ニンニク（Allium sativum）の生理活性タンパク質およびペプチドの健康促進特性

哉百名

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食品化学
第435巻 2024年3月1日 137632号
レビュー
ニンニク（Allium sativum）の生理活性タンパク質およびペプチドの健康促進特性

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0308814623022501


著者リンク オーバーレイパネルを開くTimothy Prince Chidike Ezeorba a b c, Arinze Linus Ezugwu a b, Ifeoma Felicia Chukwuma a b, Emeka Godwin Anaduaka a b, Chibuike C. Udenigwe d
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https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2023.137632
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ニンニクは、世界的にスパイスとして利用されている人気の高い食用・薬用作物である。

ニンニクのタンパク質含有量は約6.3～9.5%である。

その人気にもかかわらず、ニンニクの生理活性ペプチド（BP）の研究はまだ十分ではない。

この総説では、ニンニクBPの健康増進の可能性について論じた。

研究ギャップとして考えられる限界と展望を批判的に分析した。

要旨
ニンニクは、多様で確立された薬効を持つ人気のある食品スパイスである。ニンニクに含まれる植物化学成分の生物学的活性については、これまで多くの研究が行われてきた。しかし、ニンニクに含まれる生理活性タンパク質やペプチドについては、これまであまり研究されてこなかった。食品プロテオミクス／ペプチド研究の進歩に伴い、ニンニクの生物活性タンパク質およびペプチドに関する研究、特にその性質、抽出、生物活性に関する研究のレビューは時宜を得たものである。ニンニクには、抗酸化作用、抗炎症作用、抗菌作用、抗真菌作用、抗増殖作用、抗ウイルス作用、抗高血圧作用、免疫調節作用など、興味深い生物活性を持ついくつかのタンパク質、内因性タンパク質、タンパク質由来ペプチドが発現していることが報告されており、治療や薬理学的な可能性が示唆されている。マメ科植物に比べ、ニンニク球根のタンパク質含量が低く、安定性が低いことは、将来の応用を妨げる可能性のある限界である。我々は、ペプチドの過剰生産と安定性向上のために異種発現系を採用することを提案する。したがって、ニンニクや他の香辛料植物の生物活性ペプチドに対する科学的関心を高めることを推奨する。

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キーワード
ニンニク（Allium sativum）生理活性タンパク質・ペプチド抗菌抗酸化抗炎症抗がん免疫調節抗高血圧

  1. はじめに
    医薬品および食品化学の分野における進歩は、天然物の健康増進の可能性を絶えず解明してきた（Santini & Cicero, 2020）。ニンニク（Allium sativum）は、世界的に重要な香辛料として食用に供されているが、その抽出物や植物化学成分の生物学的活性の高さから、数十年前から特に注目されている（Ezeorba et al.） ニンニクは、200種類以上の貴重な植物化学物質を含有するほか、多様な薬理学的および治療的可能性を有する生物活性タンパク質およびペプチドの供給源として、また機能性食品成分としての有望性が報告されている（Kovarovič et al.）

いくつかの品種のニンニクの近位組成に関する最近の研究では、ニンニクのタンパク質含量は6.38～9.5g/100gであると報告されている（Tahir et al.） ニンニクタンパク質の抽出は、植物素材からのタンパク質抽出に用いられる従来の方法と同様である。一般に、タンパク質抽出の前に、まず脂質を除去する。いくつかの研究では、いくつかの一般的な抽出法とエネルギー補助抽出法のワークフロー、および精製された植物タンパク質成分を得るための長所と短所について詳しく論じている（Bar et al.） さらに、抽出または精製されたタンパク質成分（長鎖ポリペプチドからなる）は、分析グレードのプロテアーゼまたは微生物発酵によって酵素的に加水分解され、加水分解物（小鎖ペプチドの混合物）が得られる。最後に、加水分解物中の生理活性ペプチドをさらに分画、精製し、特性を調べることができる（Cruz-Casasら、2021年、Okaguら、2022年）。

興味深いことに、ニンニク加水分解物またはペプチドは、含硫アミノ酸（SCAA）またはその誘導体、例えばS-アリルシステイン（Amino et al., 2018, Valle-Rodríguez et al.） 含硫アミノ酸（SCAA）は、内在するタンパク質やペプチドの生物学的活性に多大な貢献をしている。SCAAはほとんどが非極性で疎水性であるが、スルフヒドリル基はイオン化しやすく、細胞の酸化還元電位のバランスを整え、有害物質の解毒に機能する。さらに言えば、スルフヒドリル基は微生物の膜電位の歪みを助長し、微生物固有のタンパク質の抗菌特性を促進する可能性もある（Xi et al.） 最近の研究では、ニンニク生理活性タンパク質およびペプチド（GBP）の生物機能的役割、特に抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗がん剤、免疫調節剤としての役割が実証されている（図1）。ニンニク抽出物やファイトケミカルの生物活性に関する多くの文献に比べ、加水分解物や生物活性ペプチドを含むタンパク質成分の二機能的役割に関する研究は限られている。この総説では、このトピックに関する入手可能な文献を考察し、ニンニクの生物活性タンパク質およびペプチドの活用されていない潜在能力、特に機能性食品成分および栄養補助食品としての新たな役割に対する科学的関心を高める必要性を強調する。この総説はまた、栄養補助食品および機能性食品製剤へのニンニクペプチドの応用に関するいくつかの制限因子と潜在的な解決策を強調している。

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図1. ニンニク生理活性ペプチドを得るための単離プロセス、健康増進の可能性をもたらす生物学的活性、および現在の限界と実生活への応用の見通しを強調した簡潔な図解。

  1. 方法論
    このレビューでは、推奨されるガイドラインであるPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）に従って、関連性の高い注目すべき文献を検索した。Scopus、PubMed、Google Scholarの各データベースから、特定のキーワードとブーリアンコネクター（ANDまたはOR）を用いて、ニンニクの生理活性タンパク質とペプチドに関する関連発表研究を検索した。具体的には、入力文字列（"生物活性タンパク質 "または "生物活性ペプチド "または "加水分解物 "または "食品由来ペプチド "または "植物由来ペプチド"）と（"ニンニク "または "Allium sativum"）をタイトル、抄録、キーワードにわたって検索した。ポスター、抄録、会議録、書籍の章は検索から除外した。

2.1. データの抽出と管理
まず、異なるデータベースから全論文の要約をExcelシートに集約し、重複する研究を削除した。タイトルと抄録を用いた予備スクリーニングを行い、適切性を確認し、選択された論文が研究の中心テーマに焦点を当てたものであることを確認した。その後、選択された論文の全文を包含基準および除外基準に基づいてスクリーニングした。総説、非英語論文、主要テーマに特化していない論文はすべて除外した。最終的に選択された論文は照合され、筆頭著者、発表年、生理活性ペプチドの抽出方法、特定の生理活性ペプチド配列、生物活性の方法と結果などの関連データが抽出された。

2.2. データの統合
本研究では、ニンニク生理活性タンパク質およびペプチドの治療および薬理学的可能性について、ナラティブシンセシス法を採用した。グレード分けは行わなかったが、蓄積された知識の信頼性と確実性を定性的に評価した。

2.3. 結果
データベースを検索し、重複を除外した結果、45の論文が得られた。タイトルと抄録を徹底的に精査した結果、総説1報と英語以外の論文2報の計3報が除外された。各原稿の全文を最終チェックした後、総説の焦点とは直接関係のない5本の論文をさらに除外した。36本の論文は出版年に関係なくすべて精査されたが、2010年以降に出版された論文には特に注意が払われた。その結果、ニンニク由来の生物活性タンパク質やペプチドの過去と現在の進歩、そして将来の展望について論じた20の論文がレビューの中心となった（図2、図3）。

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図2. 研究選択プロセスを示すPRISMA図。

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図3. 2010年から2022年の間に発表されたニンニク生理活性ペプチド／タンパク質に関する検索された研究／論文数。

  1. ニンニク生理活性タンパク質・ペプチドの性質と組成（GBP）
    ニンニクのさまざまな品種は、約6.3～9.5％のタンパク質含量を含み、抗酸化作用、抗がん作用、抗高血圧作用、抗肥満作用など、多くの健康促進特性を有するペプチドに加水分解される可能性があると報告されている（Gaoら、2019、Liら、2022、Petropoulosら、2018、Sasiら、2021）。さらに、これらのタンパク質は、酵素加水分解または発酵を経て、生物活性ペプチドに変換することができる（Gaoら、2019、Liら、2022）。生理活性ペプチドは、2～20アミノ酸残基のタンパク質断片であり、医薬製剤や健康増進機能性食品・栄養補助食品の機能性成分として機能する（Rasaratnamら、2021、Subrotoら、2021）。実験的にはあまり確立されていないが、ニンニクの生理活性ペプチドやタンパク質の成分は、ニンニクの品種や成熟度によって異なる可能性がある。本稿で取り上げた多くの研究（表1）では、地元の市場から入手した新鮮な熟成ニンニクを使用している。しかし、いくつかの研究では、熟成したニンニク（生理活性ペプチドを単離する前に5～12ヶ月間冷凍保存したもの）や酢で保存したニンニク（ラバニンニク）から興味深いペプチドを単離できることを示している。今後の研究では、ニンニクの品種の熟成年数、成熟度、処理と、タンパク質含有量や生理活性との相関関係を明らかにすることができるだろう。

表1. ニンニクの生物活性タンパク質およびペプチドの生物活性。

生物活性 ニンニク 由来（特定の品種／成熟度） ペプチド 配列またはタンパク質 特性 kDa 量／量 タンパク質およびペプチド プロテアーゼ in vitro/in vivo/Ex vivo 実験モデル／細胞株／分析方法 処置／投与 生物活性 参考文献
<3kDa画分からのVKLRSLLCS (VS-9) （生ニンニク） 3.73
(生ニンニク) 3.73 mg protein/g of raw garlic
12.13 % ニンニクタンパク質加水分解物 ペプシン Ex vivo
In silico MOLT-4およびK562白血病細胞株分子ペプチド-タンパク質ドッキング（VS-9ペプチド対Bcl-2タンパク質） 細胞毒性IC50濃度での処理 -（IC50 0.84 mM） ↓細胞増殖
↑アポトーシス
↑カスパーゼ3、8、9およびBaxのmRNAレベル
↓Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w (Rasaratnam et al., 2021)
新鮮熟成ニンニク球根（インド） A. sativum レクチン 50 kDa (ASL50) 乾燥ニンニク球根 50 g から 19 mg/ml- ASL50 濃度 1.4 mg/ml (タンパク質の 7.37 %) Sephacryl S-200 カラムを用いたゲルクロマトグラフィーにより単離精製 Ex vivo a)口腔癌 KB 細胞
b)Human Erythrocyte cells group A and Bc)normal human embryonic kidney cells (HEK 293 cells) a) MTT dye reduction assay (anti-proliferative assay)a) Annexin-V Binding Assay (Apoptosis)b) Hemolytic assay (hemolytic)
Apo-Glo™アッセイ（カスパーゼ活性アッセイ） *ゲンタマイシンおよびフルコナゾール（+veコントロールは36%および88%の溶血を示した）*ヒト赤血球細胞に対して非細胞毒性（タンパク質の濃度が700μg/mlの場合）*溶血アッセイ（+veコントロールは36%および88%の溶血を示した）*HEK29細胞に対して非細胞毒性（+veコントロールは36%および88%の溶血を示した HEK293細胞に対する細胞毒性（濃度0～500 μg/ml）*KB細胞に対する抗増殖活性（DDMにおけるIC50は36 μg/ml）KB細胞に対するアポトーシス活性を48時間後に30および60 μg/mlのタンパク質で67および80倍増加させるカスパーゼ3/7発現を1. 30および60μg/mlタンパク質で5-2.5倍。 (Kumar et al., 2015)
新鮮な成熟ニンニク球根（イラン西部ハマダン） 3つの単一ポリペプチド（約10～13 kDa）を含むニンニクタンパク質（R10画分） - - In vivo BALB/c マウスの乳房移植腫瘍 モデル病巣にR10を20 mg/kg 7日まで投与 ↑ 顕著なCD8 + Tリンパ球亜集団
↓ 腫瘍の大きさ (Ebrahimi et al., 2013)
抗菌(抗菌/抗真菌) 34 アミノ酸ペプチド (AsR416) 3799.52 Da In vitro
In vivo Bacillus Subtilis and Rhizoctonia solani 100 mg/ml ↓菌の増殖↓菌糸形成↑菌糸のO2-形成と菌糸の死滅↓セルラーゼ（微生物の病原因子） (Kong et al., 2018, Nassimi et al., 2021)
ニンニク球根（Podmoskovnyi 栽培） 新規ペプチド（4392 Da） トリプシン In vitro Magnaporthe grisea
Bipolaris sorokiniana 寒天拡散法
100μlのペプチドを26℃で3日間処理 顕著な微生物阻害効果なし（in vitro） 病原体の攻撃を防ぐ（in vivo） (Kulikova et al., 2016)
ラバニンニク（酢漬けニンニク）（中国、天津） < 4 kDa画分からのAVDRAV（F3-3-c） 1 kgのラバニンニクから100 gの粗タンパク質

  • 23.5gの<4 kDa画分と6.5gのペプチド ペプシンおよびトリプシン In vitro 大腸菌および
    黄色ブドウ球菌 微量拡散アッセイ。5×105 CFU mL - 1の12.5～1600 µMペプチド濃度の2倍希釈液を37℃で16～20時間MIC 100 μM (Gao et al., 2019)
    成熟ニンニク球根（インド） 乾燥ニンニク球根 50 g から A. sativum レクチン 50 kDa 19 mg/ml- ASL50 conc.

  • 臨床カンジダ分離株
    寒天ウェル拡散アッセイ MIC (細菌) - 10-80 μg/ml、18時間培養後MIC (真菌)

  • 24時間培養後10～40μg/ml (Kumar et al., 2015)
    Antiviral Hairy garlic bulb (Allium subhirsitum L) (Barazan, Saudi Arabia) Asn-Asn-AsnHis-Phe-GlnGln-His-PheThr-Leu-TrpGln-Phe-Tyr(Hairy Garlic) - - In sililco SARS-CoV-2のS-protein、hACE2、furinに対するペプチドの分子ドッキング。
    また、NIk、PLA2、IRAK-4、COX2のような炎症誘発性標的 ファーマコフォア、薬物類似性、ADMET 結合親和性は8.2～10.5 kcal/molであった（Snoussi et al.）
    抗酸化物質
    新鮮なニンニク（中国、天津） ニンニクおよびニンニクタンパク加水分解物 ペプシンおよびトリプシン In vitro - DPPHラジカル消去

  • FRPアッセイ

  • LPIアッセイ
    0.1-0.5 mg/ml (DPPH)1.19-5.95 mg/ml (FRP)s 2.5- 12.5 mg/ml (LPI) DPPH IC50 - 14.18-14.83 μg/ml
    FRP - 5.95 μg/mlの濃度で、FRPは0.192-0.252であった。
    LPI IC50 - 10.63 μg/ml (Gao et al., 2020)

  • 熟成生ニンニク（紫鱗種） ニンニク糖タンパク質
    (300gのニンニクから2.122gの粗糖タンパク質 In vitro - DPPHラジカル消去作用
    -LPIアッセイ DPPH - 1-25 mg/ml
    LPI - 1-20 mg/ml DPPHラジカル消去とPUFA過酸化が用量依存的に増加した (Y. Wang et al., 2016)
    ニンニクおよびニンニクタンパク加水分解物 ペプシンおよびトリプシン in vitroおよびin vivo ACE阻害（in vitro） DBPおよびSBP（in vivo） 0.5-2.5 mg/ml （ACE）SHRに50 mg/kgを経口投与し、 0～24時間後にDBPおよびSBPを測定 ACE阻害 - IC50 - 0.87-0.99 mg/ml
    4時間後にDBPが16.7～23.33mmHg低下（陽性コントロールは17mmHg低下）8時間後にSBPが32～40mmHg低下（Gao et al.）
    抗炎症作用 乾燥ニンニク球根 ニンニク14-kDaタンパク質 NH4SO4沈殿で単離し、ゲルクロメー ト法で精製 Ex vivo J774A.1マクロファージ細胞を LPS（1μg/ml）で誘導し、炎症性産生を測定 Inducible NO synthase, COX-2, 14-kDaタンパク質のウェスタンブロットアッセイ 誘発細胞を5-40μg/mlのニンニク14-kDaタンパク質で処理 ↓ NO
    ↓ PGE、
    ↓ TNF-α、
    ↓ IL-1β
    細胞毒性はゼロ
    ↓誘導性NO合成酵素発現
    ↓ NF-κB転写因子タンパク質の活性と発現。 (Rabe et al., 2015)
    免疫調節作用
    乾燥熟成ニンニク球根（-20℃で6ヶ月間保存（イラン、ハマダン）） 熟成ニンニク抽出物からニンニク47 kDaタンパク質を単離・精製（NH4SO4沈殿、ゲルろ過、SDS-PAGE） in vivo BALB/cマウスの脾臓から樹状細胞（DC）を精製し、タンパク質で処理後、フローサイトメトリーで表面マーカーを評価 2×105 DCを5～20μg/mlのタンパク質で処理 ↓ DC成熟化メーカー、 例えば↓CD40（47％-41％）↓CD86（91％-84％）↓MHC-II（90％-83％）（Ahmadabad et al. , 2012)
    乾燥熟成ニンニク球根（-20℃で6ヶ月間保存（イラン、ハマダン）） 熟成ニンニク抽出物からのニンニク14 kDaタンパク質 - NH4SO4沈殿、ゲルろ過、SDS-PAGEにより単離精製 Ex vivo BALB/cマウスの脾臓から精製した樹状細胞（DC）と、タンパク質処理後にフローサイトメトリーで評価した表面マーカーの発現 2×105 DCを5-20 μg/mlタンパク質で処理 ↑CD40、
    CD86には影響せず
    MHC-IIには影響なし (Ahmadabad et al., 2011)
    乾燥・熟成させたニンニク球根（-20℃で12ヶ月間保存（Hamadan, Iran）） ニンニク14 kDaおよび47 kDa - NH4SO4沈殿、ゲルろ過、SDS-PAGEにより単離・精製 Ex vivo マウスから洗浄した腹膜マクロファージ（PM）をマイクロタイトルプレートに注入。 3×105個のPMを5-20μg/mlのタンパク質で処理。
    NO濃度の測定
    MTT還元アッセイ
    TNF-α生理活性の測定 ↓ NO
    MTTアッセイによる処理後の生存率の維持
    ↑TNF-α (Daneshmandi et al., 2011)
    新鮮な成熟ニンニク球根（イラン西部ハマダン） ニンニクタンパク質（14 kDa画分） - - In vivo BALB/c マウスの乳房移植腫瘍 モデル（8-10週齢） 20 mg/kg のR10を5日間腹腔内投与 ↑ 脾臓とリンパ節の過形成と肥大
    ↑ 遅延型過敏症
    ↑ ナチュラルキラー細胞活性 (Ghazanfari et al., 2002, Hassan et al., 2003)
    NIK-NF-κB誘導キナーゼ；PLA2-ホスホリパーゼA2；IRAK-4-インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4；COX2-シクロオキシゲナーゼ2；DBP-拡張期血圧；SBP-収縮期血圧；ACE-アンジオテンシン変換酵素； LPI-脂質ペルオキシダーゼ阻害；FRP-鉄還元力測定；GPH-ニンニクタンパク質加水分解物；SHR-高血圧自然発症ラット；GPC-ゲル浸透クロマトグラフィー；DPPH-1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル；DDM-用量依存的方法。

ニンニクエキス全体および無傷のニンニクエキスに存在することが知られている天然由来の生物活性ジペプチドには、γ-グルタミル-S-アルキル（エン）-L-システイン（システインスルホキシドの生合成前駆体である）が含まれる、 S-（2-カルボキシプロピル）グルタチオン、γ-グルタミル-S-（トランス-1-プロペニル）-L-システイン、γ-グルタミル-S-（トランス-1-プロペニル）-L-システイン、γ-グルタミル-S-アリル-メルカプト-L-システイン（Kodera et al. , 2017; Amagase et al., 2001; Sasi et al., 2021）。ニンニク球根には約0.9％のγ-グルタミルシステインがあり、これは自然に加水分解と酸化を受けてS-アリルシステインになる（Milner, 2001, Shang et al.）

さらに、Nakamotoら（2018）は、ポストカラムHPLCおよびNMR/LC-MS分析により、γ-グルタミル-γ-グルタミル-S-メチルシステイン（GGSMC）、γ-グルタミル-γ-グルタミル-S-アリルシステイン（GGSAC）、γ-グルタミル-γ-グルタミル-S-1-プロペニルシステイン（GGS1PC）を含む3つの新規含硫化合物を単離・同定した。この新規化合物は、生ニンニクや新鮮なニンニクに微量に含まれ、その濃度は熟成とともに増加することが報告された。最後に、ペプチド生成はγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）阻害剤の存在下で有意に阻害された。したがって、GGTはニンニクのペプチド合成または代謝の中心的存在である（Nakamoto et al.） 水溶性のγ-l-グルタミル-S-（トランス-1-プロペニル）-l-システインとγ-グルタミル-S-（2-プロペニル）-l-システインは、ニンニクで最も豊富な2つのペプチドである。これらのペプチドの量は、ニンニクの産地によって異なる（Yu et al.）

さまざまな研究で、ニンニクにはタンパク質の加水分解に由来する他の生理活性ペプチドも含まれていることが示されている。例えば、Gaoら（2019）は、ペプシンとトリプシンで加水分解した後、ラバニンニク（酢で保存した熟成ニンニクの一片）から3つの抗菌ペプチドを単離し、そのペプチドをWPTSFT、YNHNF、AVDRAVと同定した。AVDRAVは両親媒性で、25.8％がα-ヘリックス、19.7％がβ-ストランド、21.2％がターン、33.3％が非秩序構造である。この研究では、ペプチドの構造的特徴は明らかにされたが、生物学的活性に関する報告はなかった（Gao et al.） 逆に、ペプシンで消化したニンニクのタンパク質抽出物からは、一連の精製工程の後に同定された新規ペプチド、VKLRSLLCS（VS-9）が得られた。ペプチド(VS-9)は、正常ヒト末梢血単核細胞(PBMC)に対しては最小限の阻害活性を示し、MOLT-4およびK562白血病細胞株に対しては抗増殖固体活性を示すことが報告された。従って、VS-9ペプチドは、正常細胞に対する高い選択性を持つ可能性があり、抗がん治療薬として有望である（Rasaratnamら、2021年）。

生理活性を持つニンニクタンパク質も報告されている。ニンニクの球根に含まれる主なタンパク質には、アグルチニン（25 kDa）、アリナーゼ、糖タンパク質アグルチニン（110 kDa）、アリウミン（13 kDa）、アリビン（13 kDa）などがある（Clementら、2010、Ebrahimiら、2013）。分子量25kDaと110kDaの2種類のアグルチニン（レクチン）アイソフォームが、GuptaとSandhu（1997）によってニンニクから単離された。このタンパク質は抗体または糖結合タンパク質として機能し、シグナル伝達経路や細胞間相互作用を生物学的に促進する（Padiyappaら、2022）。アイソフォームの一つ（ASA25）は、12.5kDaと13.0kDaの二つのサブユニットを含む二量体タンパク質である。一方、2番目のアイソフォーム（ASA110）は、分子量47kDaの2つの同じサブユニットからなる糖タンパク質である。このアイソフォームは主にグリシン、アスパラギン酸、ロイシン、セリンを含むが、メチオニンとシステインの含量は低い(Gupta & Sandhu, 1997)。

タンパク質の含有量、組成、性質は、ニンニクの品種やポストハーベスト処理によって異なる可能性がある。Liら（2022）は、ラバニンニクとホワイトニンニクのタンパク質組成を分析・比較し、加工されたラバニンニクのタンパク質は、未加工のホワイトニンニクのタンパク質と比較して、等電点（pI）が低く、粒子径が大きく、ランダムコイルを形成する支配的なαヘリックス構造が減少し、表面の疎水性が低下していると報告した。ラバとホワイトガーリックのタンパク質の分子量分布は、それぞれ10-25 kDaと10-80 kDaであった。白ニンニクには多くのタンパク質があり、その中には重要なアリイナーゼも含まれているが、ラバニンニクには含まれていなかった（Liら、2022年）。異なるニンニク品種に存在する多様なタンパク質は、生理活性を示す可能性のある構造的に多様なペプチドを生産するための魅力的なテンプレートとなる。

13kDaのタンパク質であるアリウミンは、複数のクローブニンニクの球根からも単離された（Xia & Ng, 2005）。このタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲルろ過によってニンニク球根から精製され、そのN末端配列はグルカナーゼの部分配列に類似していると報告された。アリウミンは、Mycosphaerella arachidicolaに対する抗真菌活性、Pseudomonas fluorescensに対する抗菌活性、マウスリンパ性白血病(L1210)細胞における抗増殖活性を示し、いくつかの生理活性を示した。同様に、熟成ニンニク抽出物から分子量12～14 kDaの3種類のタンパク質が単離・精製され、免疫調節活性、分裂促進活性、マンノース結合活性を有することが、血球凝集分析によって確認された（Chandrashekar & Venkatesh, 2009）。Daneshmandiら（2011）はまた、熟成ニンニクエキスから分子量14kDaと47kDaの2つのタンパク質画分を単離し、このタンパク質がマクロファージの産生を制御することを示した。Marzoukiら（2005）は、至適温度25～40℃、pH5.0でペルオキシダーゼ活性を示す単量体36.5kDaタンパク質を単離し、その特性を明らかにした。有望な生物活性を持つ他のニンニクタンパク質も報告されており、セクション5で深く論じている(Sun et al., 2019)(Yoshimoto et al., 2015)。

  1. ニンニク由来生理活性ペプチドの生産、抽出、精製、特性解析の方法
    ニンニク由来の生物活性ペプチドおよびタンパク質は、その薬理学的および栄養学的価値により、健康促進特性を示すことが示されている(Espinoza et al., 2020)。そのため、ニンニクの球根から生物学的に活性なペプチドを分離するために、さまざまなプロセスが用いられている（図1）。生理活性タンパク質の抽出と精製には、水溶性溶媒と有機溶媒に対するタンパク質の溶解度の違い、細胞残屑の除去、精製など、いくつかのアプローチがある（Zaky et al.） ヒトへの摂取を目的としたニンニク生理活性ペプチドの抽出と精製に関する研究は限られている。また、ニンニクペプチドの工業的規模での生産技術を報告した研究もない。

タンパク質やペプチドの分離に最も広く使われているクロマトグラフィー法には、サイズ排除、イオン交換、アフィニティークロマトグラフィーなどがある。しかし、大規模分離におけるクロマトグラフィーの使用は、樹脂のコストが高いこと、サンプルの処理能力に限界があること、処理に時間がかかることなどの理由から、依然として課題となっている（Yu et al.） クロマトグラフィー技術を使用すると、少量のサンプルに対して大きな溶媒が使用されるため、通常、生成物は非常に希薄になる。疎水性相互作用クロマトグラフィーは、ニンニクから生理活性ペプチドを抽出・精製するために用いられてきた。その原理は、固定相と溶質の極性を上げ、有機溶媒の極性を下げるというものである（Jia et al.、2021）。

単一のクロマトグラフィー法を用いると、分析時間が長く、サンプル調製が複雑で、生理活性ペプチドの検出数や種類が限られ、感度が低いという難点がある（Jia et al.、2021）。これらの問題から、ペプチドの塩析／pH駆動沈殿や、分子量カットオフに基づいてペプチドを分離するように設計された限外ろ過膜など、生理活性ペプチドを精製するための代替技術が追求されてきた（Yu et al.）

植物からのタンパク質分離には、物理的方法、化学的方法、酵素補助法など、さまざまな方法が用いられている（Zakyら、2021）。適用される方法は、タンパク質の性質と植物内の位置によって異なる。物理的方法では、ホモジナイズして細胞壁を破壊し、ニンニク球根からタンパク質／ペプチドを放出させる。しかし、この方法では、化学的方法や酵素的方法よりも抽出収率が低くなる。塩除去法としても知られるミセル化も、植物タンパク質の抽出方法のひとつです。この方法では、特定のイオン強度でタンパク質を変性させる濃度の塩を添加する。形成された希薄溶液を遠心分離し、乾燥してタンパク質を沈殿させる。沈殿させるには、氷水にNaClを溶かす必要がある。

生物学的マトリックスに気泡キャビテーションを発生させる超音波も、生理活性タンパク質やペプチドの大量生産に適した抽出技術である（Jiaら、2021年、Maら、2015年）。アルカリベースの植物タンパク質抽出に続く沈殿は、高い生成物収率をもたらした（Zhangら、2015）。アルカリ法による植物タンパク質の抽出は、その費用対効果の高さから広く用いられている。しかし、この方法では膜限外濾過と塩析工程が必要となり、処理コストが大幅に増加する（Zakyら、2021年）。タンパク質は通常アルカリ溶液に溶けやすく、等電点、典型的には酸性pHで沈殿する（Zhangら、2015）。

タンパク質の酵素支援抽出では、ペクチナーゼ、セルラーゼ、リグノセルロース、キシラナーゼ、フィターゼなどの酵素を用いて、植物細胞壁を破壊し、炭水化物を分解し、炭水化物と一部の構造タンパク質を分解して、目的のタンパク質を放出させる。構造タンパク質を特異的に加水分解することは、この方法の大きな課題である。トリプシン、ペプシン、パパイン、キモトリプシンなどのプロテアーゼは、タンパク質を部分的に加水分解してペプチドを形成し、タンパク質の機能性と応用を向上させるために使用される。とはいえ、この方法で得られるペプチドは通常、ネイティブなものより分子量と二次構造含量が低い (Zaky et al., 2021)。

ニンニク球根からのタンパク質抽出には通常、pH8.2の1M NaClを含むTris緩衝液を用いる。ホモジネートはろ過され、5時間撹拌される。プロテアーゼによるタンパク質消化を防ぐために、フッ化フェニルメチルスルホニルおよびポリビニルピロリドンがホモジネートに添加される（Shamsi et al.） ホモジネートを9000rpmで1時間遠心分離し、細胞残屑を除去する。硫安沈殿後、混合物を9000rpmで1時間遠心する。ペレットをTris緩衝液に溶解し、セルロースチューブを用いて同じ緩衝液で24時間透析する。未結合タンパク質は洗浄され、結合タンパク質は0.1～1M NaClを含むTris緩衝液で溶出される。生理活性溶出液は、アミコンフィルターを用いてさらに濃縮する（Shamsi et al.）

ニンニク球根からの生物活性ペプチドの精製と同定は、他の植物に用いられるのと同じアプローチに従う（Zakyら、2021）。生物学的に活性なペプチドは、限外ろ過、逆相高速液体クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製される。精製後、生物活性ペプチドやタンパク質を同定するために、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間/MS、エレクトロスプレーイオン化/MS、質量分析（MS）、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（HILIC）、液体クロマトグラフィー-MS/MSなど、いくつかの分析法が日常的に適用されている（Jia et al.） 生物学的分子の電荷とサイズに基づいて操作するドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）も、生理活性ペプチドの分離に使用できる。Ferrerasら（2021）は、SDS-PAGEを用いて植物抽出物から15kDaの生理活性タンパク質を分離した。双極膜を使用してイオンを発生させる新しく効果的な技術である双極膜電気透析も、生理活性ペプチドの抽出に使用されている。このプロセスでは、一価の陽イオン選択透過膜と陰イオン交換膜を使ってイオンを分離する（Jiaら、2021年）。この技術は、化学物質を使用しないため、化学的加水分解法や酵素的加水分解法に代わる持続可能な方法を提供する。

最近、ニンニク生理活性γ-グルタミルペプチドの精製に使用された磁性固相抽出法（Yu et al.）

  1. ニンニク由来タンパク質およびペプチドの生物学的および薬理学的役割
    ペプチド医薬品は、その高い特異性、低毒性、容易な合成、体内での分解およびクリアランスの速度により、現在、様々な疾患の管理および治療に使用されている（Gao et al.） タンパク質やペプチドの生物学的機能は、一般にアミノ酸配列に支配されている。対照的に、生理活性は特定のアミノ酸またはアミノ酸群の相対比に依存することがある。例えば、アミノ酸組成、疎水性、分子量、鎖長、C末端とN末端の残基の種類は、ペプチドの機能特性と生物活性に影響を与える（Guha & Majumder, 2018）。このセクションでは、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、抗がん作用、抗増殖作用など、GBPの生物学的および薬理学的役割について述べる（表1および図1）。

5.1. ニンニク由来タンパク質およびペプチドの抗菌活性
生のニンニクは、その抗菌（抗菌、抗真菌、抗寄生虫）活性のために消費されてきた（Horitaら、2016、Kulikovaら、2016）。このため、ヒトや動物が消費する抗菌剤は、合成物から植物抽出物、オリゴ糖、ペプチドなどの天然物へと焦点が移りつつある（Gao et al.） 抗菌ペプチド（AMP）は、真菌、細菌、昆虫、両生類、海洋脊椎動物、哺乳類、植物に見られる50アミノ酸未満のペプチドである（Nassimi et al.） 植物由来のAMPは、ヒトの病原菌や植物病原体に対して阻害活性を示した（Nassimi et al.） それらは、細胞膜に結合し、細胞膜の完全性を破壊し、DNAやRNAの生合成を阻害し、さらに細胞壁構造タンパク質の連結に関与する酵素を阻害し、細胞膜の完全性を破壊することによって、抗菌効果を発揮する（Gao et al.、2019、Nassimi et al.、2021）。膜上におけるAMPの2つの主要なメカニズムは、「樽-ステーブモデル」と「カーペットモデル」である。AMPは両親媒性であるため、barrel-staveモデルでは、AMPの疎水性末端が細胞膜に挿入されて穴を形成し、膜構造を破壊する。しかし、カーペットモデルでは、AMPは疎水性アミノ酸残基を介して膜表面に結合し、カーペットのように膜を覆い、膜の損傷と細胞内容物の漏出を引き起こす（Gao et al.）

最近の研究では、ロバニンニクから3つのペプチドが単離され、それぞれ分子量693.72 Da、737.80 Da、629.79 DaのF3-3-a、F3-3-b、F3-3-cペプチドと命名された。F3-3-aはペンタペプチドTyr-Asn-His-Asn-Phe（YNHNF）、F3-3-bはヘキサペプチドTrp-Pro-Thr-Ser-Phe-Thr（WPTSFT）、F3-3-cはヘキサペプチドAla-Val-Asp-Arg-Ala-Val（AVDRAV）であることが同定された（Gao et al.） 大腸菌、黄色ブドウ球菌、サルモネラ・エンテリティディス、枯草菌に対する3種のペプチドの抗菌活性を調べたところ、F3-3-bとF3-3-cが4種の細菌の増殖を有意に抑制し、特にF3-3-cが顕著であった。アミノ酸組成と立体構造の違いが、観察されたペプチドの抗菌活性の違いの原因かもしれない。ペプチド中の疎水性アミノ酸の組成は、F3-3-a、F3-3-b、F3-3-cペプチドでそれぞれ20％、50％、67％であった。最も高い抗菌活性を示したF3-3-cにおける疎水性アミノ酸（ValとAla）と塩基性アミノ酸Argの存在は、Val/Arg残基がペプチドの抗菌活性を高めるという以前の知見（Gao et al.） F3-3-cの殺菌作用は、細菌の細胞膜に物理的損傷を与え、それによって細胞内容物の漏出を開始させることによることが実証された。

さらに、ニンニクから単離された分子量3799.52 Daの新規AMP、AsR416は、システインジスルフィド、α-ヘリックスおよびβ-シート構造、1-アスパラギン、l-ヒスチジン、n-アセチル-d-グルコサミン6リン酸、N1-アセチルスペルミジン、アナリン、l-アロゲネートを含むことが判明した（Xi et al.） AsR416は、Agrobacterium tumefaciens、大腸菌DE3、Xanthomonas campestris pv. oryzicola、Ralstonia solanacearumなどのグラム陰性菌、およびBacillus anthrax、Bacillus cereus、Bacillus subtilis、Clavibacter fangii、Clavibacter michiganensisなどのグラム陽性菌に対して抗菌活性を示した（Xi et al.） 別の研究では、ダイズ、インゲンマメ、トウモロコシなどの他の作物だけでなく、イネの年間収量を最大50％減少させる植物病原体であるRhizoctonia solani（AG1-IA）に対するAsR416の抗真菌活性が報告された（Nassimi et al.） 著者らは、AsR416 が R. solani の菌糸細胞の膜透過性を変化させることにより、R. solani の植物成長、病原性、生存を阻害し、細胞壁分解酵素の活性を低下させ、硬化体の生産に必要なキシリトールの生産を阻害し、イネ紋枯病を予防することを示した。さらに、Botrytis cinerea、Mycosphaerella ardchidicola、Physalospora piricolaに対する13 kDaタンパク質であるアリビンの抗真菌活性は、他の植物から単離されたタンパク質よりも高いことが報告されている（Wang & Ng, 2001）。まとめると、いくつかのニンニクペプチドは、ヒトや植物の健康に影響を与えるさまざまな微生物種の強力な薬剤である。

5.2. ニンニク由来のタンパク質とペプチドの抗酸化活性
通常、生理的過程では活性酸素種（ROS）が生成され、様々な細胞機能と恒常性を媒介する（Sharifi-Radら、2020）。しかし、活性酸素の過剰発生は、体内の内因性抗酸化防御機構を圧倒し、老化、糖尿病、がん、心血管疾患、神経障害に関与する酸化ストレスにつながる（Chukwumaら、2023）。酸化ストレスが健康に及ぼす影響を回避するために、ポリフェノールや抗酸化生物活性ペプチドを豊富に含む食品など、食事による抗酸化物質の摂取が強く奨励されている（Okaguら、2021）。

ペプシン（GPH-P）とトリプシン（GPH-T）を用いて製造したニンニクタンパク質加水分解物は、DPPHラジカル消去能、第二鉄還元力、脂質過酸化抑制の3つのin vitroアッセイにおいて抗酸化活性を示した。加水分解物のDPPH消去能は、すべて疎水性アミノ酸であるMet、Tyr、Val、Ile、His、Leu、Gly、Phe、Trpが高濃度に含まれていることに起因している可能性がある（Gao et al.） さらに、食品であるタンパク質由来の生理活性ペプチドでは、末端のメチオニン残基、含硫アミノ酸の存在、アミノ酸の疎水性といった特定の性質が、DPPHやFRAPを増強することが報告されている。対照的に、タンパク質加水分解物中のLys残基の存在やカチオン性アミノ酸の高い含量は、FRAPの潜在的な供与体を損なうと考えられている（Nwachukwuら、2021年）。別の研究では、55.7 kDaのニンニク糖タンパク質が用量依存的にDPPHラジカルを消去し、脂質過酸化を抑制することが報告されている（Wang et al.） C末端のTyrとHisはそれぞれフェニル基とイミダゾール基を持ち、金属イオンによる酸化で生成したヒドロキシラジカルを消去することができる。一方、Cysのチオール基は電子供与体としてジスルフィドを形成することができる（Nwachukwu et al.） ニンニクタンパク質加水分解物による脂質過酸化の抑制は、マロンジアルデヒド（脂質酸化の最終生成物）とアミノ酸含有タンパク質標的との架橋を防ぐ（Gaoら、2020）。

Tanら（2015）はまた、新鮮なニンニクの鱗茎から単離したγ-グルタミル-S-アリル-システイン（GSAC）ペプチドの抗糖化活性を、ウシ血清アルブミン（BSA）／グルコース系で報告した。440nmの褐変蛍光強度の増加が抑制され、BSA/グルコース系では遊離リジン鎖が反応した。ペプチドの抗酸化作用、具体的にはラジカル消去活性（160 µg/mL GSACで70 %以上）と金属キレート活性（160 µg/mL GSACで90 %以上）が、糖化を防ぐ能力を説明することが報告された（Tan et al.） 最近の実験結果から、ニンニク加水分解物および糖タンパク質の抗酸化能は、健康、栄養、医薬製剤へのペプチドの広大な機能的応用を示唆するものである。

5.3. ニンニク由来のタンパク質とペプチドの抗炎症活性
炎症は、有害な刺激を排除するために、メディエーター（一酸化窒素（NO）、プロスタグランジン（PG）、トロンボキサン、インターロイキン、TNF-αなど）を活性化し、リクルートする生理的反応である（Chukwumaら、2022）。これらのメディエーターが過剰に放出され活性化されると、炎症反応が増幅され、免疫機能の低下や組織の損傷につながる。慢性炎症は、関節炎、CVD、糖尿病、炎症性腸疾患などの疾患の病因や病態に関与している（Guha & Majumder, 2018）。合成抗炎症剤の長期使用に伴うコストや副作用を考慮すると、植物由来ペプチドのような天然由来の代替療法が必要とされている。

一般に、植物由来ペプチドへの関心が高まっているのは、主に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路や核因子κ軽鎖-活性化B細胞エンハンサー（NF-қB）経路などのシグナル伝達経路の調節や、NO、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）、TNF-αの産生低下を通じて、炎症反応を調節する効果があるためである（Majumder et al.） Rabeら（2015）は、リポ多糖（LPS）刺激J774A.1マクロファージに対する14-kDaニンニクタンパク質の抗炎症作用と、炎症性メディエーターおよび遺伝子の放出・発現に対する作用機序を実証した。著者らは、ニンニクタンパク質で処理すると細胞の生存率が上昇し、マクロファージから分泌されるNO、TNF-α、PGE2、IL-1βのレベルが低下したことを報告した。さらに、ウェスタンブロット分析により、NF-қB p65発現の不活性化を介して、COX-2とiNOSの発現が有意に減少することが明らかになった。PGE2およびNOの過剰産生は、がん、神経細胞疾患、慢性炎症に関与しており、したがって、これらの減少は、炎症性合併症の治療薬となりうる薬剤にとって重要な要素である。このような見通しにもかかわらず、機能性食品や栄養補助食品として経口摂取した場合、無傷のニンニクタンパク質は消化管内のプロテアーゼやペプチダーゼの加水分解活性に耐えられず、バイオアベイラビリティや生理的抗炎症作用に影響を及ぼす。

同様に、Daneshmandiら（2011）は、14-kDaのニンニクタンパク質が、活性化マクロファージにおけるiNOS mRNAおよびタンパク質発現の阻害を介して、培養腹膜マクロファージからのNO産生を阻止することを報告した。したがって、iNOSのダウンレギュレーションはNO産生を抑制する。ニンニク14-kDaタンパク質のNO産生抑制作用と抗酸化作用は、脳卒中、がん、不健康な老化、心血管系疾患、神経疾患など、いくつかの健康合併症のリスクを低減する多機能効果に多大な可能性を示している。

5.4. 免疫調節作用と過敏症作用
ニンニクタンパク質の免疫調節作用が報告されているが、免疫調節作用が特定のタンパク質に起因するのか、混合物に起因するのか、あるいは潜在的に共分離した有機硫黄化合物との相互作用に関連するのかは明らかではない。BALB/cマウスの脾臓から採取した樹状細胞に対する免疫調節作用が、熟成ニンニクエキス由来の14kDaタンパク質について報告されている。タンパク質はSephadex G50上のゲルろ過とSDS-PAGEを用いてプロファイリングされた。精製されたニンニクタンパク質は樹状細胞上のCD40分子の発現を上昇させた。興味深いことに、CD40細胞は、B細胞、単球、樹状細胞を含む他の免疫細胞の機能的役割のシグナル伝達経路のキープレイヤーである（Ahmadabadら、2011年）。同様の実験で、熟成ニンニク抽出物から47kDaタンパク質を単離し、マウス樹状細胞培地に接種したところ、試験管内で寛容原性樹状細胞を生成する指標となる細胞成熟マーカーの発現がダウンレギュレートされた（Ahmadabad et al.） これは、自己免疫疾患の治療管理に不可欠である。さらに、熟成ニンニク抽出物の14 kDaおよび47 kDa画分の免疫調節タンパク質単離物が、硫酸アンモニウム、ゲルクロマトグラフィー、SDS-PAGEによって精製された。どちらの画分も腹膜マクロファージ細胞からの一酸化窒素産生を抑制し、マクロファージの殺腫瘍傾向を弱めた（Daneshmandi et al.） ニンニクの球根に由来するタンパク質であるアグルチニンは、ウサギ赤血球においてヒト赤血球よりも有意に高い凝集性を示すことが報告されている。アグルチニンは、免疫学的クリアランスのために抗原の凝集を促進する抗体としての擬態的役割で知られている（Gupta & Sandhu, 1997）。Chandrashekar and Venkatesh (2009)によると、ニンニクから単離された分子量11～14kDaのタンパク質は免疫調節活性を示した。精製されたタンパク質成分QA-1、QA-2、QA-3は分裂促進活性を示した。QA-2およびQA-1から分離されたタンパク質は、それぞれガーリックレクチンASA IおよびASA IIを含み、強い赤血球凝集活性を示した。ニンニクからは、約10〜13kDaの3つの単一ポリペプチドが単離された。この研究から、ニンニクから抽出したタンパク質画分をマウスに注射すると、腫瘍内注射に対する遅延型過敏反応が増強され、腫瘍部位へのCD8 + T細胞浸潤が増強されることで細胞傷害作用が生じ、腫瘍増殖が有意に抑制された（Ebrahimi et al.）

5.5. 抗がんおよび抗増殖活性
近年、ニンニクやその他の天然資源から得られる生理活性ペプチドは、機能性食品や医薬品の有望な原料として豊富であること、毒性が低く副作用が少ないことから、がん研究で注目されている。熟成ニンニクエキスから得られた新規ペプチドVKLRSLLCS（VS-9）は、24時間および48時間処理後、MOLT-4およびK562白血病細胞株の増殖を抑制することにより抗がん作用を示し、そのIC50はMOLT-4細胞で0.84 mM、K562細胞で1.57 mMであった。この研究から、VS-9タンパク質は、抗アポトーシスBcl-2タンパク質ファミリーを介して白血病細胞株に対してアポトーシス作用を示すため、抗がん作用があることが示唆された（Rasaratnamら、2021年）。VS-9は両親媒性であり、膜の不安定化とがん細胞の細胞毒性を介して抗がん作用を促進する。さらに、セリン含有ペプチドは、細胞周期の増殖を停止させ、結腸がん細胞を死滅させることが報告されている（Luna-Vitalら、2015）。さらに、3つのポリペプチドを含むニンニクタンパク質画分は、BALA/cマウス実験において、乳房誘発腫瘍に対する細胞性免疫応答の発現を減弱させることが報告されている（Ebrahimiら、2013）。熟成したニンニクの球根から単離され、Sephacryl S-200カラムのゲルろ過クロマトグラフィーを用いてさらに精製されたレクチン50（50 kDa）は、口腔がん腫KB細胞に対して36 ug/mLのIC50で強い抗増殖作用を示し、カスパーゼ酵素の活性を誘発することでがん細胞のアポトーシスを誘導した（Kumar et al.） 複数片のニンニク球根から単離され、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲルろ過を用いて精製されたタンパク質アリウミン（13 kDa）は、白血病L1210細胞に対して抗増殖活性を示したが、肝腫瘍Hep G2細胞に対しては示さなかった（Xia & Ng, 2005）。このことは、異なる細胞における細胞表面レセプターや生理活性メカニズムの違いの可能性を示唆している。

さらに、Sainiら（2021）は、10-kDaの生ニンニク抽出タンパク質は、煮ニンニク抽出物とは異なり、INT-407腸上皮細胞において300μg/mLで細胞死を誘導すると報告している。300ug/mLの用量で、細胞は歪んだ細胞伸長を示し、次いで細胞の肥大化、丸み、断片化を示した。これはHoechst 33342核染色とフローサイトメトリーを用いて検証した細胞アポトーシスの兆候である。茹でたニンニクエキスの不活性は、生理活性のあるニンニクタンパク質が熱に不安定であることを示唆しており、したがって、腸の癌の初期段階における潜在的な細胞毒性を軽減するためには、摂取前に適度な調理が必要である。

5.6. 降圧および心臓保護作用
心血管疾患の世界的な有病率は着実に増加傾向にあり、その治療と管理のための研究に対する世界的な懸念と関心が高まっている（Okagu, Ezeorba et al., 2022）。古い研究では、ニンニクペプチドの降圧活性と、主要な心血管酵素であるアンジオテンシン1変換酵素（ACE）に対する活性が示されている。Dowex 50 WとSephadex G-25クロマトグラフィーを用いて、ニンニクからACEの可能性のあるペプチドが単離された。ACE阻害活性を持つジペプチドとしては、C末端にチロシン残基またはフェニルアラニン残基を持つSer-Tyr、Gly-Tyr、Phe-Tyr、Asn-Tyr、Ser-Phe、Gly-Phe、Asn-Pheの7種類が同定された。対照的に、Tyrを持つジペプチドはPheを持つジペプチドよりも高い効力を示した。様々なジペプチドを異なる時間間隔で高血圧ラットに単回投与で200mg/kgを投与すると、収縮期血圧（SBP）が劇的に低下した（Suetsuna, 1998）。ニンニクペプチドのこの潜在的な生物学的機能は、最近の研究では未解明のままである。心筋保護作用を持つ新しいニンニクペプチドとその作用機序の可能性の探索に、さらに研究の焦点が当てられるかもしれない。

5.7. ニンニクタンパク質とペプチドのその他の生物機能的役割
ニンニク由来の生物活性タンパク質またはペプチドは、ヒトの健康に役立つ微量ミネラルの生物学的利用能を高めることが報告されている。Baiら（2014）は、イオン交換クロマトグラフィー、HPLC-MS、CD、1H NMR、および13C NMRによって、新鮮なニンニクの鱗茎から2つのジペプチド（（SC2RC7）-γ-l-グルタミル-S-アリル-l-システインおよび（SC2RC7）-γ-l-グルタミル-S-プロピル-l-システイン）を単離し、特徴付けた。両方のジペプチドは、模擬胃腸系で大豆と緑豆の微量栄養素の生物学的利用能を改善した。0.01mmol/5gの濃度でニンニクペプチドを添加すると、大豆の鉄のバイオアベイラビリティは1.88 %から6.73 %と4.42 %に、緑豆のバイオアベイラビリティは2.52 %から12.04 %と9.38 %にそれぞれ増加した。同様に、亜鉛の生物学的利用率も、大豆では13.37 %から23.95 %と20.58 %に、緑豆では15.98 %から28.44 %と27.05 %にそれぞれ上昇した（Bai et al.） このようにニンニクペプチドの可能性は高いが、生体内での微量栄養素の生物学的利用能の向上や、それに関連するメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。

ニンニクの葉のタンパク質は、多食性吸汁性害虫のホモプテラングループに対する殺虫活性と植物保護作用を示すことも示された。Duttaら（2005）は、アグロバクテリウム形質転換システムとカリフラワーモザイクウイルス（CaMV）35Sプロモーターを用いて、ニンニク葉由来のマンノース結合性25kDaホモ二量体タンパク質（ASAL）のコード配列をタバコ植物で発現させた。形質転換植物は0.68-2%の可溶性ASALタンパク質を産生し、この発現により、144時間培養後のアブラムシ（Myzus persicae）の生存率が、形質転換していないタバコの75%に比べ、ToおよびT1子孫では16-20%減少したと報告されている（Dutta et al.） 将来的には、様々な植物害虫や病害を蔓延させる病原菌の生存を阻害する単離されたタンパク質の可能性を、in vitroまたはex vivoで調査することも考えられる。

  1. 潜在的限界と将来の展望
    様々な供給源から得られる生物活性タンパク質やペプチドの生物機能的可能性を解明するために、多大な研究努力が払われてきた(Okoye et al., 2022)。大豆、緑豆、ササゲなどの豆科植物は、入手しやすくタンパク質含量が高いため、生理活性ペプチドの潜在的供給源として深く研究されてきた。しかし、香辛料や医療用植物については、生理活性ペプチドの供給源としてほとんど関心が向けられてこなかった。いくつかの新規ペプチドの多様な構造的機能性と生物活性の理解が急速に進むにつれ、強力な生物活性ペプチドの持続可能な代替供給源の探索に研究努力を向ける必要がある（Ejikeら、2017、Okaguら、2022）。

食用および医療用植物としてのニンニクはよく研究されているが、その生物活性タンパク質やペプチドに関する最新の知識や理解は乏しい。これは、豆類や牛乳など他の従来の供給源に比べてタンパク質含量が低いためである。したがって、機能性食品や栄養補助食品の形成に実用化するために、ニンニク特有の生理活性ペプチドを大量に生産することは難しいだろう（Munirら、2021年）。今後の研究では、異種発現系を用いて、既知の生物活性を持つニンニクペプチドの過剰生産を探るべきである。

高度なバイオテクノロジー的アプローチの出現により、よりハイスループットなシステムへの道が開かれ、生物活性ペプチドの収率向上が期待される。

もうひとつの限界は、ニンニクタンパク質やペプチドの安定性が低く、プロテアーゼによる分解を受けやすいことである。古い研究では、ニンニク由来のγ-グルタミルペプチドがS-alk(en)yl-システインスルホキシドに自然に変換されることを報告し、このペプチドが好気性物質の生合成経路の中間体の一部であると主張した（Lancaster & Shaw, 1989）。さらに、ニンニクの安定性が低いことを示す他の証拠は、ニンニク片のin situで報告された多数のプロテアーゼから推測できる（Halmiら、2014、Malikら、2004）。今後の研究では、その場でのタンパク質分解システムを制御するために、安全なニンニクプロテアーゼ阻害剤を調査・探索することが考えられる（Shamsi et al.）

最後に、ニンニクの品種／栽培品種、熟成年数／成熟度、ポストハーベスト処理とタンパク質／ビオペプチド含量および生物活性との相関関係については、利用可能な数少ない研究では確立されていない。さらに、ニンニクのタンパク質やペプチドから興味深い生物活性がこれまでに報告されているにもかかわらず、生体内での生物学的利用能や安定性に関するデータや情報はほとんど得られていない。したがって、今後の研究によって、優れた生物活性を持つニンニク由来の興味深いペプチドの安定性と生物学的利用能のプロファイルが明らかになる可能性がある。

  1. 結論
    ニンニクの治療的意義が広く認識され、その植物化学物質の生理活性に関する無数の研究が発表されているにもかかわらず、ニンニクの生理活性タンパク質やペプチドの可能性についてはほとんど注目されていない。この総説では、ニンニクの生物活性タンパク質およびペプチドに関する利用可能な文献について、その性質、抽出、生物活性に焦点を当てて論じた。いくつかの研究は、ニンニクのタンパク質やペプチドの抗酸化性、抗菌性、抗がん性、その他の薬理学的可能性を示した。しかし、この総説が書かれた時点では、生物活性タンパク質を健康や治療のために実用化するには程遠い状態である。このテーマに関する利用可能な報告は、in vitroおよびex vivoの実験モデルに基づいており、動物実験はまばらで、ヒトでの臨床試験は記録されていない。

さらに、ペプチドの安定性と生物学的利用能に関する研究も欠けている。具体的には、ニンニクペプチドの消化管プロテアーゼやp-糖タンパク質排出に対する抵抗力に関する研究が必要であり、バイオアベイラビリティを確認するための他のパラメーターも必要である。最後に、様々な精製ニンニクペプチドの安全性に関する情報は乏しく、これは治療用量で副作用がないことを保証する上で極めて重要である。ニンニク生理活性タンパク質およびペプチドの実用化を促進するために、知識の空白を埋めるための今後の研究が必要である。

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

データの入手
本論文に記載された研究に使用されたデータはない。

参考文献
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植物・動物・ヒト抗菌ペプチドの多様性と作用機序
2024, 抗生物質
© 2023 The Author(s). 発行：エルゼビア社
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