SLEにおける腸内細菌叢：動物モデルから臨床エビデンスと薬理学的展望まで

2023年2月24日 10:10

https://lupus.bmj.com/content/10/1/e000776

http://orcid.org/0000-0001-6386-4074Eya Toumi1,2,3、Soraya Mezouar1,2,4、Anne Plauzolles3、Laurent Chiche5、Nathalie Bardin6, Philippe Halfon1,2,3,5 および Jean Louis Mege1,2,6
Eya Toumi博士宛; toumieya37@gmail.com
要旨
全身性エリテマトーデス（SLE）は、遺伝と環境要因の複雑な相互作用によって引き起こされる多因子性自己免疫疾患である。SLEは、自己免疫寛容の破綻と自己抗体産生を特徴とし、炎症と多臓器障害を誘発する。SLEは非常に不均一な疾患であるため、現在使用されている治療法は、かなりの副作用があり、まだ満足できるものではなく、より良い患者管理のための新しい治療法の開発が大きな健康上の課題となっています。このような状況において、マウスモデルはSLEの病態に関する知見に大きく貢献し、新規治療標的を検証するための貴重なツールとなっています。ここでは、最もよく使われているSLEマウスモデルの役割と、治療法の改善への貢献度について説明します。SLEの標的治療の開発が複雑であることを考慮し、補助療法もますます提案されるようになってきています。実際、近年、マウスやヒトでの研究により、腸内細菌叢が潜在的なターゲットであり、新しいSLE治療法の成功に大きく貢献することが明らかにされています。しかし、SLEにおける腸内細菌叢の異常のメカニズムは現在も不明である。本総説では、腸内細菌叢の異常とSLEの関係を調査した既存研究の目録を提案し、疾患とその重症度のバイオマーカーとして、また新たな治療標的として期待されるマイクロバイオームシグネチャーを確立することを目的としている。このアプローチにより、腸内細菌叢に基づくSLEの早期診断、予防、治療法の展望に新たな可能性が開かれるかもしれません。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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http://dx.doi.org/10.1136/lupus-2022-000776

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はじめに
SLEは、皮膚、関節、腎臓、肺などの多臓器に影響を及ぼす慢性かつ複雑な自己免疫疾患です。1 SLEは、生殖年齢にある若い女性に多く発症し、寛解期と再発期を繰り返します。2 3 SLEの病因はまだ不明ですが、おそらくホルモン、環境、遺伝的要因が関与しています（図1）。SLEの発症には、中枢および末梢の寛容性の障害が重要であり、核抗原に対する自己抗体や免疫複合体（IC）が産生される。ICが標的臓器に沈着すると、炎症環境が始まり維持されるため、軽度、中等度、重度の様々な症状が現れます。4 ループス腎炎は、この病気の最も一般的な合併症で、SLEの死亡率および病的状態の主要危険因子となっています5。

図1
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図1
SLEの多因子性病因。遺伝的、ホルモン的、環境的要因が腸内細菌叢に影響を与え、SLEの病態生理につながる免疫応答の調節障害を引き起こしている。Ab：抗体；dsDNA：二本鎖DNA；IFN：インターフェロン；IL：インターロイキン；LB：Bリンパ球；LT：Tリンパ球；RNP：リボ核タンパク質；Sm：スミス；TNF：腫瘍壊死因子；UV：紫外線。

SLEは、その臨床的な不均一性と免疫機構の複雑さにより、その治療は依然として困難です。根治的な治療法はまだないため、SLE患者の現在の標準治療では、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、抗マラリア剤（ヒドロキシクロロキン）などが主症状のみを治療するために使用されています(6)。残念ながら、これらの治療法は単独または併用で使用されますが、特異的ではなく、重篤な感染症を引き起こすリスクを含むいくつかの望ましくない副作用があります。

8 マウスとヒトの解剖学的・免疫学的な違いやSLEの発現の不均一性から、ヒトのSLEを完全に再現した単一のマウスモデルは存在しません9 10。

11 定義によれば、腸内細菌叢の異常は、（1）有益な細菌の消失、（2）潜在的に有害な細菌の過剰増殖、（3）細菌の多様性の喪失、によって特徴付けられます。腸内細菌の組成や機能におけるこのような変化は、SLEの発症や症状の重さと関連しており、このような腸内細菌の異常がSLEの病態生理に関与している可能性を示しています12。マウスモデルにおける実験データでも、特定のマイクロバイオームの変化がSLEの活動にどのように影響するかを強調しています13 14。しかし、腸内細菌異常がSLE進行の結果であるのみか、その重症化や進行の原因であるかはまだ不明なままです。したがって、腸内細菌がSLEの免疫寛容をどのように撹乱するかを知ることは、腸内細菌叢の調節に基づく新しい治療法を模索するために不可欠である。

本総説では、SLEの病態生理を調べるために利用できる動物モデル（ホルモン、遺伝、環境因子との関連は除く）の一覧を紹介する。また、SLE患者におけるバイオマーカーおよび革新的な治療標的としての腸内細菌叢の位置づけを評価することを提案する。

一般的なループスのマウスモデル
過去50年にわたり、ループスのモデルマウスは、ループスの病態生理を解明し、新たな治療標的を研究するための貴重なリソースであることが証明されています9。

自然発症のマウス狼瘡モデル
マウスの自然発症の狼瘡モデルは、遺伝学的、免疫学的に異なる4つの主要な系統に代表されます（表1）。

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表1
狼瘡の臨床的マウスモデル

まず、ニュージーランドブラック（NZB）とニュージーランドホワイト（NZW）の交雑系統は、NZB/NZWF1あるいはBWモデルと呼ばれている15 16。BWマウスはANA、主に抗二本鎖DNA（dsDNA）を生産し、ICと軽い血管炎に伴う糸球体腎炎を発症する。BWマウスは、ヒトと同様に主に女性で発症するという利点がありますが、臨床症状が現れるのが遅いため16、このモデルによるSLEの研究は長期に及び、費用もかさみます。近年、インターフェロンαを発現するアデノウイルスの投与やToll-like receptor (TLR) -7アゴニストの注射により、この時間経過が短縮され、BWマウスはSLE研究に適しています17 18。

LG、B6、AKR、C3H などのマウス系統を交配し、Murphy-Roths-Large (MRL) /lymphoproliferation (lpr) モデルが作られました19 20 lpr突然変異が自然に起こり、後に、免疫細胞のアポトーシスを制御する主要なFas遺伝子を変化させるレトロトランスポゾンとして確認されています21 22 MRL/lprモデルは、LG、B6、AKR、C3Hなどの複数の系統の間で、マウスが交配されて誕生したモデルであり、このマウスは、MRL/lprモデルとして開発されました。22 MRL/lpr モデルは、ANA、抗dsDNA、抗Smith（Sm）、抗シェーグレン症候群関連抗原A（SSA、抗Roともいう）、抗シェーグレン症候群関連抗原B（SSB、抗Laともいう）を含むヒトSLE自己抗体のフルパネルを発症し、関節炎、認知機能障害、発疹、血管炎など複数の臨床症状が見られるユニークなモデルである。pr遺伝子は、この病気の発症と重症化を著しく促進させる。このモデルは、ループスにおける TRL-7 と TLR-9 の役割の研究に用いられ23 、新しい治療用分子の評価にも広く用いられています。24-26 しかし、その分子メカニズムは、前者が IFN-γ によって、後者が IFN-α によって駆動される、ヒト SLE で見られるものとは異なっていると考えられます27。

第3のモデルであるMRL+マウスは、Fasの変異を欠き、その結果、より軽度のループスを後期に発症します19。

最後に、4番目のモデルであるBXSBマウスは、他のモデルとは異なり、Y染色体上の遺伝的リスクにより雄で発症し28 、糸球体腎炎のみを発現するモデルである。このような制約があるにもかかわらず、BXSB モデルでは、SLE の病態生理に関与する重要なメカニズムである TLR-7 駆動機構を評価することができます29。

マウス狼瘡の誘発モデル
遺伝的要因が主要な役割を果たす前述の自然発症のマウスモデルとは異なり、ループスは健康なマウスを特定の環境要因に暴露することによって発症する可能性があります。30 31 また、遺伝的な欠陥がないにもかかわらず、耐性を破壊するに至る初期の事象を研究することができ、SLEの発症と進行に関与する細胞機構をより良く理解することができます。BALB/cマウスに腹腔内投与すると、鉱物油のプリスタン（2,6,10,14 tetramethylpentadecane）は数日から数ヶ月の間にヒトのSLE症状を引き起こす32。これらの症状は、IC糸球体腎炎、びらん性関節炎、皮疹、より重症なケースでは肺血管炎や出血を含んでいる。興味深いことに、プリスタン誘発性狼瘡（PIL）は、SLE患者でしばしば観察されるI型IFNの過剰産生によって特徴づけられます35。最近、TLR-7リガンドを含むレジキモドまたはイミキモドクリームが、特定の系統のマウスの耳に投与してマウスループスを誘発するために使用されています。SLE様疾患は、性別に関係なく2-4週間以内に発症しますが、一部の臓器に限定され、全身性疾患を反映するものではありません36。

SLEと腸内細菌叢異常症
狼瘡のマウスモデルと腸内細菌叢
ループスのマウスモデルは不完全であるにもかかわらず、SLEの病態生理を理解するのに有用である。遺伝的な類似性に加え、マウスは腸内細菌の分類学上、ヒトとある程度の類似性があり、ヒトに適用できる宿主-微生物相の相互作用を評価するための興味深いマウスモデルとなっています37 38。まず、PILマウスモデルで初めてSLEにおける腸内細菌叢の役割の可能性が報告されています。1998年、Hamiltonらは、特定の病原体を持たないマウスでは、通常飼育のマウスに比べて自己抗体の産生が低く、遅延することを示し、マウス狼瘡が微生物環境で有利になることを証明しました39。その後、異なるマウスモデルにより、狼瘡の発症における腸内細菌叢の役割を確認し、腸透過性と細菌転座が疾患の進行に有利であることが示されました（表2）。第二に、マウス狼瘡では雌マウスが雄マウスよりも10倍多く発症することが判明しており40 41 、ヒトにおけるSLEの性別による有病率を裏付けています。第三に、MRL/lpr雌マウスの症状の重さは、乳酸菌およびLachnospiraceaeの相対存在量とそれぞれ逆および正の関係があることが分かっています40。

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表2
狼瘡モデルマウスの腸内細菌叢

ループスモデルマウスと腸内細菌叢の関係については、そのメカニズムが理解され始めている。Lactobacillus属は、ループスモデルで最も研究されています。プロバイオティクスとして使用されているラクトバチルス属のいくつかの種は、IL-6の減少やIL-10の増加を介して免疫および抗炎症応答を制御しています13 43 雌マウスに食事性レチノイン酸（RA、ビタミンA）を投与すると、ラクトバチルス属による腸内コロニー形成を回復させることで疾患の臨床症状を改善します40 マウスループスの発症にラクトバチルスが予防的役割を果たすことが示唆された。ラクトバチルス菌の補充は、MRL/lprマウスの蛋白尿と自己抗体のレベルを下げ、炎症性サイトカインの低下、抗炎症サイトカインの増加、Tregの増加とともに腎臓病理スコアを改善する13。Zegarra-Ruizらは、TLR-7に依存する、またはイミキモドによって誘導されるマウスモデルにおいて、L. reuteriが疾患を悪化させ、L. reuteriおよびL. johnsonni細菌が内臓に転移していることを示しました。L. reuteriのみが、全身性自己免疫を伴うIFN遺伝子シグネチャーを誘導する47。この所見の矛盾は、いくつかの要因に起因すると思われる。Lactobacillus 属には多数の種があり、マウス狼瘡の発症において多くの異なる役割を担っている可能性があります。また、細菌の移動も重要な役割を担っている可能性がある。実際、Enterococcus gallinarumが腸から肝臓や他の臓器に転移して、ループスにおけるIFNの発現や抗dsDNA産生などの自己免疫反応を引き起こすことが知られている。

表2に示すように、回収された細菌集団は、マウス研究間で異なっている。これは、微生物組成に大きな影響を与えると思われる異なるマウスモデル間の遺伝的差異によって説明されるかもしれない。実際、実験用マウスの腸内細菌叢には、遺伝的・環境的要因がいくつか関連していることが分かっている48 49。したがって、遺伝子改変マウス間やヒトのコホートとの比較解析は控えめに行うべきである。

ヒトSLEコホートと腸内細菌叢
表3に示すように、新たな研究により、SLE患者における腸内細菌叢の異常の役割が確認された。

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表3
SLE患者の腸内細菌叢

まず、表3に示すように、ほとんどの研究がアメリカ人またはアジア人集団で行われた。その結果、糞便微生物群集の量は地域によって異なることが示された。門レベルでは、アメリカ人集団ではFirmicutesが他の国よりも多く、日本人集団ではActinobacteriaがより多く増加していた。50 このように地理的な影響が強いのは、主に食生活の多様性とそれに伴う食習慣が、微生物の構成に強い影響を与えているためである51。実際、高脂肪・高タンパクの欧米型食生活を送る欧米諸国の人々の腸内ではバクテロイデス属が多く、一方、繊維質を多く摂取する非欧米諸国ではプレボテラ属が多いことが示されている52。このことは、異なる国のコホート間の比較分析において、ヒトにおける微生物相の比較にはさらに慎重に、出身国について報告すべきことを示唆する。

ほとんどの研究は女性を対象としており、SLEの寛解期においても、ファーミキューテスとバクテロイデテスの存在量がそれぞれ減少、増加し53-57、全体の生物多様性も減少している56。さらに、SLE患者のIFNレベルの低下は、ファーミキューテスとバクテロイデス比（F：B）の低下、SLE患者の炎症反応の原因であるファーミキューテスの減少に関係していると言われています。このF/Bのアンバランスは、ライフスタイル、病気の期間/ステージ、食事に関係なく、SLEのディスバイオーシスの主な特徴であるように思われる。SLE患者では、Proteobacteria46 56 58とActinobacteria40が増加し、Synergistetes59とTenericutes60が減少しており、他の細菌群も変化している。Rhodococcus、Eubacterium、Flavonifractor、Eggerthella、Klebsiella、Prevotellaは対照群に比べSLE患者で有意に多く、PseudobutyrivibrioとDialisterは減少しています54。他の研究では、Odoribacter、46 Roseburia、Bifidobacterium、Faecalibacterium prausnitziiといったいくつかの有益な細菌の減少が報告されています60。これらの細菌は、エネルギーと栄養素の供給を通じて人体の恒常性を維持し、61 炎症を抑え62 腸管バリアを保護するという複数の役割を担っています63。興味深いことに、ラクトバチルス属、特にL. mucosaeの相対的な存在量はSLE患者で増加しており、ラクトバチルスがSLEの病因に関与していることを示すこれまでのヒトおよび動物のデータを裏付けています13。60 また、Streptococcus anginosusとVeiIlonellaがSLE患者で有意に上昇し、疾患活動性に関係することが示されています。60 SLEの女性にLachnospiraceae科に属するRuminococcus gnavusが過剰であることは、ループス腎炎患者の疾患活動性を反映しています。64 SLE患者の腸内細菌叢の構成とサイトカインプロファイルの関係を調べたところ、Bacteroides, Bilophila, Parabacteroides, Succinivibrioなどの特定の細菌属の増加が、IL-17, IL-21, IL-2R, IL-35, IFN, IL-10などの炎症性サイトカインのレベルに関係しており、これらの細菌が炎症反応を促進させる役割を果たしていることが示唆されている。しかし、Dialister属とGemmiger属はSLE患者で減少し、IL-17、IL-2R、IL-35レベルと負の相関を示しており、炎症性サイトカインの減少を介してこれらの細菌属の保護的役割の可能性が示唆されている57。

これと並行して、SLEでは異なる細菌集団との分子的擬態によって自己抗体が産生される可能性があることが示されている。実際、細菌は宿主タンパク質に類似したオーソログエピトープを模倣し、自己免疫T細胞やB細胞を活性化させることが分かっている。実際、Greilingらは、腸内常在菌のBacteroides thetaiotaomicronがヒト抗Ro60抗体を発現し、抗原を免疫細胞に送り込むことを発見した55。さらに、抗Ro60陽性のSLE患者の血清は、Ro60オルソログを含む細菌リボ核タンパク質複合体を免疫沈降させることがわかった55。さらに最近、Odoribacter splanchnicus および Akkermansia muciniphila の細菌が産生するペプチドが、Sm抗原およびFas抗原エピトープに非常に類似していることが明らかになった。興味深いことに、これらの細菌からのペプチドは、CD4+ T細胞やB細胞を活性化し、自己抗体を産生させることができる65。

腸内細菌叢とSLEの病因
生理的な条件下では、多様でバランスのとれた微生物プロフィールによって、腸管バリアの完全性が維持されている。短鎖脂肪酸（SCFAs）の細菌生産は、Tリンパ球とBリンパ球の正常な分化を保証し、Treg細胞を調節することによって免疫自己寛容を維持します66 Firmicutes細菌は、様々な組織、特に腸のTreg細胞の生成と維持に中心的な役割を果たす酪酸の主要生産者です67 T細胞のTh17エフェクターとTh1細胞への分化を阻害し、抗炎症性および炎症性サイトカインのバランスのよい生産を保証します（図2A）。SLEで観察される腸管バリア機能の低下は、「リーキーガット」と呼ばれる腸管透過性をもたらすことが明らかになっている64。R. gnavus64やE. gallinarum68などの細菌の増加により、全身性の炎症を悪化させる炎症因子が放出されるようになる。細菌が自己反応性T細胞やB細胞とともに前庭部へ移動すると、toll-like経路が刺激され、炎症性サイトカイン、I型IFN、自己抗体の産生が促される。これらの循環する炎症性産物は、耐性の喪失や臓器障害につながる69-71（図2B）。

図2
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図2
SLEの病態における腸内細菌叢と全身性免疫の相互作用の提案図。(A）共生状態（健康なマイクロバイオーム）では、多様でバランスのとれた微生物プロファイルにより、腸管バリアは無傷である。SCFA菌の産生により、免疫細胞（T細胞、B細胞）の正常な分化が保証され、Th1/Th17のバランスによるTreg細胞の制御や抗炎症サイトカインの産生により免疫自己耐性が維持されている。(B）腸内細菌症は、腸内細菌叢の多様性の制限と腸管透過性の上昇（「リーキーガット」）に伴うファーミキューテス類の変化によって特徴づけられることが多く、免疫調節障害を引き起こす。細菌の転座は、自己反応性T細胞およびB細胞のある層状膜での抗原曝露を増加させ、Treg細胞の過活性化およびTh17の分化を引き起こす。この過程は、様々な炎症性サイトカイン（IL-6、IL-17）、自己抗体（ANA、抗dsDNA）、I型IFNの産生を促進する。これらの循環炎症性産物はすべて、自己耐性の喪失、過剰な免疫反応、組織・臓器の破壊につながる。Ab、抗体；Ag、抗原；DC、樹状細胞；dsDNA、二本鎖DNA；F：B、ファーミキューテス/バクテロイデス比；IFN、インターフェロン；IL、インターロイキン；SCFA、短鎖脂肪酸；Th、Tヘルパー；Treg、制御性T細胞。

SLEの治療における課題
SLEの標準治療の失敗
72 SLEの治療は、病状や臨床経過が多様であるため困難です。73 これらの治療法は治癒をもたらすことができず、多くの副作用や大きな毒性を伴います。新しい治療法、特に標準治療の副作用を軽減し、長期的な予後を改善するための新しいバイオセラピーの開発が進められています。新しい治療薬は、主にループス疾患のキープレイヤーであるB細胞、T細胞、サイトカイン経路を標的としています9。そのアプローチは、B細胞の細胞表面マーカー（CD20やCD22）を標的とするものから、サイトカインやシグナル伝達分子（B細胞活性化因子（BAFF）、IL-6、IL-17、IL-2など）、誘導性T細胞コスト分子（ICOS）などのコスト分子や共刺激分子（CD40-CD40Lなど）間の相互作用まで、様々なものがあります。抗CD20抗体（リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ）を用いてB細胞を減少させるか、BAFFに対するmAb（ベリムマブ、タバルマブ）を用いてその機能を調節することができる。前臨床試験での失敗は、モデルマウスの選択と関係があるのかもしれません。実際、治療法の評価は、使用するマウスモデルによって同じ治療法でも効果が異なるため、マウスループスのモデルに大きく依存しています。また、Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index（SLEDAI）は、SLE患者の治療管理に使用されているため、マウス試験への導入も検討する必要があります。SLEDAIはSLE患者の治療管理に使用されているため、今後のマウス試験でこのパラメータを導入し、あらかじめ定義された臨床スコアまたは重症度スコアに従って新しい治療分子を評価することが重要だと思われます。臨床試験の失敗に関しては、試験デザイン、サンプルサイズ、疾患の複雑性や不均一性、地理的・民族的差異、追跡調査期間など、いくつかの要因が考えられます6。

SLEにおける腸内細菌群の治療利用
SLEの治療法が満足のいくものでないことや、新しい生物学的治療が失敗していることから、臨床医は副作用なく使用できる補助療法を探しています。腸内細菌叢はSLEの病態生理に重要な役割を果たすと考えられており、食事療法、プロバイオティクス、糞便移植によって疾患活動性をコントロールすることが有用であると考えられます78。

SLEにおける食事療法
食生活の改善は、腸内細菌叢に影響を与えることが知られている主な環境要因の一つとして、SLE症状の発現に関与していることが示されています。79 ビタミン、多価不飽和脂肪酸（PUFA）、植物性エストロゲンの補給の影響に注目した研究でも、ループスのマウスモデルでタンパク尿と糸球体腎炎が減少することが示されています80。さらに、食物繊維の摂取は、高脂血症、血圧の低下、C反応性タンパク質（CRP）を調節します。83 PUFAを多く摂取すると、SLEの女性の症状が減衰し、抗リン脂質症候群が軽減し、臨床状態が改善されます81。84 また、CRP、抗dsDNA、IL-1、IL-1285、TNF86 のレベルを下げ、タンパク尿、87 血尿、血圧を調節することによって、SLE に対して有益な効果をもたらします。88 ビタミンも免疫系の恒常性において重要な役割を担っています89。ビタミン C の補給は、心血管系の合併症を予防し、炎症と抗体価を低下させます。

88 SLEに対する食事の長期的な影響を定量化し、免疫抑制剤よりも安価で安全な食事療法がSLEの管理において費用対効果の高いアプローチになるかどうかを判断するために、より多くの患者コホートに対するさらなる前向き研究が必要である。

SLEにおけるプロバイオティクスの介入
92 プロバイオティクスの長期使用は、炎症状態を制御し、自己抗体の産生とSLEの進行を減少させるという証拠が増えてきています。SLEの微生物群は、プロバイオティクスのビフィドバクテリウム属とラクトバクテリウム属に乏しい場合がある。この2種類の細菌は、食物繊維の発酵によりSCFAを産生するヒトの腸内細菌叢の中で最も豊富な有益な細菌の一つである96。また、SLE患者では、BifidobacteriumがCD4+ T細胞の過剰活性化を防ぎ、それによりTreg、Th17、Th1細胞のバランスを保つことが報告されている59。さらに、プロバイオティクス細菌の代表格のBifidobacterium bifidumによる補給はSLE患者におけるCD4+ T-リンパ球過剰活性化の防止となることが分かっている。健康なヒトの糞便から分離されたL. casei shirota株の治療効果が、MRL/lprマウスで評価された。97 MRL/lprマウスにLactobacillus属菌を投与すると、抗dsDNA抗体を減少させ、ループス腎炎を予防し、マウスの生存期間を延長させるという顕著な効果を示している13。L. delbrueckii subsp lactis PTCC 1743は、PILマウスモデルの疾患症状を改善し、Th17細胞集団とIL-17aを減少させる。後者は、炎症の発生と維持に関与する。98 また、L. rhamnosus, ATCC 9595は、Th17リンパ球の成熟に関わる転写因子RA receptor-related orphan receptor gammaを調節し、この細胞集団の減少を支持すると考えられる。我々は、SLE患者におけるこれらのSCFAs産生菌による補充は、SLEの治療のための新しいアプローチになり得ると仮定している。

糞便微生物叢移植(FMT)とSLE
FMTは、健康なドナーから患者への腸内細菌叢の移植であり、Clostridium difficile感染症に成功しました。100 マウス狼瘡とSLEに関する研究はごくわずかです。FMTは、抗生物質で初期治療したマウスのループスの重症度を、抗生物質による腸内細菌叢の異常を回復させることで抑制することが分かっている。しかし、ループス発症前の糞便移植は、グルココルチコイドの治療効果を阻害する71。プレドニゾン投与マウスからFMTを受けたループス未治療マウスは、治療の副作用なしにループス様疾患を減弱する101ことから、FMTがSLEに適した治療法となり得るという考えが支持されるようになった。これらの結果は、腸内細菌叢がSLEの治療に直接的な役割を果たすこと、あるいはSLEに対する薬剤の治療効果をモニタリングするのに役立つことを示唆しています。どの微生物種がSLEの病因に関与しているかを明らかにするためには、さらなる実験が必要である。ヒトでは、糸球体腎炎、体重減少、栄養失調を伴うSLEを患う34歳のメキシコ人女性1名にFMTが実施されました。下痢や不安が軽減され、改善が認められました。

最近、FMTカプセルの最初の臨床試験が、活動性のSLE患者20名を対象に12週間にわたって実施されました。重篤な有害事象や死亡例は認められませんでした。FMTの投与により、SLEDAIスコアと血清抗dsDNA抗体の有意な減少が認められました。さらに、SCFAs産生菌の濃縮と炎症関連菌の減少が確認され、腸管でのSCFAs産生の増加、末梢血でのIL-6レベルとCD4+メモリー：ナイーブ比の減少も確認された。このように、FMTは、腸内細菌叢を炎症促進状態から炎症抑制状態へと効果的に切り替えた。この研究は、FMTがSLEに対して安全で、実行可能で、潜在的に有効な治療法であるという証拠を示している。103 SLEにおけるFMTベースの介入の長期安全性、有効性、潜在的利益を確認するために、より長い追跡調査を伴うさらなる臨床研究を実施する必要がある。これらのことは、SLE患者に対する新たな推奨を臨床ガイドラインに盛り込むことに貢献するものと思われる。

まとめ
このレビューでは、SLEの複雑な病態生理を理解するために、主なループスマウスモデルが貢献していることを論じた。しかし、ループスマウスモデルを用いた治療研究にはいくつかの限界がある。同様に、ヒトの疾患の臨床症状は不均一であり、その基礎となるメカニズムも多様である。この異質性が、様々な臨床試験でSLE患者を十分に治療できず、副作用なく病気を完治させることができない理由だと思われます。腸内細菌叢の異常は、様々な自己免疫疾患の予後や診断のためのバイオマーカーや潜在的な治療標的の源として浮上しています。このアプローチは、マウス狼瘡の治療や、その背後にある細胞および分子メカニズムの理解において、いくつかの有望な結果を示しています。最近の結果では、ヒトのSLEにおいても同様のアプローチが治療を改善する可能性が示唆されているが、まだ大規模な確認はなされていない。我々は、SLEの病因における腸内細菌叢の役割について議論し、ヒトとマウスの研究を通じて、この疾患と関連する様々な細菌集団について報告した。現在、SLEのマイクロバイオームシグネチャーを確立し、診断、予防、治療法の新たな可能性を開くために、前向き、縦断的、比較的な研究が必要である。私たちは、このようなシグネチャーを定義することが、腸内細菌叢プロファイルが微生物叢の調節に基づく臨床診療のための有望なツールとなり得る、個別化医療につながると考えています。

倫理規定
発表に際しての患者の同意
該当なし

倫理承認
該当なし

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脚注
PHとJLMは同等に貢献した。

寄稿者執筆およびオリジナル原稿の作成。ET. 査読と編集。SM、AP、JLM。最終原稿の確認。ET、SM、AP、LC、JLM。監修。JLM、PH。資金獲得。PH。全著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。

資金提供著者らは，公的，商業的，非営利的ないかなる資金提供機関からも，この研究のために特定の助成を受けることを宣言していない。

競合利益なし。

証明と査読受託研究ではなく、外部査読を受けている。

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