炎症性腸疾患における生物学的治療に対する腸内細菌叢とメタボロームの予測価値は限られている

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炎症性腸疾患における生物学的治療に対する腸内細菌叢とメタボロームの予測価値は限られている

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.05.10.24307195v1.full

Femke M. Prins, Iwan J. Hidding, Marjolein A.Y. Klaassen, Valerie Collij, Johannes P.D. Schultheiss, Werna T.C. Uniken Venema, Amber Bangma, Jurne B. Aardema, Bernadien H. Jansen、Wout G.N. Mares、Ben J.M. Witteman、Eleonora A.M. Festen、Gerard Dijkstra、Marijn C. Visschedijk、Herma H. Fidder、Arnau Vich Vila、Bas Oldenburg、Ranko Gacesa、Rinse K. Weersma
doi: https://doi.org/10.1101/2024.05.10.24307195
この論文はプレプリントであり、査読を受けていない［これはどういう意味か？］ まだ評価されていない新しい医学研究の報告であるため、臨床診療の指針として用いるべきではありません。
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抄録全文情報/歴史メトリクスプレビューPDF
要旨
はじめに 炎症性腸疾患（IBD）は複雑であるため、これらの疾患の管理には課題がある。治療成績の予測は依然として困難であり、最適な治療成績が得られず、高い治療費がかかる。新たなエビデンスは、生物学的治療に対する反応を予測する上で腸内細菌叢の可能性を示唆している。この前向き研究では、臨床データ、腸内細菌叢プロファイル、および糞便代謝産物を統合することにより、79例のIBD患者におけるvedolizumabおよびustekinumabに対する治療効果を予測し、47例のIBD患者からなる再現コホートでこれらの知見を検証することを目的とした。

方法 治療効果は6ヵ月後の生物学的製剤の継続または中止と定義した。ベースラインの糞便サンプルについて全ゲノムメタゲノムショットガンシーケンスを行い、微生物プロファイルと機能プロファイルを検出した。さらに、アンターゲットのメタボロームプロファイリングにより1000以上の代謝物を捕捉した。ベースラインの多様性、非類似性、および存在量の差異解析により、レスポンダー群と非レスポンダー群を比較した。予測ツールCoDaCoReを用いて、予測対数比バイオマーカーを同定した。同定した比率を外部のコホートで検証し、先行研究の微生物学的シグナルを再現することを試みた。最後に、ニューラルネットワークフレームワークを用いて代謝物と微生物の関係をモデル化し、反応者と非反応者におけるこれらのクラスターを比較し、反応の定義を変えて我々のアプローチを検証した。

結果 レスポンダーとノンレスポンダーの間で代謝産物量に差のある7つの代謝産物を同定した（FDR < 0.05）。しかし、細菌種およびパスウェイのベースラインにおける有意差は、反応者と非反応者の間で検出されなかった。われわれの予測分析では、便中カルプロテクチン、罹病期間、疾患活動性などの因子を用いた臨床モデルと比較した場合、腸内細菌叢と便中代謝物の治療反応に対する予測有用性はわずかであることが示された（臨床的特徴のみのAUC： 臨床的特徴のみのAUC：0.71±0.13、微生物と臨床的特徴のAUC：0.73±0.12）： 0.73±0.12). これらのモデルの主な予測因子は、疾患活動性と抗TNF薬の使用歴に加え、Phocaeicola vulgatus、Bacteroides uniformis、Alistipes onderdonkiiが多く、Ruminococcus gnavusとFaecalibacterium prausnitziiが少ないことであった。47人のIBD患者からなる外部コホートで、我々が同定した10種の比率を検証したところ、マイクロバイオームの予測力の欠如が明らかになった。以前に発表されたマイクロバイオームの予測シグナルの再現性は観察されなかった。さらに、奏効に関連する代謝物クラスターを2つ、マイクロバイオームクラスターを1つ同定し、予測因子は奏効の定義に大きく依存することを観察した。

結論 ベドリズマブ（VedoNet）、またはベドリズマブ、ウステキヌマブ、抗TNFのいずれかに対する奏効を微生物学的特徴で予測できることが同規模の先行研究で示されているが、今回の包括的研究では、ウステキヌマブまたはベドリズマブによる治療を受けたIBD患者において、ベースライン時の腸内細菌叢に奏効者と非奏効者の間に有意差は認められなかった。微生物学的特徴は、我々のIBD患者コホートおよび独立した再現コホートにおいて、薬物反応に対する予測力を追加しなかった。代謝物の特徴を加えても予測力は改善しなかった。これらの知見は、長期にわたる慢性疾患を有するIBD患者において、治療前の腸内細菌叢がこれらの薬剤の治療成績に及ぼす影響は最小限であることを示唆している。最初の研究コホート以外での一般化可能性は限られており、個別化されたIBD治療薬選択のための予測因子は未解明のままであるが、今回の研究結果から、糞便中マイクロバイオームには存在しない可能性が高い。

はじめに
クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、消化管の複雑な慢性炎症性疾患である。ヨーロッパだけでも130万人以上が罹患しており、その発症と進行にはかなりの異質性があるため、消化器内科医にとって大きな問題となっている1。IBDの正確な病因はいまだ解明されていないが、現在のところ、遺伝的感受性、腸内細菌叢に対する不適切な免疫反応、さまざまな環境的誘因が関与していると考えられている2。このような多因子性の性質は、IBDの管理に複雑さをもたらし、潜在的な治療標的の開発を妨げている。

従来、IBDの治療は、メサラジン、コルチコステロイド、アザチオプリンなどの多面的効果を持つ免疫調節薬を用いて炎症を抑えることに重点が置かれていた。この20年間で、免疫系の特定の成分を標的とする薬剤が、TNF-α阻害剤（例：インフリキシマブ）、vedolizumab（α4β7-インテグリン阻害剤）のようなインテグリン受容体拮抗剤、IL-12/IL-23阻害剤（例：ウステキヌマブ）など、IBDの寛解導入と維持のための標準治療薬となった。残念ながら、これらの薬剤は治療の限界に達しており、患者の2分の1から3分の2で寛解が得られるにすぎない3,4。さらに、外科的介入の継続的な必要性5、稀な重篤な副作用の発現、およびこれらの薬剤の高額な費用から、治療開始前に転帰を予測するための患者固有の特徴を特定することの重要性が強調されている。

現在のところ、患者が先進治療に反応するかどうかを予測するバイオマーカーは確立されていない。患者関連因子（年齢、性別、喫煙習慣など）や疾患関連因子（罹病期間、部位、活動性）は、この点で信頼できるものではないことが判明している6。興味深いことに、糞便中マイクロバイオームの縦断的研究により、生物学的治療に反応するIBD患者とそうでない患者との腸内細菌叢組成の違いが明らかになっている。例えば、TNFα阻害薬に反応した患者では、ビフィドバクテリウム属、クロストリジウム属、ユーバクテリウム・レクタールなどの特定の細菌の存在量が高い傾向にある7,8。一方、非反応の患者では、フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー（Faecalibacterium prausnitzii）の減少がみられる9。vedolizumabとustekinumabに対する反応性にも微生物学的な違いが観察されている10,11。さらに、宿主とマイクロバイオームの相互作用や免疫応答を媒介する腸内細菌叢由来の代謝産物の重要性が、新たなエビデンスによって裏付けられている12。これらの代謝産物を分析することで、腸内細菌叢の生化学的活性に関する貴重な知見が得られる。最近の研究では、代謝物の特定の比率によってIBD検体と非IBD検体を分類できることが示され、これらの代謝物の予測可能性が示された13。さらに、最近の研究では、胆汁酸レベルの変化が治療効果を予測することが示された14。例えば、TNFα阻害薬が奏効したCD患者では、血清中の二次胆汁酸レベルが高かった15。

IBDの病態における腸内細菌叢と宿主免疫の極めて重要な役割を考慮すると、臨床データ、メタゲノム腸内細菌叢プロファイル、および糞便メタボロミクスを統合することで、生物学的製剤に対する反応を予測できるという仮説を立てた。これを検証するため、ベドリズマブまたはウステキヌマブによる治療を受けた患者79人のこれらのデータ層を解析し、奏効予測モデルを構築した。

研究方法
研究コホート
オランダのUniversity Medical Center Groningen（UMCG）の消化器・肝臓内科のIBD専門センターで、vedolizumab投与を開始した患者50人とustekinumab投与を開始した患者50人の計100人を本研究のために募集した。参加基準は、18歳以上であり、臨床的、内視鏡的、および病理組織学的基準に基づき、少なくとも3ヵ月前からIBDの診断が確定している患者とした。Parelsnoer IRB (NL24572.018.08)およびGEID (NL58808.042.16)を通じて全参加者からインフォームドコンセントを得た。

臨床的特徴、糞便サンプルおよび検査結果は、ベースライン時、すなわち治療開始前に収集された。IBD関連の臨床的特徴は、モントリオール分類、IBD罹病期間、投薬歴、外科的介入歴などの医療記録から得られた。さらに、年齢、性別、BMI、現在の薬剤使用、喫煙行動、疾患重症度スコア（CDではHarvey Bradshaw Index（HBI）、UCではSimple Clinical Colitis Activity Index（SCCAI））などの人口統計学的および臨床的特徴をベースライン時に決定した。vedolizumabまたはustekinumab治療を開始するかどうかは、患者の担当医が決定した。

奏効の定義
vedolizumabまたはustekinumabに対する奏効は、医師の総合評価（便中カルプロテクチン、血清CRP値、臨床的疾患活動性スコアを含む）に基づいて、6ヵ月時点の薬剤生存率（生物学的製剤治療を継続するかどうかの決定）によって決定された。その結果、担当医が6ヵ月前に生物学的製剤による治療を中止した場合、患者は非応答者と分類された。さらに、奏効の定義が既存の文献で統一されていないため、他の定義を用いて解析を行った：i)持続的奏効（2年後も生物学的製剤を継続して使用していると定義）、ii)医師の診察に対応する14週目のHBI/SCCAIスコアがベースラインから3ポイント低下（vedolizumabの場合）、16週目のHBI/SCCAIスコアがベースラインから3ポイント低下（ustekinumabの場合）。

検体の採取と処理
患者は提供された採便キットを用いて自宅で糞便サンプルを作成し、直ちに凍結した。UMCGの研究スタッフは、断熱発泡ポリスチレン容器を用いてドライアイス上で糞便を採取し、-80℃に保存した。QIAamp Fast DNA Stool Mini KitとQIAcube自動サンプル調製システム（Qiagen、ドイツ）を用いて糞便からDNAを抽出した。vedolizumabのサンプルは香港のNovoGeneで、ustekinumabのサンプルは英国のNovogeneで処理された（場所が異なるのはNovogene Europeの移転による）。両バッチとも、PE150付きIllumina NovaSeq 6000 S4フローセルを用いて全ゲノムショットガンメタゲノムシーケンスを行った。明らかなバッチ効果は観察されなかったが、解析ではバッチ（生物学的コホート）を考慮した。メタボロミクスでは、新鮮な凍結サンプルを平均0.5 mgの糞便を得るまでドライアイスで穿孔し、2mlのチューブに移し、メタボローム測定用にMetabolon施設に輸送した。

メタゲノムおよびメタボロームデータ処理
まず、生のメタゲノミックリードからイルミナアダプターを除去し、KneadData（v0.12.0.）ツールを用いてトリミングした。次に、Bowtie2（v2.5.1）を用いてヒトゲノムにアライメントするリードを除去した。MetaPhlan4（v4.0.6、library vOct22）を用いて分類学的構成をプロファイリングした。その結果、全コホートについて、2王国、14門、151綱、170目、206科、1087種レベルのゲノムビン（SGB）が得られた。有病率が15％を超え、平均相対存在量が0.1％以上の細菌種を解析に使用し（種数n＝65）、種レベルで分類されていない分類群は除外した。HUMAnN（v3.6）を用いて微生物代謝経路の存在量をプロファイリングした結果、476の経路が予測された。15%以上の有病率と0.001%の最小相対存在量に基づくフィルタリングを適用した結果、193のパスウェイが解析のために残された。データの構成的性質のため、統計的検定に先立ち、中心対数比法（CLR）を用いて微生物存在量とパスウェイ存在量を変換した。

メタボロームデータについては、Metabolonの標準に従って生データの処理と品質管理を行いました。このデータはバッチ正規化（生の値をバッチ内のサンプルの中央値で割ったもの）され、欠損値は中央値でスケーリングされたデータの全バッチにわたる最小値でインプットされました。メタボロームデータは通常、対数正規分布を示すため、データは自然対数で変換されました。分析では、サンプルの70%以上に代謝物が存在するかどうかでフィルターをかけました（代謝物 n = 816）。

統計解析
解析はR（v4.2.3）およびPython（v3.8.8）で行った。分類学的マイクロバイオーム解析はすべて種レベルで行った。解析は全コホートについて行い、生物学的治療により層別化した。

多様性および非類似性解析
アルファ多様性は、R veganパッケージ（v2.6-4）の多様性関数を用いて、種の均等性と豊かさの両方を包含する指標であるシャノン指数を用いて計算した。反応者と非反応者の差はウィルコクソン順位和検定で検定した。サンプル間の微生物組成の非類似度を測定するβ多様性については、vegdist関数を用いてAitchison距離（CLR変換データのユークリッド距離）を計算し、主座標分析（PCoA）プロットを用いて可視化した。応答者と非応答者間のコミュニティ構造の違い、および微生物およびパスウェイの組成の変動への影響を検証するために、adonis2関数に実装されているように、性別、年齢、BMI、シーケンスリードの深さ、およびマイクロバイオームの組成に影響を与えることが知られている追加の共変量（プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用、サンプリング3ヶ月前の抗生物質の使用、腸切除歴）を追加して、1000回の並べ替えでPERMANOVA検定を実施した。betadisper関数を用いて、PERMANOVAの結果が群間の分散のばらつきの影響を受けているかどうかを確認した。

微生物種、経路および代謝産物の存在量の差異
ベースライン存在量が反応者と非反応者で異なる微生物種、パスウェイ、代謝物を同定することを目的とした。年齢、性別、BMI、PPI使用、抗生物質使用、腸切除歴［あり／なし］、IBD診断サブタイプ、シーケンシングリードの深さを共変量として考慮し、線形回帰を用いて存在量の差分析を行った。解析はBenjamini-Hochberg法を適用して多重検定を補正し、有意性は偽発見率（FDR）が0.1未満と定義した。代謝物については、インプットしたピーク面積データを用いて胆汁酸を分析し、反応者と非反応者の一次胆汁酸（PBA）と二次胆汁酸の対数を検定した。

メタボライト-マイクロバイオーム相互作用ネットワーク
メタボライト-マイクロバイオーム相互作用を同定し、これらの相互作用のいずれかがレスポンダーまたはノンレスポンダーと関連しているかどうかを確認するために、MiMeNet（v1.0.0）を使用しました。入力として、代謝物の生 AUC 値とマイクロバイオームの相対存在量に各ファイルのリードカウントを乗じた値を与え、擬似カウントを行いました。さらに、各患者にレスポンダーまたはノンレスポンダーのラベルを付けた。相互作用グラフの可視化にはR iGraphパッケージ（v2.0.3）を用いた。

反応結果の予測
生物学的治療に対する反応を予測する主要な方法として、CoDaCoReパッケージ（v0.0.4）を用いた。このアルゴリズムは、ハイスループットシーケンスデータから予測対数比バイオマーカーを同定するように設計されている。予測は、メタゲノミックデータ（分類学およびパスウェイ）、代謝物データ、臨床データ、およびこれらのデータレイヤの組み合わせに対して独立して実施した。分類学的データについては、予測モデルの入力は、マイクロバイオーム解析と同じフィルタリング（有病率15%以上のサンプル、最小平均相対存在量0.1）を行った非変換種データとした。次に、相対存在量にアラインメントされたリードを掛け合わせ、細菌種ごとの擬似カウントを生成した。パスウェイ予測入力には、細菌種と同様の前処理ステップを使用し、まず有病率0.15%以上、最小平均相対存在量0.001でフィルターをかけ、次に残ったパスウェイに処理済みサンプルのリードを掛け合わせ、CoDaCoReモデルの入力として擬似カウントを作成しました。代謝物の入力には、生の AUC データを使用した。すべての予測では、サンプルを 75% のトレーニングセットと 25% のテストセットに分割した。サンプルサイズが限られているため、モデルのAUCとテストのAUCの正確な値を得るために、このステップを100回並べ替えた。順列の総数に対する割合として、各順列でCoDaCoReから最も高いAUC比で選択された特徴を要約した。各モデルの主要予測因子を決定するために、すべての予測にわたって10%の存在というカットオフを適用した。次に、分子と分母に選んだ特徴を用いて比率を作成し、グループ間の差を可視化するために、これらの比率をサンプルに適用した。

予測モデルの性能
比率の性能を評価するために、まず、臨床的要因のみに基づいて一般化線形モデル（GLM）を作成した。臨床データの入力として、性別、BMI、年齢、便中カルプロテクチン、CRP、抗TNF薬の使用歴、罹病期間、疾患活動性を用いた。疾患活動性は、ベースラインのHBIとSCCAIのスコア（活動性なしHBI <5またはSCCAI <3、軽症HBI 5-7またはSCCAI 3-5、中等症HBI 8-16またはSCCAI 6-11、重症HBI >16またはSCCAI >11）に基づいて決定した16。データの75%でモデルをトレーニングし、残りの25%で100通りの順列でテストし、モデルのAUCを決定した。次に、微生物の特徴に基づいて作成した比率を加え、性能を比較した。これを代謝物の特徴に基づく比率と、パスウェイの特徴に基づく比率でも繰り返しました。そして、これらすべての比率を1つのモデルに統合し、臨床的特徴のみを含むモデルと比較して、我々の特徴の完全な予測力を比較した。

レプリケーションへの取り組み
再現コホート
我々のコホートで同定された予測特徴を検証するために、三次紹介センター（University Medical Center Utrecht）と総合病院（Gelderse Vallei hospital）の患者を組み合わせた再現コホートを用いた。全患者はクローン病であり、生物学的製剤による治療（vedolizumab、infliximab、adalimumab）を開始した。全参加者から同意を得た（METC 16-137）。組み入れ期間は2016～2020年で、vedolizumab、infliximab、adalimumab療法の開始決定は患者の担当医が行った。ベースライン時に臨床的特徴と糞便サンプルを採取した。糞便サンプルは-80℃、24時間以内に保存し、IBD関連の臨床的特徴は、モントリオール分類、IBD罹病期間、投薬歴、外科的介入歴などの医療記録から得た。さらに、年齢、性別、BMI、現在使用している薬剤、喫煙行動、HBIなどの人口統計学的および臨床的特徴をベースライン時に記録した。

このコホートには生物学的製剤の重複使用（ベドリズマブ）と非重複使用（インフリキシマブ、アダリムマブ）が含まれていたため、2つの異なるセットアップをテストした。第一に、ユトレヒト・コホートのvedolizumab患者において、vedolizumabのみのサブセットからの予測特徴を可視化した。次に、ユトレヒト・コホートの抗TNFサブグループにおいて、我々の全コホートの特徴を可視化した。その後、我々のコホート予測に用いたものと同じ臨床的特徴に基づくモデルの性能をテストするGLMを作成し、さらにマイクロバイオーム比を含む同じモデルを作成した。vedolizumabのみのモデルは、我々のvedolizumab患者すべてで訓練し、ユトレヒトのvedolizumab患者でテストした。抗TNFモデルは我々の全コホートでトレーニングし、ユトレヒトの抗TNF患者でテストした。

VedoNet予測
先に記述したVedoNet予測モデル10をテストするため、Sklearn（v.1.3.1）ランダムフォレストモデル（1000ツリー、深さ45）の入力として、その特徴と重複するメタゲノムおよび臨床的特徴（n=49）を同定し、4分割5回のk-crossfoldバリデーションを用いた。vedolizumab投与を開始した患者からのサンプルのみを使用し、これらの特徴のいずれかでデータが欠損しているサンプルを除去した後、22人の患者（13人の反応者と9人の非反応者）をこの比較に使用した。

腸型
腸型17に基づく予測を再現するために、DirechletMultinomialパッケージのDirichlet Multinomial Mixtures（DMM）を用いて腸型（コミュニティタイプ）を決定した。コミュニティ・タイプの決定は、入手可能なすべての調査サンプルを含む属-存在量行列で行った。また、コミュニティタイピングの精度を向上させるために、本研究のサンプルとDutch Microbiome Projectの8298サンプルを組み合わせたマトリックスに対してもDMM解析を行った。奏効と患者のベースライン特性（性別、年齢、BMI、CRP、便中カルプロテクチン、喫煙状況、罹病期間、切除歴、抗TNF療法の使用歴、腸型）との潜在的関連性を検討した。これらの変数は、ロジスティック回帰（glm関数、family = binomial(link = "logit"）において単一の説明変数としてモデル化された。）

結果

  1. コホートの概要
    1.1 患者の組み入れ
    合計100人の患者を募集した（各生物学的製剤に50人ずつ）。1人の患者が試験から離脱し、2人の患者が副作用のために早期に治療を中止し、7人の患者がストーマやパウチがあるために除外された（これらの糞便サンプルは腸管全体の内容物を代表するものではないため）。さらに、5つのベースライン検体が採取されず、4つの検体が配列決定に失敗し、2つの検体は配列決定のリード数が少なかったため除外せざるを得なかった。すべてのデータレイヤー（分類、パスウェイ、代謝物）が完全であった79人の患者のサンプルを解析に使用した（図1A）。

図1：
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図1：
コホートとサンプルの概要 A) ウステキヌマブ群とベドリズマブ群の使用可能サンプルと除外サンプルを示すフローチャート。B) 全コホートおよびウステキヌマブ群とベドリズマブ群の治療開始6ヵ月後の反応者と非反応者。

1.2 臨床的特徴
本試験のコホートは、vedolizumab（n=42）またはustekinumab（n=37）による生物学的製剤治療を開始したIBD患者79人で構成された。患者の59％がCD、29％がUC、11％がIBD-Uであった（表1）。男女比はやや女性に偏っていた（54％）。参加者のうち、23人は6ヵ月時点で非反応であったが、56人（71％）は反応であった（図1B）。平均年齢とBMIは両群間で同等であった。非応答者は、ベースライン時の臨床スコア（SCCAI）が反応者より高かった（p<0.001）。さらに、ベースライン時の便中カルプロテクチンのレベルは、非応答者（1856例）では反応者（1149例）に比べて高い傾向があり、統計学的に有意な傾向がみられた（p = 0.07）。

インラインで表示
表1：
コホート概要
2. メタゲノムおよびメタボロームデータのベースライン解析
2.1 ベースライン時の腸内細菌叢の多様性と組成は奏効例と非奏効例で同等である
生物学的製剤に対する反応を予測する可能性のあるマイクロバイオームシグネチャーを同定するため、ベースライン時、すなわち生物学的製剤治療開始前の腸内細菌叢を反応者と非反応者で比較した。ベースラインのシャノン多様性には、生物学的製剤（ウステキヌマブp=0.76、ベドリズマブp=0.64）で層別化しても、反応者と非反応者の間に差は認められなかった（Mann-Whitney U検定0.56、図2A）。全コホートでも生物学的治療で層別化した場合でも、反応者と非反応者の間でβ多様性のクラスタリングは観察されず、全体的な種の構成は同等であることが示唆された（図2B）。多変量PERMANOVAによって微生物種組成の分散に対する応答者のステータスの影響を評価したところ、それは分散の有意な部分を説明しなかった（R2 = 0.008、p = 0.96）。しかし、シーケンスリードの深さ（R2＝0.025、p＝＜0.001）、切除歴（R2＝0.023、p＝0.002）、生物学的（R2＝0.023、p＝0.005）は、組成の分散に有意に寄与した。パスウェイについては、レスポンダーの状態も分散の有意な部分を説明しなかったが、抗生物質の使用量（R2 = 0.026, p = 0.047）とシーケンシングリードの深さ（R2 = 0.032, p = 0.014）は有意な影響を持つことがわかった。このことから、ベースラインでは、腸内細菌叢の機能的能力には、反応者と非反応者の間に差はないことが示唆されるが、抗生物質の使用は腸内細菌叢の代謝能に影響を与えるようである。

図2：
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図2：
ベースラインのα多様性、β多様性、および反応者と非反応者間の豊富な微生物、パスウェイ、代謝産物の差。ウステキヌマブまたはベドリズマブを投与している79人の患者を、6ヵ月後の治療効果で分類して比較した。A) 奏効群と非奏効群でα多様性に差はなかった。(Mann-whitney U、p=0.56） B）Aitchinson距離を用いた反応者と非反応者の間のβ多様性。重なり合うセントロイドは、応答者と非応答者の間に種レベルでの差がないことを示している。C)反応者と非反応者の間で、相対的に豊富な経路と微生物がp<0.05で有意である。Clostridales細菌と4つの経路が反応と関連しているが、これらの結果はFDR <0.1の閾値を通過しなかった。D) 反応者と非反応者の間に有意差（FDR <0.1）を示す7つの代謝物。これは、ベースラインにおける反応者と非反応者の違いは、特定の代謝物の存在量にのみ現れることを示唆している。

2.2 レスポンダーとノンレスポンダーで豊富な生物種とパスウェイに差はない
次に、種およびパスウェイレベルのマイクロバイオーム組成が反応と相関しているかどうかを調べた。メソッドに記載したように、共変量を考慮した線形回帰を用いて、CLRで変換した菌種とパスウェイの存在量をモデル化した。解析の結果、ベースライン時の反応者と非反応者の間で、FDR閾値0.1を超える存在量の差を持つ種は同定されなかった。しかしながら、名目上の有意性を考慮すると、反応者ではClostridiales菌種の増加が観察された（p = 0.032、推定値 = 1.973、図2C）。生物学的治療による層別化解析では、FDR有意に達した菌種は見られなかった。機能的パスウェイの解析では、ベースライン時の反応者と非反応者の間で存在量に差があるFDR有意なパスウェイは認められなかったが、名目上の有意性（p<0.05）を考慮すると、4つのパスウェイが非反応者で増加していることがわかった（図2C）。これらの経路はリン脂質生合成、ピルビン酸発酵、ホスファチジルグリセロール生合成に関与している。

2.3 反応者と非反応者の代謝物のベースラインの違い
次に、生物学的製剤による治療を開始する前に、反応者は非反応者と比較して明確な代謝物プロファイルを示すかもしれないという仮説を立て、メタボロミクスデータを解析した。自然対数変換したデータに線形回帰を適用し、サンプルの70％以上に存在する816代謝物のデータを使用した。その結果、FDRレベルで有意差のある7つの代謝物が同定され（図2D）、異なる代謝物クラスに属していた。生物学的治療で層別化すると、ベースラインでFDR有意＜0.1に達する差次的存在量の代謝物は観察されなかった。胆汁酸のみを調べ、利用可能なすべてのPBA（n = 15）とSBA（n = 43）をグループ化した場合、PBA/SBAの対数比は、反応者と非反応者の間で有意差を示した（p = 0.035、推定値-1.233）。

2.4 ネットワーク分析では、微生物クラスターと代謝物クラスター間の相互作用が示されたが、反応との関連は限定的であった。
我々のアバンダンスの差異分析では、反応者と非反応者間の腸内マイクロバイオームの特徴に限定的な、あるいは全く差がないことが示されたが、この方法は孤立した特徴に焦点を当てていることを考慮することが重要である。しかし、マイクロバイオームは微生物同士が相互作用する複雑な生態系である。各特徴の影響は小さいかもしれないし、単独では取るに足らないように見えるかもしれないが、微生物（および代謝産物）間の相互作用を考慮した共同体の一部として調査することで、興味深いパターンが明らかになるかもしれない。そこで、微生物と代謝産物との関連性を探り、治療反応との相関性を検証するために、MiMeNetを使用した。その結果、7つの微生物クラスターと10の代謝物クラスターが同定された。図3は各クラスターを表示し、クラスターごとの特徴数を示している。クラスターごとに微生物と代謝物の例をいくつか示しているが、クラスタリングは生物学的機能や関連性よりもむしろ存在量に基づいているため、ラベルが各クラスターを正確に表していない可能性があることに注意することが重要である。Faecalibacterium prausnitziiを含むクラスターとAlistipes finegoldiiを含むクラスターは、Escherichia coliを含むクラスターと比較して、代謝物クラスターと正反対の関連を示した。Faecalibacterium prausnitziiとAlistipes finegoldiiはどちらも一般的に健康と関連している。次に、これらの異なる微生物-代謝物クラスターを反応と関連付けることを目指した。具体的には、クロストリジウム属細菌を含むマイクロバイオームクラスター3（Mann Whitney U、p=0.017）と尿酸塩を含む代謝産物クラスター9（Mann Whitney U、p=0.0499）が、生物学的製剤治療に対する反応性と正の相関を示した。一方、多くのエタノールアミドを含む代謝物クラスター5（Mann Whitney U、p=0.01）は、生物学的治療に対する非反応と正の相関があることがわかった。

図3：
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図3：
微生物-代謝産物相互作用 ベドリズマブとウステキヌマブによる治療を受けた患者79人のコホート全体における微生物クラスターと代謝産物クラスターとの相互作用を示すネットワークプロット。クラスターは生物学的関係ではなく、共起性に基づいている。クラスターごとの特徴の全概要は、補足表S1およびS2に掲載されている。各クラスターについて、1つ以上の代謝物および細菌が潜在的な関連性に基づいて強調表示されている。この代表的な代謝物は、クラスター内の他の生物種や代謝物に対して統計的または生物学的に優位に立つものではありません。2つの代謝物クラスターが反応と有意に関連していた（Mann Whitney U, p=0.0499, p=0.01）。また、1つの細菌クラスターが反応と有意に関連していた（Mann Whitney U, p=0.017）。

  1. 生物学的治療に対する反応性の予測
    3.1 メタゲノムデータとメタボロームデータの治療効果予測力は限られている
    より複雑なモデリングアプローチに続いて、CoDaCoReパッケージを実装し、データセット内の代謝物、微生物、またはパスウェイ間の比率の予測力を決定した。サンプルサイズが限られているため、どのサンプルをテストセットとトレーニングセットにランダムに割り当てるかによって大きなばらつきが観察されました。したがって、この割り当ての順列を 100 回実行し、これらの順列の AUC を平均化することにしました。結合コホートでは、MGS種について0.59±0.09、代謝物について0.58±0.07の平均テストAUCが観察された。生物学的療法ごとに予測値を層別化すると、ウステキヌマブコホートではマイクロバイオームと代謝物の予測因子がそれぞれ独立に0.78±0.15、ベドリズマブコホートではマイクロバイオームが0.65±0.14、代謝物が0.66±0.12となり、ベドリズマブとウステキヌマブの間で微生物や代謝物の特徴、あるいは反応メカニズムの予測力に差があることが示された。予測因子を補足図S1に示す。個々のコホートでは予測力が限られているため、我々は複合コホートに注目した。予測に用いた特徴を図4Aに示す。各独立対数比の概要を図4B-Dに、複合比を図4Eに示す。

補足図S1
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補足図S1
CoDaCoReの予測に使用された特徴の頻度（すべての薬物および反応の定義にわたって） CoDaCoReの並べ替え分析からの予測因子を示す。10％以上の頻度で選択された特徴のみを示す。各コホートについて，分子と分母が，各応答定義について示されている．分子で強調された特徴は、反応者に多く、分母の特徴は、非反応者に多い。

図4：
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図4：
予測モデルで使用された特徴、可視化された特徴比率、予測AUCの概要 A) CoDaCoRe特徴選択に対して並べ替え分析を実行すると、各カテゴリーの特徴が生成される。より強い予測因子は、より高い頻度で観察される。B, C, D) 全コホートデータの存在量からパネル A の特徴量を用いて対数比を可視化したもの。反応者と非反応者の密度は限定的な分離を示している。E)B,C,Dで可視化された比率の複合プロット。反応者は平均的に高いが、最大の密度領域はまだ重なっている。F) 一般化線形モデルのAUCを示すROC-AUCプロットで、臨床的特徴、微生物、経路、代謝物の比率をそれぞれ独立に、1つのモデルに統合した。AUCは、75％のテストと訓練分割の100回の順列を用いて決定した。臨床的特徴は個々の予測で最高の性能を示し、マルチオミクス予測を組み合わせても予測はわずかに改善されただけであった。

CoDaCoReパッケージで作成されたモデルの性能をテストするために、純粋に臨床的特徴のみに基づいたモデルと、各比率単独、そして臨床的特徴と比率を組み合わせたモデルを比較した。その結果、臨床的特徴のみ、マイクロバイオーム比率のみ、代謝物比率のみでは、AUCは0.71±0.13、0.71±0.13、0.70±0.14と同様の予測力が認められた。パスウェイのみ予測力が低く、0.61±0.11であった。すべての比率と臨床的特徴を組み合わせることで、予測値は0.73±0.12とわずかに改善したのみであった。臨床的特徴のみを含むモデルと、臨床的特徴に加えて3つの比率すべてを含むモデルの適合度を比較すると、わずかに有意な改善が認められた（尤度比検定、p=0.04986）。すべてのAUCを図4Fに示す。

3.2 外部コホート検証では微生物的特徴の予測力は示されなかった
我々の知見を検証するために、ユトレヒト大学医療センターの外部コホートを用いた。ベースラインの糞便サンプルが採取され、治療開始6ヵ月後の生物学的継続によって奏効状態が判定された。ユトレヒトのコホートは47人の参加者で構成された： 10人がアダリムマブ、17人がインフリキシマブ、19人がvedolizumabの投与を開始した。まず、前回の解析からvedolizumabの予測微生物特徴を選択し、ユトレヒトのvedolizumab患者に使用した（図5A）。この比率プロットを図4Bに示したプロットと比較すると、効果の方向が逆転している。第二に、全コホートと抗TNFユトレヒト群の微生物の特徴を比較し、薬剤に対する反応を示す一般的な微生物シグナルを同定しようと試みた。この比率を図5Bに示すが、ここでは非応答者グループは比率の下限付近に集まっているが、反応者は全範囲にわたって見られる。これらの比率をGLMで検証したところ、vedolizumabコホートでは臨床的特徴のみに基づくAUCは0.8であった。抗TNF薬コホートでGLMを検証したところ、AUCは0.655とvedolizumab薬コホートと比較して悪化し、マイクロバイオーム比を含めると0.639とわずかに低下したが、これらの値は非常に近い（図5B）。全体として、我々のコホートで同定された微生物の特徴に基づくユトレヒトのコホートにおける我々のモデルの予測力は、限定的か全くないことが観察された。

図5：
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図5：
ユトレヒト検証および他の予測の再現 A) ユトレヒトコホートの値に基づく対数比としてプロットされた6ヵ月間のベドリズマブの特徴、および臨床的特徴のみおよび臨床的特徴と6ヵ月間のベドリズマブ微生物群の特徴の対数比に基づくGLMモデルからのROC-AUCプロット。モデルはvedolizumabコホートでトレーニングし、ユトレヒトコホートのvedolizumab患者でテストした。B) ユトレヒトコホート値に基づく対数比としてプロットされた6ヵ月複合コホート特徴量と、臨床的特徴量単独および臨床的特徴量＋6ヵ月複合コホートマイクロバイオーム特徴量対数比に基づくGLMモデルのROC-AUCプロット。モデルは複合コホートで訓練し、ユトレヒトコホートの抗TNF患者でテストした。C)ランダムフォレストモデルで4重5重のk-foldクロスバリデーションを用いて決定した、我々のvedolizumabコホートにおけるVedonet特徴に基づくROC-AUC曲線。D) 複合コホートにおける腸型クラスタリングのPCoAプロット。

  1. 過去に発表されたマイクロバイオーム予測機能の再現性
    4.1 VedoNetモデルの特徴は我々のデータセットでは奏効を予測しない
    vedolizumabによる治療を受けた85名の患者を対象とした以前の研究で、著者らは54のマイクロバイオーム変数と臨床変数の選択セットからなる予測モデルVedoNetを作成し、臨床的寛解の予測において強力な識別能力を示した（AUC = 0.872）10。われわれは、データ中の54の特徴のうち49の特徴を一致させることができ、22人のvedolizumab患者について、これらの特徴のそれぞれについて完全な情報を得ることができた。VedoNetのこれらの特徴を用いて、ランダムフォレストモデルを用いてvedolizumabに対する反応を予測することを目的とした。再現分析の結果、AUCは0.63±0.23であった（図5C）。報告されているAUC 0.872と比較すると、我々の予測は予測力がなく、我々のデータセットではこれらの特徴は同じ予測能力を持たないことを示している。

4.2 腸管腸型は反応と関連しない
以前の研究で、Bact2腸型と他の便因子との組み合わせによる予測力が示された17。DMMを用いて分析を繰り返したところ、ラプラス近似またはBIC近似に基づく最適なディリクレ成分の数は、我々のデータセットでは3つであり、その結果、3つの異なるコミュニティ、すなわち腸型が同定された（図5D）。1つのコミュニティはPrevotellaの高い有病率によって定義され、他の2つはBacteroidesの高い有病率によって定義され、Bacteroidesコミュニティの1つはFaecalibacteriumの高い有病率も特徴としている。DMPからの追加サンプルを存在量マトリックスに組み入れると、2つのクラスターが同定され（1つはPrevotella copriの高い存在量）、Gacesaら18によって報告された以前の知見と一致した。次に、腸型と治療効果との関連性を検討した。同定された3つの腸型はカイ二乗検定に含まれたが、腸型と治療反応との間に有意な関連は示されなかった（X2 (2, N = 79) = 1.59, p = 0.45）。

最近の研究で、ベドリズマブ奏効における腸型、特にバクテロイデス2（Bact2）の予測可能性が強調された17。Bact2は、酪酸産生菌の枯渇、微生物量の減少を特徴とし、消化管炎症と関連している。われわれのコホートでは、Bact2腸内細菌型と類似したBacteroides群集を同定し、酪酸産生菌の存在量が少なく、他の群集と比較して豊かさが減少していることを示した。この腸内細菌型とvedolizumabおよびustekinumabに対する反応性との関係をロジスティック回帰を用いて検討した。解析の結果、反応性とBact2との間に有意な関連は認められなかった（係数-0.2、p=0.70）。さらに、反応性と他のベースライン変数を検証したところ、抗TNF薬の使用歴がウステキヌマブまたはベドリズマブに対する反応性と有意に相関することがわかった（係数=1.31、p=0.027、n=18の抗TNF薬ナイーブ）。

  1. 短期奏効と長期奏効に基づく奏効定義は異なる結果を示した
    最後に、14週目と16週目のHBI/SCCAIスコアに基づく短期奏効と長期奏効/持続性奏効に関連する特徴を同定するために、すべての解析を繰り返した。約2年後の治療継続と定義される持続的奏効または長期奏効は48例（55％）で認められ、一方40例は治療を中止しており、17例が治療開始後6ヵ月から約2年の間に奏効が消失したことが示された。2人の患者では、転居や逝去のため2年以上後の奏効が確認できなかった。同様に、臨床的スコアを用いて奏効を定義した場合、奏効者35名（42％）と非奏効者48名が同定され、別の分布となった。

反応の追加定義について多様性と非類似性分析を行ったが、いずれの定義でも反応者と非反応者の間にベースラインの差は観察されなかった。続いて、微生物、パスウェイ、代謝物について、全コホートと生物学的治療による層別化を考慮して、それぞれの奏効の定義に基づく存在量の差異解析を行った。興味深いことに、1つの反応定義とコホートの組み合わせで存在量の差を示した特徴の大部分は、その組み合わせに特異的であった。3つの様々なコホート間で同じ定義間の特徴の重複は限られており、同様に同じコホート内の定義間の重複も限られていた（図6）。

図6：
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図6：
3つの奏効定義に基づく重複する特徴量 9つの異なるセット（全コホート、生物学的製剤で層別化したコホート、3つの奏効定義）間で重複する特徴量の数を示すUpSetプロット。重複する特徴のカテゴリは、ピンク（細菌）、青（代謝物）、黄色（パスウェイ）で示されている。

考察
この前向き研究の目的は、IBD患者における生物学的製剤（vedolizumabおよびustekinumab）の奏効を予測する腸内細菌叢の因子を同定することであった。いくつかの研究では、ベースラインのマイクロバイオーム組成と治療成績が関連付けられており、腸内マイクロバイオームが潜在的な調節因子および治療反応性の予測因子として重要な役割を果たしていることが示唆されている7,10,11,17。われわれは包括的なアプローチをとり、臨床的特徴、腸内マイクロバイオーム種、パスウェイ、糞便代謝産物を考慮した。ベースライン時の腸内細菌叢のαおよびβ多様性に焦点を当てた解析では、種レベルおよびパスウェイの両方において、将来の奏効・非奏効者の同定に役立つような有意差は認められなかった。7つの代謝物がベースライン時に反応者と非反応者で異なることが判明した。治療反応性に関連するベースライン時の腸内細菌叢および代謝産物プロファイルの差が最小であったことに伴い、予測解析のAUCは、これらの特徴の組み合わせ（AUC=0.73±0.12）が生物学的治療に対する反応性の予測にわずかに役立つ程度であることを示していた。我々のコホートはこれまでに報告された中で最大規模であるが、マイクロバイオームの特徴による追加的な予測力は限定的であり、ウステキヌマブおよびベドリズマブ治療の結果に対するマイクロバイオームによる生物学的効果の欠如を示唆していた。

先行研究では、腸内マイクロバイオームおよびその代謝産物とIBDにおける生物学的製剤治療の転帰との関係について、特にその予測能力に焦点を当てて検討されてきた。先行研究と同様に、われわれのモデルにおいても、リトコール酸のような特定の二次胆汁酸の存在量が高いことに関連する予測力を見出した15,19。しかし、この二次胆汁酸の存在量には、反応者と非反応者の間に差はみられなかった。興味深いことに、我々のデータセットで利用可能なPBAとSBAをグループ化すると、対数比PBA/SBAは、反応者と非反応者の間で有意に異なっていた。再現コホートでは糞便中の代謝物がなかったため、これらのシグナルをさらに調べることはできなかった。さらに、vedolizumabが奏効したCD患者ではベースライン時のα多様性が有意に高かったが、UC患者ではこの差は有意ではなかったという報告もある10。しかし、UC患者ではこの差は有意ではなかった10。われわれは、反応者と非反応者の間にベースライン時のα多様性の差を認めなかった。さらに、彼らはPCoAが寛解者と非寛解者を区別できないことも発見しており、これは我々の研究結果と一致している。彼らは、CD寛解者では非寛解者に比べてベースラインでより豊富な種（Roseburia inulinivoransとBurkholderiales）を同定したが、これらの種は我々の分析では豊富さに差はなかった。また、VedoNetと呼ばれる予測モデル（AUC=0.872）は、我々のvedolizumabコホートでは同じ予測力を示さなかった（AUC=0.61）。しかし、両研究の間にはいくつかの相違点があり、それが結果の重複のなさを説明している可能性があることは注目に値する： 1）生活習慣の違いを含む患者の出身地域の違い、2）エンドポイントの定義の違い（重症度スコアに基づく14週目の寛解とわれわれの6ヵ月目の奏効定義）、3）糞便サンプルの採取と処理の違い、4）医療制度の違い、などがあり、ベドリズマブによる治療を受ける患者集団が異なる可能性がある。別の研究では、臨床データ、便の特徴、Bact2腸型に基づいたモデルが治療成績の予測力を示した（生物学的療法では73.9％の精度）17。興味深いことに、臨床データのみを含むモデルでは、ROC-AUC値は73.5％と同程度であった。マイクロバイオームの特徴と臨床的特徴を含む我々のモデルは、臨床モデルをわずかに改善したに過ぎず、臨床モデルだけでもかなりの予測価値があり、マイクロバイオーム因子を含めると予測能力がわずかに向上するだけであることを示唆している。

治療開始前のベースラインにおいて、治療反応者と非反応者の間で微生物の多様性に差がなかったのは、患者の疾患経過やそれまでの管理戦略が多様であったためと考えられる。生物学的製剤による治療を開始した患者は、多くの場合、様々な治療歴を持っている。例えば、我々の患者の80%はTNFα拮抗薬による治療歴を持っていた。このような曝露は、サンプリング前に腸内細菌叢と代謝物プロファイルの両方に大きな変化を引き起こす可能性がある。その結果、この規模のコホートでは、反応者と非反応者の間の有意差、すなわち分類群、パスウェイ、代謝物を区別することが困難になる可能性がある。さらに、腸内細菌叢の組成は個人間で不均一性が高いという事実が確立されていることから20、腸内細菌叢の大まかな指標や「バイオマーカー」を探しても、結果が小さかったり、微妙すぎたりする可能性がある。反応に最適なマイクロバイオーム構成は個人によって異なる可能性が高く、個別化医療の必要性が強調されている。

われわれの解析は、選択された奏効の定義と奏効を定義するタイミングが試験結果に大きな影響を与えることを強調している。疾患の重症度スコア（HBIとSCCAI）に依存する定義は、主観的な性質を持っている。これらの定義は、IBDの活動性疾患を正確に反映するのではなく、過敏性腸症候群に類似した症状を捉えている可能性がある。本研究では、患者の医療記録から得られた広範な情報を使用する機会があった。臨床的背景の最適な表現には、臨床的疾患活動性スコア、ルーチン検査診断値、便中カルプロテクチン、そして最も重要なこととして、これらの因子に基づく担当消化器内科医のグローバルな評価の組み合わせを含む広範なアプローチが必要であると考える。一般化するために、内視鏡的反応スコアを取り入れることは有益であったかもしれない。しかしながら、われわれの研究は無作為化試験ではなく、患者は標準治療を受けたことを認めることが重要である。標準治療では内視鏡的反応を評価することはない。

結論として、ウステキヌマブまたはvedolizumabによる治療を受けるIBD患者の前向きコホートにおいて、ベースライン時の腸内細菌叢に奏効例と非奏効例の間に有意差は認められず、微生物または代謝物の特徴を組み込んでも予測能は改善しなかったことから、IBDの現段階における腸内細菌叢はvedolizumabまたはウステキヌマブによる治療の転帰にほとんど、または全く影響を及ぼさない可能性があることが推察された。他の予測方法の再現性がないことから、予測モデルは、成功するかどうかにかかわらず、各予測の初期研究コホートに限定されるようである。さらに、多くの研究におけるマイクロバイオームデータセットのサンプルサイズと希少性は、オーバーフィッティングや偽陽性のリスクを増大させ、外部バリデーションの重要性を強調している。今回の知見と、治療反応性の予測因子を同定し再現するための努力に基づくと、治療成功の予測因子は糞便中マイクロバイオームには見いだせないようである。

貢献者
FMPとIJHは同等に本研究に貢献した。MAYKとVCも同様に貢献した。概念化： MAYK、VC、RK。データ収集： データ収集：JPDS、WTCUV、AM、JBA、WGNM、BJMW。データの解析と解釈： FMP、IJH。原案執筆： 原案執筆：FMP、IJH、MAYK、VC。執筆-査読：全著者。監修： HHF、BO、RG、RK

資金提供
本研究は、ジョンソン・エンド・ジョンソン社および武田薬品工業社から研究者主導研究助成金による財政的支援を受けた。

利益相反
EAMFはZonMW Clinical Fellowship助成金（プロジェクト番号90719075）の支援を受けており、武田薬品から無制限の研究助成を受けている。RGはヤンセン・ファーマシューティカルズから資金提供を受け（関連性のない研究プロジェクトのため）、Esox Biologicsからコンサルティング資金を受けた（関連性のない研究プロジェクトのため）。RKWは武田薬品、Johnson & Johnson、Ferring、Tramedicoから無制限研究助成金を、Abbvie、MSD、Boston Scientificから講演料を受け取っており、武田薬品工業のコンサルタントを務めている。

補足表S1

MiMenet代謝物の特徴

添付のエクセルファイル参照

補足表S2

MiMenetマイクロバイオームの特徴

添付のエクセルファイル参照

謝辞
糞便サンプル採取にご協力いただいた研究参加者の皆様に感謝いたします。また、図案の作成にご協力いただいたI. Tamargo Rubio氏に感謝する。図1はBioRender.comを用いて作成した。

脚注
↵+ 筆頭著者の共有

第2著者を共著者とする。

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2024年5月10日掲載
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