腸-腎軸における細菌代謝産物の腎センシング

2022年12月23日 10:22

腸-腎軸における細菌代謝産物の腎センシング
オレステス・フォレスト・ネト、ブルーノ・ジロット、ニールス・オルセン・サライバ・カマラ
Kidney360 2021年9月号、2 (9) 1501-1509; DOI: https://doi.org/10.34067/KID.0000292021
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要旨
現在、精力的な研究により、腸内細菌叢が腎臓疾患を含むいくつかの疾患と関連していることが明らかにされています。宿主と微生物叢の相互作用の最適化と異常化のバランスは、免疫と炎症に関する我々の理解を根底から覆すものである。腎障害には、腸内への尿毒症毒素の蓄積、腸管透過性の増大、全身性の炎症が関連している。腸内細菌は自然免疫受容体を介してシグナルを発し、固有層における免疫細胞の活性化と血流への炎症性メディエーターの放出を誘導することができる。しかし、腸内細菌叢は、短鎖脂肪酸（SCFAs）としての可溶性産物を介して、免疫機能を調節することもできる。最も一般的な3つのSCFAはプロピオン酸、酪酸、酢酸で、上皮、骨髄、内皮、免疫細胞などの表面に発現するGPR43、GPR41、GPR109aなどの特定のGタンパク質結合受容体（GPCR）を介してシグナル伝達することができます。シグナル伝達のトリガーは、細胞代謝、免疫細胞の活性化、細胞死などを変化させる。本研究では、腸-腎軸、腎臓細胞が SCFA を感知する仕組み、腎臓疾患への関与について概説した。

腎臓生理学AKI基礎科学CKD消化管マイクロバイオームGCPR炎症短鎖脂肪酸
はじめに
腸内には、真菌、細菌、ウイルス、古細菌、原生動物などの微生物が生息し、ヒトの細胞よりも数が多く、宿主の免疫反応の制御に重要な役割を担っている(1)。腸内細菌叢はヒトと共生関係を示し、宿主の遺伝や環境因子によって、相互主義や通性主義のような有益な場合もあれば、寄生性の場合は有害な場合もある。宿主と微生物叢の相互作用の最適化と異常化のバランスは、免疫や炎症に関する我々の理解を一変させ、腎臓病をはじめとするいくつかの疾患の生理病理に光を当てている。免疫系における微生物叢の影響は消化管をはるかに超えるため、腸内の病原体の量が増加すると全身性の炎症につながり、遠隔臓器に影響を及ぼす可能性がある（1,2）。

ヒトの腸内に最も多く存在する細菌群は、グラム陽性の Firmicutes と Actinobacteria で、いずれもその場での恒常性維持促進に関与しており、グラム陰性の Bacteroidetes と Proteobacteria は、その表面に LPS 分子を表示しており、免疫細胞の活性化を誘発することができます。免疫系は、微生物叢を抑制するために、粘液、免疫グロブリンAの大量生産、制御反応の誘導、抗菌ペプチドの合成など、定常状態における細菌の移動と組織の炎症を制限する一連の進化的戦略を開発してきた（1ℽ-3）。この意味で、腸のホメオスタシスの破綻は、炎症性腸疾患（4）、自己免疫疾患（5）、癌（6）、腎臓疾患（7）など、いくつかの炎症性疾患の発症に関連している。

ヒトの腸には上皮および生化学的な障壁があり、微生物叢を宿主の免疫細胞から遠ざけている。しかし、一部の常在菌は腸管上皮に結合し、自然免疫および適応免疫応答を調節することが可能である。自然免疫は、腎臓病の発症・進展に関与している(8,9)。従って、微生物叢が骨髄分化一次反応88（MyD88）シグナルを介して腸管内常在マクロファージのpro-IL-1β産生を制御することが既に示されている（1,10）。さらに、分節化した糸状菌は、腎臓の炎症に関与するTh1細胞およびTh17細胞の小腸への集積を促進する(1)(11)。

細菌の代謝産物は、いくつかのメカニズムによって腎臓に影響を与える。ある種の腸内細菌は尿毒症を引き起こすが、保護的な腸内細菌叢は短鎖脂肪酸（SCFAs）を産生する。彼らは、腸や腎臓を含む他の臓器において、いくつかのメカニズムによって炎症反応を調節することができる。特に、レニン-アンジオテンシン系の調節や細胞死を通じて、腎臓の生理機能に関与している(11⇓-13)。本論文では、微生物叢由来の代謝物が腸-腎臓軸にどのような影響を及ぼすのか、このプロセスと腎臓疾患との関連において、腎臓SCFAsの感知が果たす役割に焦点を当てながら探っていく。

腸-腎軸の探索
ここ数年、腸と腎臓の密接な関係（gut-kidney axisと呼ばれる）が提唱され、双方向的な対話が強調されている（11,14）（図1）。腎臓の傷害は、尿毒症性毒素の腸への蓄積と腸管透過性の亢進に関連している。高濃度の尿素が腸に到達すると、ウレアーゼを含む細菌がアンモニアと水酸化アンモニアに変換し、腸管内腔のpHを上昇させ、粘膜障害と炎症を引き起こす(7,15)。また、腎機能異常や腎排泄不全により、大腸での尿酸やシュウ酸の分泌が増大し(16,17)、これらの基質を代謝する微生物の増殖が促進される。腸の分泌と細菌の代謝は、これらの有機酸の循環レベルを低下させ、腎臓での結晶形成を防ぐことができる(18,19)。有益な効果に加えて、腸内細菌叢の代謝的な変化は、ディスバイオーシスをもたらす可能性がある。腎臓病患者ではp-クレゾールやインドール生成酵素を持つ腸内細菌が過剰に増殖し、チロシンやトリプトファンの発酵を促進し、結果としてインドキシル硫酸、p-クレゾール、p-クレジル硫酸の循環濃度を上昇させる(20)。健康な尿細管は、基底側および頂膜の細胞膜に局在する有機アニオントランスポーター（OAT）を介してこれらの尿毒症を排出する(21)。また、近位尿細管はEGF受容体を介して尿毒症を感知し、OAT1活性をアップレギュレートすることでその分泌を促進することができます(22)。しかし、インドキシル硫酸やp-クレゾールなどの尿毒症毒素がOATを介して腎尿細管細胞に入ると、生理的細胞プロセスに関与するTGF-β1、ケモカイン、フリーラジカルの産生を刺激するが、高濃度の場合は尿細管と糸球体の両方の区画で酸化ストレスと炎症を誘発し、間質性線維症と硬化に至る可能性がある (21)．

図1.
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図1.
腸-肝臓-腎臓軸における腸内細菌叢のディスバイオシスと細菌代謝産物。腸内細菌叢の異常は肝臓への細菌の移動を誘導し、そこで炎症性サイトカイン、酸化種、profibrogenic因子の放出を促進する。これらの分子は、腸内細菌叢を強化し、腎臓の障害を誘発する。腎機能障害は尿毒症性毒素の蓄積をもたらし、それが腸内細菌叢の異常と肝障害を増大させる。一方、腸内細菌叢は、インドキシル硫酸、p-クレゾール、LPS、炎症性サイトカイン（LPSによるTLR4/MyD88/NF-κB経路の活性化により）の放出の増加を促し、腎臓の障害を促進する。また、腸内細菌の異常は、TMAOの産生を増加させ、さらなる肝障害を促進し、腎機能障害の引き金となる可能性があります。TLR4, toll-like receptor 4; MyD88, myeloid differentiation primary response 88; TMAO, trimethylamine N-oxide.

腸管上皮のディスバイオーシスと病変は、腸管細胞のタイトジャンクションタンパク質の喪失と粘液産生の減少をもたらし、これらはいずれも腸管バリア機能障害と関連している(23)。これらは、細菌およびその毒素の循環器への移行を促進し、全身性炎症を引き起こしたり、腎臓に到達したりする(24)。細菌からのLPSはtoll-like receptor-4に認識され、MyD88を介したシグナル伝達を引き起こし、NF-κBとマイトジェン活性化プロテインキナーゼを活性化し、腎臓の炎症を促進する(14)。我々のグループは最近、腎臓病における腸内細菌叢の異常の悪影響は、少なくとも部分的には、腸管上皮細胞におけるMyD88シグナルの活性化およびそれに伴う腸管上皮による炎症性サイトカインやケモカインの放出に依存していることを明らかにした(25). 腎機能関連代謝物の排泄不足が腸内細菌叢の組成に影響を与え、変化した微生物叢に由来する産物が腎臓に影響を与えることを考慮すると、腎臓病では、細菌叢の異常と腎障害が悪循環を構成していると考えられる（7）。

この10年間で、腸内細菌叢に関連した肝障害も腎疾患の進行に寄与していることが提唱され、腸-肝-腎の軸が存在することが合理的になってきました（図1）。腸管バリアーの機能障害は、細菌の肝臓への移行を可能にし、細菌成分によって肝細胞やKupffer細胞などの免疫細胞が活性化され、TNF-α、IL-1β、IL-6の分泌が促進される（26）。さらに、腸内細菌叢は、食事中のコリン、L-カルニチン、ベタイン（肉や卵などの動物性食品、あるいはほうれん草やビートなどの植物に含まれる）を代謝してトリメチルアミンを生成し、これが門脈循環に吸収されると、肝フラビン含有モノオキシゲナーゼによって酸化されてトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）を発生させる。食事や微生物叢の組成の変動、あるいは腎機能の低下（排泄能力の低下）による血中TMAO濃度の上昇は、コレステロールクリアランスの低下、コレステロールを含んだ泡沫細胞の増加、動脈硬化性プラークの発生と関連しており、腎臓に影響を及ぼす可能性がある(27)。TMAOがヒトの腎臓病の病因に直接関与しているのか、あるいは単に根本的な病態のバイオマーカーであるのかはまだ不明ですが、実験的研究はTMAOが腎臓および肝臓障害に関与しているという考えを支持しています(28)。損傷した肝臓によって循環中に放出される炎症性、抗酸化性、およびプロフィブロジェン性の因子は、腸管バリアの完全性と腸内細菌叢に影響を与え、血管および腎臓組織の損傷を促進し、腎臓病の進行に寄与する（26,29）。一方、腎機能障害は尿素や尿酸の蓄積を招き、肝ホメオスタシスを損ないながら腸内細菌叢を増強させる(26)。

尿毒症毒素とは異なり、SCFAは肝臓および腎臓疾患の進行に対する保護と関連している(30,31)。高脂肪食は血中LPS濃度の上昇や炎症と相関するが、食物繊維の適切な摂取はSCFAの高生産と関連し、免疫反応を調節したり腎臓細胞と直接相互作用することで損傷した腎臓を改善する（31ȓ-33）。

免疫細胞の代謝制御における微生物叢由来SCFAs。腎臓炎症との関連
免疫細胞は、危険信号の認識、炎症性カスケードの活性化、サイトカインやケモカインの放出を通じて、炎症性腎疾患の発症に関与している(11)。このような背景から、腸内細菌叢が産生するSCFAが腎臓における免疫細胞の活性化を調節することが報告されている(10,11) (図2)。

図2.
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図2.
免疫代謝と腎臓機能の制御におけるSCFAs。(A）食物繊維の摂取は腸内常在菌によるSCFAsの産生を誘発し、SCFAsはGタンパク質共役型受容体GPR41、GPR43、GPR109a、またはMCTとSMCTを介してシグナルを送り、いくつかの代謝過程を制御する。(B）免疫細胞に関しては、SCFAはmTORシグナル伝達経路を活性化し、HDAC活性を阻害して、CD4 T細胞におけるIL-10合成を増加させる。また、酸化的リン酸化およびβ酸化を促進することにより、ミトコンドリアの生体エネルギーに直接影響を与える。最後に、SCFAはアセチルCoAに変換され、トリカルボン酸サイクルの活性を高めることができる。これらの変化は、マクロファージのM2極化、CD8 T細胞における記憶応答の増加、B細胞における抗体産生の増加を誘導する。(C）食物繊維/腸内細菌叢の生産または補充による酢酸、酪酸、またはプロピオン酸は、腎臓組織においていくつかの直接的な効果をもたらす。特定のGタンパク質共役型受容体GPR41、GPR43、GPR109aを介したシグナル伝達は、腎臓疾患において炎症を抑え、腎臓機能を改善する結果となる。SCFA の活性化により、Olfr78（OR51E2 のマウスオルトログ）はレニンの分泌を誘導し、血圧を調節する。また、SCFAはOAT、MCT、SMCTによって腎臓組織に輸送され、そこで糖新生を増加させることによって細胞代謝を調節し、アポトーシス、パイロプトシス、HDAC活性を抑制することによって腎臓の健全性を妨害することができる。(D）最後に、腸内細菌の異常は、微生物叢によるSCFAsの生産を阻害し、その結果、免疫細胞および腎臓に対する調節作用を阻害する可能性がある。SCFAs, 短鎖脂肪酸；MCT, H+/モノカルボン酸トランスポーター；SMCT, Na+/モノカルボン酸トランスポーター；mTOR, mammalian target of rapamycin；HDAC, histone deacetylases；acetyl-CoA, acetyl coenzyme A；Olfr78, olfactory receptor 78；OAT, organic anion transporters.[注釈] SCFAsは、短鎖脂肪酸とモノカルボキシレート輸送体（H+トランスポーター、SMCT、Na+トランスポーター、OAT、Organic Anion Transporters）の総称。

SCFAsは、主にClostridia属に属する腸内細菌叢が食物繊維の嫌気性発酵により（1）、あるいはロイシン、アルギニン、グリシン、リジンなどのアミノ酸の代謝により（34）生産する代謝物で、その場および全身の免疫反応の調節に重要な役割を担っている（2）。プロピオン酸（C3H6O2）、酪酸（C4H8O2）、酢酸（C2H4O2）は、GPR43やGPR41などの特定のGタンパク質共役型受容体を介してシグナル伝達を行い、最大有効濃度の半分（EC50）は約0.5mM（35、36）、GPR109aは酪酸に対してEC50が1.6mM（37）であると言われています。これらの受容体は、SCFAsの濃度が20-60mMと高い腸管で選択的に活性化されることが望ましい。これらの受容体は、上皮細胞、骨髄細胞、内皮細胞、免疫細胞などの表面に発現している(39)。GPR41は脂肪組織、脾臓、リンパ節、末梢血単核細胞、腎臓、膵臓組織に存在し、GPR43は大腸-回腸領域、脂肪組織、腎臓、単球の表面に存在する(38,40)。GPR109a は、主に脂肪組織に存在しますが、大腸、脾臓、腎臓、マクロファージ表面にも存在します (37,40) 。これらの受容体の下流のシグナル伝達経路は、cAMP、イノシトール三リン酸、またはERK1/2タンパク質によって媒介される(41)。SCFAの輸送は、H+/モノカルボン酸トランスポーター（MCT）またはNa+/MCT（SMCT）によっても媒介され得る。MCTは、ヒト腸管においてmRNAまたはタンパク質の存在が確認されており、MCT1（頂膜）、MCT4、MCT5（基底側膜、主に遠位結腸）、それぞれSLC16A1、SLC16A3、SLC16A4とも呼ばれている(42)。SMCTは主に結腸の先端部分に存在し、結腸の内腔部から腸管上皮細胞へのSCFAsの輸送を制御している（43）。興味深いことに、ヒトSMCT1（SLC5A8としても知られている）は、その不活性化がヒト大腸癌の発生と相関することから、既に腫瘍抑制と関連している（44）。

他のSCFAには、ギ酸（CH2O2）、イソ酪酸（C4H8O20）、バレレート（C5H10O2）、イソバレレート（C5H10O2）、2-メチルブタン酸（C5H10O2）などがあり、これらの役割は文献上あまり検討されておらず、今後の調査に値すると考えられている。GPR41 と GPR43 は酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸に結合し (45)、GPR109a は主に酪酸に感受性があります (46)。ギ酸はCl-/ギ酸交換体であるSLC26A6を介して輸送され(47)、イソ酪酸とバレレートはSMCT1 (SLC5A8) によって輸送され(48)、アセト酢酸とβ-d-ヒドロキシブチレートは主にSLC5A8 (49) とSLC5A12を介して輸送されるが後者はより低いアフィニティーである (50)-) 。

免疫細胞はSCFAsのトランスポーターとレセプターを持ち、いくつかの疾患において炎症反応を抑制することでホメオスタシスを維持するのに役立っている。SCFAが炎症性腸疾患患者の腸内でIL-10とFoxp3+制御性T細胞の拡大を誘導することは既に証明されている(51)。2型糖尿病患者では、SCFA産生菌のレベルが低下していることから（52）、いくつかの疾患では、宿主免疫系と微生物叢の複雑な相互作用が、先天的な慢性炎症に寄与している可能性があることが示されている。

自然免疫において、酪酸はマクロファージの代謝を酸化的リン酸化（OXPHOS）と脂質代謝にシフトさせ、抗炎症性M2プロファイルへの偏向を誘導する（53）。最近の研究では、微生物叢由来のSCFAが、いくつかの免疫細胞の代謝を制御する分子メカニズムに焦点が当てられている。適応免疫応答の間、SCFAsはCD8+ T細胞に作用し、GPR41活性化を通じてOXPHOS、ミトコンドリア量および解糖を増加させ、メモリー細胞への分化に重要であるβ酸化を後押しする。SCFAはまた、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、哺乳類ラパマイシン標的経路を活性化することによって、CD4+ T細胞の応答を調節し、IL-10の産生を誘導する。最後に、これらの代謝産物は、ATP 産生、解糖、脂肪酸合成、β酸化を増加させるため、B 細胞における抗体産生の増強に寄与している。興味深いことに、SCFAは細胞質内に輸送され、β酸化によりアセチルCoAを生成し、トリカルボン酸サイクルの燃料となり、OXPHOSを刺激し、通常免疫細胞において抗炎症または記憶プロファイルを誘導することができる(53)。このような背景から、腸内細菌叢の乱れやSCFA産生の減少は、人体の様々な部位における免疫反応の制御に影響を及ぼす可能性がある。

ほとんどの研究はSCFAに焦点を当てているが、胆汁やアミノ酸など、宿主のシグナル伝達経路の調節に重要な役割を果たす他の微生物叢由来代謝物がいくつか存在する（54）。そのため、今後の研究では、SCFAから、定常状態や疾患におけるシグナル伝達メカニズムがまだ解明されていない、より広範な腸内代謝産物に焦点を移す必要がある。

腎臓細胞によるSCFAsの感知
腸内細菌叢で産生され血流に乗ったSCFAは、様々な組織へ到達することができる。腎臓細胞では、GPR41, GPR43, Olfr78/OR51E2, GPR109a の発現が既に報告されている（40）（図 2）。GPR41 および GPR43 は、ヒト遠位尿細管および集合管で同定され、プロピオン酸、酢酸、酪酸での処理により、GPR41/43 依存的にヒト腎皮質上皮細胞の TNFα 刺激による MCP-1 産生が減少することが示されています (55)．虚血・再灌流障害後の腎臓では GPR41 と GPR43 の発現が低下しており、酢酸塩を投与すると GPR43 の発現が回復して腎臓の炎症と機能不全が改善された。虚血動物にプロピオン酸、酪酸、酢酸産生菌を投与しても同様の腎保護作用が認められた(32)。

OR51E2のマウスオルソログ（Olfr78）は、腎臓の柔毛球体装置の一部である腎求心性細動脈に局在し、SCFAsに反応してレニンの分泌を仲介し血圧を調節することが知られている（12）。しかし、Olfr78がレニンの発現を誘導する機構については、まだ解明されていない。その後、Natarajanらは、血管内皮に存在するGPR41もSCFAsに応答し、血漿レニン量とは独立したメカニズムで血圧調節に関与していることを観察した(56)。また、SCFAは腸内分泌細胞上の受容体に結合することにより、血管緊張を調節するセロトニン（5-hydroxytryptamine）の放出を刺激し、腎灌流に影響を与える（57⇓-59）。

マウスポッドサイトにGPR109aの高発現が認められ、酪酸ナトリウムまたは高酪酸放出型高アミローストウモロコシ澱粉食の投与により、アドリアマイシン誘発糸球体障害、腎炎症および線維化が改善されることが明らかになった。さらに、この酪酸の保護効果は、Gpr109a-/-マウスでは消失しなかった(31)。Snelsonらは、実験的な1型糖尿病性腎臓病において、高繊維食のGPR109a依存的な有益性を観察しなかったが(60)、別の研究では、高繊維食または酢酸、酪酸、プロピオン酸の補給は、マウスにおける1型または2型糖尿病性腎臓病の発生に対して保護的であることが示されている。逆に、GPR43-あるいはGPR109a欠損マウスはSCFAsによって保護されなかったことから、腎保護作用はこれらの受容体に依存していることが示唆された(61)。これらの異なる結果は、2つの食餌に含まれる食物繊維の濃度が異なることに起因している可能性がある。さらに、微生物叢の組成は、年齢、食事、環境要因などのいくつかの要因によって変化する可能性がある(62)。

Islamらは、プロピオン酸がトランスポーターOAT2を通じてマウス腎臓細胞の膜を通過し、細胞代謝、特にグルコネーゼを調節することを提案した(63)。膜輸送タンパク質であるMCTsとSMCTsのメンバーも腎臓細胞で発現しており(48,64ℽ-66)、SCFAsの侵入に関与していると推測される（図2）。MCT1とMCT2（SLC16A1とSLC16A7）は乳酸，ピルビン酸，SCFAs（酢酸，プロピオン酸，酪酸）のH+結合輸送を促進する（64,67）．近位尿細管の基底側面で検出されるMCT1は、糖新生とβ酸化のために乳酸やピルビン酸を取り込むことにも関与している可能性がある（65）。SMCTファミリーの2つのメンバーであるSLC5A8とSLC5A12は、乳酸、ピルビン酸、SCFAsのNa+結合トランスポーターで、尿細管上皮細胞で発現しています(50)。プロトン/アミノ酸トランスポーター1、2（SLC36A1、SLC36A2）は、Xenopus laevis卵母細胞による酢酸、酪酸、プロピオン酸の取り込みを仲介することが実験的に示されており、腎臓組織にも検出されている（68）。

SCFAsはアポトーシス、パイロプトーシス、ヒストンアセチル化を阻害することにより、腎臓細胞の細胞保護を直接誘導することができる（図2）(13,69)。腎臓虚血再灌流障害マウスに酢酸を虚血30分前と再灌流時の2回腹腔内投与（200 mg/kg）すると、腎臓HDACs活性の上昇を逆転させ、DNAメチル化の減少を抑制した(32)．酪酸ナトリウム（500 mg/kg/日、腹腔内）を21日間投与すると、糖尿病ラットの腎臓HDACs活性、線維形成関連遺伝子発現、DNA損傷が抑制され、腎機能低下が抑制された(70)。また、酪酸ナトリウム（1g/kg/日、週5日、12週間経口投与）は高グルコースによるHDAC2の発現を抑制し、ラット腎臓尿細管上皮細胞のアポトーシスを抑制した（13）。腎臓疾患におけるHDAC阻害については、酢酸と酪酸が主に検討されているが、他のSCFAsも程度の差こそあれ阻害作用を有すると思われる。Waldeckerらは、HDAC阻害を測定するために設計されたレポーター遺伝子を用いて、酪酸は1mM以上の濃度でトランスフェクトしたHeLa細胞のHDACを阻害する効果があるが、他のSCFAではより高い濃度が必要であることを示した（バレレートでは2mM以上、プロピオン酸では10mM以上）(71)。MCF7乳癌細胞では、酪酸が最も強力なHDAC阻害剤であり、ピルビン酸（酢酸生成の基質）、プロピオン酸がそれに続いた(72)。

ヒトの腎臓疾患におけるSCFAs
まだ少ないが、臨床におけるSCFAの効果を評価する研究は、近年増加している。利用可能なデータは、ヒト腎臓疾患における腸内細菌群の変化と炎症の間の関係の存在を支持しており（73,74）、特にSCFA産生菌の収縮についてである（15）。Wongらは、CKD患者がウレアーゼおよびウリカーゼを保有する細菌ファミリーの著しい拡大を示し、同時に酪酸形成酵素を保有するファミリーの減少を示した(15)。同様に、ESKD患者では、健常対照者やCKD早期患者と比較して、酪酸産生菌Roseburia spp.やFaecalibacterium prausnitziiの著しい減少が観察された(75)。Wangらは、CKD患者において血清中のSCFAs濃度が低く、酪酸値と腎機能との間に逆相関があることを観察した(76)。

メタゲノム解析は、心血管疾患および腎臓疾患患者における腸内細菌叢の変化をよりよく理解するのに有用である。一級高血圧の患者は、薬物治療前にSCFA産生菌であるFaecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Ruminococcaceae NK4A214, Ruminococcaceae_UCG-010, Christensellaceae R-7の存在比が低いことを示した（77ȓ-79）。また、糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレートの排泄量が多く、かつ形質濃度が低いことがヒトの高血圧と関連することを初めて明らかにした(80)。

West China Hospitalで行われたケースコントロール研究では、時折または再発する腎臓シュウ酸カルシウム結石の患者は、非腎臓結石対照者と比較してSCFAs産生腸内細菌およびSCFA産生に関連する代謝経路が低いことが示された(81)。種レベルでの腸内細菌異常は、CKDの異なるステージで観察することができる。メタゲノム解析の結果、非CKD対照者と早期CKD患者の上位判別種は、Bacteroides eggerthii、Candidatus Stoquefichus sp. KLE1796（軽度CKDで減少）、Cetobacterium somerae（軽度CKDで上昇）であることが判明した。進行したCKDでは、SCFA産生菌であるPrevotella sp. 885とRoseburia faecisが減少し、Merdibacter massiliensisとClostridium glycyrrhizinilyticumが増加し、非CKD対照と比較して血清尿毒症毒素値と胆汁酸値が高くなった(82). これらの結果は、特定の腸内細菌がCKDの早期診断および予後観察のためのバイオマーカーとなる可能性を示している。特に、プロピオン酸の低値は、非CKD対照者と進行したCKD患者との間に高い識別性を有していた(82)。このような腸内細菌叢の変化やSCFAレベルの変化は腎臓病で証明されているが、これらの患者の免疫細胞や腎実質細胞でSCFAs受容体/トランスポーターの発現が変化しているかはまだ不明である。

リン酸塩の摂取や高カリウム血症を避けるため、腎臓病患者は食物繊維を多く含む食品の摂取を制限しており、これらは腸内細菌叢によるSCFAsの産生を減少させることに寄与している。総繊維摂取量の多さは、CKD患者や血液透析患者において、炎症および死亡のリスクの低下(83)、血清尿素およびクレアチニンの減少(84)と関連することが既に示されている。したがって、SCFAsの合成を増加させることを目的とした栄養戦略は、さらなる調査を必要とするが、CKD患者または血液透析を受けている患者に有益である可能性がある。単一施設の非ランダム化パイロット試験で、プロピオン酸ナトリウムの補給は、維持血液透析患者のC反応性蛋白、IL-2、IL-17、酸化ストレス、腸管由来のインドキシル硫酸、p-クレジル硫酸を減少させることが実証された。そして、治療を中止した4週間後には、改善されたすべてのパラメーターが再び悪化したことから、SCFA補給の継続による腎保護作用が証明された(85)。最後に、Meyerらは、プロピオン酸の補給（参加者は1日に2×500mgのプロピオン酸を摂取）が、透析中のESKD患者の全身性炎症を軽減し、この効果は、循環制御T細胞の拡張と関連していたことを示した（86）。これらのデータは、SCFAに関連した治療法がヒトの腎臓病の治療戦略となり得ることを示唆している。

腎臓と腸は深く関連しており、腸内細菌の異常は腎機能に影響を与え、尿毒症毒素の増加は腸内細菌叢の組成を変化させる可能性があります（図1）。SCFAsは腸内常在菌によって産生され、免疫系の調節や腎臓細胞に存在する同族受容体やトランスポーターとの相互作用など、広範なメカニズムによって腎臓に影響を及ぼします（図2）。腎臓細胞におけるこれらの受容体やトランスポーターの同定は、腎臓疾患の進行を止めるための薬理学的および非薬理学的戦略を促進するものと考えられる。

情報公開
すべての著者は何も開示することはない。

資金提供
本研究は、サンパウロ研究財団（2017/05264-7および2019/02893-9）、国立科学技術開発評議会、およびCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Brasil - Financial Code 001によって支援された。

謝辞
図版はBioRender.comで作成した。

著者による寄稿
O. Foresto-Neto, B. Ghirotto, N. Olsen Saraiva Câmaraが原案を執筆し、原稿の確認と編集を行った。

2021年1月18日受領。
2021年6月28日受理。
著作権 © 2021 米国腎臓学会
参考文献
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また、このような臓器移植は、臓器移植を成功させるために必要不可欠である。Cancer Res 74: 1166-1178, 2014 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1451Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
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また、このような環境下において、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」を実現するためには、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」を実現することが必要です。Am J Physiol Cell Physiol 289: C846-C852, 2005 https://doi.org/10.1152/ajpcell.00112.2005CrossRefPubMedGoogle Scholar
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このような背景の下で、私たちは、「己を律し、己を律せず、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、己に克ち、....................... AAPS J 10: 193-199, 2008 https://doi.org/10.1208/s12248-008-9022-yCrossRefPubMedGoogle Scholar
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また、このような研究成果を踏まえて、「高血圧・糖尿病・高脂血症・高脂血症・高尿酸血症・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血・高血圧性貧血」（以下「高血圧・糖尿病・低血糖・高脂肪・低脂肪」）と呼ぶ。FASEB J 34: 11200-11214, 2020 https://doi.org/10.1096/fj.202000786RGoogle Scholar
また、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の前提として、「震災復興に向けた取り組み」の前提として、「震災復興に向けた取り組み」の前提として、「震災復興に向けた取り組み」を行うこととした。Theranostics 10: 5398-5411, 2020 https://doi.org/10.7150/thno.41725CrossRefGoogle Scholar
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第2巻第9号
2021年9月30日
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