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幼少期の微生物相の乱れは、胃腸関連リンパ組織のパイエル板形成と胚中心形成を変化させる

哉百名


記事|26巻6号、106810、2023年6月16日発行
幼少期の微生物相の乱れは、胃腸関連リンパ組織のパイエル板形成と胚中心形成を変化させる

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)00887-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004223008878%3Fshowall%3Dtrue

ティモシー・C・ボルベット
ミランダ・B・ポーライン
ジャッキー・リー
Anne Müller
セルゲイ・B・コラロフ
マーティン・J・ブレーザー 5
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オープンアクセス公開日：2023年05月04日DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106810
PlumX メトリクス
ハイライト

早期抗生物質曝露（ELAE）は腸内細菌叢の組成を変化させる

ELAEはビフィドバクテリウム・ロンガムのレベルを低下させる。

ELAEは腸の胚中心部の免疫反応に悪影響を及ぼす

ビフィズス菌の回復により、ELAEによる免疫学的発達への悪影響が相殺される可能性がある。
概要
出生後の発達過程において、成熟したマイクロバイオームと宿主の免疫系は、抗生物質の使用などの環境による影響を受けやすいと言われています。5～9日目のマウスに、小児に最も多く処方されるアモキシシリンまたはアジスロマイシンを投与し、抗生物質への曝露時期による影響を検討した。幼少期の抗生物質投与は、パイエル板の発達と免疫細胞の量に障害を与え、胚中心形成の持続的低下と腸管免疫グロブリンA（IgA）産生の減少がみられた。これらの影響は、成体マウスではあまり顕著ではありませんでした。微生物分類群の比較分析により、ビフィドバクテリウム・ロンガムの存在量は胚中心頻度と関連していることが判明しました。抗生物質に曝露されたマウスにB. longumを再導入すると、免疫学的欠損が部分的に解消された。これらの知見は、早期の抗生物質使用が腸管IgA産生B細胞機能の発達に影響を与えること、そして抗生物質曝露後の正常な発達を回復するためにプロバイオティクス菌株を使用できることを示唆している。
グラフの抄録

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対象分野
微生物学
発生生物学
はじめに
乳幼児期の常在菌の自然なコロニー形成は、栄養吸収や粘膜免疫系の発達など、重要な消化管機能と大きく関連している。
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乳児の微生物叢の組成と機能は、妊娠年齢、分娩様式、食事などの複数の要因に左右されるが、最も重要なものの1つは、抗生物質への早期の曝露である。
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抗生物質は乳児の微生物叢組成を実質的に歪ませる可能性がある。
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生後早期のコロニー形成パターンの乱れは、実験モデルやヒトの子どもにおいて、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、喘息、1型糖尿病などの免疫介在性疾患を発症しやすくするなど、宿主に長期的な影響を及ぼす可能性があります。
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生後間もない時期に消化管内に安定した微生物群集が形成されることは、宿主の成長や免疫の発達と密接に同期している。
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腸は、常在細菌叢と摂取した抗原や病原体の両方と相互作用する場所であり、宿主免疫の重要な区画を表している。免疫グロブリン（Ig）Aは、腸を含むすべての粘膜部位で産生される主要な抗体であり、消化管内の栄養抗原や微生物抗原と結合することにより、免疫恒常性の維持に寄与している。
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腸管における腸管抗原の取り込みと提示の主要な部位は、腸管関連リンパ組織（GALT）の主要構成要素であるパイエル板である。
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パイエル板は、濾胞関連上皮に囲まれており、GALTと管腔微環境との界面となっている。
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生後間もないころはパイエル板は少ないが、免疫系の成熟に伴い増加する。
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無菌動物ではパイエル板が減少し、IgA産生B細胞の数は従来の微生物叢を持つ動物の10％未満である。
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無菌動物では、すべてのIgアイソタイプの産生が減少している、
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これは、宿主のGALTと免疫の発達における腸内細菌叢の重要性を強調するものである。
生後間もない時期に抗生物質にさらされると、微生物叢の構成に永続的な影響を及ぼします。ヒトとマウスの両方を対象とした研究では、微生物構成の変化が、疾患感受性の向上と免疫状態の変化の両方に関連していることが分かっています。
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我々は、腸管免疫の成熟には、生後間もない頃の微生物叢の構成要素が重要であることを示す一連の5つの実験結果を報告する。我々は、抗生物質の早期投与により、宿主と微生物のクロストークが破壊されると、GALT関連組織の形態と免疫機能が持続的に低下するが、特定の修復により回復する可能性があることを見いだした。
研究成果
早期の抗生物質曝露はパイエル板免疫学的発達を阻害する
早期抗生物質曝露が消化管免疫の発達に及ぼす影響を調べるため、まず、薬理学的に適切な量のアジスロマイシンまたはアモキシシリンを5日間にわたってマウスの仔に経口投与するために以前に開発した実験を実施した（図1A）。
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抗生物質の投与を中止してから10日後の生後20日目にこれらのマウスを初めて評価したところ、初期に抗生物質を投与したマウスでは、コントロールマウスに比べて腸のパイエル斑が少なく検出された。この差は、コントロールマウスとアモキシシリンを投与したマウスの間で統計的に有意であった（図1B）。フローサイトメトリーを用いて、P20までに、以前に抗生物質に暴露されたマウスはパイエルパッチの白血球（CD45+）集団が劇的に減少し（図1C）、これは通常この粘膜免疫部位のCD45+集団の大部分を占めるBリンパ球で最も明らかであった（図1Dおよび図1E）。これらのデータは、早期からの抗生物質曝露が、離乳期に達する前のGALT免疫構造と細胞性の確立を妨害することを示しています。
図1生後間もない時期に抗生物質にさらされると、生後20日目にパイエル板造血細胞およびリンパ球が減少する
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2つ目の実験では、この抗生物質の効果がいつまで続くのかを、ネズミの発育の後期に着目して確かめました。この疑問を解決するため、図1Aに示した実験計画を繰り返し、P35とP60の時点でマウスを安楽死させて免疫状態を評価しました。図2のデータは、P35に安楽死させたマウスの実験を、3つの実験のうち代表的な1つの実験からまとめたものである。P35において、アジスロマイシン処理したマウスの可視パイエルパッチの数は、対照動物と比較して有意に減少したままであったが、アモキシシリンに同様に曝露したものでは、可視パイエルパッチの回復がより大きかった（図2A）。抗生物質に暴露されたマウスの両グループは、コントロール動物と比較して、回腸組織におけるIgAレベルの有意な減少を示したが（図2B）、総パイエルズパッチ細胞数およびB細胞頻度は、もはや抗生物質暴露による影響を受けなかった（図2Cおよび2D）、データは示されない）。しかし、抗生物質投与マウスの胚中心B細胞は、総数および頻度ともに劇的に減少し（図2E-2G）、回腸のIgAレベルの低下と一致した（図2B）。次に、胚中心形成の減少の影響を調べるため、抗生物質投与マウスのパイエル板B細胞における免疫グロブリンのクラススイッチ組み換え（CSR）の変化を、IgM、IgG1、IgAの染色を伴う細胞内フローサイトメトリーで評価しました。その結果、抗生物質投与マウスでは、B細胞におけるIgAとIgG1の発現量の低下とIgMの発現量の有意な増加に基づき、CSRが低下していることがわかりました（図2H-2K）。より遠くのリンパ組織におけるCSRへの影響を評価するために、腸間膜リンパ節のB細胞集団を調べた（図S1A-S1D）。その結果、ほとんど差がなかったことから、CSRの変化はパイエル板を越えて広がっていないと結論づけられた。
図2生後35日目の胚中心形成は、早期の抗生物質曝露後に変化する
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抗生物質の投与を中止して50日後のP60でマウスを評価したところ、抗生物質への早期曝露がGALTの構成と機能に永続的な影響を与えることがわかりました。アジスロマイシンとアモキシシリンはともに、回腸IgAの産生を減少させ（図3A）、パイエル板、B細胞、胚中心B細胞の存在量も減少した（図3Bおよび3C）。P35のデータと同様に、抗生物質曝露マウスのいずれのグループでも、B細胞の頻度への影響はほとんどなかった（図3D）。胚中心B細胞数の顕著な減少があり（図3F）、アモキシシリン曝露マウスでは胚中心B細胞の頻度の減少が残ったが、これはもはや統計的有意性に達しない（図3E〜3G）。このように、これらの実験では、2種類の抗生物質それぞれへの早期の曝露により、パイエルパッチの胚中心形成と免疫細胞集団がP60まで持続的に変化し、IgA産生の機能障害が明確に示された。
図3パイエル板胚中心欠損は抗生物質曝露後少なくとも7週間持続する
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早期の抗生物質曝露がGALT免疫に与える影響をさらに評価するため、P35（図S2A-S2J）およびP60（図S2K-S2P）の腸間膜リンパ節を調査した。P35では、抗生物質曝露マウスにおいて、白血球数の減少（図S2B）、総B細胞数および胚芽B細胞集団の減少、ならびにTリンパ球数の減少（図S2D、S2F、S2HおよびS2J）という、パイエル板における上述の傾向と同様の傾向が観察された。P60では、パイエル板での観察（図3E-3G）と一致して、アモキシシリン曝露マウスの腸間膜リンパ節で胚中心B細胞の頻度が減少していることがわかった（図S2O）。P35で検出された他の免疫変化はP60までにすべて回復していたため、これは中腸リンパ節（MLN）で測定した唯一の免疫異常であった。これらの研究から、早期の抗生物質曝露に伴うGALT免疫の変化は胚中心形成に関連し、その影響はアモキシシリン曝露後に最も持続的であることが示されました。
末梢B細胞免疫の変化を評価するために、P35で脾臓B細胞を分析した。この二次リンパ器官では、総白血球数およびリンパ球数に差は認められなかった（図S3）。しかし、早期の抗生物質に曝露されたマウスの両グループにおいて、P35で血清IgAレベルが低下していることを見出した（図S3B）。P35で脾臓の濾胞（FO）および辺縁帯（MZ）B細胞を評価したところ、抗生物質曝露によってこれらのB細胞区画に有意差は生じなかった（図S4A-S4C）。これらのデータは、早期の抗生物質投与後に観察された免疫変化は、大部分がGALTに限定され、より実質的な全身性の免疫摂動を反映したものではないことを示す証拠となる。
次に、第3の実験シリーズでは、抗生物質への曝露時期が、観察された免疫学的発達の差異に重要であるかどうかを検討した。そのために、若い実験マウスと同じ施設で生まれた成体マウス（6週齢）を対象に、総体重で規格化した同じレベルの抗生物質を、同じ期間（5日間）、経口ガベージで曝露しました。新生児として処置した動物で観察された免疫組成の変化とは対照的に、成体マウスでは抗生物質の曝露が終了した25日後にリンパ球集団に有意差は見られなかった（図S5A-S5I）。観察された1つの抗生物質効果は、成体としてアジスロマイシンに曝露されたマウスが血清IgAレベルを有意に（約25％）減少させたことであり（図S5M）、これは、同じく抗生物質曝露の25日後に若年マウスで観察された50％の減少よりも少ない（図S2B）。成体マウスでいずれかの抗生物質に曝露すると、回腸IgAレベルが低下したが、どちらもコントロールより有意に低下しなかった（図S5N）。これらの結果を総合すると、抗生物質への曝露によって開始される免疫学的影響は、若齢で抗生物質に曝露されたマウスにおいて実質的に大きいことが示された。このことは、宿主が抗生物質によって誘発される障害に対して感受性を高める免疫学的発達の窓が存在するという仮説を支持するものである。
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幼少期の抗生物質曝露は腸内細菌叢を崩壊させる
初期抗生物質曝露がGALT体液性免疫に大きな影響を与えることを踏まえ、次にP35における腸内細菌叢の変化を評価することを目的とした。16S rRNA配列決定法を用いて微生物集団を調べたところ、コントロールマウスと比較して、アジスロマイシン曝露マウスの回腸でα多様性（Shannon）スコアが増加し（図4A）、抗生物質曝露マウスの両群で大腸で減少し（図4B）、糞便で変化しなかった（図4C）。3つの部位すべてにおいて、治療に関連する微生物集団構造は、重み付けされていないUniFrac解析によって決定されたように、コントロールとは異なっていた（図4D-4F）。これらの結果は、生後間もない時期に抗生物質を短期間投与すると、曝露終了から25日後に腸の各部位で微生物組成が持続的に変化することを示しています。
図4抗生物質への曝露が腸内細菌叢の組成を変化させる
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次に、パイエル板免疫細胞集団の破壊と腸内細菌叢の変化が関連しているかどうかを検討したところ、特定の腸内細菌叢の変化が確認されました。DESeq2を用いて、コントロールマウスとアジスロマイシンまたはアモキシシリン曝露マウスを比較し、胚中心B細胞頻度に有意に関連するアンプリコン配列変異（ASV）を特定しました（p値＜0.01）。サンプルの教師なし階層クラスタリングでは、実験グループと生殖細胞中心B細胞頻度に関連するP35での差異が示された（図5A）。この分離は、相対的な存在量が生殖細胞中心B細胞頻度と正に関連し、コントロールマウスと比較して抗生物質曝露マウスで枯渇している生物のセットを示す。逆に、相対的な存在量が生殖細胞中心B細胞頻度と負の相関を持つ生物のセットは、抗生物質曝露マウスで濃縮されている（図5A）。対照動物と抗生物質投与マウスのサンプルを比較すると、ASVの違いが最も明確にわかりますが、非類似性でもアモキシシリンおよびアジスロマイシン曝露グループは異なるクラスターに分離します（図5A）。特定の分類群を特定するためにより厳しい統計的閾値（p < 0.0001, rho >0.5）を用いると、胚中心B細胞頻度の増加と強く相関する10のユニークなASVを発見しました（図5B）。これらのASVはすべてコントロールマウスで濃縮され、生殖細胞中心B細胞頻度と正の相関があることが判明した。これらのデータは、これらの菌株が、抗生物質曝露後の胚中心形成を回復させるために利用できる免疫調節効果を有するかどうかという疑問を提起するものである。
図5パイエル板胚中心B細胞頻度と相関のあるASVs
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抗生物質投与後のパイエルスパッチ形成の回復
抗生物質に曝露したマウスの胚中心形成を回復できるかどうかを評価するために、我々は、その存在量がパイエルパッチ胚中心頻度と高い相関を示し（図5B）、抗生物質によって大幅に減少し（図S6）、マウスとヒトの両方で重要な初期生活常在菌として知られている生物、Bifidobacterium種について調べた。
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第4の実験セットでは、ヒトの乳児便から分離したB.longumを用いた。
4
ビフィドバクテリウム種は、ヒトとマウスの両方でプロバイオティクス株として一般的に使用されているため、B. longumの試験を選択しました。
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アモキシシリンに曝露した仔マウスに、P12（最後の抗生物質投与から72時間後）から3回、B. longum株の109コロニー形成単位（CFU）を経口投与し、枯渇した細菌を回復させることが、パイエルパッチの免疫発達を対照マウスのレベルにまで回復させるのに十分かどうかを検討した（図6A）。この実験では、アモキシシリン曝露がGALT免疫により一貫して持続的な影響を与えることから、初期アモキシシリン処理宿主を使用した。大腸菌は胚中心B細胞頻度と有意に相関することが確認されておらず（図5）、またマウス腸の熟練したコロニー形成者であるため、対照生物としてEscherichia coli MG1655を使用した。
38
実験マウスとコントロールマウスの糞便サンプルについて重み付けなしのUniFrac解析を行ったところ（図S7）、B. longum、大腸菌、またはその両方を投与したマウスは、コントロールマウスと依然として異なる組成であることがわかった。
図6ビフィドバクテリウム・ロンガムは抗生物質曝露後に胚中心B細胞を部分的に回復させることができる
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GALTの免疫サブセットの分析では、パイエルパッチにおけるBリンパ球の存在量と頻度が変化することが示された（図6B-6E）。どの処理群も対照群と有意な差はなかったが、アモキシシリン処理後に大腸菌を投与した2群のマウスは、アモキシシリンのみを投与したマウスと比較してB細胞の量が少なかった（図6C）。先の実験（図1、図2、図3）から予想されるように、早世したアモキシシリン投与を受けたマウスは、コントロールマウスに比べてパイエルパッチの胚中心B細胞が著しく少なかった（図6Dおよび図6E）。大腸菌を単独で導入しても、この有意な減少に変化はなかった。(図6Dおよび図6E）。これに対し、B. longumを接種した後、抗生物質に関連する胚中心B細胞の存在量および頻度の有意な減少が部分的に逆転した（図6Dおよび6E）。これは、B. longumのガバメントがこのモデルにおいて有益な免疫学的効果を有する可能性を示す最初の兆候である。アモキシシリンに曝露されたマウスにおいて、B. longumによる再構成は、対照と比較して血清IgAを有意に増加させ（図6H）、回腸IgAが増加する傾向を示した（図6F）。一方、大腸菌を経口投与したアモキシシリン曝露マウスは、血清IgGレベルの有意な増加（図6I）および統計的有意性に達しない回腸IgGのわずかな増加（図6G）を示したが、IgAには見られなかった（図6Fおよび6H）。これらのデータを総合すると、胚中心B細胞およびIgA産生に対するB. longumの部分的な修復効果、および大腸菌接種によるIgGの増加が示された。
ヒト腸内細菌叢の組成は胚中心B細胞の頻度と存在量を調節する
最後に、腸内細菌の組成が、局所的な免疫景観を決定するのに十分であるかどうかを検証しようとした。この疑問を解決するために、5番目の実験セットでは、無菌C57BL6マウスのブリーダーペアに、年齢の異なる7人のヒトドナーからの糞便サンプルを接種した。これらの繁殖ペアは、受け取ったドナーの接種物に基づいてケージに設置され、得られたF1子孫は、腸内微生物組成とGALT免疫景観との関連性について評価された。また、多様なヒト微生物群の導入が循環抗体価に与える影響についても検討した。これらの実験の免疫学的コントロールとして、ネズミの微生物叢を持つ選択病原体フリー（SPF）マウスを使用した。F1子孫に存在する分類群の存在量を表すと（図S8A）、ヒト由来およびコントロールのSPF微生物叢の多様性が示される。同じ接種物を受けたマウスの糞便サンプル内には異質性があるが（グループ内多様性）、8つのグループを対比すると、グループ間多様性（ドナー接種物間）の方がはるかに大きいことがわかる。SPFマウスと比較して、レシピエントマウスはパイエルパッチ内の生きたCD45+細胞の数に不均質性を示した（図S8B）。パイエルパッチ内のTおよびBリンパ球の頻度は、ドナーにかかわらずほとんど同様であった（図S8CおよびS8D）。胚中心B細胞頻度は、SPFと比較して、ヒトドナー間で最大の不均一性を示した（図S8E）。これらのデータは、胚中心部の発達に影響を及ぼす微生物組成の重要性を強調するものである。
次に、ヒトに関連するASVが胚中心B細胞頻度と有意な相関があるかどうかを検討した。教師なし階層的クラスタリングにより、サンプルは糞便ドナー源に応じた強い整列を示した（図S9）。先のマウスデータ（図5）と一致して、常在菌のLachnospiraceae、Desulfovibrionaceae、Erysipelotrichaceae、およびRuminococcaceaeは、胚中心B細胞頻度と正の相関を示した（図S9）。これらの結果から、ヒトとマウスの糞便サンプルに含まれる重複する生物は、パイエル板胚中心B細胞頻度と同様の関連性を持つことが示された。
考察
今回紹介した実験は、早期の微生物叢とGALT免疫学的発達の関係を探るものである。我々はまず、生後間もない時期に臨床的に適切な抗生物質を投与することで、発達中のマイクロバイオームが破壊され、GALTの発達が変化することを明らかにした。抗生物質の投与量と投与中のマウスの年齢の両方が、破壊の大きさに影響を及ぼしました。複数の動物施設とマウスのコホートで行った実験では、パイエル板が最も破壊される部位であり、胚中心B細胞も一貫して影響を受けることが示されました。予想通りです、
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このことは、抗菌スペクトルの異なる2種類の抗生物質が同様の免疫学的変化を引き起こす中間的なメカニズムである可能性があります（図4）。これらのデータは、早期の抗生物質曝露が宿主免疫に大きな影響を与えることを示す先行研究とも一致する。
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これらの研究の実験的複製の一部は、Borbetら（2022）で報告された研究と並行して実施されたものである、
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で報告された研究と並行して行われ、2つの研究体間の実験的整合性が得られている。しかし、各研究のデータセットは重複しておらず、ユニークなものであった。重要なことは、成体マウスに抗生物質を投与しても、GALTに基づく免疫の破壊は見られなかったことから、その効果は幼少期に特有のものであることがわかったことである。これらの知見は、先行研究と一致している、
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は、GALTの免疫学的発達に重要な生後間もない時期があることを示し、摂動に対して脆弱な時期が有限であることを示している。
この結果は、生殖細胞中心およびGALT免疫の重要な制御因子であることを示唆している。この仮説は、無菌マウスへの接種後に生殖細胞中心B細胞を誘導する能力が個々のヒト糞便ドナーによって異なるという発見によって支持されている（図S8）。これらの糞便移植実験は、腸内細菌叢の組成とパイエル板免疫発達の制御との間に関連性を与えるものである。GALTの機能と胚中心形成は、糞便微生物叢の組成の違いによって変化する可能性があり、これらのデータは、ヒト由来の糞便微生物には胚中心反応に影響を与える分類群が含まれていることを示す。
生後早期に抗生物質を投与された動物の解析から、いくつかのASVが生殖細胞中心のB細胞頻度と有意に相関していることが明らかになった（図4およびS9）。さらに、抗生物質曝露後にB. longumを摂取すると、パイエル板細胞集団に影響を与えるという観察結果（図6）は、生後間もない頃の微生物組成が免疫発達の重要な決定因子であることを示すさらなる証拠となりました。分類学的データ（図5）と合わせて、胚中心形成に対するB. longumの回復効果は、抗生物質への曝露後、早期の免疫発達を正常に戻すという幅広い目標に合致しています。
私たちが確認した胚中心B細胞の消失は、抗生物質の早期投与により血清および便中IgA濃度が低下したマウスを用いた先行研究と一致している。
32
抗生物質への暴露は、ヒトとマウスの両方で短鎖脂肪酸（SCFA）レベルを低下させることが示されている。
27
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SCFAはマウスのプラズマ細胞のB細胞分化をサポートし、胚中心反応の制御に微生物の代謝物が関与している可能性を示している。
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他の研究では、離乳前の抗生物質曝露は、マイコバクテリア（Bacille Calmette-Guérinワクチン）、肺炎球菌（肺炎球菌結合型ワクチン13）、髄膜炎菌（血清群BまたはC）抗原またはInfanrix 6抗原を接種したマウスの抗体価を低下させたが、成体のマウスのワクチン接種に対する抗体応答には影響を与えなかった、
41
これは、抗生物質が年齢依存的に体液性免疫反応に影響を与えることと一致する結果である。この結果は、B細胞応答の成熟に関連する脆弱性の生後間もない時期の窓について、さらなる機構的理解をもたらすものである。
B.longumが幼少期の免疫発達に有益であることは、ヒトの乳児におけるビフィズス菌の減少が腸内および全身における炎症の増加と相関し、Th2およびTh17細胞タイプへのCD4+ T細胞の分化が増加するという報告を補足するものである。
36
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小児にビフィズス菌を21日間投与したところ、糞便中のビフィズス菌濃度がわずかに上昇し、糞便中の総IgAおよびポリオウイルス特異的IgAが上昇した、
48
は、免疫アジュバンシーと一致した。他の実験では、ビフィズス菌の投与により、食物アレルギーのオバルブミンモデルにおいて、Th2反応の抑制とTreg反応の増強が見られた
49
また、授乳中のマウスではIgAレベルが上昇した。
35
母乳栄養児に生後60日間にビフィドバクテリウム・インファンティス（B. longumの亜種）を補給したところ、補給しなかった乳児と比較して、Tregを含む免疫制御細胞が増え、インターロイキン10（IL-10）の生産が増加し、Th2/Th17誘導が抑制されました。
37
これらの変化は、これらの乳児の微生物叢におけるヒトミルクオリゴ糖（HMO）代謝に関与する遺伝子の存在量の増加に関連していた。
37
ビフィドバクテリウム種は、乳児の腸内と培養の両方で、HMOを乳酸とSCFA、特に酢酸に代謝する。
37
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52
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酢酸は、腸上皮細胞や樹状細胞によるビタミンA合成を促進することで、IgA腸管反応を促進する、
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SCFAはTreg誘導を促進し、IgAへのB細胞クラスCSRを促進するサイトカインであるIL-10とトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）レベルを増加させるであろう。
19
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したがって、ビフィズス菌の代謝物が乳児の腸管IgA応答を促進する役割を担っている可能性が示唆された。この点は、カナダの小児を対象とした最近の研究で、乳児期の抗生物質の使用は喘息の発症率の上昇と関連していることが明らかにされ、さらに裏付けられました。母乳育児であればこのようなことはなく、母乳育児は乳汁中のフコシル化HMOレベルおよび糞便中のB. longumの多量の両方と正の相関がありました。
56
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57
今回の結果は、ビフィズス菌の免疫調節効果、特に腸内の体液性免疫応答、特に胚中心形成との関連について、さらなる裏付けとなる。
ビフィズス菌の結果とは別に、大腸菌単独、あるいはB. longumと併用した場合の修復結果も異なっていた。プロテオバクテリアの中でも、大腸菌は生後数週間の酸素濃度が高い時期に哺乳類の腸内に早期にコロニーを形成する細菌です。
47
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59
腸内細菌科の後期ブルームは、微生物のディスバイオシスの兆候である、
4
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59
代謝性疾患と正の相関がある。
60
と腸の疾患状態の両方と正の相関があります。
61
,
62
我々の研究では、大腸菌単独または大腸菌とB. longumを一緒に投与したマウスで循環IgGレベルの上昇が観察され、B. longumのみを投与した動物ではIgGに識別可能な影響は認められなかった。抗コメンサルIgG反応
63
とIgG+形質細胞である、
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は、腸の炎症と関連している。我々のモデルでは、抗体応答が常在菌に特異的であることを示したわけではないが、生後間もない時期に大腸菌やその近縁種に暴露されると、IgG応答が始まり、B. longumとは反対の効果を発揮するようであった。このことは、より炎症性の高い、あるいは少なくとも有益性の低い結果を示しているのかもしれない。
これらの5つの実験結果を総合すると、微生物組成が生殖細胞中心の誘導とIgAレベルの初期制御において重要な役割を果たすことが示され、B. longumがこのプロセスにおいて役割を果たす可能性を示すさらなる証拠が示された。抗生物質曝露後の腸内微生物の回復は、B細胞応答の進化に有益である可能性があり、これらの結果は、早期の抗生物質曝露後のGALT免疫発達を回復するために、他のプロバイオティクス菌株や組み合わせを詳しく検討する必要があることを示唆しています。抗生物質の有害な影響に対する脆弱性の正確な窓を決定し、患者における免疫の調子を回復させる機会を定義するために、さらなる研究が必要である。また、抗生物質投与後の免疫変化の正確なメカニズムを解明し、将来的に免疫回復をトランスレーショナルな介入として活用することが重要である。
本研究の限界
この研究の限界としては、マウス宿主が抗生物質の影響を受けやすい生後間もない時期に、より多くの実験を行う必要があること、また、より多くのプロバイオティクス菌株を試験し、異なるグループのマウスでこれらの実験を再現する必要があることが挙げられます。この実験では、パイエル板をフローサイトメトリーで解析する際に、各マウスから4〜6枚のパイエル板をプールしていたため、小腸の異なる部位間で異なる可能性のある区画的な寄与を解析することができない。パイエル板免疫の発達を並行して阻害するこれらの実験で使用された抗生物質への曝露は、異なる動物施設や親マウスの異なるバッチで、生殖細胞中心反応に再現性のある影響を与えることがわかった。この点は、親マウス・親マウス群のマイクロバイオームが施設やマウス群によって異なることから重要であるが、一貫した表現型は、幼少期の腸管免疫教育に影響を及ぼす微生物-宿主相互作用に複数の分類群が関与している可能性を示唆する。しかし、図6Fおよび図6Gでは、他の動物施設で見られたアモキシシリンによるIgA欠損が観察されなかったことから、抗生物質曝露に関連する免疫調節効果の一部は、創設期の微生物叢の違いに影響されやすいと考えられるため、我々の結果の解析には限界がある。このことは、微生物とパイエル板の免疫調節の特定の側面が、これらの研究において解明されていないことを示唆している。この現象は、腸管免疫の発達に関与している可能性の高い複数の細菌株に存在する冗長な抗原または代謝物が関与している可能性があります。
STAR★メソッド
主要リソース一覧
REAGENT or RESOURCEIDENTIFIER Antibodies anti-mouse CD45 BV650 (30-F11)Biolegend103151anti-mouse CD45 PerCPCy5.5 (30-F11)BD550994anti-mouse/human CD45R/B220 PerCPCy5. 5 (RA3-6B2)Biolegend103234anti-mouse CD45R/B220 APC (RA3-6B2)eBioscienceCat # 17-0452-81anti-mouse CD45R/B220 PE-Cy7 (RA3-6B2)eBioscience25-0452-82anti-mouse IgG1 APC (A85-1)BD560089anti-Mウス マウスIgA PE (mA-6E1)eBioscience12-4204-82Fab Anti-Mouse IgM FITCJackson Immuno Research Labs115-097-020anti-mouse CD95 (FAS) FITC (SA367H8)Biolegend152606anti-mouse CD38 PE (90)Biolegend102707anti-Mouse IgM (MA-6E1) マウスCD3 BV785 (17A2)Biolegend100232 抗マウスCD3 BV510 (145-2C11)BD563024 抗マウスCD19 BV510 (6D5)Biolegend115546 抗マウスCD19 e450 (1D3)eBioscience48-0193-80anti-. mouse CD2S5 APC/Cy7 (7E9)Biolegend123417anti-mouse CD23 PE/Cy7 (B3B4)eBioscience25-0232082Zombie UV Fixable Viability DyeBiolegend423108Bacterial StrainsBifidobacterium longumBlaser Lab； Bokulich et al. (2016)
4
HMXZ001Escherichia coliDr. Giulio QuartaMG1655生物試料マウス糞便ペレット本研究マウス回腸試料本研究マウスセカル試料本研究マウス大腸試料本研究マウス血清試料本研究ヒト糞便試料Blaser LabChemicals, Peptides、 アモキシシリンSigma AldrichA8523アジスロマイシン経口懸濁液Teva00093-2026-23好気性輸送培地Anaerobic SystemsAS-911Bifidobacterium selective agarAnaerobic SystemsAS- 6423Bifidus Selective MediumSigma AldrichCat # 90273Critical Commercial AssaysDNeasy PowerSoil-HTP 96 Well Soil DNA Isolation KitQiagenCat # 12955-4DNeasy PowerLyzer Powersoil kitQiagenCat # 12855- 100Quant-iT PicoGreen dsDNA assay kitLife TechnologiesCat #P11496Qiaquick PCR purification kitQiagenCat # 28104IgA Mouse Uncoated ELISA KitInvitrogenCat # 88-50450- 77IgG (Total) Mouse Uncoated ELISA Kit with PlatesInvitrogenCat # 88-50400-22BCA AssayPierceCat # 23225Deposited Data16S rRNA dataThis studyEarly-life microbiome composition and GALT immune development - ID 14759Experimental Models： 生物/菌株C57BL/6J MiceThe Jackson LaboratoryStrain #:000664, RRID:IMSR_JAX:000664C57BL/6JRj MiceJavierC57BL/6NTacTonic BioscienceC57BL/6NTac Germ FreeOligonucleotidesV4 16S rRNA Universal PrimersWalters et al (2016).
65
F515/R806ソフトウェアとアルゴリズムDESeq2パッケージLoveら、(2014)
66
バージョン 1.30.1QIIME2Bolyen et al., (2019)
67
QIIME2-2022.2.1Prism 9 for macOSGraphPad SoftwareVersion 9.5.1qiime2RBisanz et al., (2018)
68
バージョン0.99.6veganOksanenら、(2022)
69
バージョン2.5-7ComplexHeatmapGuら、(2016)
70
バージョン2.6.2MAAFTKatohら、(2013)
71
バージョン7DADA2Callahanら，(2016)
72
バージョン0.99.8FlowJoBDVersion 10.8.1
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リソースの有無
リードの連絡先
リソースや試薬に関する詳細な情報、リクエストは、リードコンタクトであるMartin J. Blaser (martin.blaser@cabm.rutgers.edu)までお願いします。
材料の入手方法
B. longum HMXZ001は、ご要望に応じてご提供いたしますが、Material Transfer Agreement（MTA）により、HMXZ001には制約があります。
実験モデルおよび研究参加者の詳細
マウス
C57BL/6Jマウスは、ニューヨーク大学医学部のJackson Laboratoriesまたはチューリッヒ大学での実験用にJavier（フランス）から調達した。C57BL/6無菌マウスはTaconic Biosciences社から入手し、NYU School of Medicineの無菌施設に収容した。アイソレーターでは、毎月、細菌16S rRNAの定量PCRを用いた細菌汚染の評価を行った。マウスは、餌と水に自由にアクセスでき、12時間の明暗サイクルで維持され、齧歯類標準実験食が与えられた。無菌マウスの場合、すべての餌と水はオートクレーブで滅菌した。すべてのマウス実験は、連邦政府および機関の規制に従い、ニューヨーク大学ランゴン機関動物ケアおよび使用委員会（IACUCプロトコルIA16-00785）の承認を得ています。同様に、チューリッヒ大学の動物実験手順は、チューリッヒ州獣医局（ライセンスZH170/2014およびZH086/2020）によって審査および承認されました。
B. longumの単離と培養
本研究で利用したHMXZ001と呼ばれるB. longum株は、6ヶ月の乳児の凍結便サンプルから得られたものである。
4
糞便サンプルを希釈し、Bifidus Selective Medium上でストリーキングし、37℃の嫌気条件下で48時間維持した。単一のコロニーをピックし、再ストリーキングすることで純粋な培養物を得た。菌の同定は、顕微鏡による形態形質と、標的ビフィドバクテリウム属特異的16S rRNAプライマー対（5′CTCCTGGAAACGGGTGG-3′／5′GGTGTTCTTCCCGATATCTACA-3′）によるPCR確認により行った。
73
16S rRNA PCR産物の塩基配列を決定し、NCBI BLASTを利用して本株がB. longum種に属することが確認された。その後、B. longumをBifidobacterium selective agar（Anaerobic Systems社製）を用いて37℃の嫌気槽で培養し、48～72時間ごとに寒天プレートを継代した。
大腸菌の培養
MG1655株をLB寒天培地プレート上で37℃、一晩（10-12時間）または液体ブロス中で3-8時間培養し、対数相に維持した。
方法の詳細
抗生物質処理
出生後5日目から10日目の間に、マウスに、コントロールとして滅菌水、または30mg/kgのアジスロマイシン（Teva）または100mg/kgのアモキシシリン（Sigma）のいずれかの経口懸濁液を投与した。各マウスの体重に基づいて抗生物質懸濁液の量を調整することで、望ましい1日のmg/kg投与量を達成した。投与には、10uLピペットを使用し、仔マウスはピペットの先端から吸引することによって懸濁液を消費した。抗生物質懸濁液は、各仔マウスに投与する前に十分に懸濁していることを確認し、2日ごとに新しい懸濁液を調製した。これらの実験は、コロニー特有の表現型を避けるため、ニューヨーク大学の動物施設とチューリッヒ大学の異なる部屋で行われた。これらの実験中、ダムは治療されず、可能な限り、5日目の抗生物質治療の前に、年齢が一致した仔マウスをダム間で意図的に混合し、仔マウス主導の影響を回避した。
抗生物質処理したマウスのギャベージ
B. longumは、48時間の増殖後に2つの選択的寒天プレートから採取し、1mLの嫌気性輸送培地（Anaerobe Systems社製）に移した。その後、細菌含有培地を嫌気性チャンバー内でシリンジに引き込み、氷上で直接動物施設に輸送し、ガベージを行った。大腸菌MG1655株については、1枚のプレートをLB寒天プレート上で37℃で一晩（10〜12時間）培養し、細胞をギャベージ用の3mLのLBブロスに回収した。細菌の純粋培養物は、オートクレーブ処理した24Gのガベージニードルを用いてガベージした。CFUを測定するために、106から1010までの接種物の希釈液をプレーティングし、B. longumについては48時間後、大腸菌については12-16時間後にコロニーをカウントした。
無菌マウスへの糞便の移植
ヒト糞便サンプルを移植するために、50mgの糞便を20%滅菌グリセロールを添加した1mLのBeef Broth培地（10.0g Beef Extract, 10.0g Peptone, 5.0g NaCl in 1.0L of water, pH 7.2 ）に加えた。糞便は、針を取り付けていない1mL滅菌シリンジでボルテックスミキシングすることによって破壊された。その後、混合物を250uLのアリコートに分割し、直ちに凍結した。
マウスが糞便サンプルを受け取る準備ができたとき、サンプルを氷上で解凍し、グリセロールを含まない新鮮なビーフブロス培地で1：10に希釈した。次に、使い捨ての18Gガベージ針（Fine Science Tools）を用いて、サンプルを無菌マウスにガベージした。レシピエントマウスとその子孫から定期的に糞便サンプルを採取し、経時的な微生物群集の生着と安定性を評価した。
マウス組織のフローサイトメトリー分析
マウスから脾臓、腸間膜リンパ節、パイエル板を取り出し、10％FCS、ペニシリン、ストレプトマイシンを添加したRPMI培地中で70ミクロンナイロンメッシュ上でホモジナイズした。脾臓から赤血球を除去するために、150mM塩化アンモニウム、10mM炭酸カリウム、および0.1mM EDTAを含む溶液を用いてACK溶解を行った。得られた細胞懸濁液を蛍光タグ付き抗体で染色し、NYU School of Medicine Flow Cytometry CoreのBD LSRIIフローサイトメーターまたはUniversity of Zurich Flow Cytometry CoreのBD Fortessaを使用して解析した。データ解析はFlowJoソフトウェア（v10.8.1、BD）を用いて実施した。
免疫グロブリンの定量化
マウスのIgAおよびIgGレベルを測定するために、抗体特異的ELISA（Invitrogen）を使用した。血清と回腸組織ホモジネートの両方で、免疫グロブリン濃度を測定した。回腸組織ホモジネート中の免疫グロブリン濃度は、BCAアッセイを用いて定量化したサンプル中の総タンパク質レベルに対して正規化した。
DNAの単離と16S rRNAライブラリーの調製
DNeasy PowerSoil HTP 96 KitまたはDNeasy PowerLyzer Powersoil kit（Qiagen）を用いて、胃腸サンプルからDNAを抽出した。細菌16S rRNA遺伝子のV4領域は、バーコード付き融合プライマー（F515/R806）を用いて3連で増幅した。
65
増幅後、3連複をプールし、Invitrogen社のQuant-iT PicoGreenでDNAを定量化した。その後、最大96サンプルを300ngの等量で組み合わせ、Qiagen社のQIAquick PCR purification kitを使用して精製した。DNAは、Life Technologies社のQubit Fluorometerで定量された。サンプルは最終的に50nMの等モル濃度でプールされ、ニューヨーク大学医学部のゲノムテクノロジーセンターでIllumina MiSeqプラットフォームを使用して配列決定した。
定量化および統計解析
16S rRNAの解析
データの処理と解析には、Quantitative Insights into Microbial Ecology（QIIME2、バージョン2022.02）を使用しました。
67
シーケンスリードは、DADA2 を用いてトリミングおよびノイズ除去を行った、
72
MAFFTを用いてアライメントした。
71
Silva 138（2019年12月リリース）を用いて分類学を割り当てた。β多様性（unweighted UniFrac）については、QIIME2パイプラインを用いて解析を行い、RでggPlot2を使ってプロットを作成した。アルファ多様性（Observed ASVs）および分類学的存在量のプロットには、Phyloseqパッケージを使用しました。コミュニティ構造間の統計的有意性は、PhyloseqパッケージとVeganパッケージを用いて、RでAdonis検定を使用して決定した。主成分プロットでは、統計的に有意なp値を報告した。差分存在量プロットとヒートマップを作成するために、RのDESeq2パッケージとComplex Heatmapパッケージを使用しました。
66
,
70
対照マウスと抗生物質曝露マウスを対比し、p < 0.01のBenjamini Hochberg偽発見率（FDR）を用いて有意なASVを選択することにより、有意に存在するASVを決定しました。
統計学的検定
Graphpad Prism 9.5.1 ソフトウェアを使用して統計解析を行った。統計的有意性を検定するために、Kruskal-Wallis test (one-way nonparametric ANOVA)を使用した。p<0.05のとき、統計的に有意な差とみなした。有意水準はアスタリスクで示した： ∗ はp＜0.05、＊＊はp＜0.01、＊＊はp＜0.001、＊＊はp＜0.0001。プロットはすべて、治療群ごとの平均値±平均値の標準誤差（SEM）を示す。
データおよびコードの利用可能性
16S rRNAのデータはQIITAに寄託されており、公開日現在、一般に入手可能である。https://qiita.ucsd.edu/study/description/14759。本論文では、オリジナルコードは報告していません。
謝辞
Matthew Wipperman博士には16S rRNA解析に関する情報を、Giulio Quarta博士にはEscherichia coli MG1655株の提供を、Leopoldo Segal、Juan Lafaille、Shruti Naikには知的貢献をしていただいたことに感謝しています。グラフィカルなアブストラクトはBioRenderを使用して作成した。TCBは、米国国立衛生研究所（TL1TR001447、T32ES007324、T32AI007180）およびBernard Levine Immunology Fellowshipから支援を受けた。この研究は、M.J.B.がNIH U01AI22285、Foundation Leducq TransAtlantic NetworkおよびEmch and Sergei Zlinkoff foundation、SBKがNIH R01HL125816、A.Mがスイス国立科学財団（BSCGIO 462 157841/1）から支援を受けています。フローサイトメトリー技術はNYU Langone Cytometry and Cell Sorting Laboratoryから、16SrRNAシーケンスはNYU Genome Technology Centerから提供され、National Institutes of Health/National Cancer InstituteからのグラントP30CA016087により一部支援されている。
著者の貢献
構想、TCB、AM、SBK、MJB、形式分析、TCB、SBK、MJB、調査、TCB、MBP、JL、MLH、YSY、XZ、EN、KJ、BJM、VR、MJH、リソース、XSZ．原案執筆、TCB、MBP、SBK、MJB、査読・編集、TCB、BJM、XSZ、SBK、MJB、監修、AM、SBK、MJB、資金獲得、AM、SBK、MJB.
利害関係の宣言
著者らは、競合する金銭的利益や利益相反がないことを宣言している。
補足情報
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ドキュメントS1. 図S1～S9
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記事情報
出版履歴
掲載されました： 2023年5月4日
受理された： 2023年5月1日
改訂版受理 2023年3月17日
受理された： 2022年10月12日
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図1生後間もない時期に抗生物質を摂取すると、生後20日目にパイエル板造血細胞およびリンパ球が減少する。
図2生後間もない時期に抗生物質を投与すると、生後35日目に胚中心形成が変化する。
図3パイエル板胚中心欠損は、抗生物質暴露後少なくとも7週間持続する。
図4抗生物質曝露は腸内細菌叢の組成を変化させる
図5パイエル板胚中心B細胞頻度と相関のあるASVs
図6ビフィドバクテリウム・ロンガムは抗生物質曝露後に胚中心B細胞を部分的に回復させることができる
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