鎖式による多重代入を行ったが、観察された差は有意に維持された（表S4）。
図2Con群とVMT群の乳児の3ヶ月と6ヶ月の神経発達症スコア
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副次的なアウトカム指標として、3カ月時点のASQ-3トータルスコアと3カ月および6カ月時点のサブドメインスコアを設定しました（図2）。その結果、VMT群の3ヵ月後のASQ-3総合スコアはCon群に比べ有意に高かった（VMT-ConのMD, 26.35; 95% CI: 3.97-48.73; p = 0.022 ）。3ヵ月後のASQ-3スコアは、コミュニケーションサブ領域（VMT-ConのMD, 8.39; 95% CI: 2.88-13.90; p = 0.004）および粗大運動サブ領域（VMT-Con, 5.43; 95% CI: 0.88-9.98; p = 0.020) でVMTグループの乳児はConグループの乳児よりも有意に高かった。6ヵ月後の総運動量サブドメインスコア（MD of VMT-Con, 7.93; 95% CI: 0.82-15.05; p = 0.030）も、VMT群の方がCon群より有意に高い値を示しました。妊娠年齢で調整した後も、VMT群とCon群の神経発達の差は有意であり、VMT群では6ヶ月時点で微細運動（VMT-ConのMD, 9.05; 95% CI: 1.77-16.33; p = 0.016） と個人-社会（MD of VMT-Con, 4.38; 95% CI: 0.35-8.41; p = 0.034; Table S3）サブドメインで高い得点が観測された。さらに、これらの結果は交絡因子で調整した後も一貫していた（Table S3）。欠損値のマルチプルインピュテーションを用いた解析では、3ヶ月時点の粗大運動サブドメインに有意差があることが示された（表S4）。
VMT群の妊娠年齢がCon群の妊娠年齢よりわずかだが有意に低かったため（表1）、次に、妊娠年齢のバランスをとるために60人の乳児（VMT群30人、Con群30人）をサブサンプリングしたが（Con群38.86 ± 1.02 週、VMT群 38.55 ± 0.75 、p = 0.186 ）、その他の特徴に違いは見られなかった（表S5）。その結果、VMT群のASQ-3トータルスコアは、6ヶ月時点（VMT-ConのMD, 33.40; 95% CI: 11.63-55.16; p = 0.004, Table S6）、3ヶ月時点（VMT-ConのMD, 34.47; 95% CI: 10.38-58.56; p = 0.でCon群より有意に高いことが示された。 007）、VMT群の乳幼児はCon群の乳幼児に比べて、3ヶ月時点のコミュニケーション、粗大運動、問題解決サブドメイン、6ヶ月時点の粗大運動、微細運動、個人-社会スキルサブドメインでASQ-3スコアが有意に高かった（Table S6）。VMT群とCon群間のこれらの神経発達の違いは、モデル3における3ヶ月の問題解決サブドメインを除いて、多重線形回帰モデルを用いて交絡因子を調整した後も、統計的に有意でした（p = 0.078, Table S6）。
VD基準群と比較すると、VMT群のASQ-3総スコアは、6ヶ月（VMT-VDのMD、8.84、95％CI：-9.72～27.40、p＝0.346）、3ヶ月（VMT-VDのMD、-1.48、95％CI：-24.91～21.96、p＝0.900）において有意差はなかったという結果になりました。さらに、3ヶ月、6ヶ月のいずれのサブドメインにおいても、VMT群とVD群の間に有意差は認められなかった（図S2）。本研究では、経膣分娩した母親が帝王切開で出産した母親よりも一般的に若かったため（VD群26.00±4.69歳、帝王切開群31.76±4.67歳、p＜0.001）、経膣出産した母親20人をサブサンプルとして母親の年齢に合わせて帝王切開を受けた母親60人と比較しました（VD群28.55±4.02年、帝王切開群31.00±4.27年、p = 0.061, Table S5）。その結果、ASQ-3総スコアの有意でない差は、6ヶ月（VMT-VDのMD、11.73、95％CI：-10.13～33.59、p＝0.288）、3ヶ月（VMT-VDのMD、4.41、95％CI：-22.40～31.23、p＝0.742）でVMTグループとVDグループで持続し、いずれのサブドメインでも差が残らないことが示されました。
乳児の腸内細菌叢は、VMT群とCon群の間で成熟の軌跡に有意差が見られた
登録時に母親の膣スワブを採取し、16S rRNA遺伝子を用いて塩基配列を決定したところ、試験に参加した女性の性器では乳酸菌が優勢であることが示されました（図S3A）。乳児の腸内細菌叢は、生後3、7、30、42日の乳児の糞便16S rRNA遺伝子の塩基配列を決定して測定しました（図S3B～S3D）。その後、SourceTracker
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を使用して、母親の膣液に由来する乳児の腸内細菌成分の割合を推定しました。予備的な結果では、30日目（VMT群3.27%、Con群0.40%、p = 0.008）および42日目（VMT群4.06%、Con群1.69%、p = 0.026, 図S3E）において、VMT群の乳児腸内微生物群はCon群と比較して母親由来の腟内細菌の割合が有意に高く、VMTによってより多くの微生物群を母腟内から乳児に提供していることを示しています。
VMT群とCon群の乳児の腸内細菌叢は、主座標分析（PCoA）に示すように、3日目から42日目にかけて、プロット内の左半分から右半分へと徐々にシフトしており、予想通りの成熟軌道を示した
5
,
33
(Bray-Curtis非類似度、生後時間に対するAdonis検定、p < 0.001, R2 = 0.051, Figure 3A, S4A, S4B）。教師なしクラスタリングアルゴリズムを使用することにより、
34
の腸内細菌叢は2つのクラスターに分類され（図S4C-S4F）、PCoAプロットで観察された成熟の軌跡とも一致した（Adonis test p < 0.001, R2 = 0.117, 図3B）。乳児の腸内細菌叢のこの二峰性分布は、そのPCoA1（主座標1）分布を示すとより明らかになった（図3C、ガウス混合モデル、p < 0.001）。興味深いことに、VMT群の微生物叢はCon群と比較して、「発育不良」型（左）から「成熟」型（右）への移行が早く（42日目にp = 0.011）、VMTが帝王切開による出産児の腸内細菌叢の成熟を早める可能性を示している。この観察は、各時点のPCoAと一致しており、VMT群とCon群は3日目と7日目には有意差がなく、30日目に差が出始め（p = 0.070, Adonis test）、42日目に有意差を示した（p = 0.009, Adonis test, Figure S4G-S4J）。
図3Con群とVMT群間の乳児の腸内細菌叢の動的な変化
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Con群と比較して、VMT群では成熟した微生物叢（クラスター1）の割合が高いことが確認されました（p = 0.044、図3D）。さらに、VD群は帝王切開群よりも成熟した微生物叢を有しており（図S4F）、帝王切開が腸内細菌叢の成熟を阻害するという過去の報告と一致することがわかった。
16
そこで、VMT群の腸内細菌叢は、Con群よりもVD群の腸内細菌叢と類似しているかどうかを検討した。各時点で、帝王切開群とVD群のBray-Curtis距離を算出したところ、7、30、42日目において、VD群からVMT群のグループ間距離は、VD群からCon群のそれよりも有意に低く（図3E）、VMT群の帝王切開児の腸内細菌叢はCon群よりもVD群に近いことが示された。42日目のBray-Curtis距離に基づくPCoAでも、VD群とVMT群はクラスター化しており、Adonis検定で有意差が見られた（p = 0.001、図3F）。3群を個別に比較すると、Con群とVMT群の間（R2＝0.040、p＝0.003）、Con群とVD群の間（R2＝0.055、p＝0.002）で有意差が認められたが、VD群とVMT群の間（R2＝0.030、p＝0.090）には有意差が見られず、VMT群では腸内細菌群がVD群に比べて類似性が高かったと裏付けることがわかった。
乳児の腸内細菌叢は、13属によって支配されており、全微生物存在量の90%以上を占めていた（図4A）。最も存在量の多い2つの属、EscherichiaとKlebsiellaは、本コホートにおける乳児の腸内細菌叢の成熟と最も強く関連していた（図4B）。Escherichiaは成熟した微生物叢に濃縮されていたが、Klebsiellaはその反対であった。同様に、腸内細菌叢の成熟度（微生物叢PCoA1）と細菌属の間でスピアマン相関を行ったところ、Escherichiaが最も高い正の相関（r = 0.576, p < 0.001, false discovery rate [FDR] < 0.001） を示し、一方Klebsiellaが最も高い負の相関（r = -0.566, p < 0.001, FDR < 0.001） を示しました。次に、妊娠週数、出生体重、乳児の性別、授乳形態を調整した後、線形モデルを用いて、p値を0.05、最大FDRを10％に設定して、VMTが13種類の優勢菌属に与える影響を調べた。その結果、FDRの閾値を通過した属はLactobacillusのみであり、VMT群ではCon群に比べて有意に高かった（p = 0.003, FDR = 0.033, 図4C）。上記のPCoAは、VMT群とCon群の微生物叢の違いがより後期（30日目から42日目まで）に生じる可能性を示唆していたため、特定の時点の存在量に加えて、細菌属の成熟軌道がVMT群とCon群の間で異なる可能性があるのではないかと考えた。この仮説を検証するために、介入＊日を交互作用項として追加した線形混合モデルを用いた。その結果、VMTはEscherichia、Klebsiella、Bifidobacteriumの変化の軌跡にFDR < 0.10で影響を与えることが示された。Escherichiaの存在量はサンプリング日数に応じて増加し、VMTグループはConグループと比較してより速い増加ペースを示した（day ∗ intervention p = 0.021, FDR = 0.090, Figure 4D）。同様に、Klebsiellaの存在量は、VMT群ではサンプリング日数に応じて減少したが、Con群ではこの傾向は見られなかった（日数＊介入間の相互作用p = 0.005, FDR = 0.044, Figure 4E）。ビフィドバクテリウムは、乳幼児の健康を司る重要な細菌属であることが報告されています。
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ビフィドバクテリウムの存在量は、VMT群では増加傾向を示したが、Con群ではこの傾向が振動的になった（day ∗ intervention p = 0.007, FDR = 0.043, Figure 4Fの交互作用）。線形混合モデルで妊娠週、出生体重、乳児の性別、摂食形態を調整した後も、Escherichia（p = 0.024、FDR = 0.104）、Klebsiella（p = 0.005, FDR = 0.044）、Bifidobacterium（p = 0.007, FDR = 0.044）で日と介入の相互作用は有意でありました。
図4Con群とVMT群における乳児の主要な腸内細菌属の変化の軌跡
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次に、腸内細菌叢の成熟のペースが、その後の生後6ヶ月で測定した神経発達と関連するかどうかを検証しました。乳児の腸内細菌叢の成熟は、上記のPCoA1によって反映できるため、各乳児について、後期のPCoA1（42日目と30日目のPCoA1平均値）と前期のPCoA1（7日目と3日目のPCoA1平均値）の差値（D値）を算出し、個々の細菌叢成熟ペースを表現しました。予想通り、VMT群はCon群よりも速い成熟ペースを示した（p = 0.022、図S5A）。次に、線形回帰分析を行った結果、成熟ペースが速いほどASQ-3スコアが高いことと有意に関連していることが明らかになりました（p = 0.008、図S5B）。妊娠週数、出生体重、乳児の性別で調整した後も、結果は統計的に有意であった（β = 85.15, p = 0.007）．
VMT群とCon群の乳児腸内メタボロームの違いについて
本研究では、ターゲットメタボロミクスを用いて、乳児の糞便中の300種類の代謝物を絶対定量で測定しました。
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その結果、合計288種類の代謝物が10%以上のサンプルで検出され、以下の解析に含まれました。代謝物の量は桁が異なり、リノール酸（平均213.97μmol/g）、L-シスチン（平均125.78μmol/g）、酢酸（平均91.22μmol/g）が便中代謝物の主流だった（図S6A）。腸内細菌叢とメタボロームの共分散を調べるためにプロクラステス分析を行うことで、乳児の腸内細菌叢とメタボロームは有意に共分散していたが、効果量は穏やかであった（M2 = 0.779, p = 0.001, 999 permutations, Figure S6B）。M2値は3日目から42日目にかけて徐々に減少し（図S6C-S6F）、腸内細菌とメタボロームの共分散は生後時間の経過とともに強くなることが示された。そこで、VMT群の腸内メタボロームがCon群よりもVD群に類似しているかどうかを検討した。腸内細菌叢の解析と同様に、VMT群とCon群の帝王切開で出産した乳児のメタボロームBray-Curtis距離をVD群の乳児の距離と比較して算出しました。その結果、VMT群のメタボロームはCon群に比べてVDのメタボロームと有意に高い類似性を示さなかった（図S6G）。しかし、VMT群の腸内メタボロームはVD群のものとクラスター化する傾向があった（図S6H；42日目のアドニス検定p＝0.094）。
また、妊娠週数、出生体重、乳児の性別、授乳形態をp値＜0.05、FDR＜10％で調整した後に線形モデルを用いて、VMT群とCon群の腸内代謝物および代謝機能の違いを明らかにした。VMT群とCon群の間で、合計15種類の異なる量の代謝物が同定された（図5AおよびS7A）。いくつかの炭水化物（D-キシルロース、D-リブロース、β-D-フコース、N-アセチル-D-グルコサミン、酒石酸、ラムノース）、アミノ酸（2-フェニルグリシン、3-クロロチロシン）、チェルノデオキシコール酸、L-乳酸、カルノシン、ヒドロキシフェニル乳酸、ホモバニリン酸、酢酸、インドール乳酸などは、VMTグループで豊富になった。特に、L-乳酸が最も高い有意性を示し（p < 0.001, FDR = 0.024）、これはVMT群でCon群よりも高いレベルの乳酸菌が観察されたことと対応している（図4C）。さらに、代謝物サンプルのマトリックスを、代謝物量とKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) Pathway Databaseに基づいてパスウェイサンプルに変換し、代謝機能を算出しました。
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線形モデルの結果、22の代謝経路がVMTによって有意に増加し、これらの変化は主に炭水化物代謝（フルクトースおよびマンノース代謝、解糖・糖新生、アミノ糖・ヌクレオチド糖代謝、プロパン酸代謝、ピルビン酸代謝、C5-分岐二塩基酸代謝．およびグリオキシル酸・ジカルボン酸代謝）、エネルギー代謝（メタン代謝、硫黄代謝、原核生物の炭素固定経路）、その他のアミノ酸代謝（タウリン・ヒポタウリン代謝、ホスホン酸・リン酸代謝）、シグナル伝達（低酸素誘導因子1（HIF-1）シグナル経路、cAMPシグナル経路）（図5B）。これらのことから、VMTは特定の糞便代謝物のレベルや代謝機能を調節する効果があることが示されました。
図5VMT群とCon群の腸内細菌代謝物の変化と乳児の神経発達との相関関係
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乳児期の腸内細菌叢は乳児期早期に成熟の軌跡を示すことから、次に腸内メタボロームが乳児期の腸内細菌叢の成熟と関連しているかどうかを検討しました。その結果、p値を0.05、FDRを10%としたとき、主にアミノ酸、胆汁酸、有機酸、脂肪酸、カルニチンに分類される67種類の糞便代謝物が、腸内細菌叢の成熟度（図3Aでは腸内細菌叢のPCoA1により、微生物群の成熟度を表しています）と有意に関連していることを発見しました。相関係数＜-0.25または＞0.25となった14代謝物を表S7に示す。これらの代謝物のうち、γ-アミノ酪酸（GABA）は腸内細菌叢の成熟と最高の正の相関を示し、一方、L-カルニチンは最高の負の相関を示した（図S7B）。注目すべきは、線形回帰モデルにより、42日目のL-カルニチンレベルが6ヶ月後のASQ-3総スコアと有意かつ負の相関を示したことである（p＝0.034、図S7C）。この関連は、性別、出生体重、妊娠週数、授乳様式を調整しても有意なままであった（p = 0.025）。しかし、GABAレベルは神経発達症スコアと有意な関連はなかった（図S7D）。
VMT群とCon群で異なる豊富な腸内細菌叢、腸内代謝物、乳児の神経発達の間の相互作用の可能性を探るため、共起ネットワークを作成した。その結果、神経発達スコア、差次的に豊富な微生物分類群、代謝産物を結ぶネットワークにおいて、125の有意な相関が確認された（図5C）。このうち、15件は陰性であり、Klebsiellaと酒石酸がこの発見に大きく寄与している。残りの相関関係の大部分は正であり、微生物と代謝物の相互促進が示唆された。腸内細菌叢と代謝物を神経発達と関連付けると、Klebsiellaを除くすべてが正の相関を示しました。具体的には、FDRの最大値を10％とした場合、乳酸菌と2-フェニルグリシンは、コミュニケーションサブドメインを除くASQ-3の総得点およびサブドメインスコアと有意な正の相関を示しました。ビフィズス菌は、コミュニケーションと微細運動サブドメインのスコアと正の相関を示した。また、酒石酸は、問題解決および微細運動サブドメインと正の相関を示した。さらに、3-クロロチロシン、L-乳酸、D-キシルロース、カルノシンも微細運動サブドメインと正の相関を示したが、Klebsiellaは負の相関を示した。興味深いことに、神経発達スコアと正の相関を示したすべての属と代謝産物はVMT群で発現量が増加したのに対し、唯一の負の相関を示したKlebsiellaは発現量が減少した（図4E）。これは、VMTが特定の腸内微生物の属と代謝産物の調節を通じて神経発達に影響を与える可能性を示す。
考察
我々は、各群約30名の参加者による三重盲検RCTから、VMTの安全性と帝王切開分娩後の乳児の神経発達および腸内細菌叢の回復に対する潜在的効果を支持する証拠を提供しました。帝王切開は、医学的に必要な場合に女性と新生児の死亡率と罹患率を減少させるために不可欠な介入であるが、乳児期から成人期にかけて自己免疫疾患、代謝疾患、神経疾患のリスク上昇と関連している。
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母体および周産期のアウトカムを改善するために、世界保健機関（WHO）は帝王切開率を10%～15%とすることを推奨しています。しかし、世界の帝王切開率は21％にとどまっており、地域によって0.6％から58.1％と大きな差がある。
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したがって、帝王切開の副作用を軽減する方法を見つけると同時に、不必要な処置を減らすことを提唱することが極めて重要である。腸内細菌叢の継承と発達の阻害は、帝王切開の副作用を媒介する重要な因子と考えられています。
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しかし、帝王切開によって誘発された腸内細菌叢の異常を回復させるには、新生児が母体の膣液に触れることでVDを模倣するVMTを利用すればよいかもしれない。
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VMTの安全性と有効性についてはまだ議論中であるが、低コストで母親が心理的な観点から受け入れやすいことから、帝王切開時の産科診療を改善する可能性を評価するためには、盲検RCTによる証拠が必要である。
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帝王切開で出産した赤ちゃんを対象とした介入研究では、（1）VMT介入はConよりも「良い」のか、（2）そうであればVMTの有効性はVDと同等か、という二つの大きな疑問が生じる。本研究では、第一の疑問に焦点を当てたため、信頼性の高い比較を行うために、VMT群とCon群の間で母体と乳児の特性を十分にバランスさせた。第二の疑問の重要性を認識し、参考比較としてVD群も含めた。母親の抗生物質曝露量の違いなど、帝王切開群とVD群を一致させることは困難であったが、我々の予備的な結果は、VMTがいくつかの表現型においてVDと同等である可能性を示唆しているが、この点に関して確実な証拠を得るためには今後バランスのとれたRCT試験が必要である。
今回の試験で、VMTは帝王切開で出産した健康な赤ちゃんに安全である可能性が示されました。しかし、母親がB群連鎖球菌や性感染症（STI）の病原体を持っている場合、VMTの安全性に関する大きな懸念が生じることに留意する必要がある。
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この懸念に対処するため、介入前に分子生物学的手法または実験室診断によって一般的なSTI病原体に感染した高リスクの母親を除外した。このような除外により、これらの高リスク集団（STIを有する女性）におけるVMTの安全性を調査することができなかった。これらの人々に対する解決策として、VMTを実施する際に他の健康なドナーの膣液を使用することが考えられる。さらに、微生物群集の組成が集団レベルで大きく変化しうることが先行研究で示されているように、膣内
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や腸内では、微生物群集の構成は集団レベルで大きく変化することが、これまでの研究で示されています、
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は、本研究の知見を異なる膣コミュニティのタイプに一般化することに注意を払う必要がある。基本的な倫理的配慮を守りつつ、精密医療、安全性、有効性を探るために、異なるタイプの膣コミュニティを持つ十分な数の妊婦を含む、さらなる大規模多施設RCTを実施することが可能である。
新生児における腸内細菌叢の成熟は、初期の微生物叢の発達に不可欠な特徴である。
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これまでの観察研究では、帝王切開分娩の新生児のEscherichia、Bifidobacterium、Lactobacillusの存在量は、経膣分娩の新生児に比べて低く、腸内細菌叢の成熟とともに増加することが明らかになっている。
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一方、ブドウ球菌やクレブシエラなど、一部の病原体は経時的に減少した。
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これらの加齢に伴う腸内細菌分類群は、気質特性、認知・運動発達、脳損傷など、乳幼児期の神経発達との関連も報告されている。
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本研究では、帝王切開で出産した乳児の腸内細菌成熟の軌跡を再現しただけでなく、VMTがこの過程を加速させることを見出した。これらの知見は、帝王切開児におけるVMTの神経保護効果について説明する可能性を与えるものである。しかし、どの系統が関与しているのかについては、さらなる研究が必要である。現在までに、乳児の微生物叢の組成と機能の望ましくない変化を修正するために、プロバイオティクス混合物の補充を含む様々なアプローチが検討されてきた、
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母体糞便微生物叢の移植、
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母体糞便微生物移植、母体膣微生物の経口投与などである。
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本研究では、VMTが帝王切開分娩児の腸内細菌叢を部分的に回復させ、腸内細菌叢の成熟が乳児の神経発達に関連するという証拠を提示した。上記の技術を組み合わせることで、腸内細菌叢を回復させ、乳児の健康状態を改善するための相加的な利点が得られるかどうかは、さらなる調査が必要である。
母親の膣内細菌叢とVMT介入が乳児の腸内細菌叢にどのような影響を与えるかは、探求する価値がある。これらの疑問を解決するために、乳児と母親の糞便、皮膚、口腔サンプル、母親の母乳サンプル、環境サンプルを収集し、SNP（一塩基多型）レベルのディープシーケンス技術を用いた母子ダイアド比較を実施することが考えられます。VMTの影響の根底にあるメカニズムについての洞察を得るために、さらなる研究が行われる可能性があります。しかし、本研究の結果に基づいて、いくつかの仮説を立てることができる。一方では、VMTにおける腸内細菌叢の持続的でさらに顕著な効果は、優先効果によって説明されるかもしれない。
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その結果、膣内細菌叢で優占していたLactobacillusが、VMT群の糞便でより多く検出されたことから、VMTによって口腔を介した乳児腸内への膣内細菌叢のコロニー形成が促進された可能性が示された。乳酸菌による先駆的なコロニー形成は、腸管内腔環境を変化させ、VMT群では糞便中のL-乳酸と酢酸が高くなり、腸内pHを下げることでその後の微生物叢のコロニー形成と成熟に影響を与える可能性がある、
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また、乳幼児期の発達の重要な時期に、常在菌にエネルギーを供給し、微生物群集構造の形成に影響を与える可能性があります。
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一方、生後間もない時期に綿棒で皮膚表面のマイクロバイオームをコロニー化することで、免疫刺激を与える可能性があります、
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免疫システムのプライミングを通じて腸内細菌叢を形成する。
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免疫-微生物相互作用によるものである。さらに、皮膚に存在するMrgprb4系統の神経細胞が、脳の傍大動脈核に刺激を伝達できることを示した研究がある。
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VMTが皮膚微生物主導の免疫刺激や皮膚神経細胞を通じて腸内細菌叢や乳児の神経発達に影響を与えるかどうかは、さらなる検討が必要である。
我々のデータは、VMTが特定の腸内代謝物や代謝経路をアップレギュレートすることにより、帝王切開で出産した乳児の神経発達を改善する可能性があることを示しており、そのほとんどは神経機能と相関があることが報告されている。例えば、フェニルグリシンはN-methyl-d-aspartate receptor（NMDA）受容体の活性が低下する疾患において有益である可能性がある。
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さらに、好気性解糖、グリオキシル酸およびジカルボン酸代謝に関与するD-キシルロースや酒石酸などの糖質は、脳の発達過程、特にシナプスや神経突起の形成と成長をサポートする可能性がある。
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乳酸は、十分な脳のエネルギー供給を確保し、神経細胞の興奮性を調節し、適応機能を調節することによって、長期記憶に関連する遺伝子発現を刺激する可能性がある。
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さらに、カルノシンは、その強い抗酸化作用により、神経細胞保護作用を持つことが示された。
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これらのことから、VMTは複数の代謝物を増強することで乳幼児の神経発達を促進する可能性が示唆されたが、その正確なメカニズムについては今後の研究により明らかにする必要がある。本研究では、他の代謝物の発現量と神経発達との直接的な相関は認められなかったが、その多くは中枢神経系機能に関連している、
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今後、これらの代謝物と神経発達との潜在的な相関関係やその背後にあるメカニズムを探るための研究が行われる可能性がある。
また、VMTによる糞便代謝の変化とは別に、L-カルニチンとGABAが腸内細菌叢の成熟とそれぞれ最高の負の相関と正の相関を示すことが確認された。両代謝物は、神経発達障害との関連性が報告されています。L-カルニチンは、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）の主要な前駆体であり、ミクログリアの活性化や神経細胞のアポトーシスを促進し、神経炎症と神経疾患につながる可能性が報告されています。
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GABAは、脳機能の調節や神経変性からの保護に重要な役割を担っています。ASD患者の糞便中では減少していた
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やアルツハイマー病の患者さんの糞便で減少していました、
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また、GABAを経口投与すると、マウスの海馬における記憶機能に関連する遺伝子の発現に影響を与える可能性がある。
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本研究では、比較的サンプル数が少ないためか、便中GABA濃度と乳幼児の神経発達との間に有意な相関は確認できなかったが、より大規模なコホートでこれらの関係を調べることは、今後の研究の有望な道となり得るであろう。
本研究にはいくつかの限界がある。まず、新生児を母親の膣液にさらすと、膣内細菌叢だけでなく、膣内の代謝物、マイコバイオーム、ビローム、その他の物質も移行する可能性があり、VMTの効果を媒介する正確な成分やメカニズムがやや不明になってしまう。したがって、母体膣液の移送について、より明確な方法を確立する必要がある。第二に、我々は健康な乳児を対象に、生後42日以内の腸内細菌叢とメタボローム、生後半年以内の神経発達を調査しただけである。今後の研究では、データとサンプルを同時に収集することで、腸内細菌叢と乳児の健康状態の軌跡に対するVMTのより長期的な効果を検証する必要があります。第三に、1グループあたり約30人のボランティアというサンプルサイズにより、VMTの全体的な有効性を探ることはできたが、サブグループ解析などのより詳細な解析はできなかったことである。個人的な反応を調べたり、オミックス解析のFDRを下げたりするためには、より大きなサンプルサイズを持つさらなる研究が必要です。第4に、本試験では過去5年以内の女性に対して子宮頸部HPVスクリーニングが実施された。乳児の呼吸器乳頭腫症の再発リスクを考慮すると、将来的には妊娠中に膣サンプルを採取してHPVスクリーニングを実施し、リスクを低減することが考えられる。最後に、本RCTは三重盲検法で実施したが、幹部看護師から、数枚のガーゼ（4枚以下、後で思い出した）が白斑で汚れており、グループラベルがわかる可能性があると報告があった。さらなる研究では、盲検化の完全性を維持するために、ガーゼの準備中に白斑を除去することを検討すべきである。
結論として、我々のパイロット研究は、VMTが、健康な妊婦の帝王切開で出産した乳児の神経発達を改善し、腸内細菌叢を部分的に回復させる安全な介入となり得ることを示唆している。しかし、このような有益な効果を媒介する正確なメカニズムについては、さらなる研究が必要である。VMTは一般に受け入れられやすく、低コストで実施でき、安全であると考えられるが、臨床現場での実施は、プロトコルと適応症を明示した整った臨床ガイドラインに従う必要がある。VMTの長期的な効果や、この介入に対する個人的な反応については、より大きな集団でさらに調査する価値がある。
STAR★メソッド
主要資源表
試薬またはリソースリソース識別子生物学的サンプル母体膣サンプル本研究N/A乳児糞便サンプル本研究N/AD寄託データ生配列決定データ本研究NCBI BioProject： PRJNA945351Original code for microbiome analysisThis studyhttps://github.com/ZJJY-Bioinformatics/VMTCommercial kitMoBio PowerSoil DNA Isolation KitMOBIO LaboratoriesCat # 12888-100NEBNext® Ultra™ II DNA Library Prep KitNew England BiolabsCat # E7370LQ300™ Metabolite Array KitMetabo-ProfileCat # 20210363プライマー16S rRNA forward primer for V3-V4 region： ACTCCTACGGGAGGCAGCAZengとAn
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338F16S rRNA-Reverseプライマー（V3-V4領域用）： GGACTACHVGGGTWTCTAATZengとAn
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806RSoftware and algorithmsFastp (v0.14.1)Chen et al.
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https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty560Cutadapt (v3.2)マーティン
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https://doi.org/10.1073/pnas.1219651110IBM SPSS Statistics (25.0)IBM SPSShttps://www.ibm.com/spssR (v4.1.0)R Core Teamhttps://www.r-project.orgCytoscape (v3.9.1)Shannon et al.
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https://cran.r-project.org/package=ggridgeslmerTest (v3.1.3)Kuznetsova et al.
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https://cran.r-project.org/package=mice
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リソースの有無
リードコンタクト
詳細情報およびリソースのリクエストは、リードコンタクトであるYan He (yanhe@i.smu.edu.cn)までお願いします。
材料の入手方法
本研究では、新たな試薬は生成していない。
実験モデルおよび被験者の詳細
試験デザインおよび監督
本試験は、中国南方医科大学第七附属病院で実施された無作為化三重盲検プラセボ対照試験である。参加者は2020年12月10日から2021年7月31日まで登録され、最後の参加者の最終訪問は2022年2月12日であった。本研究は、南方医科大学第七附属病院の承認を受け（承認番号：2019-0001）、2020年3月27日に中国臨床試験登録に前向きに登録した（ChiCTR2000031326、 https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000031326 で閲覧可能）。参加したすべての母親から書面によるインフォームドコンセントを得た。独立したデータ安全監視委員会が、定期的にデータをレビューした。本試験は、関連するすべての機関および国の規制機関の要件に準拠した。
参加者
参加資格審査は、各グループで2段階のプロセスで行われた。1回目の審査は妊産婦期に行われ、2回目は出生時に行われた。以下の条件を満たす、帝王切開を受ける予定の妊婦を対象としました： (1) 18歳から45歳、(2) 妊娠37週以上で生きた単胎の胎児を宿している、(3) 血性出現や膜の早期破裂の証拠がない。
以下の基準のいずれかに該当する女性には除外を適用した： (1)以下のSTIのいずれかの兆候や症状があった、または確認された： 性器ヘルペス（妊娠前および妊娠中の単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）IgG/IgMのTORCHテスト結果が陽性）、HIV、梅毒、淋病、クラミジア、ヒトパピローマウイルス（妊娠前および妊娠中の性器疣贅を持つ、 または3年以内のパップスメア異常、5年以内の子宮頸部ヒトパピローマウイルス検査異常）、トリコモナス、細菌性膣炎、外陰膣カンジダ症、B型肝炎、C型肝炎； (2) 無症状であったが、以下のいずれかのSTIのスクリーニング検査で陽性であった： 妊娠週数が35週を超える出生前診断で、膣直腸スワブのB群レンサ球菌培養、クラミジア・トラコマティス、淋菌、トリコモナス属菌の検出。帝王切開計画入院時、すなわち介入1～2日前に、膣スワブ中のqPCRによる性器HSV検出、Amselの基準による細菌性膣炎の特定。
90
および湿式マウント顕微鏡による外陰膣カンジダ症検査、血清サンプルにおけるHIV、梅毒、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス検出；（3）重度の産科合併症（例：妊娠肝内胆嚢炎、子癇前症、前置胎盤、胎盤剥離）があった；（4）重度の身体疾患（例：、 自己免疫疾患、心臓疾患、神経疾患）、（5）感染症（絨毛膜羊膜炎、尿路感染症、多剤耐性菌によるコロニー形成など）、（6）伝染病（例．(7)妊娠中または入院時に採取した鼻咽頭または口腔咽頭スワブによりSARS-CoV-2核酸が陽性であった(8)薬物を使用またはアルコールを乱用していた(9)体外受精-胚移植（IVF-ET）や細胞質内精子注入（ICSI）などの妊娠補助を受けていた(10)重度の精神疾患または精神障害（例：．統合失調症、双極性感情障害、薬物使用障害など）。出産後、(1)新生児科医が評価した生後1分、5分、10分のApgarスコアが7未満、(2)出生時に先天異常や子宮内感染があった新生児を除外した。VD群で血の混じったショーや膜の早期破裂を起こした女性も含めることができたが、出産前のルーチンスクリーニングのいずれかが伝達性病原体に陽性であった場合、またはその乳児が適格基準を満たさない場合は除外された。
方法の詳細
無作為化および介入
無作為化については、本試験に関与していない上級研究者がコンピューターで作成した割付順序を実施した。本研究の介入は、Dominguez-Belloの研究に基づくものであった。
22
帝王切開の2時間前に、3mlの滅菌生理食塩水を湿らせた折りたたんだ滅菌ガーゼを、帝王切開を受けるすべての対象女性の下部膣に約1時間挿入し、予防的抗生物質の投与前に除去した（帝王切開の約30分前に行われた。第三者の研究スタッフが、無作為化順序に基づいて、膣液を染み込ませたガーゼか、不透明な容器に入れた滅菌生理食塩水を染み込ませたガーゼのいずれかを、盲検化された幹部看護師に割り当てた。この幹部看護師は、対象となる乳児に、生後1～2分以内に、割り当てられたガーゼを、まず唇に、次に顔、胸部、腕、脚、性器、肛門部、最後に背中に当てました。綿棒の使用時間は約15秒でした。赤ちゃんは12時間入浴させませんでした。試験期間中、母親、試験場職員、結果評価者、データ解析者は、治療の割り付けについて盲検化されていた（図S1A）。治療割り付けの盲検化は、神経発達データの解析が完了し、腸内細菌叢データについて帝王切開群とVD群のグループ間Bray-Curtis距離が算出された後に行われました。さらなる腸内細菌叢のダウンストリーム解析は、盲検化解除後に実施された。
アウトカム
本研究の主要アウトカムは、中国語に翻訳されたAges and Stages Questionnaire, Third Edition, (ASQ-3) (Paul H. Brookes Publishing Coの許可を得ています)によって測定された6ヶ月の乳児神経発達の評価である。
91
ASQ-3は、コミュニケーション、微細運動、粗大運動、問題解決、個人-社会的スキルの5つの主要な発達領域を評価するために、保護者の報告に依存する有効で標準化されたレベル1のスクリーニングツールである。
28
各サブドメインは6項目で構成され、60点満点で、合計300点満点となります（高得点ほど発達のマイルストーンに達したことを示します）。ASQ-3は、強い同時妥当性（r=0.84）、観察者間信頼性（r=0.80）、2週間のテスト-リテスト信頼性（r=0.80）、内部一貫性（クロンバックのα=0.80）を持っています。
91
5つのサブドメインのスコアの合計を、主要評価項目として6ヵ月後の総合的な神経発達を表すのに使用した。副次的評価項目として、3ヵ月後の乳児のASQ-3総スコア、3ヵ月後と6ヵ月後のASQ-3サブドメインスコアを設定しました。さらに、乳児の腸内細菌叢とメタボロームも重要な副次的評価項目として考慮した。
本試験における安全性のアウトカムは、生後42日以内に発生した有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）であった。有害事象には、皮膚障害、全身性感染症、入院または休薬に至ったすべての事象が含まれた。SAEには、死亡、生命を脅かす出来事、または障害が含まれた。AEは、治験責任医師が報告し、治験小児科医が重症度や介入との関連性を確認した上でマスク解除を行った。
サンプルサイズの推定
先行研究および我々の予備データによると、乳児の神経発達を測定するASQ-3スコアの平均値は、帝王切開後6ヶ月で約240、標準偏差は40であった。
92
サンプルサイズは、膣内細菌叢移植（VMT）群と帝王切開対照（Con）群の間の6ヶ月後のフォローアップにおける主要アウトカムであるASQ-3スコアについて、0.75の効果量を検出できることに基づいて見積もられました。追跡調査不能率を15％と仮定すると、有意水準5％で少なくとも0.75の効果量を検出する80％の検出力を持つ2群間試験を実施するためには、各群35名、70名のサンプルサイズが必要でした。さらに、比較のための参照群として、経腟分娩を予定している妊婦35名を追加募集する予定であった。
サンプル採取
母体膣サンプルは、入院時に医療スタッフが滅菌スワブを用いて採取した。スワブは、膣後輪に挿入され、360°、約20回転の間、静かに回転させられ、その後取り出された。綿棒は採取後1時間以内に-20℃で保存した後、ドライアイスで輸送し、-80℃のフリーザーに移して長期保存した。
母親には、4つの時点（生後3日目、7日目、30日目、42日目）で乳児の糞便サンプルを任意で提供するよう依頼した。入院中、1つの時点（出生後3日目）で、母親からすぐに連絡を受けた看護師が、無菌の糞便容器（Biorise、中国）の蓋に取り付けられたスコップを用いてオムツから糞便サンプルを採取した。看護師は、サンプルを直接-20℃の冷凍庫で保管するよう指示され、サンプルはドライアイスで輸送され、さらに実験室で処理するまでの長期保管のために-80℃の冷凍庫に移された。退院後、生後7日目、30日目、42日目に自宅で両親がサンプルを採取し、1時間以内にアイスバッグとともに研究チームに輸送した。排便の1～2時間後にサンプルを受け取り、研究室で受け取ってから1時間以内に-80℃で保存しました。Bristol Stool Form Scale（BSFS）によると、すべての糞便サンプルはタイプ6（縁が柔らかく、ムズムズした粘性）でした。個人のプライバシーを確保するため、サンプルには研究ID番号のみが表示され、臨床情報や個人情報は添付されなかった。
16S rRNAアンプリコンシーケンス
メーカーのプロトコールに従い、MoBio PowerSoil DNA Isolation Kit (MoBio Laboratories, Carlsbad, CA, USA) を使用して、採取した膣および糞便サンプルからDNAを抽出しました。16S rRNA遺伝子のV3-V4超可変領域は、338F（5′-ACTCCTACGGAGGCAGCA-3′）および806R（5′-GGACTACHVGGTWTCTAAT-3′）プライマーペアを用いて増幅した。
78
NEBNext® Ultra™ II DNA Library Prep Kit for Illumina（New England Biolabs, MA, USA）を用いて、製造者の推奨に従ってシーケンスライブラリーを作成し、インデックスコードを付加した。次に、このライブラリーをIllumina Nova 6000プラットフォームでシーケンスし、シーケンス後に250 bpペアエンドリードを生成した。ファストプ
79
(バージョン0.14.1)を使用して、生の配列決定データの品質を制御した。16S rRNAアンプリコンリードのV3-V4領域からのアダプター配列は、「cutadapt」ソフトウェアを用いて除去した。
80
RパッケージDADA2（バージョン1.6.0）を用いてペアエンドFastqファイルをノイズ除去し、Amplicon sequence variants（ASVs）を取得した。
81
PyNASTは
82
代表的な配列のアライメントにはPyNASTアルゴリズムを使用し、FastTree
83
を使用し、系統樹を構築した。分類学的プロファイリングは、Ribosomal Database Project classifier
93
Greengenesデータベースに対して
84
(バージョン 13.8)に対して行った。各サンプルは、サンプルのシーケンス深度の違いによるバイアスの可能性を避けるため、30,000シーケンスに希釈されました。
定量的メタボローム検出
標的代謝物の定量測定は、既発表の方法に基づき、Human Metabolomics Institute, Inc.（中国・深セン）のQ300キットを用いて、修正を加えて実施しました。
36
簡単に説明すると、乾燥した糞便サンプル約5mgを正確に秤量し、セーフロックチューブに移した。次に、糞便試料を20μLの超純水でホモジナイズし、120μLの内部標準液で抽出した。13 500×g、4℃で10分間遠心分離した後、糞便サンプルの上清20μLを96ウェルプレートに加え、プレートをBiomek 4000ワークステーション（Biomek 4000、Beckman Coulter、Inc, Brea, California, USA）へ移した。新しく調製した誘導体試薬の20μLアリコートを各ウェルに加え、30℃で60分間インキュベートした。誘導体化後、氷冷した50％メタノール溶液400μLを各ウェルに添加した。プレートをAllegra X-15R (Beckman Coulter, Inc., Indianapolis, IN, USA)に移し、その後4000×g、4℃で30分間遠心分離を行った。その後、上清135μLを新しい96ウェルプレートに移し、各ウェルに15μLの内部標準を入れた。タンデム質量分析に結合した超高速液体クロマトグラフィー（ACQUITY UPLC-Xevo TQ-S, Waters Corp., Milford, MA, USA）を用いて、代謝物を定量的に測定した。LC-MSシステム全体は、MassLynx 4.1ソフトウェアで制御されました。すべてのクロマトグラフィー分離は、ACQUITY BEH C18カラム（1.7 μm、100 mm×2.1 mm内寸）（Waters, Milford, MA）を用いて行った。対象代謝物（胆汁酸、アミノ酸、脂肪酸、カルボン酸、水酸基、フェノール酸、インドールなど）のそれぞれを適正濃度で含む混合標準溶液を調製した。標準溶液をさらに連続希釈し、検量線作成のために試料と一緒に試験しました。品質管理のため、プールしたサンプルを作成し、一緒にテストした。代謝生データファイルは、Targeted Metabolome Batch Quantification (TMBQ) ソフトウェア (v1.0, HMI, Shenzhen, Guangdong, China) で処理し、ピーク統合、キャリブレーション、定量を行い、321代謝物の絶対濃度のデータセットを作成しました。
個々のサンプルレベルでパスウェイを確実に表現し、パスウェイベースの代謝物セット解析を行うために、RパッケージLilikoiによって代謝物-サンプル行列をパスウェイ-サンプル行列に変換しました、
37
により、代謝物サンプル行列をパスウェイサンプル行列に変換しました。このパッケージは、個人別のパスウェイ測定と分類予測モデルに特化しています。Lilikoiは、ユーザーの代謝物プロファイルデータを入力特徴量とし、代謝物名をKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）のさまざまなIDに標準化することで、簡単に変換します。マッピング後、Pathifierアルゴリズム
38
を使用して、代謝物レベルから経路レベルに情報を転送し、各経路の各サンプルについて経路調節異常スコア（PDS）を推論して、新しい経路レベルのメタボロミクスプロファイル行列を構築しました。PDSスコアは、あるサンプルがその特定の経路の正常値からどれだけ逸脱しているかを示し、スコアが高いほど逸脱が大きいことを示します。
定量化および統計解析
すべての実験とデータ解析の統計的な詳細は、このセクション、および図解と結果のセクションに記載されている。
統計解析
すべての主要および副次的な有効性評価項目は、修正intention-to-treatアプローチを用いて評価された。少なくとも1つの評価可能なエンドポイントを有するすべての無作為化患者が最終解析に含まれた。特定の結果（例えば、30日目または42日目の腸内細菌叢およびメタボローム、または3カ月または6カ月目の神経発達評価）について評価可能なフォローアップデータがない乳児は、それぞれの分析から除外した。
統計・データ解析の実施には、SPSS 25.0ソフトウェアおよびR言語（バージョン4.1.0）を使用した。連続変数は、正規分布している場合は平均値±標準偏差（SD）として、正規分布していない場合はシャピロ・ウィルク検定を使用して正規性を評価した後、中央値および四分位範囲として要約される。3群間比較には一元配置分散分析またはクラスカル・ワリス検定を、2群間比較にはt検定またはウィルコクソン・ランクサム検定を使用した。二項変数は頻度とパーセンテージでまとめ、適宜カイ二乗またはフィッシャーの正確検定で比較した。多重比較のP値調整にはBenjamini-Hochberg偽発見率（FDR）法が採用された。統計的に有意であると判断したのは、P値が0.05未満、FDRが0.10未満である場合であった。
乳児の神経発達の結果については、3ヶ月と6ヶ月におけるVMT群とCon群のASQ-3スコアの比較は、正規分布の場合は対にならない両側スチューデントt検定、正規分布でない場合はノンパラメトリック検定（ウィルコクソン順位和検定）で解析した。3ヵ月後および6ヵ月後の3群間のASQ-3スコアの差の評価には、適宜、分散分析またはクラスカル・ワリス検定が使用された。統計的に有意な差が観察された場合、LSDおよびダンの多重比較ポストホック分析を用いて、個々のグループ間の差を比較した。サブグループ間の点推定値およびCIを表示するためにフォレストプロットを使用し、効果修飾を評価するために相互作用検定を使用した。
多重線形回帰モデルは、母親の年齢、母親の教育レベル、一人当たりの世帯月収、妊娠年齢、乳児の性別、乳児の出生体重、出生後の授乳方法などの潜在的な交絡因子を制御するために使用された。さらに、Conグループの参加者は、外出が禁止されたロックダウン街に居住していたため、訪問を欠席した参加者が多かったため、連鎖方程式による多重代入（MICE）を用いて欠損データを代入した。
94
を用い、各群で別々に、5つのデータセットを作成した。インピュテーションモデルに導入された変数は、母親の人口統計データ、妊娠前のBMI、妊娠中の体重増加、妊娠年齢、乳児の出生体重、乳児の性別、および授乳形態であった。インピュテーションはRのMICEパッケージで行われた。
89
その後、インプットされた各データセットについて分析を行い、Rubinのルールに従ってプールを行った。
95
また、神経発達評価において、VMT群とCon群の妊娠年齢、VD群と帝王切開群の母体年齢を一致させるために、参加者をサブサンプリングして感度分析を実施した。
その後のマイクロバイオームの生物統計解析には、すべてR言語（バージョン4.1.0）を使用しました。主座標分析（PCoA）は、Bray-Curtis非類似度メトリックに基づくサンプル間の差異を表示するために使用し、999回の並べ替えを伴う並べ替え多変量分散分析（PERMANOVA）は、veganパッケージv2.6.2を使ってグループごとのベータ多様性の統計的有意性を推定するために使用しました。
86
VMT群およびCon群のマイクロバイオームおよびメタボロームのVD群に対するBray-Curtis非類似度は、ウィルコクソン順位和検定により推定し、2サンプル間の距離が小さいほど類似度が高いことを示した。ConグループとVMTグループ間のサンプルの動的な変動は、Bray-Curtis PCoA1を用いて評価し、ggridgesパッケージv0.5.3を用いて可視化しました。
87
2成分ガウス混合モデルを用いて、すべてのサンプルがBray-Curtis PCoA1に沿って二峰性分布しているかどうかを識別した。2成分モデルの統計的有意性を評価するために、1,000回のパラメトリックブートストラップを実施した。
サンプルは、Jensen-Shannon距離とpartitioning around medoid（PAM）クラスタリングを用いてクラスタリングした。最適なクラスター数は、Calinski-Harabasz (CH) 指数を用いて推定した。詳細は過去の論文に記載されている、
96
グループ間のクラスターの割合は、カイ二乗検定により有意差の有無を評価した。2つの腸型間で存在量が変化した細菌を特定するために、バイアス補正付きマイクロバイオーム組成分析（ANCOM-BC）分析が行われた。
97
を用い、ANCOM-BC対数線形モデルから効果量と標準誤差を求め、可視化に使用した。
線形モデル（LM）を用いて、妊娠週数、乳児の性別、出生体重、摂食形態で調整し、異なる属、代謝物、代謝経路に対する VMT 介入の効果を検討した。lmerTest パッケージ v3.1.3 の線形混合モデル（LMM）。
88
の線形混合モデル（LMM）を用いて、異なる属および代謝物に対するVMT介入およびサンプリングタイムポイントの効果を決定した。P値は、妊娠週数、乳児の性別、出生体重、摂食形態で調整した線形混合効果モデルから導き出した。VMT群とサンプリング時間帯の交互作用項を検証し、統計的に有意でないもの（P > 0.05）は最終モデルから除外した。神経発達スコア-代謝物-微生物群の共起ネットワークを構築するために、Cytoscape 3.9.1 ソフトウェアを用いてスピアマン相関分析を行った。
85
Spearman rank correlation analysisは、Bray-Curtis PCoA1と腸内細菌属の関係、およびBray-Curtis PCoA1と腸内代謝物の関係を評価するために使用された。有病率10％未満の属および代謝物は解析から除外した。PCoA1との相関は、FDR<0.10を統計的に有意とみなした。PCoA1と有意な相関を示した属および代謝物は、さらに、4つのサンプリング時点における線形回帰により、6カ月時点の乳児の神経発達スコアとの関係を推定した。後の2つの時点（Day 30とDay 42）のBray-Curtis PCoA1平均値と、前の2つの時点（Day 3とDay 7）の値の差を差値（D値）と定義し、これは乳児の微生物叢の時間的成熟のペースを表しています。D値と6ヶ月時点の神経発達症スコアとの関係を推定するために、線形回帰を実施した。
微生物群集とメタボロームのデータを用いて、999通りの順列によるプロクラステス分析を行い、2つのPCoAプロットの形状を比較しました。この分析では、一方のプロットが他方のプロットに最も適合するように最適な回転とスケーリングを行い、M2統計量によって適合度を測定しました。
その他のリソース
本試験は、中国臨床試験登録機関（Chinese Clinical Trial Registry）に登録されており、データおよびサンプルはその一部として収集された（アクセッション番号：ChiCTR2000031326）： ChiCTR2000031326, available at https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000031326).
データおよびコードの入手可能性

本試験に関連するすべてのシーケンスデータは一般に公開されています。本研究で生成された16S rRNA細菌プロファイリングデータは、アクセッション番号SRA: PRJNA945351 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra)でNCBIデータベースに寄託されています。

マイクロバイオーム解析のコードは、https://github.com/ZJJY-Bioinformatics/VMT で公開されています。品質管理、分類学的・機能的プロファイラを含むその他の解析ソフトウェアは、一般に公開されており、適切に参照されています。この情報は、主要リソース表でも確認することができます。

本研究で報告された結果の基礎となる個々の参加者データは、識別を解除した後、主担当者の要求に応じて入手可能である。公表後、データ使用に関する提案が独立した審査委員会によって審査され承認された研究者は、機関内データ共有契約を付与されることができる。この研究論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は、要求に応じてリードコンタクトから入手可能です。
謝辞
この研究のために募集した参加者とその家族に感謝する。我々は、中国、中国国家重点研究開発プログラム（2019YFA0802300［Y.H.に］）、カナダ、カナダ保健研究所（P14-175351［R.R.とR.-h.Xに］およびPJT-178049［R.R.とR.-に］）を含む様々なソースからの資金提供を謝意を表明する。 h.X.）、中国国家自然科学基金（NSFC82022044［Y.H.に］、NSFC82272391［Y.H.に］）、中国南医科大学臨床研究スタートアッププログラム（LC2019ZD019［R.-h.Xに］）、中国佛山女子児童病院トップタレントプログラム（2022011［R.-h.Xに］）である。）
著者貢献
Y.H.とR.-h.X.は、本プロジェクトのコンセプトとプロトコルを開発し、プロジェクトの監督を行った。L.Z.、Z.X.、M.L.、X.L.、L.-h.Z.は参加者の登録とデータの収集を行った。J.W.、C.Z.、J.C.は神経発達の評価を行った。A.Z.、T.S.、W.J.、T.C.は実験室業務を担当し、LC-MSベースのメタボロミクスを実施した。W.Q.、W.S.、F.Q.、Y.H.はマイクロバイオームのデータ処理とバイオインフォマティクス解析を行い、結果を解釈した。L.Z.、W.Q.、J.W.、P.C.、Y.L.は、データ解析に貢献した。Y.H.、L.Z.、W.Q.、J.W.は論文を執筆した。Y.H.、R.-h.X., T.C., J.C.C., Y.Y., H.Z., Z.Z.X., R.R., D.K., S.W.W., and Y.W. は結果の解釈について貢献し、原稿の知的内容について批判的に修正した。すべての著者はプロジェクトの開発に参加し、提出される最終版をレビューし、承認した。
利害関係の宣言
著者らは、競合する利害関係はないことを宣言している。
インクルージョンと多様性
私たちは、包括的で多様な、そして公平な研究の実施を支持します。
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記事情報
出版履歴
掲載されました： 2023年6月15日発行
受理された： 2023年5月19日
改訂版受理 2023年3月22日
受理された： 2022年12月7日
出版段階
インプレス、修正プルーフ
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.05.022
著作権について
© 2023 Elsevier Inc.
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図版
グラフの概要
図1CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials：臨床試験報告基準）フロー図（試験計画書
図2Con群とVMT群の乳児の3カ月と6カ月の神経発達症スコア
図3Con群とVMT群における乳幼児の腸内細菌叢の動的な変化
図4Con群とVMT群における乳幼児の主要な腸内細菌属の軌跡の変化
図5VMT群とCon群における腸内細菌代謝物の変化と乳児の神経発達との相関関係
表
表1VMT群とCon群における母親と乳児のベースライン特性の比較
表2生後42日間の乳児の有害事象について
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