BNT162b2 mRNAコビド19 ワクチンの安全性と有効性

編集部注：本記事は2020年12月10日にNEJM.orgに掲載されたものです。

原著論文

BNT162b2 mRNAコビド19 ワクチンの安全性と有効性

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

著者一覧
フェルナンド・P・ポラック医学博士、スティーブン・J・トーマス医学博士、ニコラス・キチン医学博士、ジュディス・アブサロン医学博士、他、C4591001臨床試験グループ*のために
2020年12月31日
N Engl J Med 2020; 383:2603-2615
DOI: 10.1056/NEJMoa2034577
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13 参考文献
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概要
背景
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染とそれに伴うコロナウイルス病2019（Covid-19）は、世界的に大流行し数千万人を苦しめている。安全で効果的なワクチンが緊急に必要とされています。

方法

現在進行中の多国籍プラセボ対照観察者盲検比較試験において、16歳以上の人を1：1の割合で、プラセボまたはBNT162b2ワクチン候補（1回30μg）を21日間隔で2回投与するよう無作為に割り付けました。BNT162b2は、脂質ナノ粒子で形成されたヌクレオシド修飾RNAワクチンで、前駆体安定化膜固定化SARS-CoV-2全長スパイクタンパク質をコードしています。主要評価項目は、実験室で確認されたCovid-19に対するワクチンの有効性と安全性であった。

結果
合計43,548人の参加者が無作為化を受け、そのうち43,448人が注射を受けた。BNT162b2が21,720人、プラセボが21,728人でした。BNT162b2投与群では2回目の投与後7日以上経過したCovid-19が8例，プラセボ群では162例で，BNT162b2のCovid-19予防効果は95%（95%信頼区間，90.3～97.6）であった．年齢，性別，人種，民族，ベースラインの体格指数，併存疾患の有無によって定義されたサブグループ間で，同様のワクチン効果（概ね90～100％）が観察された．初回接種後に発症した重篤なCovid-19の10例のうち、9例はプラセボ投与者、1例はBNT162b2投与者で発生しました。BNT162b2の安全性プロファイルは、短期間の軽度から中等度の注射部位の痛み、疲労、頭痛が特徴的でした。重篤な有害事象の発生率は低く、ワクチン群とプラセボ群で同程度であった。

結論
BNT162b2の2回投与レジメンは、16歳以上の人にCovid-19に対する95％の防御を与えた。中央値2か月間の安全性は，他のウイルスワクチンと同様であった．(BioNTech社およびPfizer社の資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT04368728。新しいタブで開く。)

はじめに
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BNT162b2 Covid-19ワクチンの安全性と有効性
03:00

コロナウイルス症2019（Covid-19）は、2020年3月11日に世界保健機関によりパンデミックと宣言されて以来、世界で数千万人1が感染しています。2 高齢者、特定の併存疾患を持つ人、前線労働者は、Covid-19およびその合併症のリスクが最も高いとされています。最近のデータでは、若年層を含む他の集団において、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染およびCovid-19の割合が増加しています。3 医療、経済、社会に壊滅的な影響を及ぼすこのパンデミックを抑えるためには、安全で有効な予防ワクチンが緊急に必要とされています。

このワクチンは、SARS-CoV-2完全長スパイクをコードするヌクレオシド修飾RNA（modRNA）6を、2つのプロリン変異により前駆型コンフォメーションにロックしたものです7。米国およびドイツで健康な男女を対象に実施された研究の結果、BNT162b2の30μgの2回投与により、高いSARS-CoV-2中和抗体価および強固な抗原特異的CD8+およびTh1型CD4+T細胞応答が誘発されることが示されました(8)。高齢者では若年者よりも中和反応が低かったにもかかわらず、高齢者と若年成人における30μgのBNT162b2によって惹起された50％中和幾何平均力価は、ヒト回復期血清パネルで測定した幾何平均力価を上回っていました。さらに、BNT162b2の反応原性プロファイルは、主に短期間の局所（すなわち注射部位）および全身性の反応であった。これらの知見は、BNT162b2ワクチン候補の第3相試験への移行を支持するものでした。

ここでは、16歳以上の人のCovid-19の予防におけるBNT162b2 30μgの安全性、免疫原性、有効性を評価する国際共同第1/2/3相試験の第2/3相部分の安全性と有効性の結果を報告します。このデータセットと試験結果は、緊急使用承認申請の基礎となっています。9 ワクチンの免疫原性と免疫反応の持続性に関する第2/3相データの収集が進行中であり、これらのデータはここでは報告されていません。

試験方法
試験の目的、参加者および監視
BNT162b2の30μgを21日間隔で2回筋肉内投与した場合の安全性と有効性を、プラセボと比較して評価しました。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルス感染を含むがこれに限定されない、健康または安定した慢性疾患を有する16歳以上の成人が、この試験への参加資格を得ました。主な除外基準には、Covid-19の病歴、免疫抑制療法による治療歴、または免疫低下状態との診断が含まれました。

ファイザーは、試験の設計と実施、データ収集、データ分析、データ解釈、原稿執筆の責任を負いました。BioNTechは、本試験のスポンサーであり、BNT162b2臨床試験材料を製造し、データの解釈と原稿の執筆に貢献しました。すべての臨床試験データは、すべての著者が入手可能であり、その正確性と完全性、および本論文の全文とともにNEJM.orgで公開されているプロトコールの遵守を保証するものである。独立したデータおよび安全性モニタリング委員会が、有効性および非盲検安全性データを審査した。

試験手順
インタラクティブなウェブベースのシステムを用いて、試験参加者はBNT162b2 30μg（1回の投与量0.3ml）または生理食塩水プラセボの投与に1対1の割合でランダムに割り当てられました。参加者は、21日間隔で2回、三角筋にBNT162b2またはプラセボを注射されました。安全性評価を担当し、グループ分けを知らないサイトスタッフが、ワクチン接種後30分間、参加者に急性反応がないか観察しました。

安全性
この試験の主要エンドポイントは、参加者のサブセット（反応原性サブセット）において電子日記に記録された、ワクチンまたはプラセボの各投与後7日以内の勧誘された特定の局所または全身性有害事象および解熱剤または鎮痛剤の使用、ならびに2回目の投与後1カ月までの要請されない有害事象（電子日記からの要請なしに参加者が報告したもの）、2回目の投与後6カ月までの要請されない重篤な有害事象としました。本報告書では、2回目の投与後約14週目までの有害事象データを含んでいます。本報告書では、インフォームド・コンセントを提供し、ワクチンまたはプラセボを少なくとも1回投与されたすべての参加者の安全性データを報告します。プロトコールに基づき、HIVに感染している参加者（196名）の安全性結果は別途分析されるため、本報告書には含まれていません。

本試験の第2/3相期間中、ワクチンとプラセボ投与者の真の発症率が同じである場合、同じまたはより不利な有害重度症例の分割（ワクチン投与者の重度症例の割合がより高い分割）を観察する片側確率が5％以下であれば、ワクチン強化疾患の理論的懸念のために停止規則が発動されることになっていた。この確率が11％未満の場合、警戒基準が発動されることになっていた。

有効性（EFFICACY
最初の主要評価項目は、2回目の投与から7日後までSARS-CoV-2感染の血清学的またはウイルス学的証拠がなかった参加者において、2回目の投与から少なくとも7日後に発症した確定Covid-19に対するBNT162b2の有効性とした。第2の主要評価項目は、過去の感染証拠がある参加者とない参加者の有効性とした。Covid-19の確認は、食品医薬品局（FDA）の基準に従い、以下の症状のうち少なくとも1つの存在と定義されました。発熱、咳の新規または増加、息切れの新規または増加、悪寒、筋肉痛の新規または増加、味覚・嗅覚の新規喪失、咽頭痛、下痢、嘔吐のうち少なくとも1つの症状があり、症状発生期間中またはその前後4日以内に得られた、中央研究所または地域の検査施設（プロトコル定義の許容試験を使用）での核酸増幅ベースの検査でSARS-CoV-2が陽性だった呼吸器検体も合わせて、SARSと定義された。

主な副次的評価項目には、重症Covid-19に対するBNT162b2の有効性が含まれます。重症Covid-19とは、FDAにより、以下のいずれかの特徴を追加した確定Covid-19と定義されています：重症全身性疾患を示す安静時の臨床症状、呼吸不全、ショックの証拠、著しい急性腎臓、肝臓、神経機能障害、集中治療室への入院、または死亡です。詳細はプロトコルに記載されている。

試験結果の評価に使用する様々な分母の値の説明は、NEJM.orgで入手可能な補足付録の表S1に記載されています。つまり、安全性集団には16歳以上の人が含まれ、合計43,448人がワクチンまたはプラセボを注射された登録者の集団を構成しています。FDAが定義する安全性主要サブセット（2020年10月9日時点の追跡期間中央値2カ月）は37,706人、反応原性サブセットは8183人で構成される。修正 intention-to-treat (mITT) 有効性集団は、12 歳以上の全年齢層を含む（43355 名、12～15 歳の参加者 100 名が人時年数に寄与したが、症例は含まず）。2回目の投与から7日後に有効性評価が可能で、かつ先行感染の証拠がない人数は36,523人、先行感染の証拠の有無にかかわらず2回目の投与から7日後に有効性評価が可能な人数は、40,137人でした。

統計解析
安全性解析は、BNT162b2またはプラセボを少なくとも1回投与されたすべての参加者を対象としています。調査結果は記述的なものであり、正式な統計的仮説検定に基づくものではありません。安全性解析は、各ワクチン群について、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）バージョン23.1の用語に従い、局所反応、全身性イベント、ワクチン接種後のあらゆる有害事象の数、パーセント、および関連するクロッパー-ピアソン95％信頼区間で示されます。

最初の主要評価項目の解析は、無作為に割り付けられたワクチンまたはプラセボを接種し、2回目の接種後7日以内に感染の証拠がなく、プロトコルに大きな逸脱がなかった参加者（評価可能な集団）を対象としました。ワクチンの有効性は100×(1-IRR)で推定した。IRRは、プラセボ群における対応する罹患率に対する、有効ワクチン群における追跡期間1000人年あたりのCovid-19疾患の確定症例の比率の算出値である。ワクチンの有効性に関する95.0%の信頼区間と30%以上の有効性の確率は、ベイズベータ二項モデルを使って計算された。最終解析では、中間解析を補正し、全体の第1種過誤率を2.5%にコントロールするために、30%以上の確率の成功境界を98.6%としている。さらに、一次および二次有効性エンドポイントを順次評価し、ファミリーワイズのタイプ1エラーレートを2.5%にコントロールした。主要なサブグループについて記述的分析（ワクチンの有効性の推定値と95％信頼区間）が提供されている。

結果
参加者
図1.

登録と無作為化。
表1.

主な安全性集団の参加者の人口統計学的特性。
2020年7月27日から2020年11月14日の間に、第2/3相試験部分において、世界152施設（米国：130施設、アルゼンチン：1施設、ブラジル：2施設、南アフリカ：4施設、ドイツ：6施設、トルコ：9施設）で合計44,820人がスクリーニングされ、16歳以上の43,548人が無作為化を受けた。合計43,448人の参加者が注射を受けました。BNT162b2が21,720人、プラセボが21,728人です（図1）。10月9日のデータカットオフ時点で、2回目の投与後、中央値で2カ月以上の安全性データが得られており、主な安全性データセットに貢献した参加者は合計37,706人であった。これらの37,706人のうち、49％が女性、83％が白人、9％が黒人またはアフリカ系アメリカ人、28％がヒスパニックまたはラテン系、35％が肥満（ボディマス指数［体重（kg）を身長（m）の二乗で割った値］30.0以上）、21％が少なくとも一つの併存疾患を有していました。年齢の中央値は52歳で、参加者の42％が55歳以上であった（表1、表S2）。

安全性
局所反応原性
図2.

BNT162b2 またはプラセボ注射後 7 日以内に報告された局所および全身反応（年齢層による）。
反応原性サブセットには8183人の参加者が含まれています。全体として、BNT162b2投与者は、プラセボ投与者よりも多くの局所反応を報告しました。BNT162b2投与者では、注射後7日以内の注射部位の軽度から中等度の痛みが最もよく報告される局所反応であり、重度の痛みを報告した参加者はすべての年齢層で1％未満でした（図2）。55歳以上の高齢者（初回投与時71％、2回目投与時66％）では、若年者（初回投与時83％、2回目投与時78％）よりも痛みが報告される頻度が低くなっています。注射部位の発赤や腫脹を報告した参加者の割合が著しく低かった。局所反応を報告した参加者の割合は、2回目の投与後に増加することはなく（図2A）、グレード4の局所反応を報告した参加者はいませんでした。一般に、局所反応のほとんどは軽度から中等度であり、1日から2日以内に消失した。

全身性反応原性
反応原性サブセットでは、高齢者（55歳以上）よりも若年者（16～55歳）の方が、より多くの全身性事象が報告され、投与1回目よりも投与2回目以降の方がより多く報告されました（図2B）。最もよく報告された全身性事象は、疲労と頭痛でした（若いワクチン接種者の2回目の投与後では、それぞれ59%と52%、高齢者では51%と39%）。しかし、疲労と頭痛は多くのプラセボ投与者でも報告されました（若いワクチン接種者の2回目の投与後は、それぞれ23%と24%、高齢者の投与後では17%と14%）。初回投与後の重篤な全身性事象の発生頻度は0.9％以下でした。重篤な全身性事象は、2回目接種後の疲労（3.8%）と頭痛（2.0%）を除き、いずれの接種後でも2%未満であった。

発熱（体温38℃以上）は、2回目の接種後に、若いワクチン接種者の16％、高齢のワクチン接種者の11％から報告されました。初回投与後に発熱（体温38.9〜40℃）を報告したのは、ワクチン接種者の0.2％とプラセボ接種者の0.1％にすぎず、2回目投与後にはそれぞれ0.8％と0.1％となった。40.0℃以上の体温を報告したのは、ワクチン群とプラセボ群でそれぞれ2名ずつでした。若いワクチン接種者は、高齢のワクチン接種者（1回目投与後20％、2回目投与後38％）よりも解熱鎮痛剤を使用する傾向があり（1回目投与後28％、2回目投与後45％）、プラセボ接種者は、年齢や用量にかかわらずワクチン接種者よりも薬を使用する傾向が低く（10～14％）なっています。発熱や悪寒などの全身性事象は、ワクチン接種後1～2日以内に観察され、その後まもなく消失した。

電子手帳の毎日の使用率は、初回接種後の各日で90～93％、2回目接種後の各日で75～83％であった。BNT162b2群とプラセボ群との間に差は認められませんでした。

有害事象
有害事象の解析は、投与1回目以降の追跡期間が異なる、登録された43,252人全員について提供されています（表S3）。BNT162b2投与者は、プラセボ投与者に比べて、何らかの有害事象（それぞれ27％と12％）または関連する有害事象（21％と5％）を報告する者が多く見られました。この分布は、一過性の反応原性事象が含まれていることを主に反映しており、プラセボ投与者よりもワクチン投与者の方が有害事象として多く報告された。ワクチン接種者64人（0.3%）とプラセボ接種者6人（0.1%未満）がリンパ節腫脹を報告しました。どちらのグループでも、重篤な有害事象、重篤な有害事象、試験からの脱落につながる有害事象を起こした参加者はほとんどいませんでした。BNT162b2投与者では、4件の関連する重篤な有害事象が報告されました（ワクチン投与に伴う肩の負傷、右腋窩リンパ節症、発作性心室性不整脈、右脚の知覚障害）。BNT162b2投与者は2名（動脈硬化症1名、心停止1名）、プラセボ投与者は4名（原因不明2名、出血性脳卒中1名、心筋梗塞1名）死亡した。治験責任医師は、ワクチンまたはプラセボに関連すると考えられる死亡例はなかった。Covid-19に関連する死亡は観察されませんでした。報告期間中に停止規定に該当するものはありませんでした。安全性監視は、2回目のワクチン投与後2年間継続される予定です。

有効性（EFFICACY
表2.

2回目の投与から少なくとも7日後におけるCovid-19に対するワクチンの有効性。
表3．

投与2回目から7日以前に感染の証拠がない参加者における全体およびサブグループ別のワクチン有効性。
図3.

初回投与後のCovid-19に対するBNT162b2の有効性。
既存または以前のSARS-CoV-2感染の証拠がない36,523人の参加者のうち、2回目の投与後少なくとも7日目に発症したCovid-19の症例は、ワクチン受領者では8例、プラセボ受領者では162例観察されました。この症例分割は、95.0%のワクチン効果に相当する（95%信頼区間[CI]、90.3〜97.6、表2）。SARS CoV-2感染の既往がある参加者とない参加者において，2回目の投与から少なくとも7日後にCovid-19が発現したのは，ワクチン接種者では9例，プラセボ投与者では169例であり，これはワクチン効果94.6%（95% CI，89.9～97.3 ）に相当する．補足的な解析によると、年齢、性別、人種、民族、肥満、併存疾患の有無によって定義されたサブグループにおけるワクチンの有効性は、全体集団で観察されたものと概ね一致していた（表3および表S4）。高血圧の参加者におけるワクチン効果は個別に解析されたが、他のサブグループ解析と一致した（ワクチン効果、94.6％；95％CI、68.7〜99.9；ケーススプリット）。BNT162b2、2例、プラセボ、44例）。図3は、初回投与後の任意の時期に発症したCovid-19または重症Covid-19の症例（mITT集団）を示す（重症Covid-19に関する追加データは、表S5に掲載）。初回投与から2回目の投与までの間に、BNT162b2群39例、プラセボ群82例が観察され、この間のワクチン効果は52%（95% CI, 29.5～68.4） となり、初回投与後12日という早さでワクチンによる保護が開始されることが示された。

考察
BNT162b2の2回投与レジメン（1回30μg，21日間隔で投与）は，安全であり，Covid-19に対して95％の有効性があることが確認された．本ワクチンは，有効性の主要評価項目をともに満たし，真のワクチン有効性が30％以上となる確率は99.99％以上であった。本試験では、サブグループ別の有効性を決定的に評価する検出力がなかったものの、年齢、性別、人種、民族、体格指数、またはCovid-19合併症の高リスクと関連する基礎疾患の有無に基づくサブグループに対する有効性の点推定値も高いものとなっています。10例以上のCovid-19が発生したすべての分析対象サブグループにおいて、有効性の95％信頼区間の下限は30％以上となりました。

プラセボとワクチン接種者のCovid-19症例の累積発生率は、初回投与から12日後、すなわちウイルス潜伏期間の中央値5日の7日後に乖離し始め、免疫による部分的な防御効果の早期発現を示している10。このことは、免疫の部分的な防御効果の早期発現を示している。しかし，Covid-19に対するワクチンの有効性は，1回目と2回目の投与間隔では52％，2回目の投与後7日間では91％であり，2回目の投与後少なくとも7日目に発症した疾患に対して完全な有効性が認められた．また，1回目の接種後に重症のCovid-19が認められた10例のうち，ワクチン群で発生したのは1例のみであった。この所見は、すべてのCovid-19症例に対する全体的な高い有効性と一致する。重症例の分割は、ワクチンによる重症化予防の予備的な証拠となり、ワクチンによる疾患増強に関する理論的懸念の多くを緩和するものです11。

BNT162b24,8 の第 1 相試験で観察された良好な安全性プロファイルは、第 2/3 相試験で確認されました。第1相試験と同様に、反応原性は一般に軽度または中等度であり、高齢者では若年者よりも反応が少なく、軽度でした。全身性の反応原性は初回投与時よりも2回目以降の方が多く、重篤でしたが、局所性の反応原性は2回の投与で同程度でした。重度の疲労は、BNT162b2投与者の約4%に観察されましたが、これは高齢者に推奨されるいくつかのワクチン投与者に観察されるよりも高い割合です。12 この重度の疲労の割合は、高齢者向けに承認された別のウイルスワクチン投与者に観察されるよりも低いものです13。全体として、反応原性の事象は一過性で、発症後2〜3日以内に治まりました。リンパ節腫脹は、一般的に10日以内に消失しましたが、これはワクチンによって誘発された強固な免疫反応に起因するものと思われます。重篤な有害事象の発生率は、ワクチン群とプラセボ群で同程度でした（それぞれ0.6％と0.5％）。

この試験とその予備報告にはいくつかの限界があります。2回目投与後の追跡期間中央値が2ヶ月のサブセットでは、各群約19,000人で、この試験では、真の発生率が0.01%であれば、83%以上の確率で少なくとも1つの有害事象を検出できますが、それほど多くない有害事象を確実に検出するには十分な規模とは言えません。この報告書には、試験参加者の半数に対して2回目のワクチン投与後2ヶ月間のフォローアップを行い、より少ないサブセットに対しては最大14週間のフォローアップを行っています。したがって、2回目の接種から2～3.5カ月以上経過した後の有害事象の発生と、予防期間に関するより包括的な情報は、まだ確定されていません。本試験は、2回目の投与後2年間、安全性と有効性を追跡調査するようにデザインされていますが、ワクチンの高い有効性を考えると、倫理的・実際的な問題から、いったんワクチンが規制当局に承認され公衆衛生当局に推奨された後に、プラセボ投与者を積極的に予防接種せずに2年間追跡調査することは不可能と考えられます。このワクチンの長期安全性と有効性の評価は行われるでしょうが、2回目の接種後2年間のフォローアップ期間をプラセボ群に維持させるということはできません。今回のデータでは、ワクチン接種が無症状感染を防ぐかどうかについては触れていない。症状の有無にかかわらず感染歴を検出できる血清学的エンドポイント（SARS-CoV-2 N結合抗体）については、後日報告される予定である。また、ワクチンの有効性が高く、ワクチンブレイクスルー症例が少ないことから、防御の相関関係を確立する可能性は、本報告の時点ではまだ実現できていない。

本報告では、より若い青年、小児、妊婦など、他の集団におけるCovid-19の予防については触れていない。この試験で得られた12歳から15歳の青少年への接種後の安全性と免疫反応のデータは、その後報告されます。また、妊婦、12歳未満の小児、免疫不全者などの特別なリスクグループの人々を対象としたBNT162b2の評価試験を追加することが予定されています。このワクチンは、使用可能な状態になれば標準的な冷蔵庫の温度で5日間まで保存できますが、出荷時や長期保存時には非常に低温での保管が必要です。現在行われている安定性試験や製剤の最適化により、現在の低温保存の必要性は緩和される可能性があり、それはまたその後の報告で述べられるかもしれません。

この報告書で示されたデータは、このワクチン候補の性能を超えた意義がある。この結果は、Covid-19が免疫によって予防できることを示し、RNAベースのワクチンが感染症からヒトを守るための有望な新しいアプローチであることを概念的に証明し、十分な資源を投入することでRNAベースのワクチンを迅速に開発できることを実証しています。BNT162b2の開発は、2020年1月10日に中国疾病予防管理センターがSARS-CoV-2の遺伝子配列を公開し、GISAID（Global Initiative on Sharing All Influenza Data）イニシアチブによって全世界に発信されたことから開始されたものです。それから11カ月足らずで安全性と有効性を厳密に実証したことは、ウイルス遺伝子配列の情報だけで開発を開始できるRNAベースワクチンが、パンデミックやその他の感染症の流行に対抗するための新しい主要な手段であることを実用的に証明している。この継続的なフェーズ1/2/3試験デザインは、医学的に重要な他の感染症に対するワクチンの利用を遅らせている長期的な開発スケジュールを短縮するモデルを提供することができるかもしれません。現在も拡大しているパンデミックにおいて、BNT162b2ワクチンが承認されれば、他の公衆衛生対策とともに、Covid-19の世界的な拡大により生じた健康、生命、経済・社会福祉の破壊的損失を減らすことに貢献することができるだろう。

資金提供および開示事項
BioNTechおよびPfizerの支援を受けています。

著者から提供された情報開示書は、NEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能である。

Polack博士とThomas博士は、この論文に等しく貢献した。

本論文は2020年12月10日に掲載され、2020年12月16日にNEJM.orgで更新された。

著者らが提供したデータ共有声明は、NEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能である。

本試験にボランティアとして参加したすべての被験者、およびC4591001データ・安全性モニタリング委員会のメンバーの献身とデータの真摯な審査に感謝する。また、C4591001 Clinical Trial Group（補足付録を参照）の貢献、ファイザーの資金提供による編集支援を受けた Tricia Newell および Emily Stackpole（ICON、North Wales、PA）、および以下のファイザー・スタッフに謝意を表します。Greg Adams、Negar Aliabadi、Mohanish Anand、Fred Angulo、Ayman Ayoub、Melissa Bishop-Murphy、Mark Boaz、Christopher Bowen、Salim Bouguermouh、Donna Boyce、Sarah Burden、Andrea Cawein、Patrick Caubel、Darren Cowen、Kimberly Ann Cristall, Michael Cruz, Daniel Curcio, Gabriela Dávila, Carmel Devlin, Gokhan Duman, Niesha Foster, Maja Gacic, Luis Jodar, Stephen Kay, William Lam, Esther Ladipo, Joaquina Maria Lazaro, Marie-Pierre Hellio Le Graverand-Gastineau, Jacqueline Lowenberg, R. Maxi, R. Maxi, R. Maxi, R. Maxi, R. Maxi , R. Maxi , R. Maxi , R. Maxi , R. Maxi , R. Maxi , R. Maxi ,R.、L.。Rod MacKenzie, Robert Maroko, Jason McKinley, Tracey Mellelieu, Farheen Muzaffar, Brendan O'Neill, Jason Painter, Elizabeth Paulukonis, Allison Pfeffer, Katie Puig, Kimberly Rarrick, Balaji Prabu Raja, Christine Rainey, Kellie Lynn Richardson, メリンダ・ロジャー、メリンダ・リチャードソン。Elizabeth Rogers, Melinda Rottas, Charulata Sabharwal, Vilas Satishchandran, Harpreet Seehra, Judy Sewards, Helen Smith, David Swerdlow, Elisa Harkins Tull, Sarah Tweedy, Erica Weaver, John Wegner, Jenah West, Christopher Webber, David C. Whritenour, Fae Wooding, Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang, the Vaccines Clinical Assay Team, the Vaccines Assay Development Team, and all the Pfizer colleagues not named here who contributed to the success of this trial.以下の方々の貢献にも感謝いたします。また、BioNTechの以下のスタッフの貢献にも感謝します。Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou, Alexandra Kemmer-Brück, そして Polymun のスタッフ Dietmar Katinger と Andreas Wagner の貢献にも感謝する。

著者の所属
Fundacion INFANT (F.P.P.) and iTrials-Hospital Militar Central (G.P.M.), Buenos Aires; State University of New York, Upstate Medical University, Syracuse (S.J.T.), and Vaccine Research and Development, Pfizer, Pearl River (J.A.., S.J.T.), A.G., K.A.S., K.K., W.V.K., D.C., P.R.D., K.U.J., W.C.G.) - 共にニューヨーク；Vaccine Research and Development, Pfizer, Hurley, United Kingdom (N.K., S.L., R.B.);Vaccine Research and Development (J.L.P., J.L.D.), Pfizer, Hurley, United York, P.L.) および Worldwide Safety, Safety Surveillance and Risk Management (S.M.), Pfizer, Collegeville, PA; Associação Obras Sociais Irmã Dulce and Oswaldo Cruz Foundation, Bahia (E.D.M.), and Centro Paulista de Investigação Clinica, São Paulo (C. Z.) - いずれもブラジル;Collegeville、ペンシルバニア州;Pfizer, Hurley。 Z.）-ともにブラジル；Global Product Development, Pfizer, Peapack, NJ（S.R.）；Cincinnati Children's Hospital, Cincinnati（R.W.F.）；Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore（L.L.H.）； BioNTech, Mainz（ÖT.Ⅱ, U.Ş.）、Medizentrum Essen Borbeck, Essen（A.S.） - 共にドイツ、Tiervlei Trial Centre, Karl Bremer Hospital, Cape Town, South Africa（H.N.） 、Hacettepe University, Ankara, Turkey（S.Ü.） 、および Worldwide Safety, Safety Surveillance and Risk Management, Pfizer, Groton, CT（D.B.T.) です。

Dr. Absalonへの転載依頼は、Pfizer, 401 N. Middletown Rd., Pearl River, NY 10965、またはjudith.absalon@pfizer.com までお願いします。

C4591001臨床試験グループの研究者の完全なリストは、NEJM.orgで入手可能な補足付録に記載されています。

補足資料
研究概要 PDF 3161KB
プロトコール PDF 4781KB
補足資料 PDF 171KB
ディスクロージャーフォーム PDF 559KB
データ共有に関する声明 PDF 71KB
参考文献（13件）
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引用記事（7087件）

レター
レター（CORRESPONDENCE

BNT162b2 mRNAコビド19 ワクチンの安全性と有効性
編集部へ
表1.

解析期間によるCovid-19に対するBNT162b2の有効性。
エディターへ Polackら（12月31日）1 は、メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンBNT162b2（Pfizer-BioNTech）2回投与後のCovid-19に対するワクチン効果は94.8％と報告した。著者らは，初回投与後から2回目投与前までのワクチン効果も52.4％と報告しているが，その計算には，まだ免疫が成立していない初回投与後2週間のデータも含まれている1）．これは，mRNA-1273ワクチン（Moderna）で報告された初回投与時の有効率92.1％と同様であった3．

このような高い予防効果を持つ初回投与では、優先グループの全員が少なくとも1回の投与を受けるまで2回目の投与を延期することで、少ないワクチン供給から得られる利益を最大にすることができます。1回の接種による保護期間には不確実性がありますが、推奨されているように1回目の接種後1ヶ月以内に2回目を接種しても、短期的にはほとんど効果はなく、そのワクチン供給で1回目の接種を受けることができた高リスク者は完全に保護されないままになってしまいます。現在のワクチン不足を考えると、2回目の接種を延期することは国家安全保障の問題であり、もしこれを無視すれば、この冬に米国で何千人ものCovid-19関連の入院と死亡が確実に発生することになる。

Danuta M. Skowronski, M.D.
ブリティッシュ・コロンビア州疾病管理センター（カナダ、BC州、バンクーバー
danuta.skowronski@bccdc.ca

Gaston De Serres, M.D., Ph.D.
カナダ、ケベック州、ケベック市、国立公衆衛生研究所

De Serres博士は、髄膜炎菌抗体有病率に関する無関係な研究に関してファイザー社から助成金を受けていることを報告しています。このレターに関連する他の潜在的な利益相反は報告されていない。

このレターは、2021年2月17日にNEJM.orgで公開された。

3 参考文献
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編集部へ
編集部へ：Polackらの試験で、Covid-19 mRNAワクチンBNT162b2のワクチン効果は95％であったことが判明しました。彼らは異なるサブグループ間で同様の有効性を報告した。無作為化臨床試験におけるサブグループ解析は重要かつ困難であることはよく知られており1、著者らは、彼らの試験にはサブグループに応じた有効性を決定的に評価する検出力がなかったことを正しく指摘している。

しかし、彼らの論文では、疑問のある結果が表3に報告されている。各試験群において、年齢層別の症例数の合計（ワクチン群9例、プラセボ群186例）が全体の症例数（それぞれ8例、162例）と一致しないのである。この不一致は、表3および補足付録の表S4では、他の変数には現れない。

この不一致の理由は、論文では明確に説明されていない。このことは、不一致の程度に群間差があることから、年齢群におけるワクチン効果の過大評価と解釈される可能性があり、より一層問題である。国の公衆衛生プログラムが年齢を考慮した予防接種方針を定めている現在、2-4、これらの知見を明らかにすることは重要であろう。

Jean-Noel Vergnes, D.M.D., Ph.D.
ポール・サバティエ大学、フランス、トゥールーズ
jn.vergnes@gmail.com

このレターに関連する潜在的な利益相反は報告されていない。

このレターは、2021年2月17日にNEJM.orgに掲載された。

4 参考文献
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編集部へ
編集部へ Polackらは、ワクチン群とプラセボ群の重症Covid-19症例の絶対数の差から、重症Covid-19疾患の発症を予防する予備的証拠を得たと誤って結論付けている可能性がある。重症化したCovid-19陽性患者の割合は、プラセボ群で5.6%（162人中9人）、ワクチン群で12.5%（8人中1人）と、6.9ポイント（95%信頼区間[CI]、6.4～7.6）の差がありました（比率のカイ二乗検定でP <0.001）。 1 したがって、予備的データは、重症化したCovid-19陽性患者の割合がプラセボ群よりもワクチン群で有意に高かったことから、このワクチンがCovid-19重症化に対する防御を提供するという結論を裏付けるものではなく、ワクチンによる疾患増強に関する理論的懸念を軽減するものでもないようです。

Xiang Wang、Pharm.D.
オタワ病院研究所、オタワ、ON、カナダ
wanqus@gmail.com

このレターに関連する潜在的な利益相反は報告されていない。

このレターは、2021年2月17日にNEJM.orgに掲載された。

1 参考文献
1.

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回答
著者からの回答です。SkowronskiとDe Serresへの回答：BNT162b2の代替投与レジメンは評価されていないことを強調したいと思います。代替投与レジメンを実施するかどうかは、保健当局が決定します。しかし、私たちファイザーは、ワクチンが最大限の保護を提供することを保証するために、保健当局が実施した代替投与スケジュールのサーベイランスを実施することが重要であると考えています。

Vergnesは、我々の論文のサブグループ解析の結果に疑問を呈し、年齢層におけるCovid-19の症例数の合計が表3に示された全体の症例数を超えていることを指摘しています。著者は、年齢群のCovid-19症例の合計を間違えているのです。BNT162b2ワクチンを接種した参加者のうち、16歳から55歳の年齢層で5例、55歳以上の年齢層で3例発生している。また、高年齢層における症例数は、65歳以上（1例）、75歳以上（0例）と記載されている。したがって、このデータが年齢層におけるワクチン効果を過大評価しているという著者の主張には根拠がない。

Wangは、割合のカイ二乗検定を用いた分析に基づいて、95％のワクチン有効性が実証されなかったと示唆している。我々は、重症化したCovid-19陽性患者の割合を用いて、重症化に対するワクチン防御を評価することは適切ではないことを明確にしたいと思います。重症化に対する防御は、あらゆるCovid-19症状が発症する機会を減らし、感染後に重症症状が発症するリスクを減らすという統合的な効果である。Wangが提供した計算では、第二の効果しか考慮されておらず、ワクチン群の推定値はサンプルサイズが小さいため（この群では8例のみ）、非常に不正確であった。さらに重要なことは、第一の効果が完全に無視されていることである。重症化に対するワクチンの有効性の推定は、全調査対象者の重症化発生率に基づくべきである。初回投与後，100×（1-IRR）（IRRは1000人年当たりの重症Covid-19確定症例数とプラセボ群の対応する症例数の比）で算出した重症Covid-19発症に対するワクチン効果は，88.9％（95％CI， 20.1～99.7） であった．この結果は、Covid-19の重症化に対する予防効果を示すものであり、ワクチンによって引き起こされる疾病の可能性に対する懸念を軽減するものです。

Judith Absalon, M.D., M.P.H.
ケネス・コウリ、Ph.D.
ウィリアム・C・グルーバー医学博士
ファイザー、パールリバー、ニューヨーク
judith.absalon@pfizer.com

論文の発表以来、著者はこれ以上の利益相反の可能性はないと報告しています。

このレターは、2021年2月17日にNEJM.orgに掲載されました。

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BNT162b2 Covid-19ワクチンの安全性と有効性
03:00

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図1.
登録と無作為化。

図は2020年11月14日までに登録されたすべての参加者を表しています。安全性サブセット（緊急時使用許可の申請要件に基づき、追跡期間が中央値2ヶ月のもの）は、2020年10月9日のデータカットオフ日を基準としています。プラセボ群の参加者1名が投与2回目以降に辞退した更なる手続き（図の右下）は、血液および鼻腔スワブサンプルの採取を伴う手続きであった。

表1.
主な安全性集団の参加者の人口統計学的特性*。

図2.
BNT162b2またはプラセボ注射後7日以内に報告された局所的および全身的反応（年齢層別）。

反応原性サブセット（8,183人）の参加者から、各ワクチン接種後7日間の局所的および全身的反応と投薬の使用に関するデータを電子日記で収集しました。注射部位の痛みは、次の尺度に従って評価した：軽度、活動を妨げない；中等度、活動を妨げる；重度、日常活動を妨げる；そしてグレード4、救急部訪問または入院。赤みと腫れは次の尺度で測定した：軽度、直径2.0～5.0cm；中等度、直径5.0～10.0cm超；重度、直径10.0cm超；グレード4、壊死または剥離性皮膚炎（赤みに対して）、壊死（腫れに対して）。発熱のカテゴリーはキーで指定されており、投薬は評価されなかった。疲労、頭痛、悪寒、筋肉痛の増加または悪化、関節痛の増加または悪化（軽度：活動を妨げない、中等度：活動を多少妨げる、重度：日常活動を妨げる）、嘔吐（軽度：24時間に1～2回、中等度：24時間に2回以上、重度：日常活動を妨げる）、嘔吐は以下の尺度とした。>嘔吐（軽度：24時間に1～2回、中等度：24時間に2回以上、重度：静脈内水分補給が必要）、下痢（軽度：24時間に2～3回の緩い便、中等度：24時間に4～5回の緩い便、重度：静脈内水分補給が必要。下痢（軽度：24時間に2～3回、中等度：24時間に4～5回、重度：24時間に6回以上）、すべての事象でグレード4は救急部受診または入院を意味するものであった。𝙸バーは95%信頼区間を表し、𝙸バーの上の数字は、特定の反応を報告した参加者の割合である。

表2.
2回目の投与から少なくとも7日後のCovid-19に対するワクチンの有効性*。

表3.
投与2日後7日以前に感染の証拠がない参加者における全体およびサブグループ別のワクチン有効性。

図3.
初回投与後のCovid-19に対するBNT162b2の有効性。

初回投与後のCovid-19の累積発生率を示す（修正intention-to-treat集団）。各記号は、ある日に始まったCovid-19の症例を表し、塗りつぶされた記号は重度のCovid-19の症例を表す。記号の中には、日付が重なっているため、複数の症例を表すものがある。挿入図は、同じデータを21日まで拡大したY軸で示したものである。監視時間は、エンドポイントのリスクのある各グループ内のすべての参加者について、与えられたエンドポイントの1000人年における総時間である。Covid-19の症例発生期間は、初回投与からサーベイランス期間の終了までである。ワクチンの有効性（VE）の信頼区間（CI）は、クロッパー・ピアソン法に従って導出されています。