化学走性とクオラムセンシングが大腸菌に生体内での適性をもたらすことを発見

2023年1月13日 16:24

https://biol.ethz.ch/en/news-and-events/d-biol-news/2023/01/chemotaxis-and-quorum-sensing-provide-e-coli-with-fitness-advantage-in-vivo.html

大腸菌の化学走性（ケモタクシー）とクオラムセンシング（QS）シグナル（autouinducer-2）が、マウス腸管内での大腸菌のコロニー形成と共存を促進することを、HardtグループとPiel、von Mering、Sourjikグループによる共同論文「Nature Microbiology」で明らかにしました。

11.01.2023 by Dominic Dähler
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Graphical abstract Hardt 論文 Nature Microbiology 2023年1月号

大腸菌のAI-2に対する走化性、およびフルクトースエリシンを炭素源とする能力の違いが、腸内でのニッチ分離と異なる菌株の安定した共存を引き起こしている。
細菌は、オートインデューサと呼ばれる多様な細胞外小分子を産生・感知することで、種内・種間レベルでコミュニケーションをとり、行動を調整している。オートインデューサー2（AI-2）は、様々な細菌が産生・感知することから、種間コミュニケーションや走化性において重要な役割を担っていると考えられています。AI-2は哺乳類の腸内に存在する主要な自己誘導分子であり、マウスの腸内細菌叢の構成に影響を与えることができるが、腸内コロニー形成時の細菌-細菌、細菌-宿主の相互作用におけるその役割は依然として不明である。ETH、UZH、MPI Marburgの研究チームは、大腸菌の腸内コロニー形成における走化性因子とAI-2シグナルの役割について研究した。

この論文では、自己生産したAI-2に対する化学走性により、大腸菌が腸内共生時に体力的に有利になること、そしてそれがフルクトースセリン代謝に依存していることを明らかにしている。さらに、AI-2走化性がニッチの分離に寄与し、その結果、AI-2走化性に基づいて腸内で異なる大腸菌株が共存するようになるという新しい役割も報告している点が重要である。これらの知見は、自然界に生息する他のAI-2走化性細菌にも関連する可能性がある。

公開日：2023年1月9日
ケモタキシスとオートインデューサー2シグナルは、ネズミの腸内における大腸菌のコロニー形成を媒介し、共存に寄与する
Leanid Laganenka, Jae-Woo Lee, ...Wolf-Dietrich Hardt 著者名を表示する
Nature Microbiology (2023)この記事を引用する

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指標詳細

概要
細菌は、オートインデューサと呼ばれる多様な細胞外小分子を産生・感知することにより、種内・種間レベルでコミュニケーションをとり、行動を調整している。オートインデューサー2（AI-2）は、様々な細菌が産生・感知することから、種間コミュニケーションや走化性において重要な役割を担っている。AI-2は哺乳類の腸内に存在する主要なオートインデューサー分子であり、マウスの腸内細菌叢の構成に影響を与えることができるが、腸内コロニー形成時の細菌-細菌、細菌-宿主の相互作用におけるその役割は不明なままである。我々は、C57BL/6マウスを用いた競合感染と顕微鏡観察およびバイオインフォマティクス的アプローチを組み合わせることにより、化学走性（cheY）とAI-2シグナル（lsrB経由）が大腸菌の腸内コロニー形成を促進し、その結果、細菌がフルクトースエリジンを利用する能力（furl operon）と関連していることを明らかにした。さらに、AI-2シグナルに関する大腸菌株のゲノム多様性が、哺乳類腸管における生態的ニッチ分別と異なる大腸菌株の安定共存を可能にしていることを示した。

本研究で使用・再処理した大腸菌ゲノムデータベースおよび関連ファイル（注釈、系統樹）は、https://microbiology.figshare.com/articles/dataset/A_comprehensive_and_high-quality_collection_of_E_coli_genomes_and_their_genes/13270073 で公開されています。その他のデータについては、対応する著者に問い合わせることができる。図1-5および拡張データ図1-10は、ソースデータが利用可能です。

コードの利用可能性
本研究で発表した結果を生成するために使用したカスタマイズコードは、https://github.com/lukasmalfi/E_Coli。

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謝辞
E. coli ARO071株を快く提供し、有益な議論をしてくれたK. Xavier (Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras, Portugal)に感謝する。また、EPIC RCHCIのスタッフの動物実験の支援に感謝する。L.L.はDeutsche Forschungsgemeinschaftの助成金（No. LA 4572/1-1）により支援を受けている。V.S. は、Hessian Ministry of Higher Education, Research, and the Arts-LOEWE research cluster 'Diffusible Signals' subproject A1 による支援を受けている。J.W.L.は、韓国国立研究財団の助成金（番号NRF-2019R1A6A3A03031885）により支援された。C.v.M.は、スイスNSF（助成金番号310030_192569）の支援を受けています。C.L.D.とJ.P.は、スイスNSFからの助成金（番号SNF 205321L_10724）の支援を受けている。

著者情報
著者および所属
スイス連邦工科大学チューリッヒ校、D-BIOL、微生物学研究所

Leanid Laganenka、Cora Lisbeth Dieterich、Lea Fuchs、Jörn Piel & Wolf-Dietrich Hardt

マックス・プランク陸上微生物学研究所および合成微生物学センター（ドイツ・マールブルグ

Jae-Woo Lee & Victor Sourjik

チューリッヒ大学分子生命科学科およびスイスバイオインフォマティクス研究所（スイス・チューリッヒ

ルーカス・マルファートハイナー＆クリスチャン・フォン・メリング

寄稿
L.L.、W.-D.H.、V.S.は実験の構想・設計を行った。L.L.とJ.-W.L.は実験を行った。L.M.とC.v.M.はバイオインフォマティクス解析を行った。C.L.D.、L.F.、J.P.はフルクトセリシンの合成を行った。全著者がデータ解析と原稿執筆に貢献した。

共著者
Wolf-Dietrich Hardtに連絡する。

倫理的宣言
利益相反
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。

査読
査読情報
Nature Microbiology誌は、Mariana Byndloss氏と他の匿名査読者の方々に感謝します。

追加情報
出版社からのコメント Springer Natureは、出版された地図や所属機関に関する管轄権の主張に関して、中立的な立場を維持しています。

エクステンデッドデータ
Extended Data 図1 大腸菌Z1331は、アンピシリンで前処理したSPFマウスに、炎症を起こすことなくコロニー形成する。
a, アンピシリン処理したSPFマウスの糞便（F）および糞便内容物（CC）中に検出された大腸菌Z1331 WT（yidX-bla, ampr）の72時間感染の異なる時点におけるc.f.u.．線は中央値を示す（マウスn = 9、≧2独立した動物実験から）。48時間から72時間の間に糞便中の大腸菌密度がわずかに低下しているのは、微生物叢の再生によるものと思われる。b, ELISA法で測定した大腸菌感染マウスの糞便（F）および大腸内容物（CC）中のリポカリン-2レベル。線は中央値を示す（マウスn＝5、≧2独立した動物実験から）。破線は、サルモネラ下痢のストレプトマイシンマウスモデルで観察されたように、非炎症腸から炎症腸への移行を示すリポカリン-2濃度のおおよその閾値を示している。野生型S. Typhimuriumによる腸管コロニー形成では、本格的な腸管炎症時に104ng/g faecesのリポカリン-2レベルが得られることに注意1。 c, SPFアンピシリン前処理マウスにおける異なる系統群の化学走性欠損ΔcheY株のそれぞれのWT株に対する競争指数（C. I. F, faeces. CC、糞便の内容物。線は中央値を示す（最小のマウス n = 5、少なくとも2つの独立した複製）。破線はC.I.値が1であることを示す。

出典データ

Extended Data 図2 大腸菌Z1331 ΔcheYは単株感染でコロニー形成の欠損がない。
a, アンピシリンで前処理したSPFマウスの糞便（F）および糞便内容物（CC）中に検出された大腸菌Z1331 WTおよびΔcheYの72時間感染の異なる時点におけるc.f.u.．線は中央値を示す（マウスn＝4、独立2反復）。 b、単系統感染でWTおよびΔcheY細胞が形成した凝集体の数を、以下に見られるように組織切片の検出細胞数で正規化（両側Mann-Whitney検定、**P < 0.005）した。線は中央値を示す（画像サンプルn = 11、2つの独立した実験からの組織切片を分析した）。 c、72時間p.i.で大腸菌WT（mCherry陽性、オレンジで示す）またはΔcheY（GFP陽性、緑で示す）に感染したマウスの食道組織切片。アクチンフィラメント（赤）およびDNA（青）はそれぞれファロイジンおよびDAPIで染色した。スケールバー、50μm。 d, ImageJを用いた細菌の凝集体の画像分割と解析の一例（上図）。検出された粒子は赤で示され、凝集体（少なくとも50 px2の大きさ）は黄色で輪郭が示されている。非細菌由来の粒子（ΔcheYパネルに見られる食物繊維など）は、手動で解析から除外した。スケールバー、50 µm。

ソースデータ

Extended Data 図3 内腔AI-2レベルの増加は、ΔlsrB/WT競合感染における野生型大腸菌の適性上の優位性を消失させる。
a, 20 mgアンピシリン投与前（SPF Amp-）と24時間後（SPF Amp+）のSPFマウスの糞便中のAI-2レベル。プラスミドベースのAI-2レポーター株の平均蛍光をフローサイトメトリーで測定し、任意単位（a.u.）でプロットした。線は中央値を示す（マウス n = 4、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて計算した（*P < 0.05）。 b、大腸菌Z1331 WT（-ARO071）または大腸菌Z1331 WTと大腸菌ARO071の1：1混合物に感染したSPFアンピシリン前処理マウスの糞便（F）におけるAI-2のレベル。プラスミドベースのAI-2レポーター株の平均蛍光をフローサイトメトリーで測定し、任意単位（a.u.）でプロットした。線は中央値を示す（マウス n = 6、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて計算した（**P < 0.005）。 c、図2dに示す実験のc.f.u.データ。F, faeces, CC, caecal content. 線は中央値を示す（マウスn＝6、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定により算出した（**P < 0.005; ns, not significant）。破線は検出限界を示す。盲腸と糞便では、未同定の理由により、c.f.u.の総負荷量が異なる場合があることに注意。

出典データ

Extended Data Fig. 4 SPFアンピシリン前処理マウスにおけるΔlsrB株のlsr陽性大腸菌W3110および8550の各WT株に対する競合指数（C.I.）。
F, faeces. CC、糞便の内容物。線は中央値を示す（最小のマウス n = 5、少なくとも2つの独立した複製）。破線はC.I.値が1であることを示す。

出典データ

Extended Data Fig. 5 CheYとLsrBは同じ制御経路に属している。
大腸菌Z1331のΔcheYおよびΔcheY ΔlsrBノックアウト株を野生型株と競合させた。さらにΔlsrB変異体およびΔcheY変異体の競合指数（C.I.）をΔcheYおよびΔlsrBバックグラウンドでそれぞれ解析した。F, faeces, CC, caecal content. 線は中央値を示す（最小マウスn＝5、少なくとも2つの独立した感染実験から）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて解析した（**P < 0.005; *P < 0.05; ns, not significant）。

ソースデータ

Extended Data 図6 自己生産したAI-2は大腸菌の腸内コロニー形成を促進する。
a, 無菌(GF)マウスにおける競合感染の実験スキーム。C57BL/6 J GFマウスに5×107 c.f.u. E. coli W3110 WTとΔlsrBまたはΔlsrB ΔluxSおよびΔluxSを1：1の割合で経口感染させた。糞は24、48時間後に回収し、マウスは72時間後に安楽死させた。 b、GFマウス感染モデルにおけるWTおよびΔluxSバックグラウンド株における非AI-2化学走性ΔlsrB変異体のC.I.。F, faeces, CC, caecal content. 線は中央値を示す（マウスn=9、少なくとも2回の独立した実験から）。P値は両側Mann-Whitney検定により算出した（***P < 0.0001）。破線はC.I.値1を示す。 c、SPFマウスにおける競合感染の実験スキーム。C57BL/6 J SPFマウスを、大腸菌W3110 WTとΔlsrBまたはΔlsrB ΔluxSとΔluxSを1：1の比で感染させる24時間前に、経口投与により20mgのアンピシリンで前処理をした。糞は24、48時間p.i.に採取し、マウスは72時間p.i.に安楽死させた。 d, SPFアンピシリン前処理マウス感染モデルにおけるWTおよびΔluxSバックグラウンド株における非AI-2化学走性ΔlsrB変異体のC.I. F, faeces, CC, caecal content. 線は中央値を示す（最小のマウス n = 5、少なくとも2つの独立した実験から）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて算出した（**P < 0.005）。破線はC.I.値が1であることを示す。

出典データ

Extended Data 図7 SPFアンピシリンで前処理したマウスに大腸菌8178および8850を感染させても炎症が起きない。
a、非感染マウス（PBS）および72時間p.i.で5×107c.f.u.の大腸菌Z1331 WT + 8178 WTおよび大腸菌Z1331 WT + 8850 WT（1：1000比）に感染したマウスの大腸組織のH＆E染色（図4で見たとおり）。スケールバー、50μm。 b、上で見たような大腸組織切片の病理組織学的分析。c、大腸菌感染マウスの糞便（F）および糞便内容物（CC）中のリポカリン-2レベルを、ELISA法により測定したもの。線は中央値を表す（マウスn＝7、少なくとも2つの独立した動物実験）。破線は、非炎症腸から炎症腸への移行を示すリポカリン-2濃度のおおよその閾値を示す。 d、図2に見られる大腸菌Z1331との競合実験における大腸菌8178のコロニー形成レベル。線は中央値を示す（マウスn = 7、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて計算した（ns、有意ではない）。 e, 図2の大腸菌Z1331との競合実験における大腸菌8850のコロニー形成レベル。線は中央値を示す（最小マウス n = 6、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて計算した（ns、有意ではない）。

ソースデータ

Extended Data 図8 フルクトースエリシンはTrg化学受容体によって感知される誘引物質である。
大腸菌W3110株によるフルクトースエリシンに対する応答（YFP/CFP蛍光の比率で反映）のFRET測定例 a、野生型、b、Δtrg、c、Δtsr、d、Δtar、e、Δtap、f、ΔptsIおよびg、ΔcheA（ネガティブコントロール）ノックアウト株。バッファーを適応した細胞は、化合物のステップ状の添加と除去で刺激した（それぞれ下向きの矢印と上向きの矢印で示す）。ポジティブコントロールとして、強力な誘引物質であるアスパラギン酸またはセリンの飽和濃度での刺激を使用した。右図は、YFPチャンネル（黄色）とCFPチャンネル（青色）の蛍光強度の時間変化を示している。2つのチャンネルにおける反対の変化は、特異的なFRET反応を示している。高濃度のフルクトースエリシン溶液は、YFPとCFPの両チャンネルの蛍光に非特異的な影響を与え、特にΔcheAネガティブコントロールで顕著であるが、YFP/CFP比にはほとんど影響を与えないことに注意されたい。陰性対照におけるYFP/CFP比への残留効果は、図5bのすべての用量反応曲線から差し引いた。

ソースデータ

Extended Data Fig. 9 LsrB と Tsr は同じ制御経路に属している。
SPFアンピシリン前処理マウスにおける大腸菌ΔtsrおよびΔtsr ΔlsrB変異株と野生株大腸菌Z1331の競合指数（C.I.）。F, faeces, CC, caecal content. 線は中央値を示す（最小のマウス n = 6、少なくとも2つの独立した複製）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて解析した（ns, not significant）。

ソースデータ

Extended Data Fig. 10 E. coli Z1331 はフルクトセリシンを唯一の炭素源として利用する。
E. coli Z1331 WT株、ΔfrlA株、ΔptsI株を、1%フルクトセリン（FL）または2%アラビノース（非PTS糖、ΔptsI増殖のコントロールとして使用）および窒素源としてNH4Clを加えたM9最小培地で24時間好気的に増殖させた。平均光学濃度を示し、エラーバーはs.d.を示す（サンプルn = 6、少なくとも2つの独立した実験から）。P値は、両側Mann-Whitney検定を用いて計算した（**P < 0.005; ns, not significant）。

ソースデータ

補足情報
補足情報
補足図1-3、情報表1、2。

報告書の概要
補足表1、2
補足表1：本研究で使用した菌株とプラスミド。補足表2：大腸菌lsrB遺伝子の相関解析。

ソースデータ
ソースデータ図1
統計的なソースデータ。

ソースデータ Fig.
統計的なソースデータ。

ソースデータ拡張データ Fig.
統計的なソースデータ。

出典データ拡張データ Fig.
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ソースデータ拡張データ Fig.
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統計元データ。

権利と許可
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この記事について
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この記事の引用
Laganenka, L., Lee, JW., Malfertheiner, L. et al. Chemotaxis and autoinducer-2 signalling mediate colonization and contribute to co-existence of Escherichia coli strains in the murine gut.（ケモタキシスとオートインデューサー2シグナルは、マウスの腸内での大腸菌株のコロニー形成を仲介し、共存に寄与する。Nat Microbiol (2023)。https://doi.org/10.1038/s41564-022-01286-7。

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受領日
2022年6月3日

受理済
2022年11月09日

掲載
2023年1月9日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41564-022-01286-7

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