反復ワクチン接種により誘導されるIgG4抗体は、SARS-CoV-2スパイク蛋白質に対する免疫寛容を生じさせる可能性がある

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ワクチン（バーゼル）。2023 May; 11(5)： 991. オンライン公開：2023年5月17日。
PMCID: PMC10222767PMID: 37243095
反復ワクチン接種により誘導されるIgG4抗体は、SARS-CoV-2スパイク蛋白質に対する免疫寛容を生じさせる可能性がある

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10222767/

ウラジミール・N・ウヴェルスキー1,* エルラシュディ・レドワン2,3 ウィリアム・マキス4 アルベルト・ルビオ＝カシージャス5,6
粟屋徹学術編集委員、三浦由紀子学術編集委員、榎本善成学術編集委員、國政妙子学術編集委員
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要旨
コロナウイルスSARS-CoV-2の世界的な出現から1年も経たないうちに、mRNA技術に基づく新しいワクチンプラットフォームが市場に導入された。全世界で約133億8,000万回分のCOVID-19ワクチンが様々なプラットフォームで投与された。現在までに、全人口の72.3%が少なくとも1回はCOVID-19ワクチンを注射されている。COVID-19ワクチンによる免疫力が急速に低下するにつれ、合併症を持つ人の入院や重症化を予防するCOVID-19ワクチンの能力が疑問視されるようになり、他の多くのワクチンと同様、COVID-19ワクチンでは不胎化免疫が得られず、再感染が頻発することが証明されつつある。さらに、最近の調査では、mRNAワクチンを2回以上接種した人のIgG4レベルが異常に高いことが判明している。HIV、マラリア、百日咳ワクチンも、通常より高いIgG4合成を誘導することが報告されている。全体として、IgG4抗体へのクラス転換を決定する3つの重要な因子があります：過剰な抗原濃度、ワクチン接種の繰り返し、そして使用されたワクチンの種類です。IgG4レベルの上昇は、IgE誘導作用を抑制することによってアレルゲン特異的免疫療法の成功時に起こるのと同様に、免疫の過剰活性化を防ぐことによって保護的な役割を果たす可能性が示唆されてきた。しかし、mRNAワクチンの反復接種後に検出されたIgG4レベルの増加は、防御機構ではなく、むしろ自然な抗ウイルス応答を抑制することによって、SARS-CoV2感染と複製を阻止できないようにするスパイク蛋白に対する免疫寛容機構を構成している可能性があることが、新たな証拠によって示唆されている。また、高抗原濃度のmRNAワクチン接種を繰り返すことによるIgG4合成の増加は、自己免疫疾患を引き起こし、感受性の高い人では癌の増殖や自己免疫性心筋炎を促進する可能性がある。

キーワード IgG4抗体、mRNAワクチン、免疫寛容、自己免疫、SARS-CoV-2、COVID-19
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  1. はじめに
    COVID-19の大流行が始まってから比較的短期間で、BNT162b2（Pfizer-BioNTech社、米国ニューヨーク州ニューヨーク市）とmRNA-1273（Moderna社、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ市）の2種類のmRNAワクチンが、史上初の緊急使用承認を得た。これらのmRNAワクチンは、SARS-CoV-2スパイク・タンパク質を構築するのに必要なコード配列を含む合成mRNA分子からなる新しいタイプのワクチンで、mRNAを細胞に送達できるように脂質ナノ粒子（LNP）に封入されている。mRNAワクチン・プラットフォームの主な特徴は、SARS-CoV-2の自然感染を模倣して、宿主細胞内でタンパク質が合成されることである[1]。

現代の調査では、2021年3月から2022年1月までに米国内の病院に入院した患者のうち、SARS-CoV-2アルファ、デルタ、オミクロンの各変異体に感染したCOVID-19患者の症状の重篤度と、各変異体に対するmRNA免疫の有効性を対比している。COVID-19ワクチンは、アルファ型、デルタ型、オミクロン型による集中治療室（ICU）入室を回避するのに非常に効率的（90％）であることが判明した。しかし、オミクロン変異体に対する防御を得るためには3回のワクチン注射が必要であったのに対し、アルファ変異体およびデルタ変異体に対しては2回の注射で十分に防御することができた[2]。病院に入院した場合、オミクロン型はデルタ型よりも臨床的有害転帰が少なかった。にもかかわらず、オミクロン型は依然としてかなりの臨床症状と死亡率を引き起こしている [2,3,4,5,6]。

これらのワクチンが提供する防御レベルについては、相反する情報があることは注目に値する。米国の疾病管理センター（CDC）は、パンデミック全体を通じて、ワクチン未接種者の死亡率はワクチン接種者よりも高いと述べているが [7]、英国のデータはCDCの所見と矛盾している。具体的には、イギリスの国家統計局（ONS）は、2021年4月から11月中旬まで、ワクチン未接種者の死亡率は、2回目のワクチン接種を受けたワクチン接種者と比較して高かったと報告している。しかし、2021年11月末から2022年12月にかけては、この状況は逆転し、ワクチン未接種者と比較して、3回目のワクチン接種を受けたワクチン接種者の死亡率が高くなった[8]。さらに、最近の研究では、2021年のヨーロッパにおけるCOVID-19ワクチン接種率と2022年の毎月の全死因死亡率超過との間に関係がある可能性が調査された。人口規模別に推定した31ヵ国の分析によると、2021年のワクチン接種率が高い国ほど、2022年の最初の9ヵ月間の全死因死亡率が増加した；2021年のワクチン接種率が1％ポイント上昇すると、2022年の月別死亡率は0.105％上昇した（95％信頼区間、0.075-0.134）。この関係は、代替要因で調整した後も強いままであった [9]．

これらのワクチンは有意な中和抗スパイクIgGおよびIgA応答を誘導することができるが、3種類の抗COVID-19ワクチンはすべて、中和抗スパイクIgGおよびIgA応答を誘導することができなかった： Pfizer、Moderna、Astra Zeneca ChAdOx1（英国ケンブリッジ）は、SARS-CoV-2感染と伝播に対して一過性の防御効果しかないようであった［10,11,12,13］。オミクロン変種によってもたらされる高率のブレークスルー感染は、既存の予防接種スケジュールによって提供される滅菌的防御が最小限であることを示唆している [14] 。SARS-CoV-2が免疫学的監視や攻撃を逃れるために用いる回避戦略には、インターフェロン合成の障害 [15,16,17,18,19,20]、抗原提示の障害 [21,22]、ナノチューブの構築による体液性攻撃の回避 [23,24]、合胞体形成によるリンパ球減少の誘導 [25,26,27]などがある。

致死的なCOVID-19の症例は、IgG4抗体のレベルの高さと関連しており[28,29]、mRNAワクチンがその合成を誘発することも報告されている[30,31]。したがって、この問題を深く分析することは重要である。本論文では、mRNAワクチンによるワクチン接種を繰り返すことで、免疫寛容機構が生じ、SARS-CoV-2の複製が阻害されなくなることを示唆する科学的根拠を示す。この寛容の長期的な結果として、宿主の寛容状態が確立され、慢性感染や、感受性の高い個体におけるmRNAワクチン接種によって誘発されるその他の予期せぬ結果につながる可能性がある。

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2. 珍しいIgG4抗体の特徴
IgA、IgE、IgM、IgGを含む、抗体免疫アーセナルを構成するいくつかの免疫グロブリンのクラスおよびサブクラスは、基本的にその重鎖定数領域の構造によって識別される。ヒト免疫グロブリンG（IgG）は、その重鎖の免疫原性に基づいて4つのサブカテゴリー（IgGl、IgG2、IgG3、IgG4）に分けられる[32,33,34]。免疫グロブリンのサブクラスは、基本的な生理学的制御、生体全体への局在化、および免疫系エフェクター細胞上のレセプターとの関与において異なっている [35]。最も頻度の低いサブクラスであるIgG1が5～12mg/mLの間で変動しているのに対して、IgG4は0.35～0.51mg/mLの平均値で血清中に存在する [36]。IgG4は、その特異な生物学的特性と、補体系の活性化や抗体を用いて感染細胞を破壊する能力などのエフェクター機能の欠乏により、抗体の構造と機能に関する通説に従わないことから、特異な抗体と呼ばれている [38,39] 。

IgG4抗体に特異的なFabアーム交換とも呼ばれる、抗体の半分が別の半分と入れ替わる反応のメカニズムは、過去20年以上にわたって解明されてきた [40]。重鎖は、天然のIgG4結合のジスルフィド結合が還元されやすいため、任意に解離し、再結合することが可能であり、その結果、重鎖と軽鎖がランダムに結合した不均一なIgG4分子群が形成される（図1）[40]。

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図1
IgG4抗体は特徴的な構造を持つ。(A). IgG4抗体を構成する2本の重鎖と2本の軽鎖。(B). あるIgG4分子のFcフラグメントは、別のIgG4分子のFcフラグメントと反応することができる。(C). 半分子が交換されると（Fab-アーム交換と呼ばれる）、IgG4は2つの異なる特異性をユニークな分子に結合する（二重特異性抗体）。41]より転載。この記事は、Creative Commons CC-BYライセンスの条件の下で配布されているオープンアクセス記事であり、原著が適切に引用されていることを条件に、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製が許可されている。

IgG4分子の大部分は、半抗体交換により2つの異なるFabアームを持ち、特定の抗原に対して「二重特異的」かつ操作上一価となる。その結果、他のIgGサブクラスとは異なり、IgG4抗体は抗原と免疫学的複合体を形成することができない。IgG4抗体は、C1qおよびFcレセプターに対する親和性が弱いため、免疫学的活性化の理論的可能性は限られている。免疫複合体の産生は補体系と免疫効果細胞を刺激する。さらに、IgG4抗体は、IgG1抗体やIgE抗体と同程度の特異性を持つ抗体の結合を阻害することにより、IgG1抗体やIgE抗体の炎症作用を阻害することができるかもしれない。この抗炎症特性は、IgG4抗体は一般的にアレルゲンと長期間接触した後に形成され、慢性炎症のレベルを低下させるというもう一つの重要な事実を示唆している [28]。

IgG4関連全身性疾患」という呼称は、以前は全く別の疾患であると考えられていたいくつかの臨床症状を指す。この疾患と関連する臓器のリストは絶えず拡大している。関与する臓器に関係なく、組織生検は有意な類似性を示す。しかし、臓器間でも若干の違いがある。特徴的な病理所見には、広範な線維化、多数のIgG4陽性形質細胞、および分散したリンパ形質細胞浸潤が含まれる［42］。

2.1. IgG4：防御抗体か病原性抗体か？
IgG4が「阻止抗体」であるという評判は、免疫系のエフェクター反応を誘発する能力が低下していることに由来する [43,44] 。このことは、IgG4が分子と相互作用しても、最小限の免疫反応しか起こらないことを意味している [45]。IgG4の反応は、状況に応じて、病原性にも防御性にもなる。例えば、IgG4は、アレルギーや蠕虫およびフィラリア寄生虫による感染症の場合、抗原結合をめぐって炎症性IgEと競合することにより、炎症を抑制または停止させることができるため、保護的ブロック抗体と呼ばれることが多い。対照的に、IgG4はいくつかの自己免疫疾患[46]や癌[47,48]において重篤な病気を引き起こす可能性がある。その二重機能性については、次のサブセクションで徹底的に検証する。

2.1.1. アレルギー免疫療法におけるIgG4の保護的役割 IgG4のエフェクター作用の欠如と半抗体交換の現象は、これらの抗体が有害なのか、それとも永続的な免疫学的疾患に対する対抗調節反応として働くのかについて、複雑な考察を生む [40]。高濃度の抗原特異的IgG4は、免疫グロブリンE（IgE）媒介作用を阻害することで、アレルゲン特異的免疫療法において満足のいく結果をもたらすと発表されている（図2）[49,50]。様々な側面から、アレルゲンに対する耐性を発達させることは、強力な免疫系の発達に不可欠なステップである。したがって、アレルゲンに対する減感作を長期化させるためには、免疫学的寛容につながるアレルゲン特異的なメモリーT細胞およびB細胞応答の変化を伴う経路が利用される [50,51,52]。
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図2
(A)では、IgE抗体のフラグメント抗原結合領域(Fab)を介して花粉粒が認識される。その後、IgEは好酸球白血球に存在するFcεRI（FcεRI）と呼ばれる受容体に結合し、細胞質顆粒からのヒスタミン放出を誘導する。ヒスタミンは血管作動性ペプチドで、花粉によるアレルギー反応において、かゆみ、くしゃみ、鼻水、のど、目、耳のかゆみ、呼吸困難などの症状を引き起こす。(B)では、IgG4抗体のフラグメントクリスタライザブル（Fc）領域がIgE抗体のFc領域に結合し、FcεRI受容体への結合を阻害することで、IgEが介在する作用をブロックしている。Biorenderで作成。

2.1.2. IgG4関連疾患とその病態 IgG4関連疾患（IgG4-RD）は、線維性炎症性疾患であり、損傷を受けた組織に多数のIgG4+形質細胞が存在すること、また、すべての症例ではないが、ほとんどの症例で血清IgG4濃度が高いことにちなんで命名された[53]。以前の報告によると、IgG4-RD患者の血清中には、いくつかの自己抗体が見つかっている [54,55,56,57,58,59] 。さらに、ステロイド療法がIgG4-RD患者の治療に極めて有効であることはよく知られている。これらの特徴は、この病気が自己免疫に由来することを示唆している。抗CD20抗体であるリツキシマブは、最近の研究でIgG4-RD患者に顕著な臨床効果をもたらし、B細胞と形質芽球の大幅な減少を伴った [60]。
これらの結果は、IgG4-RD患者におけるIgGおよび/またはIgG4濃度の増加が有害な役割を果たしている可能性を示唆している [61] 。Fabアームを交換する能力 [45]、補体と結合できないこと、Fcレセプターに対する親和性が弱いこと [62]などの特異的な生物学的特徴から、IgG4は抗炎症性免疫グロブリンとみなされている。しかし、IgG4抗体は、重症筋無力症 [63] 、特発性膜性糸球体腎炎 [64] 、尋常性天疱瘡 [65] などで見られるように、一部の疾患では組織を損傷する自己抗体として機能する。

IgG4-RDには、「以前はミクリッチ病（MD） [66]、自己免疫性膵炎（AIP） [67]、リーデル甲状腺炎 [68]、間質性肺炎 [69,70]、間質性腎炎 [71,72]、前立腺炎、リンパ節腫脹 [73,74]、後腹膜線維症（RPF） [75,76]、炎症性大動脈瘤 [77]と診断されていた多種多様な疾患」が含まれる。また、少なくとも13の自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしている。ヒト総IgGまたはIgG4を受動的に注入した実験動物が、これら13疾患のうち5疾患で徴候を発現することが示されており、この抗体の病原性が証明されている。IgG4が誘発する自己免疫は、抗原特異的自己抗体の大部分がIgG4クラスであり、その濃度が残りの8疾患の重症度と相関するという知見によって示唆されている [46] 。例えば、重症筋無力症(MG)は、筋特異的キナーゼ(MuSK)に結合する抗体の産生を特徴とし、軸索筋と肘窩筋の著明な病変を伴う散発性の筋硬直によって区別される。罹患中のある段階では、患者のかなりの部分が呼吸補助を必要とする [78,79] 。

2001年にMuSK抗体が同定された後、IgG4サブクラスが優勢であること、力価と重症度の相関が重要な所見であることがすぐに明らかになった [80,81,82]。MuSK MG患者由来の高純度IgG4は、マウスの筋肉の神経筋接合部に付着することができたが、同じ患者由来のIgG1-3やコントロールIgG4には付着しなかった。この抗体を注射すると、免疫不全動物で筋無力表現型が生じた [83,84,85]。これらの試験により、IgG4の病原性が決定的に証明された [86]。

がんにおけるIgG4の役割 がん免疫療法剤としてよく知られている免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイント・タンパク質が関連するポリペプチドとくっつくのを防ぎ、細胞傷害性CD8+Tリンパ球（CTL）ががん細胞を攻撃できるようにする。免疫チェックポイント阻害剤（ICB）には、抗CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原4）および抗PD-1（プログラム細胞死タンパク質1）モノクローナル抗体が含まれる[87,88]。ICBは、進行期がん患者を含む幅広いがん種で治療効果を示している [89,90,91] 。残念なことに、ICBの治療効果が得られるのは、治療を受けたがん患者の15〜30％に過ぎない [92]。最も重大なことは、抗PD-1モノクローナル抗体治療を受けたある種の癌患者では、癌の寛解の代わりに急速な病勢進行（超進行性病変（HPD）としても知られている）が見られるという新たな報告である［93,94,95］。注目すべきは、PD-1抗体がIgG4ファミリーに属していることである。さらに、悪性黒色腫 [48]、肝外胆管癌 [96]、膵臓癌 [97]などの癌は、IgG4陽性の血漿B細胞浸潤と関連している。IgG4の癌への寄与はあまり理解されていないが、ある画期的な研究によって重要な新知見が加わった。Karagiannisら[48]は悪性黒色腫を研究し、IL-4とIL-10の発現が上昇し、腫瘍組織で腫瘍特異的IgG4が局所的に生成されることを発見した。IL-10は抗炎症性サイトカインであると考えるのが一般的であるが、これは低濃度での話であり、高濃度では炎症促進作用を示す [98,99,100]。
Karagiannisら[48]はまた、がん特異的IgG1とは対照的に、がん特異的IgG4は、がん細胞を同定し破壊するために抗体を用いる2つの免疫学的プロセスを活性化できないことも発見した。さらに、IgG1抗体はin vivoモデルにおいて癌の進行を抑制することができたが、IgG4はそれができなかった。IgG4抗体は腫瘍細胞を直接攻撃することができず、IgG1抗体によって媒介される腫瘍細胞死のプロセスを妨害することができる。Fc RIによるIgG1の結合と活性化の阻害が、この妨害活性の背後にあるメカニズムである。腫瘍によって誘導されたIgG4合成が、腫瘍に対するエフェクター免疫細胞の活性を制限するということである。別の研究 [101] でも同じ結論が得られた。すなわち、IgG4抗体は癌の免疫逃避に重要かつ必要であるということである。食道癌患者のコホートでは、高濃度のIgG4を産生するB細胞が悪性細胞で顕著に上昇し、患者の血清サンプルでも高濃度であった。より多くのIgG4は、より攻撃的な癌の増殖と関連しているようであり、両者とも癌の悪性度が高く予後不良と強く関連していた。IgG4は、in vitroでいくつかの免疫細胞に存在するFcレセプターに結合する際、IgG1（図3に示す）と競合できることが発見された。この競合の結果、IgG1抗体によって媒介される細胞や補体の細胞傷害性、細胞の貪食性など、癌細胞に対する典型的な免疫応答が阻害される。

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図3
Bリンパ球から産生されるIgG4を通して、がん細胞が進化させた免疫回避の経路を図式化したもの。がん抗原に長期間さらされると、B細胞はそのクラスを変化させ、IgG4を生成する。Fc-Fc結合特性を持つこのような増加したIgG4は、免疫エフェクター細胞上のFcレセプターだけでなく、がんに結合したIgGとも相互作用することができる。がん微小環境におけるIgG4の増加は、その特殊な構造的・生物学的特性により、がんに対する効率的な免疫回避機構を促進する。ADCC、ADCP、CDC、NKという頭字語は、それぞれ抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性細胞貪食、補体依存性細胞傷害、ナチュラルキラー細胞を表す。101]より転載。この記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示 非商用（CC BY-NC 4.0）ライセンスの下で配布されるオープンアクセス記事である。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、適切なクレジットが付与され、いかなる変更も明記され、使用が非商用であることを条件として、他の人がこの作品を非商用的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生作品を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。

がん組織におけるIgG4レベルの局所的上昇は、抗体を介した抗がん反応を妨げ、がんが局所免疫反応を阻害するのを助け、間接的にがんの進行を助ける。この説は、3つの別々の免疫増強マウスモデルによって支持された。IgG4の局所投与は、移植した大腸腫瘍や乳腺腫瘍、発癌物質による皮膚乳頭腫の成長を劇的に早めることが発見された。研究者らはまた、がん免疫療法に用いられるIgG4抗体ニボルマブについても検討し、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）投与群やIgG1投与群と比較して、マウスにおけるがんの発生が劇的に促進されることを発見した［101］。

研究者たちは、自分たちの仮説を評価し、このような抗体が介在するメカニズムをさらに探求するために、免疫学的に有能なマウスのモデルを用いた。あるモデルでは、乳がん細胞の皮下接種部位に非がん特異的IgG4を注射した。他のマウス群（PBSまたはIgG4を含まないIgG1を注射）と比較すると、この群のがん細胞増殖は劇的に促進され、21日後までに有意に大きながん塊を生成した。IgG4はがん細胞の増殖に直接影響を与えないため、これらの知見は、がん細胞がIgG4抗体を利用して局所的な免疫学的反応をブロックし、免疫逃避を介して生体内でのがん増殖を可能にしていることを明確に示している。このことは、最近発見された、PD-1阻害剤によるがん治療と時折関連する過増悪症候群を説明できるかもしれない[101]。

プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）レセプターに結合する免疫チェックポイント阻害治療抗体のおかげで、免疫系は免疫監視から逃れる可能性のある癌を検出することができる。しかし、IgG4抗体は、制御性T細胞によって抑制される免疫系の能力を阻害することによって、自己免疫反応を引き起こす可能性もある [102] 。興味深いことに、抗PD-1抗体はクラスIgG4であり、この治療法は諸刃の剣であるという懸念がある。例えば、免疫チェックポイント阻害剤を単独あるいは併用した患者は、急性心筋炎を発症し [103,104,105,106] 、時には致死的な結果をもたらすことがある [107] 。

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3. 異なるワクチンによって誘導されるIgG4抗体の役割
文献を幅広くレビューした結果、IgG4抗体産生を誘導するのはmRNAワクチンだけではないことが示された。HIV、マラリア、百日咳ワクチンもこのような反応を引き起こす。全体として、IgG4抗体へのクラス転換を決定する3つの重要な要因がある：過剰な抗原濃度、ワクチン接種の繰り返し、そして使用されたワクチンの種類である。

3.1. ワクチン中の過剰な抗原濃度
BNT162b2と比較して、mRNA-1273ワクチンはIgG4反応を長時間誘導する能力が高かった。産生されるスパイクタンパク質の量と持続時間は、BNT162b2ワクチン（30μg）と比較してmRNA-1273ワクチン（100μg）のmRNA濃度が高いことが影響していると推定される。興味深いことに、mRNAワクチンの中でmRNA-1273ワクチンは、COVID-19未感染者において抗S1血清IgG4濃度を上昇させ、病原体防御にこれまで知られていなかった影響を及ぼした。アデノウイルスベースのワクチンを接種した未感染者は、270日目までこのような長期にわたるIgG4反応を示さなかった［31］。

低抗原濃度で注射するように設計されたワクチンに関連する問題は、免疫学的応答がない可能性があることであり、特に、ワクチンによる防御の信頼できる免疫学的予測因子がない広範な感染症（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、結核、C型肝炎ウイルス（HCV）など）については、従来から「多ければ多いほどよい」という考え方が根強く存在している [108]。同じ抗原（ワクチン）を大量（用量集中）または反復免疫すると、特異的 T 細胞寛容（末梢 CD4）が誘導され、その後免疫応答が阻害される傾向がある [108,109]。しかし、溶解性感染症では、体液性免疫と細胞性免疫の協力に必要な、一次免疫における高用量の抗原が推奨されており、一方、ブースティングでは低用量の抗原が推奨されている [110,111]。臨床第I相ワクチン試験では、最良の反応をもたらす用量を見つけるため、一般的に用量漸増法が採用される。この方法は、防御の免疫学的指標が知られていない疾患では理にかなっているが（従って、頑健な反応はおそらく無反応より優れている）、耐容性があり、陽性反応をもたらした最大用量が、次の第II/III相試験で採用されることが多い。しかし、この方法に対する重大な反論は、いくつかの主要な知見によって支持されている [108]：

(1) 抗原を過剰に注射すると、細胞死を引き起こし、その結果、特定の T細胞群が消失することがある。

(2) 長期間の抗原曝露の結果、免疫寛容が生じることがある。T細胞は、感染症やその他の異物を検出し除去する免疫系に不可欠な部分である。しかし、ワクチン接種を繰り返すなどして高濃度の抗原にさらされると、これらのT細胞は脱感作され、繰り返しさらされた抗原に反応する能力を失うことがある。免疫寛容は、感染症の持続や自己免疫疾患の出現をもたらすこともある状態である。

(3) T細胞は、ワクチンが高濃度で投与されると、「終末分化」と呼ばれる過程を経ることがあり、その時点で高度に特殊化し、分裂・増殖能力を失う。その結果、免疫系は疲弊し、その後の病気に対してうまく防御することができなくなる。これは、予防接種の予防効果を損なう可能性があるため、問題である。免疫学的防御の利点と免疫疲弊の潜在的な欠点のバランスをとるためには、ワクチンの理想的な投与量を慎重に決定することが極めて重要である。

(4)有害な転帰は、より多くの量を接種した群で起こりやすい。

(5) 抗原とT細胞受容体または抗体との反応の強さをavidityという。免疫応答は、avidity が高ければ高いほど、標的抗原を同定し、除去するのに効果的である。しかし、抗原量が多いと、免疫系の細胞が脱感作され、防御がうまくいかなくなる「免疫力消耗」を引き起こす可能性がある。その結果、ヘルパーT細胞や抗体の活性が低下し、標的抗原に対する免疫応答が損なわれる可能性がある。強力で効果的な免疫反応を確立するためには、免疫療法に用いられる理想的な抗原投与量を徹底的に評価することが極めて重要である [108]。

Billeskovら[108]は、動物実験とヒト実験の両方において、ワクチン抗原の投与量が少ないほど、いくつかのエフェクター能力と予防効率から判断される質の両方において、T細胞からより多くの陽性反応が得られた事例を証明し、いくつかのモデルにおいて、最適な防御のために抗原投与量を減らすことの意義について論拠を示した。彼らはまた、特にT細胞ワクチン接種の専門家に対して、「少ないことは多いことである」ということを忘れないように促した。結論として、抗原投与量濃度、反復暴露、およびIgG4産生誘導の間には関連があるのだろうか？それとも、COVID-19ワクチン接種に伴うIgG4濃度の上昇は、遺伝的素因によるものなのだろうか？ワクチン接種者の約半数が2回目のmRNA接種後にIgG4濃度の大幅な上昇を示したことから[30]、このような上昇が遺伝的素因によるものではないことは明らかである。さらに、ModernaとPfizerは、一次ワクチン接種とブースターワクチン接種に同じ抗原量を使用したが、これは、ブースティングには低抗原量が推奨されるというワクチン学のパラダイムと矛盾している[110,111]。

3.2. 反復接種
3.2.1. COVID-19ワクチンの反復接種 研究者らは、最初の2回のmRNAワクチン投与後、すぐに炎症性サブクラスIgG1とIgG3がIgG反応を支配したことを報告している。それにもかかわらず、2回目のファイザーワクチン接種から数ヵ月後、スパイク特異的抗体は、3回目のmRNA注射やSARS-CoV-2亜種による新たな感染によってさらに増強された [30]。スパイク蛋白質に対して産生されたIgG抗体のうち、IgG4が最も増加し、2回目のワクチン接種直後の0.04％から3回目のワクチン接種後期には19.27％まで着実に増加した。
このようなIgG4の増加は、アデノウイルスベクターに基づくSARS-CoV-2ワクチンと同じタイプまたは異なるタイプのワクチンを接種した個体では観察されず、この研究では、mRNAファイザーワクチンだけがこの反応を引き起こしたことが証明された。驚くべきことに、2回目の接種から7ヵ月後、約半数のワクチン接種者の血清中のIgG4レベルが検出下限を超えた [30] 。IgG4抗体濃度の上昇が、利用された相同mRNAワクチン接種スケジュールのみに起因するものであるかどうかを調べるため、研究者らは、ファイザー社とアストラゼネカ社のアデノウイルスベクターベースのワクチンを用いて、類似と異なる免疫スケジュールに対する免疫系の反応能力を評価した独立グループの血清を調査した。抗スパイクIgG4抗体は、2回目のワクチン接種から5～6ヵ月後、BNT-BNT群の血清の50％から再び検出されたが、他の2つのワクチン群の血清51検体のうち1検体からしか検出されなかった。重要なことは、3回目のブースター接種後、IgG4抗体レベルの有意な上昇が事実上すべてのワクチン接種者で検出されたことである[30]。

この点に関して、従来のワクチン接種方式に従うと、COVID-19ファイザーワクチンのデルタおよびオミクロン変異体に対するマウスの血清中和効果は、何度もブースター接種を行うと劇的に低下することが最近証明された[112]。抗原刺激の繰り返しにより、CD8+ T細胞が疲弊したと報告されている。これらのブースターはまた、CD4+およびCD8+ T細胞応答を著しく低下させ、これらのT細胞におけるプログラム細胞死タンパク質1（PD-1）およびリンパ球活性化遺伝子-3（LAG-3）産生を増強した［112］。長期にわたるワクチン接種は、胚中心の正常な発達を低下させ、RBDに特異的なメモリーB細胞の生成を妨げた。この研究ではさらに、RBDワクチンの長期ブースター免疫によって、免疫抑制性サイトカインIL-10の濃度とCD25+Foxp3+CD4+Treg細胞の割合が増加することも明らかになった。従来のSARS-CoV-2ワクチンの免疫学的防御能力は、過剰接種によって著しく影響を受ける可能性がある。もしそうなれば、新たにCOVID-19と診断された症例や、すでにウイルスに再感染した人がより重症化する可能性がある。この概念は、長期間のブースター免疫接種に対する体液性免疫応答と細胞性免疫応答の耐性を見た後に提唱された[112]。

3.2.2. HIVワクチンの反復接種 Chungらによる研究では、HIVワクチン接種試験のシナリオにおいて、同様のHIVワクチンによる反復接種を対比している。一方のワクチン（RV144）による防御率（31.2％）は、IgG1およびIgG3抗体の産生と関連していると著者らは説明したが、他方のワクチン（VAX003）による防御率はごくわずかであり、複数回接種後のIgG4抗体の産生と関連していた[113]。VAX003ワクチンはIgG4レベルを増加させたが、これは歴史的に免疫学的効率の低下と関連していたため、研究者たちは、IgG4産生が単に機能的反応の乱れに関連して引き起こされたのか、あるいは不適切に組織化された反応に大きく寄与しているのかを知りたかった。両試験の類似した16検体からIgG4抗体を除去したところ、VAX003検体ではバルクIgGに比べてADCP活性が有意に上昇し、ADCCが大きくなる傾向が観察された。これらの知見は、IgG4抗体は、アドホック反応の生成に関連するだけではなく、抗体のFc-エフェクター機能を直接低下させる可能性があることを示している。VAX003が7回の蛋白質ワクチン接種でIgG4を多量に含む単機能性抗体を産生したのに比べ、RV144は高度に機能的なIgG3抗体を産生した[113]。したがって、数回のワクチン接種とワクチンプロトコールにより持続的な抗体応答が得られる可能性があるが、これらのIgG4抗体はIgG1およびIgG3サブクラスほど有効ではない可能性がある。その結果、完全に効率的な抗体（IgG3）からIgG4へのIgGサブクラスの変化は、HIVワクチンの成功にとって重要な障害となる可能性がある[114]。
このような所見は、mRNAワクチン接種を繰り返した後に最近報告されたものと類似している。このIgG4クラスの変化は、補体沈着と抗体依存性細胞貪食を促進するスパイク特異的抗体の能力低下に関連していた［30］。さらに、ワクチンで誘導されたIgG3抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）や抗体依存性細胞貪食（ADCP）などの免疫機能を改善したが、ワクチンで誘導されたIgG4抗体はこれらのプロセスを阻害した［113］。同様に、HIVの研究では、血清からIgG4抗体を除去すると、Fcを介したエフェクター活性が著しく上昇し、IgG4抗体の非保護的役割が確認された。VAX003群でIgG4が異常に多く産生されたのは、適切なアジュバント刺激がないまま、高濃度の抗原を含むワクチンを7回繰り返し注射したためであり、その結果、B細胞受容体の活性化が不均衡になった可能性がある [113] 。

これらのデータから、VAX003群におけるIgG4産生は、ブースティングの繰り返し（RV144群の4回接種に対して7回接種）と関連しており、HIV感染からの防御の低下につながることが明らかである。さらに、IgG4へのこのクラススイッチは、Fc媒介抗ウイルス応答の障害により、ブレークスルー感染を促進する可能性がある［113］。このことは、Fcを介したエフェクター作用がウイルスの排除に不可欠であることを考慮すると、IgG4サブクラスの増加は、感染時にウイルスの持続性の延長につながる可能性があるという考え方を支持するものである [30]。

3.2.3. MALARIA ワクチンの反復接種 メロゾイト表面タンパク質1（MSP-1）、175 kDaの赤血球結合抗原（EBA-175）、および先端膜抗原1（AMA-1）は、マラリアの原因となるマラリア原虫に対する自然免疫応答の3大目的である。したがって、これらの抗原に対する抗体が、臨床的疾患に対する防御剤として働くのか、あるいは曝露マーカーとしてのみ機能するのかは不明であった。2002年から2004年にかけて行われた無作為化プラセボ対照試験の一環として、生後5、9、12、24ヵ月のモザンビーク人小児302人を対象に、マラリア原虫の血液期抗原に対する抗体反応を調べるために特異性の高い検査が行われた。追跡期間中のマラリア発症率は、EBA-175抗原に対するIgGサブタイプ反応と異なる相関があることが判明した[115]。P.falciparum抗原によって誘発される抗体のアイソタイプは必須であると考えられているため、IgGの予防効果は、非中和サブタイプ（IgG2）（IgG2およびIgG4）よりもむしろ中和サブタイプ（IgG1およびIgG3）に起因するとされている[116,117,118,119,120]。EBA-175に対するIgG1反応性は、生後1年間一貫していたが、翌年には上昇した。
IgG4反応性は、最初の1年間はわずかであったが、2歳までに有意に上昇した一方で、IgG3反応性は研究期間を通じて中程度のままであった。IgG3反応性は全期間を通して安定していたが、IgG4反応性は最初の1年間は低かったが、2歳になると有意に上昇した。この研究では、5ヵ月と12ヵ月の抗体反応に注目し、5ヵ月から12ヵ月までと12ヵ月から24ヵ月までの2つの異なるリスク期間におけるマラリアの発生率を調査した。中和IgG1およびIgG3として知られる特定の抗体の濃度が高いほど、2年目にマラリアに罹患する可能性が低くなる。IgG1の濃度が2倍になると、マラリアのリスクは約50％減少し、IgG3の濃度が2倍になると、マラリアのリスクは約60％減少した。

非中和IgG4レベルが2倍になると、マラリアに罹患する確率は約3倍に増加することに注意することが重要である。生後24ヵ月までは、IgG1は51％、IgG3は56％の予防効果を示したが、IgG4はこの年齢範囲を通してマラリア感染の高いリスクと関連していた [115]。別の研究でも、IgG4高値と感染およびマラリア増悪の高リスクとの間に関連があることが判明しており、興味深い [121]。このことは、IgG4が単球や他のエフェクター細胞によるIgG2依存性細胞の細胞毒性をブロックしていることを示唆している。IgG4濃度とマラリア感染の可能性は、ともにマラリア伝播の季節と関連していた。IgG4濃度が感染シーズンを通して有意に上昇し、その上昇が高齢者よりも若年者で大きかったという事実も、IgG4の遮断機能を裏付けている [121] 。さらに、IgG4はin vitroでIgG1およびIgG3による感染赤血球のオプソニン化を阻止することが証明されている [122] 。

3.3. 使用されるワクチンの種類
IgG4応答は、破傷風トキソイド（TT）ワクチンや呼吸器合胞体ウイルス（RSV）を含む他のワクチンでは、何度接種しても報告されることはまれである [30] 。これらの結果は、IgG4クラスの切り替えは、他のウイルスや病気に対する予防接種から抗原に繰り返し曝露されることによる一般的な結果ではないという提案を支持するものである[30]。麻疹ウイルスの自然感染では特異的なIgG4抗体が産生されるにもかかわらず [123]、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）のような持続的なウイルス感染でも、多量のIgG4抗体は産生されない [124]。

最近発表された研究では、長期間のIgG4応答はmRNAワクチンでは産生されたが、アデノウイルスを用いたワクチンでは産生されなかった。興味深いことに、2つのmRNAワクチンと、mRNAブースターを用いた1回のAZD1222（アストラゼネカ）接種、特にmRNA-1273ワクチンは、感染していない被験者に長期間の抗S1 IgG4応答を引き起こした。しかし、AZD1222ワクチンを2回接種した後では、270日目までこの上昇を検出することができなかったことから、mRNAワクチンだけが270日目までIgG4反応を検出可能かつ延長させることが示された。重要なことは、以前にCOVID-19に感染した患者（ワクチン接種前）では、mRNA注射後でもIgG4は上昇しなかったことで、IgG4レベルが高いのは、COVID-19感染前にmRNAワクチンで免疫された未感染者であることを示唆している[31]。

さらに文献を分析すると、ウイルスの一部を使用したワクチンだけがIgG4レベルの上昇を示した（mRNAワクチンではスパイクタンパク質、HIVではgp120タンパク質、マラリアワクチンではEBA-175抗原）。興味深いことに、Buhreら[31]は、アストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンでは、このようなIgG4レベルの上昇はみられなかったとしている。さらに、他の研究では、百日咳（wP）ワクチンではなく、アセラー（aP）ワクチンがIgG4抗体産生を誘導することが示されており、これも免疫障害と関連していた。wPワクチンを注射された小児は、aPワクチンを注射された小児よりも、総抗体およびIgG1+形質細胞応答が大きかったことが証明された[125]。World Association for Infectious Diseases and Immune Disorders (WAidid) Congressで発表された結果 [126] によると、一次予防接種でaPワクチンを接種した小児は、wPワクチンを接種した小児よりもIgG4レベルが有意に高かった。IgG4抗体は補体系を活性化することができず、その結果、抗体依存性貪食作用を引き起こすことができないため [39]、百日咳ワクチンの有効性を高めるためには、IgG4抗体よりもIgG1抗体の方がより有効である、大きな抗体アーセナルを生成することが重要である [126]。

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4. 考察
最近の研究では、mRNAベースのCOVID-19ワクチンを接種すると、ワクチン接種に応答して宿主細胞から生成されるスパイク蛋白に対する耐性が確立されるのではないかという懸念が提起されている。例えば、Irrgangらによる最近の研究では、ファイザーワクチンによる2回目の免疫の数ヵ月後、SARS-CoV-2特異的抗体は主に非中和IgG4抗体で構成され、この抗体は3回目のmRNAワクチン接種および/またはSARS-CoV-2亜種の画期的な感染によってさらに増強されることが発見された[30]。著者らは、「基礎となるメカニズムとは無関係に、抗ウイルスIgG4抗体の誘導はあまり報告されていない現象であり、その機能的帰結について重要な問題を提起している」とコメントしている［30］。IgG4抗体は二重機能性であり、防御的であるが、直接病原性を示すこともある [127] 。慢性アレルゲン暴露モデルにおけるIgG4に関する研究は数多く行われており、アレルゲンの投与量を増加させることで自然免疫寛容が誘導される [128] 。ファイザーワクチンによる3回目の免疫後のIgG4レベルの増加は、免疫の過剰反応（サイトカインストーム）と臨界期への進行を防ぐ寛容メカニズムを反映している可能性がある [30] 。しかし、このような免疫反応の増悪は、若くて健康な人では起こらず、遺伝的感受性のある高齢の患者や併存疾患のある患者でのみ報告されている [129] 。

IgG4レベルの上昇は、IgE誘発作用を抑制することにより、アレルゲン特異的免疫療法の成功時に起こるのと同様の保護的役割を果たす可能性が示唆されている [30] 。アレルゲン寛容とは、アレルゲンに対する特定の非炎症性反応を特徴とする免疫系の適応であり、他の条件下では、おそらく細胞媒介性免疫または体液性免疫が生じ、組織の炎症および/またはIgEの合成を引き起こすであろう [128] 。言い換えれば、免疫系は、無害ではあるが外来抗原を許容することを「学習」するのである。しかし、ウイルスが私たちの身体に侵入してきた場合には、全く異なる状況が生じる。このシナリオでは、ワクチンによって誘導された寛容は、いくつかの意図しない負の結果をもたらす可能性がある。スパイクタンパク質に対する寛容は、免疫系が病原体を検出し攻撃することを阻害する可能性があるからである（図4）。例えば、死亡した重症COVID-19患者は、回復した患者よりもIgG4値が高いことが証明されている[28]。より正確には、血清IgG4濃度が700mg/dLを超え、IgG4とIgG1の比が0.05を超えると、30日後の死亡率が顕著に上昇した。さらに、IgG4濃度は、COVID-19関連死亡率の決定因子として知られるIL-6濃度と相関していた［130］［130,131,132］。

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図4
ワクチン接種によって誘導される効果的な体液性応答は、高濃度のIgG3の合成からなる。(A). IgG3抗体は、その可変領域を介して感染細胞膜上に露出したウイルス抗原に結合する。この抗体は定常領域（Fc）を持ち、細胞傷害性T細胞や他の免疫細胞に見られる対応するレセプターに認識される。細胞傷害性T細胞は活性化され、感染細胞を破壊する化学物質を放出する。(B). ワクチン接種を繰り返すと、高いIgG4レベルが誘導される（赤で描かれている）。この抗体はIgG3抗体のFc領域が細胞傷害性T細胞上のレセプターに結合するのを阻害するため、その活性化が阻害され、その結果感染細胞は破壊されない。この意味で、ブースティングを繰り返すとIgG4が大量に産生されるようになり、免疫応答が損なわれる。Biorenderで作成。

このことから、アレルギー治療によるIgG4レベルの上昇と、SARS-CoV-2のワクチン接種や感染を繰り返した後に報告されているIgG4抗体の上昇を比較するのは間違っていると結論づけられる。スパイク蛋白質に対する寛容が誘導されると、これらの患者が再感染した際にウイルスに対する免疫応答が損なわれる可能性がある。新しいオミクロン亜型は感染率が高いが、上気道への親和性が変化した結果、幸いにも感染の重症度は低下した [27,133,134,135]。これらの知見は、オミクロン感染症による重篤な影響が少なかった理由を説明しているかもしれない [136,137]。しかし、十分な防御レベルがなければ、新しいオミクロン亜型（軽症と考えられている）でさえ、免疫不全患者や併存疾患のある患者では、重篤な多臓器障害や死亡を引き起こす可能性がある。

Gazitらの研究によると、2021年1月と2月に最初のイベント（感染またはワクチン接種）が起こった場合、SARS-CoV-2ワクチン未接種者は、ワクチン未接種者である既感染者と比較して、デルタ亜型によるブレークスルー感染のリスクが13.06倍（95％信頼区間（CI）、8.08-21.11）高かった。症候性疾患のリスクもかなり高かった。2020年3月から2021年2月までのいずれかの時点で感染した場合、自然発生した免疫が衰えている証拠が示されたが、SARS-CoV-2ワクチン未接種者は依然として、破過感染リスクが5.96倍（95％信頼区間：4.85-7.33）、症候性疾患リスクが7.13倍（95％信頼区間：5.51-9.21）高かった。この研究はまた、BNT162b2ワクチンの2回の注射によって得られる免疫よりも、自然疾患によって獲得された免疫の方が、SARS-CoV-2のデルタ変異体による感染と疾病症状に対してより優れた防御を提供することを示している[138]。

COVID-19ワクチンが重篤な症状や入院に対して提供する予防効果でさえも、イスラエルの病院で発生し、完全に予防接種を受けた5人の患者（全員が合併症を有していた）が死亡したことから、現在では疑問視されている［138］。この研究は、広く予防接種を受ければ集団免疫ができ、COVID-19の集団発生を食い止めることができるという考え方に疑問を投げかけている。これはSARS-CoV-2野生型ウイルスにも当てはまるかもしれないが、引用された研究の対象となった集団発生では、曝露された人の96.2％が完全な予防接種を受けていた [139] 。同様に、Brosh-Nissimovらは、イスラエルの17の病院のうち、34/152人（22％）の完全予防接種を受けた患者がCOVID-19で死亡したと報告している。これらの患者は、うっ血性心不全、慢性腎不全、高血圧、糖尿病、肺疾患などの併存疾患の有病率が高く、重症のCOVID-19を発症しやすかった。

Irrgangら [30]は、IgG4クラススイッチの発現には数ヵ月かかると報告している。このIgG4レベルの増加は、6ヵ月後に検出されたmRNAワクチンの有効性の低下を説明できるのだろうか [141]。ワクチン効果の低下がIgG4産生と関連していたHIV試験[113]の知見に基づき、mRNAワクチン接種の繰り返しは、IgG4レベルの上昇により再感染から人々を守る効果の低下とも相関していると結論づけた。

COVID-19ワクチンのうち、mRNAワクチンだけが（アストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンではなく）IgG4レベルの顕著な上昇を誘導し、そのような上昇は、ウイルスに感染する前にmRNAワクチン接種を受けたSARS-CoV-2未感染者で検出されたのに対し、ワクチン接種前に過去に感染した患者では、IgG4レベルは上昇しなかったという説得力のある証拠が現在得られている[31]。これは、mRNAワクチン接種を3回受けた後にブレークスルー感染を起こした患者でIgG4レベルが最も高かったという別の研究結果とは対照的であり、SARS-CoV-2感染でもIgG4産生が誘導されることを示している［30］。これらの異なる結果について明確な結論を出すには、さらなる研究が必要である。

HIV [113]やマラリア [115]の試験、百日咳ワクチンの研究から、ワクチン接種を繰り返すと感染防御が低下し、この反応不良がIgG4産生の増加と直接関係していることがわかった。さらに、このクラススイッチが、fcを介した抗ウイルス応答の障害による感染症のブレークスルーに関与している可能性が示唆された［113］。これらのデータから、ワクチン接種を繰り返すことによってIgG4が産生されることは、防御機構を構成するものではないことがわかる。また、最近の文献には、典型的なワクチン接種コースによって誘導される細胞性免疫応答が、同じブースターショットの反復投与やワクチン接種後の感染によって著しく損なわれ、抗体免疫応答の障害と相まって、被接種者の症状を悪化させたり、病気を長引かせたりする可能性があることを示す警告的徴候がある。過剰なワクチン接種は、免疫寛容を促進するのに重要な免疫抑制的微小環境を作り出す可能性が高い。これらの知見は、密集した集団におけるSARS-CoV-2ブースター免疫の反復接種には注意が必要であることを示している［112］。

私たちは、mRNAワクチンによって誘導される免疫寛容機構を仮説的に提案するが、これは少なくとも6つの意図しない負の結果をもたらす可能性がある：

(1) ワクチン接種の結果として合成されたスパイクタンパク質を無視することで、宿主の免疫系は新しいオミクロン亜種への再感染に対して脆弱になり、再感染が起こるとウイルスが自由に複製できるようになる可能性がある。このような状況では、たとえ病原性の低いオミクロン亜型であっても、併存疾患や免疫不全状態にある人には重大な害を及ぼし、死に至る可能性さえあることが示唆される。

(2)mRNAワクチンや不活化ワクチンは、インターフェロンシグナル伝達を一時的に阻害し [142,143]、おそらく免疫抑制を引き起こし、個体は他の病原体に対して脆弱な状況に置かれる。加えて、このような免疫抑制は、潜在的なウイルス、細菌、真菌感染の再活 性化を可能にし、また、がん細胞の制御不能な増殖を可能にするかもしれない[144]。

(3）寛容な免疫システムは、SARS-CoV-2が宿主に持続することを可能にし、B型肝炎ウイルス（HBV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス（HCV）によって生じるのと同様の慢性感染の確立を促進するかもしれない［145］。

(4)複合的な免疫抑制（SARS-CoV-2感染 [15,16,17,18,19,20,21,22] によって生じ、ワクチン接種 [142,143,144] によってさらに増強される）は、がん、再感染、両者に一時的に関連した死亡などの自己免疫疾患の多さを説明しうる。COVID-19ワクチン接種の多いいくつかの国で報告された過剰死亡は、この複合的な免疫抑制効果によって部分的に説明できるかもしれない。

(5)ワクチン接種の繰り返しが自己免疫につながる可能性もある。2009年、ある重要な研究結果が発表されたが、ほとんど注目されなかった。研究者らは、そうでなければ自然発生的な自己免疫疾患に罹患しないマウスにおいて、抗原の反復投与が全身性の自己免疫を促進することを発見した。T細胞受容体（TCR）が改変された自己抗体を誘導しうるCD4+ T細胞（自己抗体誘導CD4+ T細胞、aiCD4+ T細胞）の発生は、CD4+ T細胞の過剰な刺激によって引き起こされた。aiCD4+T細胞は、交差反応ではなく、新たな遺伝子TCR修飾によって生成された。過剰に刺激されたCD8+ T細胞は、抗原に特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）へと発達するように誘導された。これらのCTLは抗原の交差提示によってさらに成熟することができたので、そのような状況では、全身性エリテマトーデス（SLE）に似た自己免疫組織障害を誘発した。自己組織化臨界性理論によれば、宿主の免疫系が、免疫系の自己組織化臨界性が許容できる以上の濃度で抗原に曝露され、過剰な刺激を受け続けると、必然的に全身性の自己免疫が生じる。

産生されるスパイクタンパク質の量と持続時間は、BNT162b2ワクチン（30μg）に比べてmRNA-1273ワクチン（100μg）のmRNA濃度が高いことが影響していると推定されることが提案されている［31］。したがって、mRNAワクチン接種に反応して産生されるスパイク蛋白質は、体内で高すぎ、長く持続しすぎる可能性がある。その結果、免疫系の能力が過剰になり、自己免疫につながる可能性がある [146,147]。実際、いくつかの調査で、COVID-19の免疫化が自己免疫反応の発現と関連していることが判明している［148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166］。

(6) ワクチン接種の繰り返しによって誘発されるIgG4レベルの増加は、自己免疫性心筋炎を引き起こす可能性がある。IgG4抗体は、制御性T細胞によって抑制される免疫系の能力を阻害することによっても、自己免疫反応を引き起こす可能性が示唆されている[102]。免疫チェックポイント阻害剤を単独または併用した患者は、急性心筋炎を発症し [103,104,105,106,107]、時には致死的な結果をもたらすことがある [102]。抗PD-1抗体はIgG4クラスであり、これらの抗体はワクチン接種を繰り返すことによっても誘導されることから、過剰なワクチン接種が心筋炎症例の増加や心臓突然死の発生と関連している可能性を示唆するのはもっともである。

最後に、これらのネガティブな結果は、mRNAワクチンを接種したすべての人に影響を及ぼすとは予想されない。遺伝的感受性、免疫不全、合併症のある人が最も影響を受けやすいでしょう。COVID-19の影響を最も受けやすい人たち（高齢者、糖尿病患者、高血圧患者、HIV感染者のような免疫不全者）が、mRNAワクチンの反復接種による悪影響を受けやすいとしたら、その人たちをブースター接種することは正当化されるのだろうか？オミクロン亜型は病原性が低いことが証明されており[133,134,135,136,137]、mRNAワクチンは再感染を予防しない[14,138]ことから、臨床医はブースターを投与することで免疫系に悪影響を及ぼす可能性があることを認識しておく必要がある。

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謝辞
英文校正に貴重な助力をいただいたAngela Rothen氏に感謝する。

謝辞
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。

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著者貢献
概念化、A.R.-C.およびV.N.U.、検証、A.R.-C.、E.M.R.、W.M.およびV.N.U.、形式分析、A.R.-C.、W.M、 文献検索、A.R.-C.、E.M.R.およびV.N.U.、データ管理、A.R.-C.、E.M.R.およびV.N.U.、執筆-原案作成、A.R.-C.およびV.N.U.。 執筆-原案作成、A.R.-C.およびV.N.U.、執筆-査読および編集、A.R.-C.、E.M.R.、W.M.およびV.N.U.、可視化、A.R.-C.、監修、A.R.-C.およびV.N.U.。

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施設審査委員会声明
該当なし。

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利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。

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脚注
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