動物実験で発見された社会性遺伝子と反社会性抗生物質が自閉症の研究を支援する可能性

動物実験で発見された社会性遺伝子と反社会性抗生物質が自閉症の研究を支援する可能性

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/social-gene-and-anti-social-antibiotic-uncovered-in-animal-study-may-aid-autism-research/
2022年11月28日
Credit: Nattawat-Nat/Getty Images

進化的に保存された酵素と制御タンパク質の複合的な活性が、社会性の胚発生を制御するいくつかの遺伝子の発現を制御していると、2022年11月23日にScience Advances誌に発表された動物実験が主張している。 この研究の一環として、ユタ大学の科学者チームは、1,120種類の薬剤をスクリーニングし、Top2a（トポイソメラーゼIIα）の活性を阻害すると、通常は生後3週間までに同世代の魚を強く好むようになるゼブラフィッシュの社会行動に持続的な障害が生じることを見いだしたのです。

この研究の筆頭著者であるユタ大学薬学部の学部長Randall Peterson博士は、「この研究は、なぜ社会性が生命の最も初期の段階で阻害されるのかを分子レベルで理解するのに役立ちます」と語っています。"それはまた、これらの動物の社会性を回復させる可能性のある治療法を模索する機会を与えてくれます。"

マウスとゼブラフィッシュの研究から得られた知見は、胚発生時にフルオロキノロン系と呼ばれる特定の抗生物質にさらされると、Top2aの発現が阻害され、自閉症患者に見られるような社会行動の変化を引き起こすことを示唆しています。また、Top2aと相互作用する制御タンパク質（PRC2、polycomb repressive complex 2）を阻害すると、抗生物質への曝露によって引き起こされる社会的障害が回復することも明らかにされた。この研究により、Top2aは、自閉症のリスクを高めることが知られている遺伝子の大きなネットワークを制御していることが示された。また、Top2aは、社会的障害の発症に寄与する遺伝的要因と環境要因の間のリンクとして機能する可能性もあると、Peterson博士は付け加えている。

魚類図鑑
魚の社会的行動を定量化するために、研究者らはFishbookと呼ぶ自動測定システムを開発した。Fishbookは、頑丈な壁をもつ一連の長い長方形のレーンで構成されている。各レーン（テストアリーナ）は、2つの透明な窓で3つの部分に分けられている。中央部は長い試験区画で、両端の小区画は空であるか、社会刺激として生きた魚が置かれている。スループットを最大化するため、研究者は40以上のアリーナをグループ化し、テレセントリックレンズベースのイメージングシステムに接続し、すべてのアリーナを同時に撮影した。

フィッシュブック
ゼブラフィッシュの幼生は，胚のときに特定の薬物に曝露された後，薬物に曝露されていないものに比べて，他のゼブラフィッシュと交流する可能性が低くなった．[Randall Peterson/University of Utah Health] 。
この装置により、研究チームは毎日1000匹以上の魚の社会的行動を、＋1（中央の区画にいる試験魚が、社会的刺激の近くでほとんどの時間を泳いでいる）から-1（空の区画の近くでほとんどの時間を過ごしている）までのスコアリングシステムを使ってスクリーニングすることができました。
社会性の誕生
一般に、成体の社会的行動は生まれる前に根付き、遺伝的・環境的要因に影響されると、発生生物学者は考えている。しかし、その分子メカニズムは不明なままであった。

この研究では、Petersonのチームは、受胎後3日目から72時間、ゼブラフィッシュ胚を1120種類の薬物（胚20個につき1種類）に曝露した。フィッシュブック法では、1,120種類の薬剤のうち4種類の薬剤が、ゼブラフィッシュの社会性を低下させることが示された。この4種類の薬物はすべて、人の呼吸器感染症の治療に使われるフルオロキノロン系抗生物質であった。

研究チームは次に、妊娠中のマウスに関連する薬剤を投与したところ、生まれた子どもは他のマウスとの社会的交流が減り、頭を穴に突っ込む行動を繰り返すことがわかった。社会性の欠如と反復的な行動は、自閉症の診断上の特徴の2つである。

分子生物学的解析の結果、4種類のフルオロキノロン系抗菌薬すべてが、自閉症に関係するいくつかの遺伝子に作用するTop2aを抑制していることがわかった。また、Top2aの下流にある自閉症関連遺伝子のほとんどが、PRC2と呼ばれるタンパク質群と結合していることも判明した。 このことから、研究チームは、Top2aとPRC2が協力して、自閉症関連遺伝子の発現を制御しているのではないかと考えた。

そこで研究チームは、フルオロキノロン系抗菌薬に曝露した後、PRC2を阻害する実験薬（UNC1999）を胎生期および幼若期のゼブラフィッシュに投与した。UNC1999は、フルオロキノロンに曝露された魚の社会的障害を軽減した。彼らは、Top2aを阻害する他の薬物でも同様の結果を得た。

「胚の段階で脳の発達を阻害することは、不可逆的なことだと思っていたので、本当に驚きました」とピーターソンは語った。「もし、胎児の時に社会性が育たなければ、その機会を逸してしまいます。しかし、この研究は、人生の後半で、そのような人であっても、この経路を阻害して、社交性を回復させることが出来ることを示唆しています。

自閉症
ある種の環境暴露は、自閉症に関連する遺伝子に影響を与えることによって、社会的行動の発達を損なう可能性がある［Tara Mleynek/University of Utah Health］。
今後の実験でPetersonは、社会的行動の回復におけるUNC1999の作用機序を探る予定である。彼は、"この4つの化合物は、胚への暴露が問題となる物質の氷山の一角に過ぎない可能性がある "と述べている。ピーターソンはまた、この研究を、フルロキノロン系やあらゆる抗生物質の使用を止める理由と解釈すべきではない、と警告している。これらの知見をヒトに外挿するには、広範な動物実験とヒトでの研究が必要である。