糞便微生物叢移植により伝播した薬剤耐性大腸菌血症の検討

2023年2月24日 10:20

原著論文速報

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910437

著者一覧
ザカリア・デフィリップ医学博士、パトリシア・P・ブルーム医学博士、マリアム・トレス・ソト医学博士、マイケル・K・マンスール医学博士、他。
2019年11月21日付
N Engl J Med 2019; 381:2043-2050
DOI: 10.1056/NEJMoa1910437

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27 参考文献
544 論文の引用
手紙
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要約
糞便微生物叢移植（FMT）は、再発または難治性のClostridioides difficile感染症に対する新たな治療法であり、他の疾患に対しても積極的に研究されている。われわれは，2つの独立した臨床試験でFMTを受けた後に，広域βラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌による菌血症が発生した2人の患者について報告する。両例は，ゲノム解読により同一の便ドナーと関連していた。患者のうち1人は死亡した。有害な感染症につながる可能性のある微生物の伝播を制限するためにドナーのスクリーニングを強化し、異なる患者集団におけるFMTの利点とリスクを明確にするために継続的な警戒が必要である。

はじめに
腸内細菌叢の変化は、多くの疾患の病因に関与していると考えられている。FMTは、再発性または難治性のClostridioides difficile感染症に対する新たな治療法であり、無作為化比較試験およびメタアナリシスにより、この方法の安全性と有効性が裏付けられています2-7。現在、ClinicalTrials.govには、消化器系を中心に、神経系、行動系、代謝系などさまざまな適応症でFMTを評価する300以上の研究が掲載されています。また、急性移植片対宿主病8,9などの移植後合併症の予防や治療、新しい免疫療法の効果を高めるために、腫瘍学、特に同種造血細胞移植のレシピエントに対するFMTの試験的使用も注目されています。

FMTは、まれに炎症性、感染性、手技的合併症を伴います。プラセボ対照試験では、重篤な有害事象や感染症の伝播は報告されておらず、FMTに関する系統的レビューでは、感染性事象を含む有害事象は免疫不全患者でも免疫不全患者で同率であることが示されています12。そのうち3例では、菌血症の原因として、人工呼吸器関連肺炎、中毒性巨大結腸症、クローン病などのもっともらしい別の説明があった13-15。4例では、上部内視鏡下FMT施行中に糞便を吸引し、肺炎、大腸菌血症、敗血症ショック、死亡となった16。ここでは，2つの臨床試験でFMTを受けた後に，ESBL産生大腸菌による菌血症を発症した2例について述べる．

ドナーのスクリーニングとカプセルの調製
表1.

糞便微生物腔移植のドナースクリーニングプロトコル（2018年版）。
ドナーのスクリーニングは、私たちの地元の施設審査委員会と食品医薬品局（FDA）が承認したプロトコルに沿って行われました（表1）。ドナーは、ボディマス指数（体重（kg）を身長（m）の2乗で割ったもの）が18.5～25.0の18～50歳の成人であった。各ドナーの病歴、身体検査所見、および臨床検査結果は、プロトコルに概説された基準を満たす必要がある（NEJM.orgで本論文の全文とともに閲覧できる補足付録の第1節を参照）。献体期間中、ボランティアは発熱、全身症状、胃腸症状に関する中間健康照会を受け、健康状態の変化があれば延期された。すべての献便は、潜伏期間の長い特定の感染症の再検査を可能にするため、さらに4週間保管され、使用されなかった。

寄贈された便はブレンダーで液化し、ふるい分け、遠心分離し、40％グリセロール入り滅菌生理食塩水に濃縮して再懸濁させた。この懸濁液をヒドロキシプロピルメチルセルロース耐酸性カプセル（Capsugel）に二重カプセル化し，-80℃で保存した。凍結したFMTカプセルは、安定性試験データに基づき承認されたプロトコルに基づき、最大9カ月間保存されました6。

2019年1月、別試験のFDAによる規制審査に対応し、ドナー便のスクリーニングを前向きに拡大し、ESBL産生菌（HardyChrom ESBL selective agar, Hardy Diagnostics）、ノロウイルスおよびアデノウイルス（便検体のポリメラーゼ鎖反応分析）、ヒトTリンパ性ウイルス1型および2型抗体に関する試験を含むようにしました。ドナースクリーニングの拡大前に発生した既存のカプセル在庫については、遡及的な検査や廃棄は行わなかった。また、規制当局から、保管されているものを検査するよう指示されたり、この新しい基準を他の研究に適用するよう指示されたりはしませんでした。以下に説明する2人の患者に投与されたFMTカプセルは、2018年11月に製造されました。

患者1名
C型肝炎ウイルス感染に起因する肝硬変（末期肝疾患モデルスコア18、6から40までのスケールで、スコアが高いほど肝疾患が進行していることを示す）の69歳男性が、難治性肝性脳症の治療としてFMT経口カプセルのオープンラベル試験に登録されました（ ClinicalTrials.gov 番号 NCT03420482. opens in new tab）。2019年3月と4月に、FMTカプセル15錠を3週間かけて5回投与しました。また、3週間のFMT実施前、実施中、実施後に肝性脳症に対するリファキシミンの予防投与を受けていた。FMT最終投与17日後（2019年5月）に発熱（38.9℃）と咳嗽が発現するまで有害事象は報告されなかった。胸部X線写真で浸潤を認め、肺炎のためレボフロキサシンを投与した。臨床的な改善が見られないため2日後に再診したところ，初診時に取得した血液培養でグラム陰性桿菌の増殖を指摘された．そこでpiperacillin-tazobactamによる治療を開始し，入院となった．腹水検査の結果，総白血球数は384個/立方ミリメートル（好中球31％），細菌培養は発育せず，自然発症の細菌性腹膜炎とは考えられなかった．血液培養で増殖した菌はESBL産生大腸菌と同定された。患者の抗生物質療法はカルバペネムに変更され，メロペネム（入院療法）の後，エルタペネム（外来療法）の14日間のコースが完了した。抗菌療法終了後，病状は臨床的に安定している．経過観察中の便を選択培地でESBL産生菌のスクリーニングを行ったが，陰性であった。

患者 2
治療関連骨髄異形成症候群の73歳男性が、HLA不一致の非血縁ドナーからの移植片を用いた減量条件付け（メルファランとフルダラビン）後に同種造血細胞移植を受けるために入院した。また、移植後の移植片対宿主病の予防として、幹細胞注入後3日目と4日目に高用量シクロホスファミド、5日目からシロリムスとミコフェノール酸モフェチルを投与されました。この患者は、同種造血細胞移植の前後にFMT経口カプセルを先行して投与する第2相試験（NCT03720392. opens in new tab）に登録されました。造血細胞移植の4日目と3日目にFMTカプセル15錠を投与しました。フルオロキノロン系抗菌薬に対するアレルギーがあることから、グラム陰性菌血症のリスクを最小限にするため、施設の基準に従って移植前1日目にセフポドキシムの予防投与を開始しました。幹細胞輸注後5日目（FMT最終投与から8日後）に、発熱（39.7℃）、悪寒、精神状態の変化が発現した。発熱性好中球減少症（絶対好中球数0/立方ミリメートル）のため、血液培養を行い、速やかにセフェピム治療を開始した。その日の夕方、低酸素症と呼吸困難が出現し、患者は集中治療室に移され、挿管と機械的換気が行われた。血液培養の結果、グラム陰性桿菌が検出された。抗生物質レジメンにメロペネムが追加された。最大限の支持療法にもかかわらず、患者の状態は悪化し、2日後に重症敗血症で死亡した。血液培養の最終結果は，ESBL産生大腸菌であった．

菌株の同定とフォローアップ
図1.

ESBL産生大腸菌の抗菌薬耐性パターンおよび全ゲノムシークエンスに基づく配列変異解析。
この2つの菌種の耐性パターンが類似していることから（図1A）、調査を開始しました。すべてのロットのFMTカプセルは、将来の解析のために定期的に冷凍保存されている。患者1と2は同じドナーから同じロットのFMTカプセルを受け取ったことが確認された。そのドナーの3ロットのカプセルのそれぞれから，培養によって，患者の血液分離株と類似しているが同一ではない耐性パターンを持つESBL産生大腸菌が検出された（図1A）。患者1および2からFMT前に採取した凍結糞便サンプルを培養した結果，ESBL産生菌は陰性であった。

患者からの血液サンプル、ドナーからの便サンプルおよび対照株から分離されたESBL産生大腸菌のゲノムは、Day Zero Diagnosticsの担当者によって配列決定された。サンプル間のゲノム関連性は、全ゲノム配列決定と一塩基多型（SNP）ベースの解析により算出された。細菌サンプルのゲノムDNAをiSeq 100 System（Illumina）で配列決定し、リードを近縁参照ゲノムにマッピングし、各サンプルで高品質SNPを同定した。分離株のペア間のSNP距離は、可変部位の数をカウントすることで計算した（補足付録のセクション2を参照）。In silico multilocus sequence typingとserotypingにより，3つの分離株は同じmultilocus sequence type 131とserotype O25:H4に属することが示された．SNP解析の結果、3つの分離株は高い遺伝的類似性を示し、調べた450万塩基対の中でSNPの違いはないか、1SNPの違いであった（図1B）。この分離株は、2017年に当院で得られた血液培養由来の多座配列型131、血清型O25:H4の対照大腸菌に対して、はるかに低い遺伝的関連性（121～124SNPsの距離）を示した（図1B）。同様に、疫学的な関連性が知られていない臨床尿サンプル由来の過去に配列決定された9つのマルチローカス配列タイプ131分離株（血清型O25:H4 6株、血清型O16:H5 3株）（当院で取得）のゲノム解析では、すべてFMT関連分離株と100以上のSNPs距離を有していたことが判明しました。大腸菌の集団発生に関するゲノム研究では、疫学的に関連した分離株同士の距離が10SNPs未満であれば、感染クラスターの一部であることが示されている18-20。

表2.

ESBL産生菌の便スクリーニングの結果。
合計22人の患者がこのドナーから生成されたFMTカプセルを受け取りました（上記の2つの試験の6人のレシピエントと、再発または難治性のC. difficile感染症の治療でFMTを受けた16人のレシピエント）。その後、すべてのレシピエントに連絡を取り、情報を提供し、ESBL選択培地を用いた便のスクリーニングが行われました。その結果は表2に示されています。ここで議論した2つの試験の患者では、FMT前に採取された便サンプルが入手可能であった。サンプルを培養したところ、すべてスクリーニングプレート上で増殖が見られなかった。C. difficile感染症の治療のためにFMTを受けた16人のレシピエントについては、FMT前のサンプルは入手できなかった。このドナーから生成されたFMTカプセルの投与を受けた被検者12人のうち、5人はFMT後のサンプルでESBL選択培地上で菌が増殖していた。C. difficile感染症の再発または難治性に対してFMTを受けた被検者7名のうち、4名はFMT後の検体がESBL選択培地上で増殖し、形態学的に大腸菌と一致することが確認された。糞便中の微生物メタゲノムに含まれる抗生物質耐性遺伝子の数は、再発性または難治性C. difficile感染症の患者では健常者よりもはるかに多く、スクリーニングされたドナーは耐性遺伝子の数がさらに少ないことが示されています21。21 FMTが成功した場合、レシピエントの抗菌薬耐性遺伝子のメタゲノム負荷はドナーのそれを模倣する。無症状の他のレシピエントにおけるESBL産生菌のスクリーニング結果が陽性であることをFMTによるものと断定できないが、検査の陽性率は予想外に高く、おそらくFMTによる伝播であると我々は考える。他の10人のドナー（2014年から2018年）の32のFMT製剤の保存カプセルをその後スクリーニングしたが、ESBLスクリーニングプレートで増殖が見られたものはなかった。

考察
FMT後に菌血症を発症し死亡した稀な症例が報告されているが13-16、ゲノム解読によりFMTで感染した菌による菌血症の2例を報告する。便提供者は多剤耐性菌保有の危険因子を持たず、我々がESBL産生菌のルーチン検査をドナーのスクリーニングプロトコルに組み込む前に糞便を提供していた。このドナーに由来するすべての製剤の凍結カプセルがESBLスクリーニングで陽性であったことから、このドナーの材料は提供前にスクリーニングされていれば失格であった可能性が高い。その後，他のFMTレシピエントにおけるESBL表現型のスクリーニングは，さらなるFMT関連の感染を示唆している．しかし，ESBL産生大腸菌の確認的同定およびこれらの分離株の相互の関連性の解析は行われなかった．現在までのところ，他のレシピエントにおけるESBL産生菌に関連した感染性合併症は確認されていない．

我々の2人の患者は菌血症の危険因子を有していた。同種造血細胞移植後早期は、前処置療法や好中球減少による腸管バリアーの低下により、腸内細菌による感染症のリスクが高くなる。私たちは、これらのFMTによる感染事象を踏まえて、プロトコルを改訂しました。また、両症例ともFMT施行間際に経口抗生物質（通常のケアに準じてリファキシミンとセフポドキシム）を投与しており、この抗生物質投与のタイミングが薬剤耐性菌の選択と維持に関して重要であった可能性があると推測された。

これらの重篤な有害事象は、FDAおよび監督する機関審査委員会に速やかに報告された。抗菌薬耐性パターンは似ているが同一ではないため、これらのデータだけではクローナリティ評価に十分な情報を提供できないことがわかる。したがって、これまでの研究では、ドナーとレシピエントの間で細菌種がかなり重複していることから、FMTに関連する感染リスクを過小評価していた可能性がある。我々の症例では、菌の同定が容易であり、ゲノムシークエンスが実施されたため、FMTによる感染を示すことができた。ESBL産生大腸菌は、この種の感染症の治療がより困難であることは明らかであるが、本質的に毒性が強いわけではない。25-27 抗菌薬耐性遺伝子の保有は、生存に有利な場合もあるが、ある場合には、体力的コストを引き出すこともあり得る。

今回報告された感染性合併症にもかかわらず、再発性または難治性のC. difficile感染症患者の治療オプションを検討する際には、FMTの利点と関連するリスクのバランスを取る必要があります。定義された培養された治療用混合微生物の開発は、明白かつ重要な将来の目標です。FMT研究のリスクとベネフィットを継続的に評価することが必要であり、有害な感染症につながる可能性のある微生物の伝播を制限するためにドナーのスクリーニングを改善する努力を継続することが必要である。

資金提供および開示事項
American College of Gastroenterology（Bloom博士）より助成を受けた。

著者から提供された情報開示書は、NEJM.orgで本論文の全文とともに閲覧可能である。

DeFilipp博士とBloom博士は、この論文に等しく貢献した。

本論文は2019年10月30日にNEJM.orgで公開された。

有害事象報告の許可と研究への参加・貢献を提供してくれた患者とその家族，配列決定に尽力してくれた Day Zero Diagnostics の Febriana K. Pangestu と Ian C. Herriott，臨床およびドナー分離株の同定，感受性試験，確認用拡張スペクトラムβラクタマーゼ試験に協力した Massachusetts General Hospital Clinical Microbiology Laboratory の担当者に感謝する．

著者の所属
血液・骨髄移植プログラム（Z.D., Y.-B.C.），肝臓センター，消化器内科（P.P.B., R.T.C. ），感染症科（M.T.S., M.K.M., S.T.., E.L.H.), Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School (Z.D., P.P.B., M.T.S., M.K.M., S.T., R.T.C., Y.-B.C., E.L.H.), Day Zero Diagnostics (M.R.A.S., M.H.H) - 全てボストンにおいて.

転載依頼先：Hohmann博士（Division of Infectious Disease, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit St., Jackson 518, Boston, MA 02114, or at ehohmann@mgh.harvard.edu.

補足資料
補足資料 PDF 117KB
ディスクロージャーフォーム PDF 250KB
参考文献 (27)
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論文の引用 (544)

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レター
お便り

糞便微生物叢移植後の薬剤耐性菌血症について
編集者へ
編集部へ。DeFilippらによる糞便微生物移植（FMT）後の有害事象に関する報告（11月21日号）1には、FMTの有効性と安全性を支持する文献が6つ挙げられている。そのうち、4つは安全性に関するデータを求めるガイドライン、1つは非ランダム化試験のメタアナリシス、そして1つだけがランダム化試験である。したがって、FMTの有効性は確立されているが、安全性は確立されていない。著者らは、FMTに関連した菌血症について、いくつかの報告例ではもっともらしい別の説明があったと述べているが、それは正確ではないかもしれない。生菌の接種は菌血症、敗血症、多臓器不全を引き起こす可能性がある。2,3 他の研究者もFMTに関連する危険として、破局的な大腸炎、敗血症、死亡を報告している4。

さらに、FMT後に50名の死亡例5、および感染に関連した病的状態（自己免疫性血小板減少性紫斑病、脳血管障害、心不全、完全心ブロックなど）が報告されています。FMTに関連する有害事象は不確実であるため、専門家による判定が必要である。悲劇的な結果を避けるために、FMTを受ける資格を決定する際には、移植される材料だけでなく、レシピエントの併存する条件も慎重に評価する必要があります2。

Sok-Ja Janket, D.M.D., M.P.H.
フォーサイス研究所、ケンブリッジ、マサチューセッツ州

Leland K. Ackerson, Sc.D., M.P.H.
マサチューセッツ大学ローウェル校、マサチューセッツ州ローウェル市

エレフテリオス・P・ディアマンディス（M.D.、Ph.D.
マウントサイナイ病院、トロント、ON、カナダ
eleftherios.diamandis@sinaihealthsystem.ca

このレターに関連する潜在的な利益相反は報告されていない。

5 参考文献
1.

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編集部へ
編集部へ 1 まず、DeFilippらが報告した2名の患者は、FMTをカプセルで経口投与されている。1例はFMT投与8日後、もう1例はFMT投与17日後に菌血症を発症しており、大多数の患者には大腸内視鏡によるFMT投与が安全であることが示唆された。2つ目は、OpenBiome便バンクのドナーの年齢層が非常に広いことである。大学生や若年層など、腸内細菌叢が比較的健康なドナーを厳選することで、スクリーニング効果を向上させることができる。3つ目は、食品医薬品局が推奨するドナースクリーニングのプロトコールに、膣内細菌の検出検査を追加することを提案することです2,3 FMTにおけるドナーのスクリーニングには共通のプロトコールがありますが、各国の疫学的要因に応じてカスタマイズすることも可能です。さらに、試験管内では培養できないがFMT材料に多く含まれる生物に耐性遺伝子が現れる可能性があるため、分子生物学的手法を用いて、提供された糞便材料の抗生物質耐性菌のスクリーニングを行うことを提案する。

Cheng-Hsun Chiu, M.D., Ph.D.
チウ・チェン-タン（Cheng-Tang Chiu）医学博士
台湾、桃園、長庚記念病院
chchiu@cgmh.org.tw

このレターに関連する潜在的な利益相反は報告されていない。

3 参考文献
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編集部へ
編集部へ DeFilippらはFMT後にextended-spectrum beta-lactamase（ESBL）産生菌血症を発症した2例を報告した。著者らは、多剤耐性遺伝子や病原因子に影響を与える遺伝子を持つプラスミドを保有することが知られているB2グループの血清型131:O25Bに属する大腸菌1が、FMTにより移行した可能性があると指摘した。早くも2016年に、フランスの便微生物移植グループは、複数の抗生物質に対する耐性菌のスクリーニングに関するガイドラインを含む、ドナースクリーニングに関するガイドラインを発表しました2。このガイドライン発表後、フランスで行われた500件を超えるFMTの中で、FMT由来のESBL感染症は報告されていません。ドナースクリーニングはFMTの安全性の要であり、世界的に多剤耐性菌が蔓延する中、ドナー材料の耐性菌検査は必須である。FMTはClostridioides difficile感染症の再発治療に非常に有効な治療法であり3、現在、他の疾患におけるFMTの使用に関する300以上の研究がClinicalTrials.govに登録されています。この2つの感染事例は、研究や現在の臨床診療に影響を与えるものではありませんが、生物を扱う際に直面する課題とリスクを浮き彫りにするものです。FMTは一見簡単そうに見える治療法ですが、ドナーの選択は依然として複雑で、安全性を確保するために厳格な作業手順が必要です4。

Alexandre Bleibtreu, M.D., Ph.D.
Nathalie Kapel, Pharm.D., Ph.D.
フランス、パリ、ピティエ・サルペトリエール病院
alexandre.bleibtreu@aphp.fr

Tatiana Galperine, M.D., Ph.D.
スイス、ローザンヌ、ヴォーボワ大学病院

フランス糞便微生物移植研究会（French Group of Faecal Microbiota Transplantation）のために

このレターに関連する潜在的な利益相反は報告されていない。

4 参考文献
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回答
著者からの回答です。Janketらは、FMTの安全性について、感染性および非感染性合併症の両方に関して、この分野の全体的な理解に疑問を投げかけている。我々の報告では、全ゲノム配列決定法を用いて、ドナーの便から2人のレシピエントの血流への細菌の伝播に関連付けたことを述べている。我々は、他の有害事象、特にレシピエントの既往症に強く影響される非感染性事象の判定がしばしば困難であることを認識しています。我々は、これが依然として課題であることに同意する。微生物操作の臨床および研究への応用には注意が必要である2。

ChiuとChiuは、さらなる安全性の懸念を表明し、ドナーのスクリーニングとFMTの投与について多くの重要な点を指摘しています。ドナーの年齢については、FMT研究会では50歳までのドナーを受け入れていますが、大半は若い方です（これまでの最高齢者は37歳でした）。意図的に若年者を選択することで「スクリーニング効果」が必ずしも向上するとは考えていません。健康な高齢者は、より長く健康を維持し、スクリーニングされた病状がより長く継続しないことを示すでしょう。緑膿菌のスクリーニングは行っていない。2010年から2011年にかけてドイツで行われた糞便サンプルの研究では、1.47%のサンプルが緑膿菌に陽性であり、遺伝的多様性が高く、抗菌薬耐性が低いことが報告されています3 FMTの投与経路については、特に大腸の病的状態を有する患者において、経口投与が、独自のリスクを伴う結腸鏡による投与より安全性が低いとは考えられません。便由来の微生物を経口投与すると、大腸に直接投与するよりも感染リスクが高くなるという仮説があるかもしれないが、この仮説を支持するデータは知らない。

Bleibtreuらは、FMTにおけるドナーのスクリーニングの重要な役割を強調している。FMTのドナーのスクリーニングの具体的な手順や頻度については、依然として議論の余地がある。私たちは、スクリーニングによって完全な安全性を保証することはできず、FMT投与後も継続的な警戒が必要であることを認識しています。この報告書が、ドナースクリーニングの重要性を強調することによって、拡大するFMTの分野を制限するのではなく、むしろ前進させる一助となることを願っています。

Zachariah DeFilipp, M.D.
Patricia P. Bloom, M.D.
Elizabeth L. Hohmann, M.D.
マサチューセッツ総合病院、ボストン、マサチューセッツ州
ehohmann@mgh.harvard.edu

FMT研究会

論文発表後、著者はこれ以上の利益相反の可能性はないことを報告している。

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表1.
糞便微生物叢移植のドナースクリーニング・プロトコル（2018年）※。

図1.
ESBL産生大腸菌の抗菌薬耐性パターンと全ゲノムシークエンスに基づく配列バリアント解析。

パネルAは、extended-spectrum beta-lactamase（ESBL）-producing Escherichia coliの抗菌薬耐性パターンを示す。検査方法と解釈のカテゴリーは、Clinical and Laboratory Standards Instituteの勧告に基づいている17。パネルBは、全ゲノムシークエンスに基づく配列バリアント解析である。患者1は、難治性肝性脳症（HE）の治療を目的とした糞便微生物移植（FMT）経口カプセルの非盲検試験に登録された（ClinicalTrials.gov番号、NCT03420482、新しいタブで開く）。患者2は、同種造血細胞移植（HCT）の前後にFMT経口カプセルを先行投与する第2相試験に登録されました（NCT03720392。）数字は、可変部位の数をカウントすることによって計算された、分離株のペア間の一塩基多型距離を示す。黄色に着色したボックスは、クローン性分離株を示す。

表2.
ESBL産生菌の便スクリーニングの結果*。

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