アラニンアミノトランスフェラーゼ／高比重リポ蛋白コレステロール比と非アルコール性脂肪性肝疾患との関連：痩せ型中国人におけるレトロスペクティブ・コホート研究

本文へスキップ
科学的報告
検索
ログイン
コンテンツ
科学報告書について
掲載
記事
PDFダウンロード
記事
オープンアクセス
出版：2024年3月13日
アラニンアミノトランスフェラーゼ／高比重リポ蛋白コレステロール比と非アルコール性脂肪性肝疾患との関連：痩せ型中国人におけるレトロスペクティブ・コホート研究

https://www.nature.com/articles/s41598-024-56555-8?fromPaywallRec=true

曹長春、莫志和、...何永成 著者表示
サイエンティフィック・リポーツ14巻、論文番号：6056（2024） この論文を引用する

26 アクセス数

指標詳細

要旨
アラニンアミノトランスフェラーゼ/高密度リポ蛋白コレステロール比（ALT/HDL-C）比と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）との関連に関する研究は限られている。今回の研究の目的は、痩せ型の中国人におけるALT/HDL-C比とNAFLDリスクの関連を調べることである。2010年1月から2014年12月にかけて、11,975人の非肥満者がこの前向きコホート研究に参加した。ALT/HDL-C比とNAFLD発症リスクとの関係は、Cox比例ハザード回帰モデル、3次スプライン関数とスムーズカーブフィッティングを用いたCox比例ハザード回帰、感度分析、サブグループ分析を用いて評価した。ALT/HDL-C比のNAFLD予後マーカーとしての潜在的価値は、受信者動作特性曲線分析を用いて評価された。研究参加者は5419人（45.253％）の女性で、平均年齢は43.278±14.941歳であった。ALT/HDL-C比は中央値（四分位範囲）で11.607（7.973-17.422）であった。2087人（17.428％）の患者が、追跡期間中央値24.967ヵ月を通してNAFLDと診断された。研究結果では、関連因子を調整した場合、ALT/AHDL-C比とNAFLDの発症との間に正の関係があることが示された（HR = 1.037、95％CI：1.031-1.042）。ALT/HDL-C比とNAFLDリスクは、12.963を変曲点とする非線形関係を示した。効果量（HR）は変曲点の右側で1.023（95％CI：1.017-1.029）、左側で1.204（95％CI：1.171-1.237）であった。感度分析でも、われわれの所見がいかに信頼できるかが示された。サブグループ解析によると、BMI＜24kg/m2およびDBP＜90mmHgの人は、ALT/HDL-C比とNAFLDリスクの相関がより強かった。本研究は、痩せ型の中国人において、ALT/HDL-C比とNAFLDリスクとの間に正の非線形関係があることを示している。ALT/HDL-C比が12.963未満の場合、NAFLDと有意に関連している。したがって、治療の観点からは、ALT/HDL-C比を変曲点未満に保つことが勧められる。

他の人が見ている類似コンテンツ
メタボリック関連脂肪性肝疾患患者における残存コレステロールとインスリン抵抗性レベルの関連性
論文オープンアクセス2024年2月26日
王双、張強、秦博

リーン型非アルコール性脂肪性肝疾患（Lean-NAFLD）とメタボリックシンドローム発症：後方視的研究
論文公開 2022年6月29日
王文廷、任建平、...王盛

肥満と非肥満の非アルコール性脂肪性肝疾患患者における心代謝リスク因子の比較
論文公開 2023年09月04日
ザーラ・ヤリ、ダニアル・フォトロス、アジタ・ヘクマットドースト

はじめに
世界で最も一般的な慢性肝疾患は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）であり、肝細胞内の脂肪蓄積（肝脂肪症）を特徴とする。肝細胞癌の発生率は、肝脂肪症、脂肪性肝炎、線維症、肝硬変などの臨床症状と強く相関している1,2,3。NAFLDは肥満者にもしばしばみられるが4、痩せ型または非肥満者のNAFLDの割合が増加している5,6,7。米国内では、NAFLDの有病率は23％と推定され8、痩せ型の人の最大7～20％が肝脂肪症に罹患している9,10。アジア人集団では、痩せた人の8～19％に肝脂肪症が認められている11。さらに、痩せ型でNAFLDを有する患者は、メタボリックシンドロームや2型糖尿病（T2DM）、重篤な心血管疾患、肝疾患などの重篤な疾患を発症しやすい12,13,14,15。さらに、多くの研究により、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）とNAFLDとの関連性が確立されている16,17。同時に、最近の研究では、正常範囲内と考えられるLDL-C値であっても、NAFLDの発生や広範囲に及ぶ性質に大きな影響を及ぼす可能性があることが示された18。したがって、NAFLDのリスクがあるLDL-Cが正常範囲の除脂肪体重の人を特定することは、依然として重要であると考えられる。

アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、肝細胞障害を評価するために一般的に使用されるマーカーであり、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の指標として確立されている。ALT値はNAFLDの有病率と強い関係がある19,20。研究によると、ALT値の上昇は、線維化や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）など、組織学的スペクトラムがより重篤なNAFLDとも関連している21,22。逆に、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の低下は、メタボリックシンドローム発症の危険因子である23,24。NAFLDとメタボリックシンドロームの構成要素は関連している。NAFLDはメタボリックシンドロームの肝性症状とみなされることもある25。最近のいくつかの研究によると、T2DMおよびNAFLDのリスクは、HDL-CおよびALT値と相関していた20,26。また、最近のコホート研究では、アラニンアミノトランスフェラーゼと高比重リポ蛋白コレステロールの比（ALT/HDL-C）値が高いこととT2DM27との間に正の相関があることがわかった。しかし、ALT/HDL-C比がNFLADの発症を増加させるという証明はなかった。われわれは、この理論を探求し、LDL-Cが正常範囲の痩せた中国人において、ALT/HDL-C比がNAFLDの発症にどのように影響するかを知るためにコホート研究を行った。

研究方法
データソース
2010年1月から2014年12月まで、中国温州人民病院温州医療センターの参加者をこのレトロスペクティブ・コホート研究に登録した28。DATADRYADデータベースにより、Sunら28が提供した初期データを無料でダウンロードできるようにした。

研究参加者
選択バイアスを最小限にするため、中国温州人民病院から連続的に参加者を得た。参加者の匿名性を保つため、身元情報は追跡不可能なコードに符号化された。温州人民病院の患者を対象としたすべての手順は、ヘルシンキ宣言28に沿った臨床研究倫理委員会の承認を得ている。さらに、本研究は深圳大鵬新区南澳人民病院の倫理委員会（2022082201）により承認されている。

2010年1月から2014年12月までの間に、健康評価を受けたNAFLDのない中国人33,153人が初回調査の組み入れ基準を満たした28。21,178人が除外され、今回の調査では11,975人がデータ解析の対象となった。除外基準は、（1）LDL-Cが3.12mmol/L以上、（2）肥満度（BMI）が25kg/m2以上、（3）脂質低下薬、抗糖尿病薬、降圧薬を服用している、（4）過度の飲酒（男性は週140g以上、女性は週70g以上）、（5）自己免疫性肝炎、NAFLD、ウイルス性肝炎などの慢性肝疾患が知られている、（6）データが欠損している、または追跡調査から漏れている、などであった。さらに、ALT値が欠損している者（n＝4045）およびALT/HDL-C比が異常値（平均値より3標準偏差上または下）である者（n＝153）は、今回の調査には含まれていない（図1）。

図1
図1
研究集団。

フルサイズ画像
ALT/HDL-C比
HDL-CおよびALT値は、Abbott AxSYM自動生化学分析装置を用いて空腹時採血で評価した。アボットAxSYM自動生化学分析装置は、ALT値を測定するために酵素アッセイを用い、HDL-Cを測定するために直接選択的免疫阻害アッセイを用いた。そして、ALTをHDL-Cで割ることにより、本研究の基礎となる新しい変数を作成した。

NAFLDの診断
中国肝臓病学会の勧告29によると、NAFLDの有無は超音波検査によって以下の基準に基づいて判定された： (1)肝臓領域で近傍界エコーがびまん性に強調され、遠方界エコーが徐々に減弱する；(2)肝内構造の表示が不明瞭である；(3)円形で鈍い境界を有する肝臓の腫大；(4)肝血流信号の減弱；(5)右肝葉および横隔膜が不明瞭または不完全である。

共変量
この調査のための因子は、先行研究と我々の臨床的専門知識を考慮して選択した。体重、性別、身長、年齢などの個人情報は、標準化されたスプレッドシートに基づいて収集された。被験者は静かな場所で着席し、自動血圧計を用いて拡張期血圧（DBP）と収縮期血圧（SBP）を測定した。BMIは、体重（kg）比と身長（m2）の2乗として計算した。トリグリセリド（TG）、クレアチニン（Cr）、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）、LDL-C、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、尿酸（UA）、空腹時血糖（FPG）、総コレステロール（TC）、アルカリホスファターゼ（ALP）。

欠測データの処理
SBP、DBP、GGTの欠測データはそれぞれ15例（0.125％）、15例（0.125％）、2例（0.017％）であった。欠損データは多重インピュテーションを適用して処理した。年齢、性別、AST、BMI、ALP、SBP、GGT、TC、DBP、UA、TG、Cr、FPG、LDL-Cはすべてインピュテーションモデルに追加された。欠損データ解析プロセスでは、Missing-at-random仮定が採用された30,31。

統計解析
統計解析には、Empower Stats（バージョン4.1）およびRソフトウェアバージョン3.4.3を使用した。

ALT/HDL-Cの四分位数を用いて、今回の研究では被験者を4つのグループに分けた。連続データについては中央値（四分位範囲）または平均値±標準偏差（SD）を示し、カテゴリーデータについては度数と百分率を示した。本研究では、ALT/HDL-C比群間の差異を検討するために、χ2（カテゴリーデータ）、Kruskal-Wallis H検定（歪曲分布）、および一元配置分散分析検定（正規分布）を利用した。

今回の研究では、ALT/HDL-C比とNAFLDの相関を検証するために、モデル1（共変量の調整なし）、モデル2（調整後のDBP、性別、年齢、SBP、BMI）、モデル3（調整後のAST、ALP、GGT、UA、Cr、FPG、TG、TC、LDL-Cにモデル2と同じパラメータを加えたもの）を含む単変量および多変量Cox比例ハザード回帰モデルを利用した。モデルは効果量（HR）と95％信頼区間（CI）を作成し、HR32に10％以上の変化をもたらす共変量で調整した。さらに、共変量は共線性のスクリーニング結果に従ってCox比例ハザード回帰モデルから除外されなかった。

今回の研究では、所見の頑健性を評価するためにいくつかの感度分析を行った。連続変数としてのALT/HDL-C比の所見を精査し、非線形性の可能性を検討するために、本研究ではALT/HDL-C比を四分位群に分類して傾向のP値を確認した。TG33と肥満4はNAFLDに強く関連している。そのため、ALT/HDL-C比とNAFLDリスクの相関を調べるさらなる感度分析から、TG≧1.7mmol/LおよびBMI≧24kg/m2の患者を除外した。さらに、今回の研究では一般化加法モデル（GAM）を利用して、連続共変量を式中の曲線としてさらに統合し、所見を検証した（モデル4）。

ALT/HDL-C比とNAFLDの間の非線形相関に対応するため、今回の研究では、3次スプライン関数とスムーズカーブフィッティング34を用いたCox比例ハザード回帰モデルを採用した。2分割Cox比例ハザード回帰モデルは、ALT/HDL-C比とNAFLDの変曲点と閾値効果を明らかにするために利用された。

今回の研究では、層別Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、複数のサブグループ（DBP、性別、年齢、SBP、BMI）を分析した。まず、臨床的カットポイントに従って、年齢（60歳未満、60歳以上）、DBP（90mmHg未満、90mmHg以上）、BMI（24kg/m2未満、24kg/m2以上）、SBP（140mmHg未満、140mmHg以上）の連続変数をカテゴリー変数に変換した。次に、層別化因子そのものを除くすべての変数（DBP、性別、年齢、SBP、BMI、TC、AST、UA、GGT、TG、ALP、Cr、FPG、LDL-C）について各層別化を調整した。尤度比検定は、交互作用項があるモデルでもないモデルでも、そのような項の存在を決定するために利用された35。

NAFLDリスクに関するHDL-C、ALT、ALT/HDL-C比の予測能力を評価するために、ROC（Receiver Operating Characteristic）曲線を用いた。結果はすべてSTROBE基準に従って記述した。両側検定により、Pが0.05未満で統計学的有意性を判定した。

倫理承認と参加同意
本研究はヘルシンキ宣言に従って行われ、温州人民病院の臨床研究倫理委員会の承認を得た。すべての被験者および/またはその法的保護者からインフォームド・コンセントを得た。また、本研究は深圳大鵬新区南澳人民病院倫理委員会（2022082201）により承認されている。

結果
被験者の特徴
本研究では、ベースライン時にNAFLDを発症していないと判断された11,975人の被験者を対象とした。平均年齢は43.278±14.941歳で、5419人（45.253％）が女性であった。平均年齢は43.278±14.941歳で、5419人（45.253％）が女性であった。2087例（17.428％）がNAFLDと診断され、追跡期間中央値は24.967ヵ月であった。表1は、本研究に参加した患者の基本的指標、臨床検査値、その他の因子を示したものである。ALT/HDL-C比の四分位値（Q1≦7.971；7.971＜Q2≦11.602；11.602＜Q3≦17.419；Q4＞17.419）を用いた。他の3群はQ1群（ALT/HDL-C比≦7.971）に比べ、ALP、DBP、ALT、FPG、Cr、BMI、GGT、UA、TG、AST、SBPが高く、HDL-C、TCが低かった。さらに、Q4群（ALT/HDL-C比＞17.419）では男性の割合が多かった。

表1 参加者のベースライン特性
フルサイズの表
NAFLD発症率
2087人（17.428％）の患者が、追跡期間中央値24.967ヵ月を通してNAFLDと診断された。全患者の累積罹患率および各ALT/HDL-C比群の累積罹患率は、それぞれ100人年当たり7.128、1.659、3.932、8.187、14.734であった（表2）。全被験者の発症率および各ALT/HDL-C比群の発症率は、それぞれ17.428％（16.748-18.108％）、4.008％（3.305-4.711％）、9.659％（8.600-10.718％）、20.334％（18.892-21.776％）、35.705％（33.988-37.422％）であった（表2）。ALT/HDL-C比が最も低いグループとは対照的に、ALT/HDL-C比が大きい参加者はNAFLDの発症率が高かった（傾向についてはP < 0.001）。

表2 NAFLD発症率。
フルサイズの表
図2は、NAFLD無発症生存確率をALT/HDL-C比群で分けたKaplan-Meier生存曲線である。ALT/HDL-C比の異なる群では、NAFLD無発症生存確率が有意に異なっていた（log-rank検定、P < 0.001）。本研究により、Q4群（ALT/HDL-C比＞17.419）がNAFLD発症リスクが最も高く、ALT/HDL-C比が高くなるにつれてNAFLD無発症生存確率gは確実に低下することが示された。

図2
図2
Kaplan-Meier無イベント生存曲線。Kaplan-Meier無イベント生存曲線。ALT/HDL-C比の四分位群に基づくNAFLD発症のKaplan-Meier解析（log-rank、P < 0.001）。

フルサイズ画像
ALT/HDL-C比とNAFLDの相関
関連するデータを単変量解析したところ、表3に示すように、DBP、年齢、SBP、BMI、TC、AST、UA、GGT、TG、ALP、Cr、FPG、LDL-C、ALT/HDL-C比がNAFLDと正の相関を示した。

表3 単変量Cox比例ハザードモデルの結果。
フルサイズの表
ALT/HDL-C比とNAFLDリスクは、多変量Cox比例ハザード回帰モデルによって関連することが示された（表4）。モデル1では、ALT/HDL-C比が1単位上昇するとNAFLDリスクが5.2％上昇した（HR＝1.052、95％CI：1.048-1.055、P＜0.001）。モデル2で人口統計学的調整（DBP、性別、年齢、SBP、BMI）のみを行ったところ、ALT/HDL-C比が1単位増えるごとにNAFLDリスクは3.4％上昇した（HR＝1.034、95％CI：1.030-1.038、P＜0.001）。モデル3では、関連因子（DBP、性別、年齢、SBP、BMI、TC、AST、UA、GGT、TG、ALP、Cr、FPG、LDL-C）で調整すると、NAFLDの発症はALT/HDL-C比が1単位増えるごとに3.7％増加した（HR = 1.037、95％CI：1.031-1.042、P < 0.001）。さらに、Q4群（ALT/HDL-C比＞17.419）は、最低四分位を基準とした場合、NAFLDのリスク上昇と関連していた（モデル1、Q4：HR＝8. 440、95％CI：6.987、10.195、P＜0.001）（モデル2、Q4：HR＝4.469、95％CI：3.688-5.416、P＜0.001）（モデル3、Q4：HR＝4.417、95％CI：3.575-5.457、P＜0.001）（表4）。

表4 異なるモデルにおけるALT/HDL-C比とNAFLD発症との関係。
フルサイズの表
感度分析
今回の研究では、モデル4でGAMを採用し、連続性の共変量を曲線として式に加えた（HR = 1.028、95％CI：1.022-1.034、P < 0.001）（表4）。ALT/HDL-C比は、表5の感度分析でBMIが24kg/m2以上、TGが1.7mmol/L以上の患者を除外した後も、NAFLDと強い関連を示した。各感度解析の結果は、ALT/HDL-C比とNAFLDとの関連性の頑健性を示した。

表5 各種感度分析におけるALT/HDL-C比とNAFLD発症との関係。
フルサイズの表
ALT/HDL-C比とNAFLDリスクの非線形相関
ALT/HDL-C比とNAFLDの相関は、図3の3次スプライン関数を用いたCox比例ハザード回帰モデルを用いて検討された。DBP、性別、年齢、SBP、BMI、TC、AST、UA、GGT、TG、ALP、Cr、FPG、LDL-Cをコントロールした結果、表6に示すように、ALT/HDL-C比とNAFLDの間には非線形な関係があることが明らかになった（対数尤度比検定 P < 0.001）。我々はまず、ALT/HDL-C比の変曲点（12.963）を同定するために再帰的方法を用いた。その後、変曲点の両側におけるHRと95％CIを推定するために2分割Cox比例ハザード回帰モデルを用いた。変曲点の左側では、HRは1.204（95％CI：1.171-1.237）であった。変曲点の右側では、HRは1.023（95％CI：1.017-1.029）であった。

図3
図3
ALT/HDL-C比とNAFLD発症との非線形関係。非線形関係は、DBP、性別、年齢、SBP、BMI、TC、AST、UA、GGT、TG、ALP、Cr、FPG、LDL-Cで調整した後に検出された。

フルサイズ画像
表6 2分割Cox回帰モデルの結果。
フルサイズの表
サブグループ解析の結果
年齢、性別、SBPの間には、あらかじめ設定されたサブグループ、あるいは探索的に評価されたサブグループのいずれにおいても有意な交互作用はみられなかった（表7）。逆に、BMIとDBPには貴重な交互作用がみられた。より具体的には、DBP＜90mmHg（HR＝1.040、95％CI：1.034-1.045、P＜0.001）およびBMI＜24kg/m2（HR＝1.057、95％CI：1.051-1.064、P＜0.001）の人は、ALT/HDL-C比とNAFLDの相関が高かった。一方、DBPが90mmHg以上（HR＝1.026、95％CI：1.015-1.037、P＜0.001）、BMIが24kg/m2以上（HR＝1.030、95％CI：1.021-1.039、P＜0.001）の人は相関が低かった。

表7 事前規定および探索的サブグループにおけるALT/HDL-C比のNAFLDに対する効果量。
フルサイズの表
ALT/HDL-C比を用いたNAFLD予測
NAFLDリスクに関するHDL-C、ALT、ALT/HDL-C比の予測能は、ROC曲線を用いてさらに評価された（図4）。HDL-C：0.671、ALT：0.712、ALT/HDL-C比：0.744。ALT/HDL-C比、ALT、HDL-CのYouden indexがそれぞれ0.375、0.320、0.271であったことから、最適なカットオフ値はそれぞれ1.365、16.500、12.385であった（表8）。ALT/HDL-C比のNAFLDリスク予測能は他の変数よりも優れており、それは表8でそのユーデン指数とAUCが最大であったことからも明らかである。

図4
図4
ROC解析による全参加者のNAFLDを予測するためのALT/HDL-C比。

フルサイズ画像
表8 NAFLDを同定するための各評価パラメータの受信者動作特性曲線下面積（AUROC）。
フルサイズの表
考察
このレトロスペクティブな調査により、痩せ型の中国人において、ALT/HDL-C比の上昇はNAFLDのリスク上昇と関連することが明らかになった。ALT/HDL-C比とNAFLDの間の非線形関連の変曲点は12.963であった。その結果、ALT/HDL-C比が12.963のとき、NAFLDとの間に統計学的に有意な正の相関が認められた（HR＝1.204、95％CI：1.171-1.237）。また、BMIとDBPがALT/HDL-C比とNAFLDとの関連を変化させる可能性があることも判明した。DBP＜90mmHg、BMI＜24kg/m2の集団では、非常に強い関係が検出された。上記の研究によると、ALT/HDL-C比は、LDL-Cが正常範囲の痩せた中国人におけるNAFLDの主な予防の指標となるかもしれない。

15,342人を含む最近の日本の歴史的コホート研究では、ALT/HDL-C比の上昇とT2DMとの間に正の相関が示された（HR：1.01、95％CI：1.00-1.02、P＝0.049）27。包括的な文献検索に基づき、ALT/HDL-C比とNAFLDリスクとの相関を検討した現在の研究はないと判断された。しかし、最近の研究では、ALT値とNAFLD発症との正の相関20,36、HDL-CとNAFLD発症との負の相関が示されている。さらに、3311人の参加者を対象とした横断研究では、ALT値が正常範囲内であってもNAFLDの独立した危険因子であることが明らかになった（OR = 4.98、95％CI：3.41-7.27）20。多変量メンデルランダム化解析によると、HDL-CはNAFLDの独立した予防因子であった（OR：0.776、95％CI：0.604-0.998）26。ALT/HDL-C比とNAFLD発症の可能性との関連についてのデータはないが、この比の増加はALTの増加またはHDL-Cの減少のいずれかを示している。その結果、我々のデータは、ALT/HDL-C比の値がNAFLDと実質的に相関するという前述の知見を支持するものである。さらに、感度分析の結果、この関連はTG＜1.7mmol/LまたはBMI＜24kg/m2の人にも存在することが示された。以上の結果から、ALT/HDL-C比とNALFDリスクとの相関の一貫性が証明された。この発見は、ALT/HDL-C比を低下させることによってNAFLDの可能性を軽減することの正当性を示している。さらに、ROC曲線を用いて、ALT/HDL-C比、HDL-C、ALTのNAFLDに対する予測能力を評価した。その結果、ALT/HDL-C比は、ALTやHDL-C単体と比較して優れた予測能を示した。ALT/HDL-C比の上昇は、NAFLD発症リスクの上昇を意味する。追跡期間中にALT/HDL-C比が高くなると、NAFLDの発症リスクが高くなるため、NAFLDの発症を予防するために生活習慣を改善する必要がある。

ALT/HDL-C比の上昇とNAFLDの相関については不確かである。しかし、この事象には2つの説明が可能である。第一に、ALT高値がメタボリックシンドロームやインスリン抵抗性と関連していることが研究で証明されている37,38。NAFLDはインスリン抵抗性39,40の影響を大きく受ける。その結果、ALTはインスリン抵抗性に影響を与えることで、NAFLDの発症に影響を与える可能性がある。非アルコール性脂肪性肝疾患の発症および進展において酸化ストレスが重要な役割を果たすことを考えると41、HDL-Cの抗酸化活性が非アルコール性脂肪性肝疾患の病態生理に関与している可能性が示唆される42。HDL-Cの低下とALTの上昇を特徴とする、HDL-C値に対するアラニンALT値の高い比率は、NAFLDの可能性がある。

今回の調査では、ALT/HDL-C比とNAFLD発症には、2分割Cox比例ハザード回帰モデルを用いて非線形相関があることが示された。交絡因子を調整した後のALT/HDL-C比の変曲点は12.963であった。ALT/HDL-C比が12.963未満の場合、1単位増えるごとにNAFLDの発症が20.4％高くなることがわかった。しかし、ALT/HDL-C比が12.963以上では、1単位増加するごとにNAFLD発症率は2.3％上昇した。表S1では、ALT/HDL-C比が12.963以下の被験者では、女性の割合が低く、BMI、SBP、DBP、AST、ALP、GGT、UA、LDL-Cが低いことが示された。しかし、上記の因子はNAFLDと高い相関があった19。ALT/HDL-C比が12.963以上の場合、NAFLDへの影響は最小であった。逆に、ALT/HDL-C比が12.963未満では、NAFLDに関連する危険因子は緩和され、その影響は減少した。この時、ALT/HDL-C比の影響は有意に増幅された。ALT/HDL-CとNAFLDには曲線的な相関があるので、これは臨床的に重要な意味を持つ。治療によって非肥満被験者のALT/HDL-C比を12.963以下に低下させると、NAFLDのリスクは低下した。さらに、ALT/HDL-C比が12.963以下に低下すると、NAFLDイベントはより早く減少した。今回の研究は、臨床医がコンサルテーションを強化し、NAFLD予防の意思決定を改善するための貴重なツールを提供するものである。

本研究の利点は以下の通りである。(1)使用したサンプルサイズが大きかった。(2) ALT/HDL-CとNAFLDの相関を検討した最初の研究である。(3) 残留交絡変数を減少させるために厳密な統計的修正を行った。(4)欠損データに対処するために多重インピュテーションを採用した。このアプローチは、共変量データの欠落から生じる可能性のあるバイアスを減少させながら、統計的検出力を増加させることができる。(5) 研究結果の頑健性を評価するために、いくつかの感度分析とサブグループ分析を行った。

本調査には一定の限界がある。第1に、観察研究であるため、因果関係を正確に特定することはできなかった。第2に、低比重リポ蛋白コレステロールが3.12mmol/L以上、またはBMIが25kg/m2以上の被験者におけるALT/HDL-C比とNAFLDとの相関は依然として不明である。LDL-Cが3.12mmol/L以上またはBMIが25kg/m2以上の被験者におけるALT/HDL-C比とNAFLDとの関連については、このように明らかではない。将来的には、痩せ型、非痩せ型、LDL-C正常値、異常値を含むすべての患者を対象とした試験を計画することを考えるかもしれない。第3に、既知の潜在的交絡因子を考慮したにもかかわらず、観察研究にありがちなように、未測定の交絡因子が依然として存在する可能性がある。第4に、今回の調査ではALT、HDL-C、その他の変数のベースライン値のみを評価し、ALT/HDL-C比の経時的変動の可能性を考慮しなかった。第5に、超音波検査はその感度に限界があるため、NALFDを診断するためのゴールドスタンダードではない。将来的には、エラストグラフィーを含む、より優れた技術を用いてNAFLDを同定するための研究を行うことができる。

結論
本研究は、LDL-Cが正常範囲の痩せ型中国人において、ALT/HDL-C比とNAFLDとの間に正の非線形関係があることを示した。ALT/HDL-C比とNAFLDの関係には閾値効果もある。ALT/HDL-C比が12.963未満の場合、NAFLD発症リスクはALT/HDL-C比と有意に相関する。したがって、今回の研究は、NAFLD予防のために臨床医による診察と意思決定を強化することを勧めている。その結果、NAFLDの早期発見と介入戦略の実施のための従来の臨床指標としてALT/HDL-C比を採用することの信頼性を強化するために、特に痩せたコホートにおけるその適用可能性に関して、実世界の環境における前向き研究の開始を推奨する。

データの利用可能性
著者らは、本研究の結果を裏付けるデータが論文［および／またはその補足資料］内で入手可能であることを確認している。

略語
ALT/HDL-C比：
アラニンアミノトランスフェラーゼ/高密度リポ蛋白コレステロール比

BMI
体格指数

SBP
収縮期血圧

DBP
拡張期血圧

ALT
アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

GGT
γ-グルタミルトランスフェラーゼ

ALP
アルカリホスファターゼ

LDL-C：
低比重リポ蛋白コレステロール

HDL-C：
高比重リポ蛋白コレステロール

TC
総コレステロール

TG
トリグリセリド

FPG
空腹時血糖値

UA
尿酸

Cr：
クレアチニン

IR
インスリン抵抗性

GAM
一般化加法モデル

T2DM：
2型糖尿病

NAFLD：非アルコール性脂肪性肝疾患
非アルコール性脂肪性肝疾患

HR
ハザード比

SD
標準偏差

CI：
信頼区間

参考文献
Hijona、E.、Hijona、L.、Arenas、J. I. & Bujanda、L. 肝脂肪症の炎症性メディエーター。Mediat. Inflamm. 2010, 837419. https://doi.org/10.1155/2010/837419 (2010).

論文

CAS

Google Scholar

Kanwal, F. et al. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝細胞がんのリスク。Gastroenterology 155(6), 1828-1837.e2. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.024 (2018).

論文

PubMed

グーグル奨学生

Kodama, K. et al. 線維化が進行していない非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝細胞癌の臨床的特徴. J. Gastroenterol. Hepatol. 34(9), 1626-1632. https://doi.org/10.1111/jgh.14608 (2019).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

肥満と非アルコール性脂肪性肝疾患： 生化学的、代謝的、臨床的意義。Hepatology 51(2), 679-689. https://doi.org/10.1002/hep.23280 (2010).

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

非肥満患者における非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率と重症度： プロトン磁気共鳴分光法を用いた集団研究。Am. J. Gastroenterol. 110(9), 1306-1314. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.235 (2015) （クイズ1315）。

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

肥満ではないアジア人における非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率と危険因子。J. Gastroenterol. Hepatol. 27(10), 1555-1560. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2012.07222.x (2012).

記事

PubMed

グーグル奨学生

発展途上国の非肥満集団は非アルコール性脂肪肝と肝疾患の有病率が高い。Hepatology 51(5), 1593-1602. https://doi.org/10.1002/hep.23567 (2010).

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

炎症性腸疾患患者における非アルコール性脂肪性肝疾患の超音波有病率と臨床的特徴： 実際の横断研究。Medicina (Kaunas) 59(11), 1935. https://doi.org/10.3390/medicina59111935 (2023).

記事

PubMed

Google Scholar

米国における非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率： 第3回国民健康栄養調査、1988-1994年。Am. J. Epidemiol. 178(1), 38-45. https://doi.org/10.1093/aje/kws448 (2013).

記事

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Albhaisi, S., Chowdhury, A. & Sanyal, A. J. 痩せ型における非アルコール性脂肪性肝疾患。JHEP Rep. 1(4), 329-341. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.08.002 (2019).

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Fan, J. G., Kim, S. U. & Wong, V. W. アジアにおける肥満とNAFLDの新しい傾向。J. Hepatol. 67(4), 862-873. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.06.003 (2017).

論文

PubMed

Google Scholar

VanWagner, L. B. & Armstrong, M. J. Lean NAFLD: A not so benign condition? Hepatol. Commun. 2(1), 5-8. https://doi.org/10.1002/hep4.1143 (2018).

記事

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Hagstrom, H. et al.非アルコール性脂肪性肝疾患の痩せ型患者における重症肝疾患発症リスク： 長期追跡研究。Hepatol. Commun. 2(1), 48-57. https://doi.org/10.1002/hep4.1124 (2018).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

Yoshitaka, H. et al. 非過体重非アルコール性脂肪性肝疾患と心血管疾患の発症： コホート研究の事後解析。Medicine (Baltimore) 96(18), e6712. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006712 (2017).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

非肥満者における非アルコール性脂肪性肝疾患が2型糖尿病の発症に及ぼす影響. Liver Int. 36(2), 275-283. https://doi.org/10.1111/liv.12912 (2016).

論文

PubMed

Google Scholar

LDL-migration index（LDL-MI）は非アルコール性脂肪肝炎の方が非アルコール性脂肪肝よりも高い： 多施設横断研究。PLoS One 9(12), e115403. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115403 (2014).

論文

ADS

CAS

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

極度の小児肥満における循環酸化LDLと炎症。Obesity (Silver Spring) 19(7), 1415-1419. https://doi.org/10.1038/oby.2011.21 (2011).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

Sun, D. Q. et al. 非アルコール性脂肪性肝疾患のリスク因子としての正常範囲内の低比重リポ蛋白コレステロールのレベル上昇。Oncotarget 7(5), 5728-5737. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6799 (2016).

論文

PubMed

グーグル奨学生

Li,Q.、Han,Y.、Hu,H.& Zhuge,Y.ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ/高密度リポ蛋白コレステロール比は非アルコール性脂肪性肝疾患と非線形の関連を有する： 非肥満中国人成人における二次前向きコホート研究。Front. Med. (Lausanne) 9, 995749. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.995749 (2022).

記事

PubMed

Google Scholar

血清尿酸、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびウエスト周囲径と非アルコール性脂肪性肝疾患との複合的関連： 地域ベースの研究。PeerJ 10, e13022. https://doi.org/10.7717/peerj.13022 (2022).

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

非アルコール性肝脂肪症およびその程度と肝酵素値およびホメオスタシスモデル評価-インスリン抵抗性指数との関連。Gastroenterol. Res. 8(5), 260-264. https://doi.org/10.14740/gr685w (2015).

論文

グーグル・スカラー

Mansour-Ghanaei, R., Mansour-Ghanaei, F., Naghipour, M. & Joukar, F. Biochemical markers and lipid profile in nonalcoholic fatty liver disease patients in the PERSIAN Guilan cohort study (PGCS), Iran. J. Family Med. Prim. Care 8(3), 923-928. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_243_18 (2019).

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Tziomalos、K.高密度リポタンパク質： 量または質？J.胸部。ディス。8(11), 2975-2977. https://doi.org/10.21037/jtd.2016.11.67 (2016).

記事

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

メタボリックシンドロームの調和： 国際糖尿病連合疫学・予防タスクフォース、米国国立心臓・肺・血液研究所、米国心臓協会、世界心臓連盟、国際動脈硬化学会、国際肥満学会の共同中間声明。Circulation 120(16), 1640-1645. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644 (2009).

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

メタボリックシンドロームの特徴としての非アルコール性脂肪性肝疾患。Rocz Panstw Zakl Hig 58(1), 129-137 (2007).

CAS

PubMed

Google Scholar

修正可能な危険因子と非アルコール性脂肪性肝疾患との関連： 包括的メンデルランダム化研究。Hepatology 77(3), 949-964. https://doi.org/10.1002/hep.32728 (2023).

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

Cao, C. et al. アラニンアミノトランスフェラーゼ／高比重リポ蛋白コレステロール比と糖尿病リスクとの非線形相関： 日本人の歴史的コホート研究。BMC Endocr. Disord. 23(1), 124. https://doi.org/10.1186/s12902-023-01382-7 (2023).

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Sun, D. Q. et al.非肥満中国人集団における正常範囲内の低比重リポ蛋白コレステロールとNAFLDとの関連： 横断的・縦断的研究。BMJ Open 6(12), e013781. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-013781 (2016).

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

非アルコール性脂肪性肝疾患の診断と治療に関するガイドライン。J. Dig. Dis. 9(2), 108-112. https://doi.org/10.1111/j.1751-2980.2008.00331.x (2008).

論文

PubMed

Google Scholar

Groenwold, R. H. et al. 臨床研究における共変量データの欠測： 臨床研究における欠測共変量データ：分析に欠測指標法を用いる場合と用いない場合。cmaj 184(11), 1265-1269. https://doi.org/10.1503/cmaj.110977 (2012).

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

White, I. R., Royston, P. & Wood, A. M. 連鎖方程式を用いた多重代入： 実践のための問題と指針。Stat. Med. 30(4), 377-399. https://doi.org/10.1002/sim.4067 (2011).

論文

数学ネット

パブコメ

Google Scholar

Li,J.他：乳がん腫瘍特性に対する小児期の体格の影響。Breast Cancer Res. 12(2), R23. https://doi.org/10.1186/bcr2564 (2010).

論文

PubMed

PubMed Central

Google Scholar

非アルコール性脂肪性肝疾患はLDLコレステロール目標値の独立した危険因子である。Int. J. Environ. Res. Public Health 18(7), 3442. https://doi.org/10.3390/ijerph18073442 (2021).

論文

CAS

パブコメ

パブメドセントラル

Google Scholar

Rothenbacher, D. et al.シスタチンCおよびクレアチニンに基づく慢性腎臓病の定義が20の集団ベースおよび3つの疾患コホートにおける心血管リスク評価に及ぼす寄与： BiomarCaREプロジェクト。BMC Med. 18(1), 300. https://doi.org/10.1186/s12916-020-01776-7 (2020).

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Cramer, D. W., Vitonis, A. F., Terry, K. L., Welch, W. R. & Titus, L. J. タルク使用と卵巣がんとの関連： 米国2州におけるレトロスペクティブ症例対照研究。Epidemiology 27(3), 334-346. https://doi.org/10.1097/EDE.0000000000000434 (2016).

論文

PubMed

PubMed Central

Google Scholar

中国人における非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率とメタボリックシンドロームに関連するアラニンアミノトランスフェラーゼへの影響。J. Gastroenterol. Hepatol. 26(4), 722-730. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2010.06509.x (2011).

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

高アラニンアミノトランスフェラーゼは肝インスリン感受性の低下と関連し，2型糖尿病の発症を予測する。Diabetes 51(6), 1889-1895. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.6.1889 (2002).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

Sookoian, S. & Pirola, C. J. アラニンおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとグルタミン循環経路： メタボリックシンドロームの発症における役割。世界J.消化器病学。18(29), 3775-3781. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i29.3775 (2012).

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

肝インスリン感受性の改善を通じて、アラリア・エラタ（Miq）の抽出物が肝動脈硬化を緩和するらしい。BMC Complement Altern. Med. 15, 347. https://doi.org/10.1186/s12906-015-0871-5 (2015).

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Musso, G., Gambino, R., Cassader, M. & Pagano, G. 非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に関する無作為化試験のメタアナリシス。Hepatology 52(1), 79-104. https://doi.org/10.1002/hep.23623 (2010).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

NASHおよび脂肪肝モデルにおける酸化ストレスの役割. Hepatol. 33(2), 128-131. https://doi.org/10.1016/j.hepres.2005.09.019 (2005).

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

非アルコール性脂肪性肝疾患の有無におけるHDLの抗酸化能と潜在性アテローム性動脈硬化症との関連。Diabetol. Metab. Syndr. 13(1), 121. https://doi.org/10.1186/s13098-021-00741-5 (2021).

記事

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

参考文献のダウンロード

研究助成
本研究は、中国自然科学基金（第82272598号、第81901470号）および中国広東省自然科学基金（2020A1515011203号）の助成を受けた。本研究は、深圳市科学技術革新委員会（JCYJ20210324135804012、JCYJ20220530150407015）の支援も受けている。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Changchun Cao、Zihe Mo、Yong Han。

著者および所属
深圳大鵬新区南澳人民病院リハビリテーション科、深圳大鵬新区人民路6号、〒518000、広東省深圳市

曹長春・羅焦

中国・東莞市・東莞通和病院・身体検査科

莫志和

中国広東省深圳市518000深圳大学第一附属深圳第二人民病院救急部

韓永

中国広東省深圳市518000深圳大学第一附属深圳第二人民病院腎臓科

胡浩飛

中国広東省深圳市宝安区西翔街銀田路20号深圳恒生病院小児科 〒518000

楊徳華

中国四川省南中市毛源南路1号北四川医科大学附属病院腎臓泌尿器科 〒637000

何永成

広東省深圳市恒生病院腎臓内科、〒518000深圳市宝安区西郷街銀田路20号

何永成

貢献
Changchun Cao、Zihe Mo、Yong Hanは、研究のコンセプトとデザイン、データの調査と解釈、原稿作成に貢献した。Jiao Luo、Haofei Hu、Yongcheng Heがデータを分析し、原稿をレビューした。Changchun Cao、Zihe Mo、Yong Haはプロジェクトの進行を監督し、議論に貢献し、原稿をレビューした。楊徳華は査読者への対応に多大な協力をし、言語の質、文法、構文に関して重要な貢献をした。Jiao Luo、Haofei Hu、Yongcheng Heは本研究の保証人であり、本研究の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ分析の正確性に責任を持った。著者全員が最終原稿を読み、承認した。

対応する著者
Jiao Luo、Haofei Hu、Dehua Yang、またはYongcheng Heにご連絡ください。

倫理申告
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社からのコメント
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。

補足情報
補足情報。
補足表S1.
権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものである。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

転載と許可

この記事について
アップデートを確認する。CrossMarkで通貨と真正性を確認する
この記事を引用する
Cao, C., Mo, Z., Han, Y. et al. アラニンアミノトランスフェラーゼ／高比重リポ蛋白コレステロール比と非アルコール性脂肪性肝疾患との関連：痩せ型中国人におけるレトロスペクティブコホート研究。Sci Rep 14, 6056 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-56555-8

引用文献のダウンロード

受理
2023年7月12日

受理
2024年03月07日

出版
2024年3月13日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41598-024-56555-8

この記事を共有する
以下のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます：

共有可能なリンクを取得
コンテンツ共有イニシアチブSpringer Nature SharedItにより提供されています。

キーワード
アラニンアミノトランスフェラーゼ/高密度リポ蛋白コレステロール比
アラニンアミノトランスフェラーゼ
高比重リポ蛋白コレステロール
NAFLD
非線形
対象疾患
疾患名
内分泌・代謝疾患
コメント
コメントを投稿することで、私たちの規約とコミュニティガイドラインに従うことに同意したことになります。もし、私たちの規約やガイドラインを遵守していない、または虐待的なものを見つけた場合は、不適切なものとしてフラグを立ててください。

サイエンティフィック・リポーツ (Sci Rep) ISSN 2045-2322 (online)

サイトマップ
ネイチャー・ポートフォリオについて
ネイチャーについて
プレスリリース
プレスオフィス
お問い合わせ
コンテンツを見る
ジャーナルA-Z
テーマ別記事
プロトコル交換
ネイチャー・インデックス
出版ポリシー
Natureポートフォリオポリシー
オープンアクセス
著者・研究者サービス
別刷りと許可
研究データ
言語編集
科学編集
ネイチャー・マスタークラス
研究ソリューション
図書館・機関
図書館員サービス＆ツール
図書館員ポータル
オープンリサーチ
図書館への推薦
広告とパートナーシップ
広告
パートナーシップとサービス
メディアキット
ブランドコンテンツ
プロフェッショナル育成
ネイチャー・キャリア
ネイチャーコンファレンス
地域ウェブサイト
ネイチャー・アフリカ
ネイチャー・チャイナ
ネイチャー インド
ネイチャー・イタリア
日本のネイチャー
ネイチャー 韓国
ネイチャー 中東
プライバシーポリシー クッキーの使用 お客様のプライバシーに関する選択/クッキーの管理 法的通知 アクセシビリティに関する声明 利用規約 お客様の米国におけるプライバシー権
シュプリンガー・ネイチャー
© 2024 シュプリンガー・ネイチャー