慢性鼻副鼻腔炎バイオフィルムにおける宿主-微生物相互作用とその検討モデル

2023年10月2日 10:32

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バイオフィルム
オンラインで入手可能 2023年9月29日, 100160
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慢性鼻副鼻腔炎バイオフィルムにおける宿主-微生物相互作用とその検討モデル

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590207523000576

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慢性鼻副鼻腔炎（CRS）は、長期間続く副鼻腔の炎症を特徴とする衰弱性の疾患である。人口のかなりの部分が罹患しており、個人および医療制度に多大な負担をかけている。CRSの病因は多因子性であり、細菌感染がCRSの発症と持続に重要な役割を果たしている。近年、バイオフィルムの存在が副鼻腔炎の慢性化の重要な一因として浮上してきており、治療をさらに複雑にし、症状を悪化させている。本総説では、CRSにおけるバイオフィルムの役割を探ることを目的とし、黄色ブドウ球菌と緑膿菌の関与、慢性感染におけるそれらの相互作用、およびCRSにおけるバイオフィルムを研究するためのモデル系に焦点を当てる。これらの菌種は、微生物の相互作用が疾患の進行にどのような影響を及ぼすかを示す一例であり、CRS研究における継続的な調査と技術革新の必要性を例証するものである。

キーワード
慢性鼻副鼻腔炎バイオフィルムモデル黄色ブドウ球菌緑膿菌宿主-微生物相互作用

慢性鼻副鼻腔炎：概要、有病率、影響
副鼻腔炎は、アメリカ成人の約10～15％が罹患する有病状態であり、患者と医療システムの双方にとって大きな課題となっている（図1） [[2], [3], [4], [5], [6] ］。副鼻腔炎の持続期間は様々で、急性の場合は4週間以内に治癒するが、慢性鼻副鼻腔炎（CRS）は12週間以上持続する。CRSの管理は、米国ではかなりの経済的負担となっており、年間645億ドルと推定されている [7,8] 。しかし、この数字は、CRSがプライマリケアや耳鼻咽喉科（耳鼻咽喉科）を受診したり、欠勤したり、患者の生活の質を低下させたりする原因となっているため、CRSの影響を十分に把握できていない [8, [10], [11], [12], [13], [14] 。］

図1
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図1. CRSの疾患、発生率、費用の概要。CRSは慢性炎症性疾患であり、X線検査または内視鏡検査による確認とともに、6つの診断基準のうち4つを12週間以上満たすことが必要である。従来の介入で改善しない患者は、症状を緩和するためにFESSを受けることができる。米国におけるCRSの罹患率は成人人口の10～15％と推定されており [3] 、アジアとオーストラリアでの有病率が高く、ヨーロッパ、南米、アフリカがこれに続く [5,6,15] 。CRSの管理による経済的影響は大きく、プライマリケア、耳鼻咽喉科、救急クリニックの受診件数が多い [12] だけでなく、離職時間、生産性の低下 [11] 、患者のQOLの低下 [13,14] も考慮する必要がある。

CRSの診断には、継続的な浮腫、顔面痛または圧迫感、鼻閉、および膿性分泌物の評価が含まれ、一部の患者ではポリープも発生する [16] 。ポリープは、良性で炎症性の隆起組織であり、副鼻腔や鼻腔に進展し、骨芽細胞複合体などの排液経路を閉塞することがある。ポリープ、閉塞、解剖学的異常のさらなる評価は、内視鏡検査またはコンピュータトポグラフィースキャンを用いて行われる [19] 。CRSの下位分類は一般的であり、典型的にはポリープの有無に基づいているが、他の分類システムでは、炎症性表現型またはアレルギー性病変を考慮している [20,21] 。CRSに対する標準的治療には、生理食塩水の潅注、ステロイドの局所または全身投与、生物学的製剤、抗生物質の全身投与が含まれる [3,4] 。ある報告によると、CRS患者は、有効性の限られたエビデンス、抗生物質耐性の増加、標的外作用にもかかわらず、1暦年間に4回以上の抗生物質の全身投与を受けている [22] 。

初期治療の試みにもかかわらず、CRS患者のかなりの割合で症状が持続する。その結果、多くの患者は診断から数ヵ月以内に機能的内視鏡下副鼻腔手術（FESS）に踏み切る [23] 。FESSは、鼻腔の開通性を改善し、解剖学的異常を修正し、病変組織と分泌物を機械的に除去することにより、症状を緩和することを目的としている。これらの処置は侵襲的であり、合併症の可能性があり、全身麻酔を必要とする。FESSにかかる患者の費用は、8,500～11,000ドルと推定されており [24,25] 、CRSの管理に年間最大26,724ドルを費やしている [7] 。FESSは多くの患者に緩和をもたらすが、約40％は術後2年経っても継続的な医学的管理を必要とし、10～20％は1年以内に再FESSを必要とし、この割合はポリープのある患者を反映して高い [23,26] 。

細菌の関与は副鼻腔炎の病因における重要な因子であり、症状の持続と重症化に寄与している [27] 。CRSには様々な細菌種が関与しており、それぞれが独自の病原因子とコロニー形成のメカニズムを持っている [28,29] 。これらの細菌が高分子マトリックスに包まれた構造化された群集であるバイオフィルムを形成する能力は、免疫防御や抗菌剤治療に対する生存と耐性を高める一般的な戦略である [30] 。さらに、黄色ブドウ球菌（SA）や緑膿菌（PA）を含むCRSに関連する多くの細菌種は、抗生物質耐性を有し、炎症反応を誘導して疾患をさらに悪化させる可能性がある [31,32] 。副鼻腔炎における複数の細菌種の共存や相互作用もまた、病態を複雑にし、治療効果を妨げる。

CRSの管理は、複雑で、費用がかかり、多面的な取り組みであり、患者の長期的な症状緩和を達成する上での課題を浮き彫りにしている。バイオフィルムの役割を含む基礎的要因の包括的理解は、より効果的な治療戦略を開発し、CRSに罹患している患者のQOLを改善するために極めて重要である。細菌種とその病原性メカニズムとの複雑な相互作用を解明することにより、副鼻腔炎の発症機序を洞察し、罹患者の細菌感染による影響を軽減することができる。

慢性鼻副鼻腔炎におけるバイオフィルム
バイオフィルムは、細菌に保護環境を提供し、免疫防御や抗菌薬治療を回避する能力を促進することにより、慢性感染症の発症と持続に重要な役割を果たしている。バイオフィルムの存在は、抗生物質の無効性、罹病期間の延長、および症状の再発によって証明されているように、CRSの病因に関与している [33] 。このことは、バイオフィルムが慢性感染症の最大80％に関与しているというNIHの推定によって強調されている。バイオフィルム内では、細菌は遺伝子発現や行動に大きな変化を起こし、高度に構造化され組織化されたコミュニティを形成する。このような共同体によって、細菌はコミュニケーションを図り、活動を調整し、資源を共有し、生存と病原性を高めることができる［34］。

細胞外高分子物質（EPS）で構成されるバイオフィルムマトリックスは、細菌を免疫細胞から守り、抗菌剤の浸透を防ぐ物理的バリアとして機能する [35] 。このバリアは、バイオフィルムに関連する細菌の代謝活性の低下や生理的特性の変化と相まって、抗生物質耐性を高め、細菌を駆除するのに非常に難渋させる。さらに、バイオフィルムの存在は、持続的な炎症、組織損傷、創傷治癒障害の原因となり、慢性感染症の治療をさらに複雑にする [36] 。さらに、バイオフィルムは感染の貯蔵庫として機能する。バイオフィルム自体から細胞が排出または拡散され、新たな感染部位に播種される可能性があるからである [37] 。バイオフィルムの形成と成熟に関する私たちの現在の理解は、主にin vitroでの研究から得られているものであり、微生物学分野で現在進行中の研究は、in vivoでのバイオフィルム動態の解明を目指していることに留意することが重要である。バイオフィルムが慢性感染症に関与する複雑なメカニズムを理解することは、バイオフィルム形成を破壊し、治療成績を向上させる標的アプローチを開発するために不可欠である。

CRS患者におけるバイオフィルムの同定には、2つの異なるアプローチがある [38] 。最初の方法は、患者からサンプルを採取し、栄養豊富な培地で培養する従来の細菌培養法である。個々の菌株を分離した後、バイオマス量を測定するクリスタルバイオレットアッセイなどの技術を用いて、バイオフィルム形成能力をin vitroで評価する［39,40］。こうしてin vitroでのバイオフィルム形成能力が、in situでのバイオフィルム形成の代用として用いられる［41,42］。2つ目のアプローチは、副鼻腔炎患者からのサンプルを画像化し、微生物の分布、近接性、細胞外高分子物質（EPS）の存在などの要因を考慮して、バイオフィルム関連副鼻腔炎を診断するものである[17,18,[43],[44],[45],[46],[47]。一般に、面積が5μmを超える細菌細胞の凝集体、およびEPSに囲まれた目に見える凝集体は、バイオフィルムを構成する［9,48,49］。

CRSにおけるバイオフィルムの関与を裏付けるように、臨床サンプルを用いた顕微鏡検査では、副鼻腔および鼻腔組織全体に細菌の凝集体が存在することが明らかにされている（図2）。バイオフィルムはCRS患者の副鼻腔で高率に検出されており、80％に達する症例もある［[50]、[51]、[52]］。さらに、バイオフィルム陽性の患者は、FESSの前後で疾患の重症度スコアが高い [49,53] 。注目すべきことに、CRS患者検体から採取された細菌種は、健常人から採取された細菌種と比較して、強固なバイオフィルム形成の傾向が強いことを示している [51] 。これらの知見は、バイオフィルムの存在とCRSの重症度との間に有意な関連があることを裏付けるものであり、この慢性感染症におけるバイオフィルムの役割の論拠を強めるものである。

図2
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図2. CRSサンプルからバイオフィルムを検出する画像化技術の例。A) ヘマトキシリン・エオジン染色を用いた鼻上皮粘液分泌物中のバイオフィルム（黒矢印）[9]。B) トルエンブルーで染色した鼻上皮のバイオフィルムとマトリックス（黒矢印）[9]。C) 40倍の対物レンズを用いたCRS患者粘膜サンプルの共焦点レーザー顕微鏡像。上皮細胞は大きな赤い構造で、細菌細胞は小さな緑の点で示されている[17]。D)繊毛を覆うバイオフィルムの走査型電子顕微鏡像[18]。(この図の凡例にある色の解釈については、本論文のウェブ版を参照されたい。）

副鼻腔炎の治療において、培養結果が陽性であるにもかかわらず抗生物質が効かないのは、バイオフィルムの存在に起因することもある。培養ベースの検査では、バイオフィルムの複雑な性質を考慮することができない。バイオフィルムは、その回復力と抗生物質に対する耐性に寄与する明確な特性を示す [54] 。バイオフィルムのマトリックスは物理的なバリアとして機能し、抗菌剤の浸透を妨げ、その効力を低下させる [35]。さらにバイオフィルム内では、細菌は抗生物質の影響を受けにくくする遺伝的・表現型の変化を起こす [55] 。このような適応機構とバイオフィルム関連細菌の代謝活性の低下が相まって、バイオフィルム関連細菌は抗菌薬治療に高い耐性を示し、またバイオフィルム関連細菌の定量化を困難にしている [56,57]。したがって、副鼻腔炎患者におけるバイオフィルムの存在は、抗生物質の使用にもかかわらず症状が持続し細菌が存在することの説明にもなり、治療成績を改善するためにバイオフィルム形成を特異的に標的とし破壊する代替戦略の必要性を強調している［36,58］。

CRSにおけるバイオフィルムの存在はまた、宿主に関連したさまざまな病原性プロセスに直接寄与している可能性がある。副鼻腔炎の特徴のひとつは膿性分泌物の存在であり、これはToll-Like受容体による細菌認識やPAピロシアニンなどの細菌エフェクター分子によって誘導されることがある [59,60] 。バイオフィルムによって保護された細菌細胞は持続し、杯細胞の膨張を引き起こし、IL-13やIL-17などのサイトカインのシグナル伝達によって粘液分泌が増加する。さらに、CRS患者からのサンプルは、二次性または後天性の毛様体運動障害を示しており [61] 、PA 1-ヒドロキシフェナジンやSA β-毒素のような細菌外産物が繊毛を破壊し、分解する [62,63] 。この粘液繊毛エレベーターの崩壊は、粘液産生の増加と相まって粘液うっ滞を引き起こす [64] 。停滞した粘液が鼻腔や副鼻腔に蓄積すると、病原性細菌の増殖やバイオフィルムの形成に理想的な微小環境が形成される [65] 。粘液貯留時には、気流を阻害し副鼻腔からの排液を妨げる粘液が濃くなり、免疫系がこの自然防御機構の障害を補おうと働くため、炎症が増大する [66,67] 。

その結果、CRSにおけるバイオフィルムの存在は、炎症性フィードバックループの一因となる。特異的な炎症メディエーターと免疫細胞はCRS組織でより高い発現率を示すが、免疫クリアランスは非効率的である。免疫細胞は5μm以上の細菌凝集塊を効果的に貪食することができず、バイオフィルムを除去する能力を損なう。さらに、バイオフィルムマトリックスのタンパク質や多糖類は、宿主の抗菌防御ペプチド（AMP）と結合して隔離し、宿主の防御機構をさらに損なう可能性がある。SAスタフィロキナーゼなどの細菌産物は、AMPを直接分解する [69] 。その結果、宿主はバイオフィルムの負担を効果的に軽減することなく、患部に免疫細胞を動員し続け、炎症性メディエーターを分泌し続ける。このことは、CRS患者において好中球、好酸球、自然リンパ球、T細胞など多数の免疫細胞が副鼻腔に浸潤していることからも明らかである（図3）[1,42,70]。バイオフィルムに対するこのような免疫反応は、それ自体機能不全や異常ではないが、バイオフィルム形成という特異的な病原性防御に対しては無効である［71］。バイオフィルムは凝集体を形成することで、その構成員を免疫の作用から守ったり、免疫の監視を避けるために自身を隠したりするが、これとは対照的に、浮遊性細菌は免疫の監視や排除を受けやすい状態にある［72］。その結果、バイオフィルムに対する免疫応答は自己増殖する可能性がある［36］。

図3
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図3. CRSにおける免疫浸潤。すべてポリープ生検の画像。A) ヘマトキシリン・エオジン染色。B)好酸球、C)好中球に対する好中球エラスターゼ、D)肥満細胞、E)M2マクロファージ、F)m1DC、G)T細胞、H)B細胞に対する免疫染色。I) T細胞（青）、B細胞（緑）、形質細胞（オレンジ）、および核の蛍光免疫染色（青）。画像は文献より。[1]. (この図の凡例における色の解釈については、この論文のウェブ版を参照されたい）。

このフィードバックループの中で、バイオフィルムの存在はTGF-β1の産生も誘導する。ある程度のリモデリングは炎症性事象からの治癒の正常な部分であるが、炎症が続くと病理学的構造変化が起こり、さらに疾患が進行する。

したがって、副鼻腔炎におけるバイオフィルムの存在は、様々な証拠によって裏付けられている [33] 。第1に、細菌の凝集塊の存在は、バイオフィルム感染の診断基準のひとつである。第2に、バイオフィルムは抗生物質治療に対して顕著な耐性を示し、その保護特性を示している。さらに、細菌の存在と宿主の炎症細胞の共存は、宿主のクリアランス機構が有効でないことの証拠となる。したがって、バイオフィルムと免疫反応との間の複雑な相互作用は、慢性炎症状態を増幅させ、副鼻腔炎の進行性の一因となっている。バイオフィルムはCRS疾患の一般的な原因であるが、副鼻腔バイオフィルムの特定の細菌「プレーヤー」が上述の特徴に影響を及ぼし、バイオフィルムの多細菌性を考慮すると、これらの細菌種の相互作用が前述の病原性プロセスにさらなるニュアンスを加える [75] 。

CRSに寄与する細菌
バイオフィルムの中で、特定の細菌種が副鼻腔炎の病因および重症度の主要な原因菌として同定されている。従来の培養では、CRS患者からのサンプルにおいて、好気性のMoraxella catarrhalis、通性嫌気性のStaphylococcus spp、Streptococcus spp、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa、偏性嫌気性のPeptostreptococcusおよびPrevotellaが一般的に同定されている [28] 。しかし、培養に基づく同定法のみに頼ることの限界を認識することは重要である。培養に基づく同定法は、分子的手法と比較して、副鼻腔炎に関与する細菌種の存在と多様性を過小評価するのが一般的だからである。これは、生存しているが培養不可能な細菌、または増殖が遅く、特定の条件や栄養素を必要とし、したがって培養が困難な細菌種の存在に起因している可能性がある [29] 。

細菌の同定に16S rRNA遺伝子配列決定を用いた臨床研究のメタアナリシスでは、コリネバクテリウムとブドウ球菌が健康な副鼻腔マイクロバイオームで一般的に認められた [76,77] 。しかしながら、CRSに関与する特定の細菌種を調査した研究では、同定された優勢菌にかなりのばらつきがあることが報告されている。このばらつきは、サンプリング方法の違い、環境の影響、または季節変動に起因する可能性がある。とはいえ、これらの研究で一貫した所見は、CRSでは健康な対照群と比較して細菌量が中程度に増加していたことである。さらに、これらの調査により、CRSでは細菌種の多様性が減少していることが明らかになったが、このパターンは炎症性腸疾患などの他の炎症性疾患でも観察されている [28, [77], [78], [79]] 。

3.1. 黄色ブドウ球菌と緑膿菌
副鼻腔炎に関連する多様な細菌種の中で、黄色ブドウ球菌と緑膿菌は重要な原因菌として注目されている。いずれも有名なバイオフィルム形成菌であり、SAとPAはCRSで最も流行している上位5菌種にランクされている。特筆すべきは、これらの細菌がESKAPE病原体に属していることである。ESKAPE病原体とは、米国感染症学会によって指定され、世界保健機関（WHO）によって、院内感染率が高く、抗生物質耐性という持続的な課題のために革新的な抗生物質戦略が緊急に必要とされる細菌種の分類として裏付けられているものである [80] 。SAとPAはCRS患者の検体から一般的に検出されるが、疾患の病因におけるこれらの細菌の正確な役割については、まだ十分に解明されていない。そこで我々は、副鼻腔炎という文脈の中で、これらの病原体が採用する可能性のある病原性メカニズムについて掘り下げ、疾患の進行に対するこれらの病原体の寄与に光を当てることを目的とする（図4）。

図4
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図4. 上気道感染症におけるSAとPAの病原性。SAとPAは主に4つの過程を通して上気道健康に影響を与える： 1.) 1...付着・接着、2...分解・溶解、3...免疫回避、4...干渉。）干渉。SAおよびPAは、繊毛や副鼻腔上皮細胞に付着するために、Clumping Factors A&B、レクチン、PA鞭毛のタンパク質キャップを含む様々な接着剤を利用する。SAおよびPAの外毒素は、宿主の抗菌ペプチドを分解し、バリア機能を破壊し、宿主細胞に損傷を与える。PAはアルギン酸の産生増加とエラスターゼを利用して貪食を回避し、SAは多糖類のカプセルを利用して同様にオプソニン化を回避する。最後に、SAとPAは好中球細胞外トラップの放出を妨害し、ヌクレアーゼ、エラスターゼ、ピロシアニン、その他のQS産物を介してサイトカインシグナル伝達を変化させる。

グラム陽性菌であるSAは、院内感染の主な原因菌として知られている [81] 。SAは、医療器具感染、中毒性ショック症候群、心内膜炎など、さまざまな重症感染症の原因となっている。CRSとの関連では、SAは最も頻繁に培養される菌のトップ3に入っており、健常対照と比較して存在量が多い [28,82] 。臨床研究によると、CRS患者の64％がSAを保有しているのに対し、対照患者の20％のみがこの細菌を保有している [81] 。

ヒトの呼吸器管内では、SAはその強力な能力を発揮する。凝集因子AおよびB、鉄制御表面決定因子A、セリン-アスパラギン酸反復タンパク質SdrCおよびSdrDなどの付着因子を備えたSAは、前鼻腔の扁平上皮表面に付着する [83] 。一旦付着すると、SAは浸潤と持続を促進するために様々な分泌因子を用いる。SAが産生するαおよびβ-毒素は、毛様体障害に寄与し、宿主の炎症カスケードを活性化する [84] 。SAはまた、スタフォパインやセリンプロテアーゼ、スタフィロキナーゼのような酵素を利用して、生得的な宿主防御タンパク質を分解する [85] 。さらに、ロイコシジンを含むSAの孔形成毒素は、宿主の上皮細胞、内皮細胞、免疫細胞を標的として破壊する [86]。さらに、SAの多糖類カプセルはシールドとして働き、補体の沈着、オプソニン化、好中球による貪食を阻止する [87] 。SAは、鉄の獲得、保持、および抗毒性機構の広範なレパートリーを持っており [88,89] 、トランスフェリンのような宿主タンパク質から鉄を「盗む」ために、酸性最終産物の産生を増加させ、微小環境のpHを低下させることができる [90] 。鉄に関連した病原性決定因子は、鉄が制限された宿主環境におけるSAの生存と持続に不可欠である。

SAバイオフィルムに関連した医療機器インプラント感染症に関する研究から、SAの病原性因子と代謝産物がマクロファージにおける免疫代謝を調節し、細菌のクリアランスよりもむしろ持続性を促進することが明らかになっている［91］。SAバイオフィルムはまた、パントン・バレンティン・ロイコシジンを用いて好中球細胞外トラップ（NET）の放出を誘導する。NETは浮遊細胞を殺す能力を持つが、SAバイオフィルムはヌクレアーゼを使ってNETを分解する。NETの放出は好中球の死につながり、NETの分解はマクロファージにアポトーシスを誘導するデオキシアデノシンを生成するので、これは巧妙な戦略である [92,93] 。SAのこれらおよびその他の病原性因子は、感染の確立と持続に寄与し、重篤な上気道炎を助長する。

同様に、PAは様々な組織型に感染できるヒトの病原体として広く認識されている。グラム陰性菌であるPAは、院内肺炎や嚢胞性線維症（CF）患者の慢性肺感染など、呼吸器感染症によく関連している。また、尿路感染症、熱傷などの創傷感染症、敗血症などの感染症を引き起こすことも知られている[94]。

PAは、レクチンや鞭毛のタンパク質キャップ（FliD）を利用して、上皮細胞への接着を開始する［[94]、[95]、[96]］。この細菌は複数の分泌系を有し、中でもタイプ3分泌系（T3SS）は上気道および下気道病原において重要な役割を果たしている。T3SSを介した関連外毒素の放出は、肺モデルにおいて組織障害を引き起こす [97] 。バイオフィルム形成中、PAのクオラムセンシング（QS）産物は宿主のサイトカインシグナル伝達を妨害し、その結果TNF-αとIL-2の産生を阻害し、IL-10の産生を促進する [98]。レクチンはまた、宿主の細胞外マトリックス（ECM）とバイオフィルムの細胞外高分子物質（EPS）中の炭水化物を架橋することによって、バイオフィルム構造に寄与する。もう一つの病原性因子であるエラスターゼは、単球の走化性を阻害し、上皮細胞間のタイトジャンクションを破壊し、貪食と抗原提示を妨げる [99,100]。SAと同様に、PAゲノムには、宿主タンパク質から鉄を消去するシデロフォアであるピオベルジンなど、様々な鉄消去、保持、消費経路がコードされている [101,102]。

さらに、PA呼吸器感染症における重要な病原因子であるピロシアニンは、繊毛を破壊し、粘液分泌を誘導し、杯細胞の過形成を引き起こす [103]。さらに、ピロシアニンはIL-4とIL-13の過剰産生を促進し、Tヘルパー1とTヘルパー2の反応の不均衡を引き起こす。ちなみに、Tヘルパー2の偏りはCRSの一般的な特徴であり、特にポリープの存在と関連している。ピオシアニンはまた、キヌレニンによって消去されるNETの放出を刺激し、この過程で放出される活性酸素種を抑制することができる [105,106]。PAによって産生されるラムノリピッドは、宿主のβディフェンシンを阻害し、上気道感染症の重症化に関与することが分かっている [107]。さらに、アルギン酸などのバイオフィルム外多糖はカルシウムをキレートするため、免疫シグナル伝達を阻害する [71] 。

PAは他の細菌種に比べて比較的大きなゲノム（5～7Mbps）を持っている [108,109]。科学界は、臨床分離株で観察される表現型の多様性と同様に、PAの遺伝子型および代謝の可塑性について広く研究してきた。表現型の転換は顕著な特徴であり、慢性感染株は病原性因子をダウンレギュレートし、LPS修飾、増殖の鈍化、アルギン酸を伴うムコイドバイオフィルムの産生などの持続性因子をアップレギュレートする [97]。さらに、慢性的な感染の間に獲得された特定の変異は、PAの病原性を低下させ、持続性を促進する。このような変異は、QS、鞭毛と繊毛の集合体、およびT3SSを制御する遺伝子に生じることが多く、CF感染においてよく研究されている［[110]、[111]、[112]］。

健常者では、D-アミノ酸やQSシグナルを含むSAやPA産物は、副鼻腔の苦味受容体を活性化し、繊毛拍動の頻度を増加させ、鼻一酸化窒素の産生を増加させることができる［[113]、[114]、[115]］。さらに、PA QSシグナルはマクロファージを活性化し、貪食作用を高めることができる [116]。これらの反応は、侵入してきた日和見主義者のクリアランスと殺傷を改善するはずであるが、毛様体の構造と機能が損なわれ、一酸化窒素が減少しているCRSでは、不十分なようである。また、マクロファージの活性化にもかかわらず、細菌の凝集体に対する貪食はうまくいかない。

SAが培養陽性であったCRS患者のサンプルの病理組織学的評価では、SAがない患者よりも過形成と扁平上皮の形質転換が増加し、一方、PAが培養陽性であった患者のサンプルでは、PAがない患者よりも浸潤好中球の数と上皮下浮腫が多かった [119] 。このことは、SAとPAがそれぞれ副鼻腔の上皮リモデリングに寄与し、粘膜炎症に種特異的な変化をもたらすことを示唆している。

SAとPAの相互作用
SAとPAはどちらも独立してCRSと関連しており、疾患の予後不良と関連している [120] 。実際、一次FESSにおいてSAまたはPAのいずれかが存在すると、再手術を必要とする確率が2倍になる。さらに、一次FESSと再手術を比較すると、SAの発生率は一次FESSの25％から再手術の39％に増加し、PAの発生率は4％から11％に増加した [121] 。同様に、鼻腔上皮細胞培養モデルにおいて、SAとPAはそれぞれ、培養物を定義された患者由来の微生物群集でチャレンジすると、他の属と比較して急速な拡大を示した [122] 。

SAまたはPAが個別に注目されているのとは対照的に、CRS患者におけるこれら2つの細菌の共存は、あまり注目されていない。しかし、培養によらない研究 [21,123,124] と培養によらない研究 [40,125] の両方が、間接的に両者の共存を報告している。実際、CRS症例の最大17%でSAとPAが共存している可能性を示唆するデータがある [126] 。SAとPAが一緒に形成するバイオフィルムの空間的および時間的分布は、まだ特徴づけられていない。SAとPAのバイオフィルム形成能とCRSへの影響を考慮すると、疾患に関連する状況において、SAとPAの微生物間相互作用と宿主との潜在的な共働作用を探索することが重要である。SA-PA相互作用に関する現在の研究は、以下のように、CRSにおける病原性微生物群集の潜在的な影響に光を当てる可能性がある（図5）。

図5
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図5. SAとPAの相互作用。慢性感染中、SAとPAの行動は、どちらか一方の種が単独で行動する場合と比較して明瞭である。このような行動の変化には、中立的なもの、協力的なもの、拮抗的なものがある。中立的な行動には、タンパク質合成の増加などの遺伝子発現の変化や、単独種の分布と比べた細胞分布の変化が含まれる。協力的行動には、呼吸の変化、侵入性の増加、付着性の増加、ムコイド表現型に関連したPAによるアルギン酸の産生、抗生物質耐性の増強、炎症の誘発、宿主の生存期間の延長などがある。拮抗行動には、SAによるPAの空間的排除が含まれる。SA QS製品はPAによるバイオフィルム形成を促進し、PA QS製品はSA Small Colony Variants（SCV）の出現を刺激する。SAとPAはともに、肺組織の損傷、疾患予後の悪化、創傷治癒の遅延と関連している。

まず始めに、2つの種が混在するコミュニティでは、SAとPAの挙動は単一種の挙動と比較して特異的であることを示す証拠がある。in vitroの複数種のバイオフィルムにおいて、PAはPA単独のバイオフィルムと比較して、外毒素Aやピョベルジンなどの異なるタンパク質を分泌した [127] 。さらに、CFの喀痰をシミュレートした培地でPAをSAと共培養したところ、SAの抗生物質感受性、凝集体形成、および分布を調節することが判明した［128］。

拮抗作用を示すこともあるが、慢性感染モデルにおいては、SAとPAは協力的な傾向を示す [129]。in vitroの創傷モデルでは、SAとPAが共存することで、どちらか一方の菌種のみが増殖する場合と比較して抗生物質耐性が高まった [130] 。同様に、in vitroのケラチノサイトモデルでは、SAとPAを同時に接種すると、浸潤性を示す細胞内SAが増加し、ケラチノサイトに付着するPA細胞数が増加した。細胞内SAの存在は、CRSの臨床研究でも指摘されており、表面バイオフィルムの存在と難治性疾患の高率に関連している [131] 。さらに、この共接種は炎症性サイトカインであるIL-6の産生を増加させ、炎症性微小環境の確立に寄与している [132] 。

PAがアルギン酸産生を特徴とするムコイド表現型をとる研究から、協調性のさらなる証拠が浮かび上がってきた。このような場合、PAは通常SAと拮抗する病原性因子の発現を抑制し、抗生物質の作用からSAを保護した [133,134]。さらに、in vitro条件下で、PAはSAの呼吸速度に影響を与え、SAによって異化されるアセトインを代替炭素源として利用することが示された。高濃度のアセトインはSAの増殖に有害であるため、SAが産生したアセトインを利用することで、PAは最終的にSAの生存を促進した [135]。

細菌病原性のガレリア・メロネラ（Galleria mellonella）モデルを用いて、臨床呼吸器感染症から分離されたSA-PAのペアを評価したところ、各単離株単独と比較して幼虫の生存期間が有意に減少したのは1ペアのみであった [136]。このことは、ある種の場合、SAとPAが複合的に存在することで、個々の種の病原性がダウンレギュレートされる可能性を示唆している [129]。一方、表面付着性のマイクロコロニー形成を調査した研究では、対照的な結果が得られた。SA存在下では、PAはQSをより速い速度で誘導し、その結果コロニーの成長方向を変えることが判明した。逆に、SAはPA存在下でより速い複製開始を示し、ある種のSA株はマイクロコロニーからPAを空間的に排除した [137]。このことは、SAとPAの共存を調べるだけでなく、CRSに関連したバイオフィルム内での互いの方向性を調べる必要性を強調するものである。

空間的な利用可能性や排除が異なるニッチの占有に影響を与えるように、CRS疾患の微小環境も細菌の行動に影響を与える可能性がある。例えば、栄養免疫はSA + PA相互作用に影響を与える [138,139] 。鉄が制限されている場合、PAは抗スタフィロコックス活性を低下させて鉄の獲得に協力したり、溶菌したSA細胞から直接鉄を取るために拮抗作用を強めたりする [140] 。同様に、他の金属補因子の利用可能性が限られていることや、宿主の炎症に関連するキレートタンパク質（カルプロテクチンなど）が存在することで、SA＋PAの協力性が高まるか、利用可能なイオンの不足がストレスシグナルとして作用し、それぞれの種で独立して病原性がアップレギュレートされる可能性がある [141,142]。環境中の利用可能な鉄は、抗生物質耐性を変化させるだけでなく、強固なバイオフィルム形成を可能にすることが示されており [143,144]、したがってCRSにおける微生物の行動に大きな影響を与える可能性がある。

慢性感染症におけるSAとPAのダイナミックな相互作用は、両者の相互作用と疾患進行への潜在的な影響について貴重な洞察を与えてくれる。CF患者の肺感染症では、SA感染は、PA感染の発症前にしばしば観察される。CRSにおいても、同様の継続パターンが見られるかどうかは、まだ明らかではない。しかし、SAとPAは、CF 患者の生涯を通じて共存する可能性があり、増悪と予後の悪化につながる[145]。どちらか一方の病原体のみによる感染と比較すると、SA＋PAの存在は、肺障害を増悪させ、肺機能を低下させた。同様に、創傷感染においても、SAとPAの相互作用が創傷治癒に要する時間を有意に延長した [146] 。

ここで論じた病原性決定因子や相互作用の多くは、コミュニケーション戦略として機能するQSシステムによって主に制御されている。QSは、周囲の環境中のシグナル伝達分子の濃度に基づいて、トランスクリプトーム活性を調節する。細菌が増殖するにつれて、シグナル伝達分子のレベルは、「クォーラム」として知られる臨界閾値濃度に達するまで上昇する。この時点で、QSシグナルは受容細胞内の遺伝子発現に変化を引き起こす。ある種のQS分子は特定の生物種に特異的であるが、他の分子は、王国レベルまで及ぶ広範な影響力を持つことがある[147]。

CFの肺感染では、SAが産生するシグナル伝達ペプチドAutoinducer-2が、PAの病原性遺伝子の転写をアップレギュレートし、バイオフィルム形成を促進し、肺の損傷に寄与した［148,149］。同様に、PAのQS分子であるHQNO（2-heptyl-4-hydroxyquinoline N-oxide）は、SAのalternative sigma factor Bを活性化し、SAの病原性遺伝子のアップレギュレーションとsmall colony variantの出現につながった [150]。小型コロニー変異体（SCV）とは、コロニーサイズの縮小、呼吸の変化、増殖速度の低下などの変化した表現型を示す細菌の亜集団である [151]。SAとPAはともに、付着因子の発現が上昇し、バイオフィルム基質多糖類の産生が増加し、アミノグリコシド系などの一部の抗生物質に対する耐性が向上したSCVを形成することができる[152]。CFのモデルでは、PAが存在すると、SAによるSCV形成が誘導される [153]。SCVはストレスに関連した表現型であり、この文脈におけるSAとPAの相互作用が競合的であることを示唆している [154]。さらに、SCVは鉄の制限と感染持続に関連しており、SAによって形成されたSCVは、FESSを受けたCRS患者の粘膜下サンプルで同定されている [155,156] 。結局のところ、病原性を増強し、ストレス耐性の表現型を選択する細菌の相互作用は、感染の長期化につながり、宿主により大きな害を与える [157] 。

in vitroでは、SAに対するPAの溶菌効果は、培養の通気や混合などの要因によって異なることに注意することが重要である [128]。このばらつきは、異なる生理的条件下におけるSAとPAの分布や相互作用を理解する上で重要な意味を持つ。例えば、閉塞した副鼻腔内の静的な粘液分泌物では、PAはSAに対してより直接的に拮抗している可能性がある。対照的に、膿性分泌物が活発な患者の鼻腔内のような流動性のある条件下では、細菌の相互作用は協調的または中立的である可能性がある。

Magalhaesら[158]は、SAとPAに関する査読済みの研究に基づくネットワーク構築を用いて、報告された細菌の相互作用をマッピングすることに成功し、PAがSAに及ぼす影響とその逆を考慮するとともに、プランクトンとバイオフィルムの設定を区別した。その結果得られたネットワークは、研究が主に一方向的であり、主に浮遊性増殖様式における2種シナリオにおいて、PAがSAにどのような影響を与えるかを研究してきたことを示している。さらに、in vitroではin vivoに比べて多くのデータが得られていることが確認された。従って、SA-PA相互作用に関する現在の理解や、それらがCRS疾患の状況においてどのように反映されるかは、大部分が仮説にすぎない。SAとPAが示す病原性と適応の多様なレパートリーとともに、中立的、協調的、および拮抗的なダイナミクスの証拠を考慮すると、CRSの文脈におけるそれらの相互作用の複雑な性質を解明するためには、さらなる研究が不可欠である。さらに、CRSに関連する細菌群集に含まれる新たな菌種と、疾患に関連する文脈におけるそれらの相互作用の機能的特徴付けを行うことで、CRSの病因に関する理解が進むであろう。

CRSにおけるバイオフィルムの研究（モデル）
CRSにおける細菌と宿主の相互作用を明らかにするための大きな障壁は、臨床的に適切なモデルが少ないことに起因している。ヒトの疾患プロセスの理解を深めるためには、疾患状態を再現し、幅広い科学的探究に対応できるモデルを採用することが極めて重要である。CRSにおける微生物-微生物間および宿主-微生物間の相互作用の研究に理想的なモデルは、変化した生理学的条件を考慮し、バイオフィルム形成を可能にし、疾患の長さを反映した長期間の調査をサポートするものである（図6A）。現在、多くのin vitroおよびin vivoモデルが病態メカニズムの研究に利用されているが（図6B）、このようなモデルの開発は、CRS-バイオフィルム研究の根強い課題である。

図6
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図6. CRSモデル。A) CRSの理想的モデルの特徴。CRSを研究するために最適化されたモデルは、慢性化、複数種の細菌の増殖、バイオフィルム形成、変化した生理学的条件を反映すべきである。B) 現在のCRSモデルの特徴。記号は、ある特性が存在することを示す（透明な記号は、その特性が期待されているが、著者によって明示されていないことを示す）。

試験管内CRSモデル
CF、慢性創傷、尿路感染症など、他の疾患状態においても、関与する生理学的因子の定義において、かなりの進歩がみられた。この進歩により、微生物を培養するための、疾患に関連した培地の複数のバリエーションが開発され、試験されるようになった［[159]、[160]、[161]、[162]、[163]］。同様に、合成鼻腔培地は健康なヒトの鼻腔分泌物を模倣して調合されており、CRSに合わせた特異的増殖培地を開発するための有望な出発点となっている［164］。しかし、健康な鼻汁は、CRS患者の分泌物と比較すると、ムチンの組成や濃度 [165] 、および多くのタンパク質 [166] が大きく異なっている。したがって、CRS研究における合成鼻汁培地の有用性は限られている。

CRSの複雑な微小環境を正確に反映する培地がないことは、CRSの生理学的理解における大きなギャップを示している。イオン濃度、pHレベル、βディフェンシンのような宿主タンパク質の存在、一酸化窒素のような宿主代謝産物における変化は、健康な状態と比較した場合、CRSではよく定義されていない。この領域では、いくつかの予備的な研究が開始されているが [165]、[166]、[167]、[168]、[169]、サンプルサイズが小さいか、絶対的な定量化ではなく相対的な定量化であるため、限界がある。しかしながら、生理学的に適切な培地を開発するという課題は、疾患自体に内在する不均一性にも起因している。粘着性の粘液により副鼻腔が著しく閉塞する患者もいれば、粘液の異常産生レベルは低いが炎症レベルは高い患者もいる。さらに、副鼻腔に上皮が伸長している場合と鼻腔内の鼻甲介が肥大している場合など、解剖学的な差異も存在し、CRSの研究をさらに複雑にしている。これらの違いは副鼻腔の微小環境に影響を与え、粘液の排出パターンや効率、酸素濃度、免疫反応、免疫細胞の浸潤を変化させる。

CRS研究の文脈では、CRSの特徴であるムチン産生の増加をシミュレートするために、動物性ムチンを添加した従来の実験室培地での細菌のin vitro培養が利用されてきた [170] 。CRSにはまだ応用されていないが、Rondelliらは、粘膜表面を模倣するために粘液でコーティングされた単層リン脂質膜を作成し、CRSに関連する様々な問題に対処できる可能性を持つ革新的なアプローチを提示している［171］。さらに、ウェルプレートモデルは、CRS分離株のバイオフィルム形成能を評価し、マヌカハニー、キシリトール、ベビーシャンプー、クエン酸双性イオン界面活性剤など、バイオフィルムに対する提案されている治療薬の有効性を評価するために採用されている［[172]、[173]、[174]、[175]］。バイオフィルムの付着および形成に関する多くの微生物学的培養技術および方法［176,177］、ならびに疾病管理センターバイオフィルムリアクター［［178］、［179］、［180］］およびInnovotech Minimum Biofilm Eradication Concentrationバイオフィルムアッセイ（以前はカルガリーバイオフィルムデバイスと呼ばれていた）［［181］、［182］、［183］］は、CRSに関連する種、それらの相互作用、および潜在的な抗バイオフィルム治療薬［184］を調査するために使用することができる。さらに、単一種や二重種だけでなく、複雑な微生物群集を調査するためのプロトコールや手法の開発および使用は、群集の相互作用の機能的特徴付けがCRS病原体のより良い理解につながるため、優先されるべきである [185,186]。

In vivo CRSモデル
限界はあるものの、副鼻腔炎における宿主と微生物の相互作用の理解を進める上で、様々な動物モデルが重要な役割を果たしている。そのようなモデルのひとつに、ウサギやヒツジで副鼻腔閉塞を誘発するための外科的スポンジパッキングや機械的閉塞がある。特にヒツジは、鼻腔がヒトの鼻腔と類似しており、内視鏡のような臨床器具を最小限の適応で使用しやすいため、耳鼻咽喉科のトレーニングやCRS研究に利用されてきた [187] 。

副鼻腔充填モデルには、副鼻腔上皮に大きな変化をもたらし、CRSの疾患微小環境を模倣できるという利点がある。また、最長6週間にわたる長期的な微生物調査が可能である。しかし、このモデルには侵襲性や人工表面を使用するという欠点がある。研究者は、手術用スポンジを埋め込むために副鼻腔を露出させ、その後、外部から副鼻腔を再密封する必要がある。旧来のヒツジCRSモデルでは、口蓋を介して上顎洞にアクセスしていたが、いずれの方法も侵襲性が高く、外科的専門知識が必要で、費用もかかる。また、人工的な表面はバイオフィルム形成を促進する可能性があるため、これらのアプローチでは細菌の増殖、組織化、宿主反応の解釈にも課題がある。例えば、HaらはSA感染7日後のヒツジの副鼻腔におけるバイオフィルム形成を調べ、このモデルでは手術用スポンジの閉塞がバイオフィルム形成を増強することを指摘した［188］。さらに、スポンジという異物に埋め込まれた微生物は、宿主の免疫作用に対する保護が強化されるため、異物に対する宿主の反応とバイオフィルムに対する反応を区別することが難しくなる。

限界はあるものの、これらのCRSモデルは疾患における微生物の役割を確立するのに有用である。ウサギモデルを用いて、Marksらは肺炎連鎖球菌をスポンジパックした副鼻腔に導入し、接種後1週間まで接種株を回収した［189］。しかし、スポンジ植え込みの効果は6週間観察することができ、これらの鼻腔サンプルからCRSに関連する他のいくつかの細菌が培養された。同様に、Jinらは、植え付け14日後に植え付けたスポンジから、組織1gあたり102コロニー形成単位（CFU）の細菌量でSAを回収することに成功した［190］。

このモデルの利点を認識し、マウスでの使用にも応用されている [191]。Jacobらは、Bacteroides fragilisのスポンジ接種を用いた副鼻腔炎の慢性マウスモデルを初めて確立し、4週間後の効果を評価した。このモデルでは、細菌の持続性は報告されなかったが、免疫浸潤と上皮肥厚が確認された。

咬合モデルにより、副鼻腔炎における宿主と微生物の相互作用に関する現在の理解が可能になった。このモデルは、宿主の反応、上皮の変化、バイオフィルム形成に関する貴重な洞察を提供し、新たなモデル開発のための比較基準となる。しかし、侵襲的で人工的な限界があるため、いくつかの代替非閉塞性動物モデルが開発されている [192] 。例えば、バイオフィルム関連CRSの発症に関する1つの代替仮説は、先行するウイルス感染が、病原性細菌の拡大を助長する炎症環境を作り出すことを示唆している。フェレットモデルにおいて、研究者らはインフルエンザウイルス感染と細菌接種の影響を調査した。研究者らは、インフルエンザウイルス感染によって、病理組織学的評価による副鼻腔炎の発生率が、ウイルス非感染時の10％からウイルス感染後には80％に有意に増加することを発見した。さらに著者らは、具体的なCFUは示さなかったが、細菌感染後48時間の細菌量の増加を報告している［193］。

近年、CRSを研究するための閉塞モデルに代わるモデルとして、いくつかのマウスが開発されている。マウスには、遺伝的変異、ゲノム操作の可能性、試薬の入手可能性、費用対効果などの明確な利点がある。しかし、副鼻腔炎のマウスモデルを作製するには、特定の細菌株に対する宿主適応、既存のマウス副鼻腔細菌叢との競合、義務的鼻呼吸の呼吸要件への対応、副鼻腔組織へのアクセスや量など、いくつかの課題がある。それにもかかわらず、様々な副鼻腔炎モデルマウスが出現し、様々なアプローチが用いられている [192] 。細菌を繰り返し接種するモデルもあれば、天然細菌叢の枯渇［[194]、[195]、[196]］、長期のアレルギー感作［197,198］、真菌の菌体または抽出物の注入［[199]、[200]、[201]］、アルギン酸溶液への細菌の包埋［202］などを利用するモデルもある。これらのモデルを総合すると、CRS発症における好中球浸潤、好酸球反応、杯細胞過形成、および上皮破壊の役割が立証されている。また、ポリープの形成やCRSの進行におけるブドウ球菌性腸内毒素の潜在的影響についても明らかになった。さらに、これらのモデルは副鼻腔マイクロバイオームの重要性を強調している。しかし、先に述べた閉塞モデルとは異なり、これらのマウスモデルには寿命がなく、これはCRSの慢性性を考慮すると重大な弱点である。

マウスCRSモデルのもう一つの重大な弱点は、採取できる副鼻腔組織の量が非常に少ないことである。細菌量を正確に定量するためには、鼻腔組織の採取が必要である。マウスの副鼻腔は小さいため、細菌の定量化、免疫病理学用の組織、その他多くの評価には、通常個々の動物が必要となるため、調査ごとに多数の動物が必要となる [203] 。鼻腔洗浄およびin vivo画像は、感度に限界があるものの、直接定量化の代替手段として使用することができる。そのため、細菌数が最も多いと推定される接種後24時間という早い段階で細菌量を評価するモデルもあり、最も長い直接細菌定量は3日後と報告されている［202］。さらに、これらのモデルの多くは、宿主の免疫反応や細菌の有無に焦点を当て、微生物間の相互作用やバイオフィルム形成は無視している。その結果、CRSモデルに関する文献は、詳細なメカニズム解明よりも、モデルの検証を主眼としている。

生体外CRSモデル
in vivoモデルに加えて、いくつかのex vivo細胞・組織培養モデルが、CRSの複雑性を研究するために採用されている [204] 。その一つは、採取後4時間から3日という短期間で毛様体拍動を評価できる細胞株を作製するために、鼻ブラシ生検を利用するアプローチである [205] 。この低侵襲モデルには、採取手順が簡単であるという利点がある。しかし、その主な限界は、培養の生存期間の長さにある。より伝統的な方法では、CRS患者の鼻粘膜生検から採取した上皮細胞を約20日間培養した後、細菌株による生存性試験を行う [206]。気液界面（ALI）培養はCRS研究において採用されており、上皮細胞を複雑な多層系に分化させることができる。この手法では、細胞の基底面のみが培地と接触するため、副鼻腔環境をよりリアルにモデル化することができる。出島らは、健常人とCRS副鼻腔サンプルのイオン輸送能力を比較するために、この増殖条件から細胞を利用した[207]。この技術の拡張として、Naらは、複雑な鼻粘膜を模倣したマイクロ流体チップシステムにおいて、ハイドロゲルを足場としたALI培養ヒト鼻上皮細胞を最適化した[208]。同様に、足場や格子を用いた3D培養技術は、分化した形態や毛様体拍動頻度などの特性を、数週間ではなく数ヶ月間研究するのに適している [209]。別の生体外モデルでは、ALIで鼻甲介切除した200μmのスライスを培養し、粘液産生と様々な刺激に対する反応を調べる貴重なツールを提供している [210] 。さらに、最も侵襲的なアプローチとして、5mmの生検パンチを使用して副鼻腔粘膜摘出片を採取・培養し、組織レベルでの特異的な宿主応答を調べることができる [211] 。

細胞培養や組織培養モデルは、培養の必要性や真核細胞の感受性の問題から、微生物学的研究においては不人気であることが多い。しかし、不死化鼻上皮細胞培養は、CRS患者および健常患者の両方から採取した多細菌群集のコロニー形成を支持し、宿主-微生物相互作用の研究に有望な道を提供している［122］。さらに、鼻腔上皮細胞培養は、蠕動ポンプとチャンバースライドを利用して、CRS生物による細菌付着とバイオフィルム形成に対するせん断応力と流動条件の影響を調べるために改変することができる［212,213］。要約すると、副鼻腔炎における宿主と微生物の相互作用を研究するために、様々な細胞培養および組織培養モデルが開発されており、副鼻腔炎の様々な側面について貴重な知見が得られている。これらのモデルには限界もあるが、現在進行中の進歩や改良により、その適用性やさらなる研究の可能性は拡大し続けている [214] 。

上記で詳述した現在のモデルは、CRSにおける抗バイオフィルム治療薬および代替治療戦略（潅注への添加、バクテリオファージ治療、超音波、推定プロバイオティック株の添加、抗QS分子など）の調査および現在進行中の開発に有用である［33,215］。これらの実験から、バイオフィルムそのものを標的とする治療法の開発と、CRS疾患をよりよく再現できるモデルの開発の重要性が浮き彫りになった。

既存のin vitroおよびin vivoのCRSモデルは、細菌群集の動態、宿主と微生物の相互作用、バイオフィルムの形成と成熟の研究に活用されるべきであり、その一方で、新たなモデルの開発も続けなければならない。確かに、これらの分野で取り組むべき問題には事欠かない。この点で、臨床研究は、自然な疾患環境における微生物の挙動を調べ、実験室研究で使用されたモデルを検証することにより、CRSの理解を進める上で重要な役割を果たしている。多くの臨床研究がCRSにおける微生物群集の多様性を記述し、細菌の集合体を同定しているが、その代謝状態、トランスクリプトーム・プロファイル、空間分布を調査し、記述する必要性が残っている。高度にトランスレーショナルなモデルを開発するためには、これらの因子を探索し、その関連性を検証することが極めて重要である。さらに、患者サンプルから株特異的な特性解析を行うことで、CRSにおける細菌の生存に必要な特異的要件に関する貴重な知見が得られるであろう。体系的なアプローチを採用することで、CRSの複雑性を解明する上で大きな進歩を遂げることができる。既存のデータや保存されている分離株を活用することで、この情報を加速度的に得ることができるかもしれない。CRSにおける微生物動態の包括的な特徴付けを通じて、慢性バイオフィルム関連ヒト疾患全体の共通性を明らかにし、革新的な治療介入への道を開くことができる。

結論
CRSは、臨床的に重要な意味を持つ研究分野でありながら、まだ十分に研究されていない。バイオフィルムはCRSにおいて重要な役割を担っており、症状や治療上の課題の一因となっている。SAおよびPAを含む特定の細菌種がCRSに関与しており、それぞれが疾患の進行および治療アプローチに独自の貢献をする可能性がある。SAとPAの相互作用は、疾患の後遺症に影響を及ぼしうる細菌種の一例であり、微生物動態の複雑さを強調している。さらに、CRSにおける潜在的な細菌種および微生物-微生物、微生物-宿主の相互作用は膨大であり、これらの複雑な関係をさらに調査し、包括的に理解する必要性を強調している。CRSの微小環境の特徴を明らかにし、CRS患者から分離された細菌を分析し、微生物群集をその空間的な方向性とともに機能的に特徴づけることによって改善されるであろう、新しいモデルや新しい治療アプローチを開発するためには、緊急の注意が必要である。これらの研究ギャップを解決することで、疾患プロセスに対する重要な洞察が得られ、CRSの診断技術の改善や、患者のQOLに対する負担を軽減するための的を絞った介入への道が開かれるであろう。

利益相反宣言
著者らは、競合する可能性のある利益として以下の金銭的利益／個人的関係を申告する： Kendra Rumbaughの報告はTexas Tech University Health Sciences Centerより提供された。私はバイオフィルムの編集者である。

データの利用可能性
論文に記載された研究に使用されたデータはない。

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