アルツハイマー型認知症患者におけるHMG-CoA還元酵素阻害剤の認知機能への影響。前向き休薬および再チャレンジのパイロット試験

第10巻、第5号、2012年10月、296-302ページ
オリジナル研究
アルツハイマー型認知症患者におけるHMG-CoA還元酵素阻害剤の認知機能への影響。前向き休薬および再チャレンジのパイロット試験

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1543594612001092

この研究は、米国老年学会の年次学術集会（2007年11月16日～20日、カリフォルニア州サンフランシスコ）で発表された。
著者リンク オーバーレイパネルを開くKalpana P.PadalaMD, MS12Jane F.PotterMD6
https://doi.org/10.1016/j.amjopharm.2012.08.002
権利と内容を取得する
要旨
背景
スタチンは心血管系に有効であることはよく知られている。しかし、スタチンの認知機能への影響についてはよく分かっていない。我々は、認知症の既往がある人はスタチンに関連する認知機能への影響を受けやすいと仮定した。

研究の目的
本研究の目的は、ベースラインでスタチン投与を受けていたアルツハイマー型認知症（AD）患者において、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素阻害薬（スタチン）の中止および再投与が認知機能に及ぼす影響を評価することであった。

試験方法
12週間の前向き非盲検試験を老人クリニックで実施した。18名の高齢者を対象に、6週間のスタチン休薬期間と6週間の再投与を行った。主要評価項目は，Mini-Mental State Examination（MMSE）で測定した認知機能であり，副次評価項目は，CERAD神経心理学バッテリー，日常生活動作（ADL）尺度，機器的ADL（IADL）尺度，空腹時コレステロールであった．転帰指標の変化は、反復測定ANOVAとペアのt検定を用いて評価された。

結果
介入終了時、MMSE得点（P = 0.018）および総コレステロール（P = 0.0002）には経時的な有意差があり、ADL（P = 0.07）およびIADL（P = 0.06）スケール得点には経時的変化の傾向がみられた。ペアのt検定を用いたさらなる解析では、スタチンの中止によりMMSEスコアの改善（Δ1.9 [3.0], P = 0.014）、再投与によりMMSEスコアの低下（Δ1.9 [2.7], P = 0.007）が示された。総コレステロールはスタチン中止で増加し（P = 0.0003）、再チャレンジで減少した（P = 0.0007）。CERADスコアは経時的な変化を示さなかった（P = 0.31）。スタチン中止によりADL（P = 0.07）およびIADL（P = 0.06）スケールスコアに改善傾向がみられたが、再投与では変化がみられなかった。

結論
このパイロット研究では、スタチンの中止により認知機能が改善し、再投与により悪化することがわかった。スタチン系薬剤は認知症患者の認知機能に悪影響を及ぼす可能性がある。

はじめに
スタチンは3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害薬であり、高脂血症の治療によく用いられている。スタチンは、冠動脈疾患の一次予防および二次予防に効果があります。1 スタチンは、異なる研究において、全死亡リスクを14％から28％減少させることが確認されています。2 米国の人口の高齢化とこの人口における心血管疾患および認知症の高い有病率により、認知症を含む高齢者の多くがスタチンによる治療を受けています。

スタチン系薬剤の認知機能への影響については、まだ十分に解明されていません。疫学的研究では、スタチンの使用はアルツハイマー病（AD）3やその他の認知症の有病率低下と関連している可能性が示唆されている4, 5。しかし、前向き研究では、さまざまな結果が得られている6,7,8,9,10。7, 8, 9, 10 二重盲検プラセボ対照無作為試験であるADCLT（Alzheimer's Disease Cholesterol Lowering Treatment）試験の被験者では、アトルバスタチン服用時はプラセボと比較して6ヵ月後の認知機能（主要評価項目）が良好に維持されました11。この効果は、ベースラインで血清コレステロールが高いかMMSE得点が高い場合、またはアポリポ蛋白E4対立遺伝子を持っている場合により顕著に現れました。しかし、ADCLT試験を含む最近のCochraneレビューでは、認知機能に対するスタチンの有益な効果は認められていない12。

米国食品医薬品局（FDA）は最近、スタチン系薬剤に混乱と記憶喪失に関する安全性警告を追加した13。こうした有害事象に関する最初の証拠は、スタチン系薬剤を使用している個人の主観的かつ可逆的な認知機能の悪化を説明する症例報告から得られたが、これらの報告には客観的な認知機能測定は含まれていない14。また、軽度認知障害または認知症の患者において、スタチンの投与を中止したところMMSEスコアが有意に改善したケースシリーズを報告した15。2件のプロスペクティブスタディにより、スタチン投与による高脂血症成人における意義不明の軽度認知機能低下が認められた16, 17。

AD患者は、脳内の情報伝達、エネルギー、コレステロール代謝の異常により、スタチンの副作用を受けやすいと考えられる18。我々は、認知症の既往がある患者は、スタチンの中止により認知機能が改善すると仮定し、スタチン中止と再投与の認知機能への影響を検証する前向き試験を計画した。

セクションの抜粋
研究デザイン、設定、参加者
12週間の前向き非盲検試験を実施し、6週間の休薬期間の後、ベースラインで使用したスタチンの6週間の再投与期間を設けた。University of Nebraska Medical CenterのInstitutional Review Boardがプロトコルの承認と監視を行った。すべての被験者が同意書に署名し、その法定代理人がインフォームドコンセントに署名した。

60歳以上で、University of Nebraska Medical CenterのGeriatric Medicine Clinicで治療を受けている被験者。

結果
合計310人がこの研究のためにスクリーニングされ、そのうち92人がスタチンを服用していた。このうち、68名の被験者が対象者および除外基準を満たし、参加の打診を受けた。24名の被験者が研究への参加に同意し、18名が研究を完了した。6人の被験者は、初回訪問後に研究から脱落し、スタチンの中止を行わなかった。彼らは最終分析に含まれていない。3人は交通機関の問題で、3人は健康上の理由で脱落した。

考察
このパイロット研究では、認知症の既往のある被験者が自分自身のコントロールとなり、スタチン休薬と再投与による認知機能の変化の時間的な関連性を研究することができた。認知症患者を選んだのは、コレステロール代謝の欠陥があるために認知機能の副作用を受けやすい可能性があるからである18。MMSEの平均総スコアは、スタチン休薬により改善し、同じスタチンを再投与すると低下した。このことは、次のことを示唆している。

結論
スタチンは認知症患者において認知機能に悪影響を及ぼす可能性がある。軽度から中等度の認知症の高齢者を対象としたこの研究では、認知機能はスタチンの中止により改善し、再投与により悪化した。認知症がある患者において、異なるクラスのスタチンが認知機能と機能に及ぼす影響をさらに評価するために、より多くのサンプルサイズとより長い期間の研究を行う必要がある。個々の患者において、スタチン系薬剤の使用について検討することが賢明であろう。

利益相反
著者らは、本論文の内容に関して利益相反がないことを表明している。

謝辞
この研究に協力してくれた研究員Jackie Whittingtonに感謝する。著者は全員，本論文に多大な貢献をし，最終版を承認している．K. P. Padala博士は、コンセプト立案、被験者募集、研究の実施、データ解析の解釈、原稿作成に貢献した。P. Padala博士は、コンセプトの立案、データ解析の解釈、原稿のクリティカルレビューに貢献した。McNeilly 博士は、研究結果の解釈で貢献した。

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参考文献をもっと見る
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スタチンの脳細胞への多面的作用
2020, Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes
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神経変性疾患におけるNOX阻害剤の役割
2019年、IBROレポート
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スタチン系薬剤。理論的根拠，作用機序，副作用について
2019年、栄養とスタチンの循環器疾患への影響
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脂質異常症とアルツハイマー病の関連性の可能性としての炎症
2018年、ニューロサイエンス
引用抜粋:
別の研究では、脂質異常症の治療のためにスタチンを服用しているAD患者は、治療中断の6週間後に認知機能の改善を示しました。同じ認知パラメータは、スタチン療法を再開した6週間後に再び悪化した（Padala et al.、2012）。これらの結果を総合すると、AD治療においてコレステロール低下薬が有益である可能性を示す研究もあれば、これらの薬には効果がない、あるいは認知機能を悪化させる可能性があることを示唆する研究もあり、AD治療においてコレステロール低下薬は重要な役割を果たすと考えられる。

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高齢者の短期臨床転帰に対する脱処方薬の効果を評価するためのN-of-1試験：系統的レビュー
2018年、Journal of Clinical Epidemiology誌
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