小腸内細菌叢：分類学的組成から代謝まで

2024年3月19日 17:25

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小腸内細菌叢：分類学的組成から代謝まで

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0966842X24000568

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https://doi.org/10.1016/j.tim.2024.02.013
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近年、サンプリングと-omics技術の進歩により、小腸内細菌叢（SIM）の分類学的組成と機能的可能性をより明確にすることが可能となった。

小腸内細菌叢（SIM）は、小腸全域に高濃度で存在するコア微生物叢と、それを補完するセグメント特異的分類群から構成される。

SIMは炭水化物の分解、アミノ酸代謝、脂質の吸収、微量栄養素の代謝において重要な役割を果たしている。

小腸細菌の過剰増殖は、口腔咽頭グラム陽性菌の過剰増殖を特徴とする小腸口腔細菌過剰増殖（SIOBO）と、エシェリヒアやクレブシエラなどの腸内細菌科細菌の過剰増殖を特徴とする大腸菌性小腸細菌過剰増殖（SIBO）の2つのサブグループに分類できる。SIOBOは、環境性腸管機能障害および線形成長遅延の一因となる可能性がある。

要旨
小腸内細菌叢（SIM）は消化管の健康に不可欠であり、消化、免疫調節、栄養代謝に影響を及ぼす。大腸微生物叢とは異なり、小腸微生物叢（SIM）の特性は、サンプリングの困難さや倫理的配慮のため、あまり明らかにされてこなかった。現在のところ、SIMは5つのコア属と、さらにセグメントに特異的な分類群から構成されていることが示唆されている。これらの細菌はヒトの宿主と密接に相互作用し、栄養吸収や代謝を調節している。最近の研究では、口腔内細菌（SIOBO）と大腸菌群による2種類の小腸細菌過剰増殖が存在することが示唆されている。より侵襲性の低いサンプリング技術、オミックスアプローチ、メカニズム研究により、SIMのより包括的な理解が可能となり、SIMをより健康にするための工学的介入への道が開かれるであろう。

キーワード
小腸内細菌叢小腸内細菌過剰増殖栄養素吸収十二指腸空腸回腸
研究が遅れている小腸微生物叢
ヒトの腸内細菌叢は、細菌、古細菌、ウイルス、真菌、真核寄生虫など、消化管（GIT）に生息する微生物の総体を示す。微生物叢は、消化、免疫系の調節、栄養素や代謝産物の産生などの重要な機能に不可欠であるため、宿主の全般的な健康と疾患に関連している [1,2]。当然のことながら、GITにコロニーを形成する微生物の遺伝子含有量と代謝能力は、ヒト宿主のそれよりも広範囲に及ぶことが示されている [3,5] 。

ここ数十年、研究の大半は、非侵襲的で簡便なサンプル採取が可能なことから、大腸内細菌叢の代用となる糞便微生物叢に焦点を当ててきた [6]。それに比べ、SIMは、そのアクセスの困難さ、侵襲的なサンプリング手順を必要とするため、倫理的な制約を提起するため、主に控えめな研究である[6]。このような制約があるため、これまでSIMの特徴を示すサンプルのほとんどは、胃腸障害を患う患者から採取されてきた。

現在、腸液の吸引、生検、管腔ブラッシングが、最も一般的に用いられている小腸サンプリング法である。侵襲的な性質に加え、これらのサンプル採取法には、交差汚染、腸管準備、小腸近位部への制限など、いくつかの欠点がある [6] 。外科的処置中や回腸吻合パウチからのサンプリングは、汚染を最小限に抑えることができるが、健常人には適用できない [6] 。最近、摂取可能なサンプリングカプセルを用いた、より侵襲性の低い方法が開発されている。これによって、最小限の生理的障害で消化管全長のプロファイリングが可能になるかもしれない [7] 。しかし、サンプリング部位の位置が正確でないこと、汚染の可能性があることは、これらの問題に対処するために特別に設計されたコーティングであるにもかかわらず、これらの装置の大きな限界である [7]。

十二指腸から大腸にかけては、環境の変化により、特殊な代謝機能を持つ微生物群集が形成される [8.,9.,10.,11.]。小腸では、微生物、宿主、栄養素の間で重要な相互作用が起こっており、SIMは健康においても疾患関連においても主要な因子となっている。

本総説の目的は、SIMの組成とその健康および疾患への影響に関する現在の知見を要約することである。さらに、この総説では、SIM内の群集構造と代謝機能についての理解におけるギャップについて議論することを目的としている。

小腸の微生物叢組成
小腸は、通過時間が速く（小腸では2～5時間、大腸では10時間以上）、pHの範囲が広く、体内からの分泌物が存在するという特徴がある（図1）[9,11,12]。全体として、これらの特徴は、大腸の微生物叢と比較して、多様性が低く、微生物が密集していないダイナミックな環境をもたらす [5,13]。十二指腸から大腸にかけて、典型的な細菌濃度は103から1011個/mlに増加し、最も密度が高いのは大腸である [5]。さらに、小腸は酸素濃度が比較的高く、十二指腸から回腸にかけて減少し、結腸では嫌気的条件が優勢となる [14] 。さらに、上皮の下にある血管系が腸組織に酸素を供給し、粘膜と内腔の間に酸素勾配を作っている [10] 。通性嫌気性菌は、内腔の酸素を徐々に減少させることによって、酸素の利用可能性を調節している [15,16] 。このように変化する条件と食事性栄養素の存在とが組み合わさって、小腸管の様々な部位に微生物群集のためのユニークで特殊なニッチを作り出している。

図1
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図1. 小腸内細菌叢（SIM）と栄養吸収部位。

コアSIMは、小腸管の3つのセグメントで高い存在度と有病率で見られる5つの細菌属を示す。セグメント特異的微生物叢は、特定のセグメントでより高い存在度と有病率で発見された属を示す。ボックスは、各セグメントの構造と、酵素分解および炭水化物、脂質、ペプチド、ビタミン、ミネラルなどの必須栄養素の吸収の違いを強調している。

近年、小腸管のさまざまなセクションにおけるマイクロバイオームの特徴を明らかにすることを目的とした研究がいくつか行われている。しかし、倫理的な理由から、ほとんどのサンプルは機能性ディスペプシア[17]、過敏性腸症候群（IBS）[18]、がん[19,20]、セリアック病[21,22]、クローン病[23]、回腸吻合症[24,25]、肥満[26]、発育不全[27,28]などの腸疾患を患う患者から採取されている（表1）。重要なことは、これらの疾患が微生物叢の構成に影響を与えていることであり、現在までのところ、健康な患者を対象とした研究はわずかである [7,17,23,29.,30.,31.]（表1）。このような「健康な」SIMデータの少なさと、疾患状態による交絡効果の可能性が、分類学的組成の矛盾につながっている。とはいえ、一般的な傾向は観察できる。

表1. SIMを特徴づける研究の特徴a, b

サンプリング手法サンプリング場所c 解析手法参考文献
Leite ら 2023 505
38 SIBO 吸引 D 16S rRNA
SMS [32］
カプセルベースサンプリング D, J, I 16S rRNA
SMS [7］
Collard 他 2022e 165 SIBO, S 吸引 D 培養 [33］
Jiang 他 2022 30 NLH 生検 I 16S rRNA [34］
Kelly ら（2022） 7 CF Biopsy I 16S rRNA [35
前田ら 2022 47 C, H.pI 吸引 D 16S rRNA [20］
長末ら 2022 29 GI ブラシ D、J、I 16S rRNA 【36
Villmones 他 2022 60 O Swab J 16S rRNA, culture [37］
Vonaesch 他（2022） 128 S, EED 吸引 D 16S rRNA [27
Xia ら（2022） 61 C'sD Swab I 16S rRNA [23
Zheng ら（2022） 35 - ブラシおよび生検 D 16S rRNA [29
Barlow ら（2021） 250 GI Aspiration D 16S rRNA [38
Dreskin 他 2021 - - 吸引 D 16S rRNA [39］
Leite ら、2021 251 GI Aspiration D 16S rRNA [40］
Schiepatti 他 2021 37 CD 生検 D 16S rRNA [21］
Chen et al. 2020 36 EED Aspiration D 16S rRNA 【28
18 FD ブラシ D 16S rRNA 【17
Gutierrez-Repiso 他 2020 45 O Swab J 16S rRNA [26］
51 LC バイオプシー D 16S rRNA 【41
Leite 他 2020 140 SIBO 吸引 D 16S rRNA [42］
Leite 他 2020 23 - 吸引 D, J 16S rRNA [43］
パネリら 2020 83 CD 生検 D 16S rRNA [22］
Gong et al. 2019 20 IM バイオプシー D 16S rRNA [44].
Raj ら 2019 46 CLD 生検 D 16S rRNA［45］。
Saffouri et al. 2019 126 GI Aspiration D 16S rRNA [46].
シーカッツら 2019 64
46 - 吸引 D
J 16S rRNA [30］
Shinら 2019 76 SIBO 吸引および生検 J 16S rRNA 【47
Zeichnerら 2019 29 GI 吸引 J 16S rRNA [48］
Mei ら 2018 28 C 生検 D 16S rRNA【19
Shanahan et al. 2018 102 GI バイオプシー D 16S rRNA [49].
Villmonesら 2018 27 GIスワブI 16S rRNA [50］
Vonaesch et al. 2018d 46 SIBO, S Aspiration D 16S rRNA [51].
Zmora ら 2018 29 - 吸引 D、J、I 16S rRNA
SMS [31］
Sjöberg et al. 2017 13 C'sD, UC Aspiration D 16S rRNA [52].
Sundin et al. 2017 20 GI Aspiration J 16S rRNA [53].
Chung ら 2016 47 IBS 生検 J 16S rRNA [54］
D'Argenio ら 2016 41 CD 生検 D 16S rRNA [55］
Giamarellos-Bourboulis et al. 2016 258 IBS Aspiration D 16S rRNA [56].
Nistal ら 2016 18 CD バイオプシー D 16S rRNA [57］
Angelakis ら 2015 10 O 吸引 D 16S rRNA [58］
Dlugosz ら 2015 51 IBS 生検 J 16S rRNA [59］
Li ら 2015 9 ・吸引・生検 D 16S rRNA 【60
Zhangら 2014 11 - 生検 I 16S rRNA [61］
Chengら 2013 26 CD バイオプシー D qPCR [62］
Wacklin ら 2013 51 - CD バイオプシー D 16S rRNA [63］
Nistal et al. 2012 28 CD バイオプシー D 16S rRNA [64］
Oh et al. 2012 19 SBT バイオプシー I 16S rRNA [65］
Zoetendal et al. 2012 8 GI, I Aspiration I 16S rRNA [25］
a
略語： C、がん；CD、セリアック病；CF、嚢胞性線維症；CLD、慢性肝疾患；C'sD、クローン病；EED、環境腸管機能障害；FD、機能性ディスペプシア；GI、消化管症状；H. pI、ヘリコバクター・ピロリ感染、I、回腸骨腫、IBS、過敏性腸症候群、IM、腸管形質転換、LC、肝硬変、NLH、結節性リンパ球過形成、O、肥満、S、発育不全、SBT、小腸移植、SIBO、小腸細菌過剰増殖、UC、潰瘍性大腸炎、-健常者/病状報告なし。

b
包含基準：2010年以降に発表された研究で、十二指腸、空腸、回腸の吸引、生検、ブラッシング、および/またはストーマパウチからの回腸内容物を分析し、培養、qPCR、16S rRNA遺伝子アンプリコン、またはSMSのいずれかによって微生物叢を特徴付け、小腸微生物叢の最も流行している属および/または豊富な属の特徴付けをリストおよび/またはプロットとして含むもの。

c
略号： D、十二指腸；J、空腸；I、回腸。

d
16S rRNA、16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンス。

e
これらの研究は、Vonaeschら2022 [27]で分析されたサンプルのサブセットである。

門レベルでは、SIMは一般的にBacillota（旧Firmicutes）、Bacteroidota（旧Bacteroidetes）、Pseudomonadota（旧Proteobacteria）、Fusobacteriota（旧Fusobacteria）、Actinomycetota（旧Actinobacteria）で構成されている[66]。Verrucomicrobiota（旧Verrucomicrobia）属 [66] やSaccharibacteria（旧TM7）属などの他の門も時折見られる [27,36,43]。最近、GITの長さに沿ってマイクロバイオームを評価した研究が2つある：Nagasueらは、胃腸症状に悩む患者29人の胃、十二指腸、空腸、回腸、直腸、便の粘膜サンプルを分析し [36]、Leiteらは53人の被験者の小腸と便のマイクロバイオータをマッピングした [43]。これらの研究により、GITに沿って重要な群集の違いもあることが示された。十二指腸ではバチロタが優勢であるのに対し、シュードモナドータは小腸管の近位部から遠位部にかけて存在量が増加する。Bacteroidesは、環境条件が結腸や糞便により近い回腸でより多く存在する [31,36,43]。

現在までのところ、ほとんどの研究が16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシングを用いて分類学的構成を調査しているため、SIMの比較分析の解像度は現在のところ属レベルに限られている。この分類学的ランクでは、Streptococcus属、Veillonella属、Prevotella属、Fusobacterium属、およびHaemophilus属が微生物叢の中心的なメンバーとして同定できる。十二指腸と空腸の微生物叢は、その組成において類似しており、回腸とは明らかに異なっている［30,31,36,43］。核となる微生物叢に加えて、十二指腸と空腸ではナイセリア、グラヌリカテラ、ゲメラ、ロチア、アクチノミセス、回腸ではバクテロイデス、エシェリヒア・シゲラ、ルミノコッカス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、ラクトバチルスなど、他の分節に特異的な微生物叢がよく見られる（図1）。

GITに沿った酸素と栄養素の近位-遠位勾配に加えて、酸素と分泌された抗菌剤の勾配が粘膜から内腔に向かって存在する。これらの勾配は、粘液層と並んで、腸の横軸にわたって明瞭なニッチを形成している [10,11,67]。現在までのところ、小腸の粘膜区画と管腔区画の両方の特徴を明らかにすることを目的とした研究はごくわずかしかない [29,39,47,60]。全体として、これらの研究のほとんどは、特に連鎖球菌とプレボテラの相対的な存在量の違いを観察しているが、特定の微生物分類群の存在／非存在は、これら2つの部位間でかなり類似しているようである[47,60]。これらの観察結果は、粘液層が常に更新され、それに付随する細菌が内腔に排出されること、および消化管のこの領域でサンプルを採取することが困難であるため、粘膜と内腔からのサンプルと付随する微生物の正確な識別が妨げられることによって説明されると考えられる[53,67]。

これらの結果を総合すると、5つの属がSIMの中心的存在であり、その他の群集メンバーは特定のセグメントにおける存在と相対的存在量が異なることが示唆される。重要なことは、サンプリングされた患者の起源や食生活の多様性が異なるにもかかわらず、SIMの組成が集団間で広く類似していることである。とはいえ、より低い分類学的レベルでのより良い特徴付けが依然として必要である。この点に関しては、最近開発された非侵襲的サンプリング技術[7]と、ディープショットガンメタゲノムシーケンスの低コスト化により、SIMの理解を深める機会が数多く生まれるだろう。

小腸と大腸の微生物群集の違い
現在までのところ、ほとんどの研究は、下部消化管全体の粗い読み出しとして糞便サンプルの分析に焦点を当てている。このことは、生物学的および生物学的要因、ひいては生態系がGITの長さに沿って変化することから、明らかな問題を提起している。当然のことながら、全体的な群集組成は消化管に沿って、特に十二指腸と糞便では明らかに異なっている（表2）。

表2. 小腸および大腸のサンプルを含む研究の特徴a

研究 n 医学的条件サンプリング部位サンプルタイプ分析手法参照文献
Shalon ら 2023 15 健常人 D、J、PI、DI、AC カプセルベースのサンプリング V4 16S rRNA 遺伝子配列決定 [7］
Vonaesch et al. 2022 150 Stunted D, F Aspirate V4 16S rRNA gene sequencing [27].
長末ら 2022 29 GIT 症状 D, J, PI, DI, R, F ブラシ V4 16S rRNA 遺伝子シークエンシング [36] 長末ら 2022 53 GIT 症状 D, J, PI, DI, R, F ブラシ V4 16S rRNA 遺伝子シークエンシング [36
Leite et al. 2020 53 GIT症状 D, J, PI, F Aspirate V3-V4 16S rRNA遺伝子シーケンス [43].
Seekatz et al. 2019 8 健康 D, J, F Aspirate V4 16S rRNA gene sequencing [30].
Vuik et al. 2019 14 腹部症状 D, J, PI, DI, AC, DC, R 生検 V3-V4 16S rRNA シークエンシング [68].
Vonaesch et al. 2018b 46 発育不良 D, F 吸引 V4 16S rRNA 遺伝子配列決定 [51].
Zmora et al. 2018 25 健常 D、J、DI、AC、TC、DC、R、F 吸引、ブラシ、生検 V4 16S rRNA 遺伝子シークエンシング、SMS [31].
a
略語： AC、上行結腸、D、十二指腸、DC、下行結腸、DI、回腸遠位部、F、糞便、GIT、消化管、J、空腸、PI、回腸近位部、R、直腸、TC、横行結腸。

b
この研究は、Vonaeschら2022 [27]で分析されたサンプルのサブセットである。

門レベルでは、BacillotaとPseudomonadotaは小腸でより多く検出されるのに対し、BacteroidotaとBacillotaは糞便で優勢なようである（図2）[36,43,68]。さらに、同じ主要な門がさまざまな存在量で見つかっているものの、下位の分類群レベルでの正確な組成は各区画内で異なっている（図2）。全体として、SIMはStreptococcaceaeやLactobacillaceaeのような増殖の早い一次発酵菌とVeillonellaceaeのような二次発酵菌から主に構成されていることが研究で示されている[30,36,43,51,68]。大腸や糞便中には、RuminococcaceaeやLachnospiraceaeなどの偏性嫌気性菌が見られる [30,36,43,51,68]。さらに、ClostridiaceaeとBacteroidaceaeは十二指腸と空腸ではほとんど見られず、回腸から糞便にかけて相対的・絶対的な存在量が増加する [31,36,43,51]。興味深いことに、StreptococcaceaeとVeillonellaceaeは小腸と大腸の両方で見られるが、糞便中の相対的な存在量は少ない [30,36,43,68]。

図2
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図2. 小腸と大腸の微生物叢の違い。

この図は、消化管（GIT）に沿った3つの主要フィラの分布をまとめたものである。バチロタ（Bacillota）は腸管に沿って高い濃度を保っているが、シュードモナドタ（Pseudomonadota）の濃度は減少し、バクテロイーダ（Bacteroidota）の濃度は小腸から大腸にかけて増加している。2つの列は、小腸または大腸でより高い存在度と有病率を示す異なる細菌科および属を示している。同じ門が両方の部位で見られるが、各門内の微生物叢組成は腸管の上部と下部で変化する。略語：fは科、gは属、pは門。

消化管はしばしば別々の区画として説明されるが、消化管は連続体であることを強調する必要がある。この意味で、いくつかの分類群は消化管の全長にわたって見られ、口腔から腸への伝播を示している [69., 70., 71.]。健康な人の口腔内細菌叢は、Streptococcus属、Haemophilus属、Rothia属、Neisseria属、およびVeillonella属で占められており、口腔内のニッチや個人によって、Prevotella属、Corynebacterium属、Actinomyces属、Fusobacterium属、Granulicatella属、およびGemella属などの他の細菌属も含まれている [72]。これらの属は消化管の全長にわたって観察され、特に小腸では、コンパートメントによって存在量は異なるものの、観察される [53,69,70] 。高い分類ランクでは存在量や分類学的な差異が明らかであるが、細菌株が継続的に伝播されるため消化管の全長にわたって同じままなのか、あるいは長期的に生息するためにそれぞれのニッチに局所的に適応しているのかは依然として不明である（囲み記事1）。口腔内細菌の異所性コロニー形成は、いくつかの消化管疾患と関連しているため、細菌株の伝播メカニズムとコロニー形成ダイナミクスをより深く理解することが何よりも重要である [27,28,73] 。

ボックス1
消化管に沿った菌株の伝播

GITの異なるセクション間には、門から属まで、より高い分類学的ランクにおいて明確な違いが存在する。しかし、消化管に沿った細菌の伝播およびコロニー形成の動態は、ほとんど解明されていない。実際、細菌株が口腔から腸管に継続的に伝播し、消化管の全長にわたって同じ状態を維持するのか、あるいは長期的に生息するためにそれぞれのニッチに局所的に適応するのかを明らかにするためには、さらなる証拠が必要である。最近、Goughらは、HIV陽性のジンバブエの小児におけるコトリモキサゾール摂取に関する無作為化対照試験から得られた、2つの異なる時点の140の糞便サンプルについて、ショットガンメタゲノムデータから推定されたStreptococcus salivarius株を解析した。彼らは、高所得国の被験者の口腔から得られた参照株と比較して、菌株が互いに類似していることを発見し、ニッチ特異的な微生物の適応が存在する可能性があると結論づけた [70]。これとは逆に、Schmidtらは、健常人および疾患患者470人から採取した753の公開サンプルと182の新たに配列決定した唾液および便サンプルを用いて、健常人では口腔から下部消化管への微生物分類群の移動が広範囲に及んでおり、消化管に沿って菌株集団がつながっていることを示唆した[69]。最近、Dubinskyらは、21人の健常人を対象にこれらの観察を拡張し、回腸末端部、盲腸、下行結腸に共通する3種のヒト腸内細菌は、それぞれ異なるゲノムを持つにもかかわらず、相互に関連しており、複数の部位にコロニーを形成する始原株に由来することを示した [71]。これら2つの現象が共存し、特定の細菌分類群や宿主の健康状態によって異なる可能性も否定できないが、特に下部消化管における口腔内細菌の異所性コロニー形成は、いくつかの消化管疾患の増悪に以前から関連しているため、より低い分類レベルでの消化管に沿った分類学的変異をよりよく理解することは極めて重要である [27,28,73] 。

栄養代謝における小腸微生物叢の役割
微生物叢と炭水化物分解
炭水化物はヒトの食餌の主要成分であるが、体内の17種類の膵酵素を用いて消化できるものはごく一部である [74] 。食物繊維の大部分は、腸内細菌にコードされた糖鎖を分解する酵素、糖鎖活性酵素（CAZymes）を介して腸内細菌叢によって処理される [75] 。CAZymesは糞便微生物叢の研究において多くの関心を集めているが [76] 、SIMにおけるその存在についてはほとんど調査されていない。2012年、Zoetendalらは、2人の健常人の糞便サンプルと比較して、5つのイレオストミー排泄物サンプルで糖質代謝に関連する遺伝子の濃縮を観察した [25] 。このことは、単純炭水化物が主に小腸で消化吸収されることを示唆している [11] 。さらに最近、Yilmazらは、治癒した大腸がん患者の回腸および大腸ストーマサンプル6検体を用いて、高分解能非標的質量分析を用いて、絶食時と摂食時の腸内細菌叢と代謝物の時間的動態を示した。興味深いことに、食後には単糖類と二糖類の変化は検出されず、これらの化合物が小腸管に直接かつ完全に取り込まれていることが示唆された[24]。最近、小腸と上行結腸の管腔内容物を採取するカプセル装置が開発されたおかげで、Shalonらは15人の健常人を対象に腸内細菌叢と糞便微生物叢の機能的差異を評価し、小腸サンプルと糞便サンプルの両方にCAZymeをコードする遺伝子が存在することを示した（図3）[7]。細菌による糖質分解は宿主にとって重要であるため、SIM、特に小腸の近位部におけるCAZymesの特徴を明らかにする、より多くの研究が必要である。

図3
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図3. 小腸内細菌叢（SIM）が大栄養素代謝および微量栄養素代謝に及ぼす影響。

バクテロイデス（Bacteroides）とプレボテラ（Prevotella）は小腸内で糖質の分解を担う糖質活性酵素（CAZymes）を産生する。Streptococcusなどの乳酸菌（LAB）が産生する乳酸は、Veillonellaによって短鎖脂肪酸（SCFA）の生成に利用される。遊離アミノ酸は膵酵素によるペプチドの消化によって利用可能になるが、微生物叢はデノボ合成によって遊離アミノ酸のプールに寄与する。Streptococcus、Veillonella、Fusobacteriumは遊離アミノ酸を取り込み、自身の代謝に利用することが示されている。十二指腸で分泌された一次胆汁酸は、細菌の酵素によって二次胆汁酸に変換される。胆汁酸のプールは病原体感染に対する抵抗力を提供する。脂質は胆汁酸によって乳化され、吸収される前に膵細菌リパーゼによって加水分解される。乳酸菌はL-乳酸産生を介して脂肪蓄積を増加させ、大腸菌は酢酸産生を介して脂質酸化を増加させる。微生物叢は、フィロキノン（ビタミンK1）からメナキノン（ビタミンK2）への変換や葉酸（ビタミンB9）の生合成において重要な役割を果たしている。回腸におけるコバラミン（ビタミンB12）の吸収は、B12吸収のために宿主と競合するバクテロイデス属のメンバーによって低下する。コバラミン吸収はさらに、内腔の酸素濃度を低下させ、間接的にサルモネラ・チフスムリウム感染を制御することが示された。分割型糸状菌による食餌性ビタミンAからのレチノイン酸産生は、腸内感染に対する防御を促進する。

連鎖球菌などの乳酸菌（LAB）はSIMの主要メンバーであり、単純炭水化物発酵の最終産物として乳酸を産生する［43,77,78］。SIMのメンバーは、さらに相乗的に働いて発酵最終産物を生産する： Veillonellaは乳酸を基質として利用し、短鎖脂肪酸の酢酸とプロピオン酸に変換することができる（図3）[25,43,79]。このような相互摂食により、これら2つの分類群が小腸管内で共存し、高い頻度で存在することが説明できそうである [25,80]。全体として、小腸におけるLABとVeillonellaの役割は、完全には解明されていないものの、炭水化物の分解と短鎖脂肪酸の生産に重要であることは明らかである [81.,82.,83.]。結局のところ、小腸の糖鎖代謝の分子メカニズムを詳細に解明し、糖質分解に寄与する他の分類群や分類グループを解明するためには、さらなる実験的研究が必要である。

アミノ酸の分解、同化およびde novo合成
摂取したタンパク質に由来するアミノ酸（AA）とペプチドは、ヒトの生理機能だけでなく細菌の増殖にも必須である。Folzらは、摂取可能なカプセルを用いて小腸をサンプリングし、15人の健常人を対象とした最近のメタボローム研究で、ジペプチドとトリペプチドの存在量が小腸の長さに沿って減少していることを示し、消化管のこの部分で吸収されることを示唆した [84] 。最近のエビデンスによると、微生物叢はAAsの産生と代謝の両方を行うことができるが、その正確なメカニズムや代謝と同化の間の純結果はまだ完全には解明されていない [85,86]。例えば、16人のイレオストミー患者に発酵乳製品またはプラセボを摂取させた無作為化クロスオーバー探索研究では、微生物の代謝がAAsにシフトした [87]。フソバクテリウム（Fusobacterium）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、ヴェイヨネラ（Veillonella）などの細菌種は、AAを同化・分解して（図3）［88］、より小さなペプチドと遊離AAを生成することが報告されている。

さらに、SIMの細菌種はde novo AA合成を行うことができるかもしれない（図3）。Zoetendalらは、5人の回腸瘻造設患者の小腸において、2人の健常者の糞便サンプルと比較して、AA代謝経路が豊富であることを発見した [25]。さらに、Van den Bogertらは、小腸連鎖球菌ゲノムにAA合成のための同化経路が存在する証拠を発見した[78]。著者らは、小腸内で利用可能なAAが限られているため、細菌のde novo合成が促進され、宿主だけでなく腸内生態系内の交差摂食細菌にも利益がもたらされる可能性を示唆した。したがって、特に低タンパク食で栄養摂取が不十分な状況における、AAs、SIM、宿主の相互作用を理解するためには、さらなる努力が必要である。

小腸内細菌叢、胆汁酸、および脂質代謝
食餌性脂質はヒトの主要なエネルギー源のひとつである [90] 。脂質は十二指腸で胆汁酸（BA）によって乳化され、リパーゼによって加水分解された後、空腸で吸収される（図1）[90]。動物モデルから得られた証拠は、SIMが小腸内での食餌性脂質の消化吸収に不可欠な因子であることを示している [91,92]。マウスでは、高脂肪食（HFD）の摂取が、微生物の概日時計を含むSIMを変化させ、小腸管での脂質吸収を亢進させるため、食事誘発性肥満が促進される [91,93]。逆に、低栄養や環境性腸管機能障害（EED）の場合、脂質吸収に関与する遺伝子の発現が十二指腸で低下するため、血清脂質濃度が低下し、発育不全となる [94,95]。さらに、Vonaeschらは、マダガスカルと中央アフリカ共和国の発育不全児から分離された十二指腸細菌が、in vitroとマウスモデルの両方で脂質吸収を低下させることを証明した [27]。これまでの研究で、いくつかの小腸内細菌と脂質代謝との関連性が示されている：ラクトバチルス・パラカゼイはL-乳酸を産生することにより腸細胞での脂肪蓄積を促進し、大腸菌は酢酸を産生することにより脂質の酸化を促進する（図3）[92,96]。さらに、回腸における脂質吸収は、脂肪酸トランスロカーゼCD36をアップレギュレートするClostridium ramosumの存在によって影響を受ける [97]。肥満などのメタボリックシンドロームにおけるデスルホビブリオの増殖とクロストリジウムの減少は、このようにcd36の発現レベルを変化させ、不適切な脂質の取り込みにつながる可能性がある [98]。最後に、cd36の発現と脂質の吸収は、微生物叢、特にグラム陰性運動性細菌によって制御されている概日転写因子Nfil3によって制御されていることが示された。

脂質代謝に内在するBAは、肝臓で合成され、十二指腸で分泌される前にグリシンまたはタウリンと結合する。胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）などの微生物酵素は、一次BAを二次BAに変化させ、回腸で再吸収されることにより、BAの多様性を増加させることが知られている（図3）[100]。さらに、BAの多様性が増加すると、腸管細胞におけるファルネソイドX受容体の阻害が減少し、その結果、肝臓におけるBA合成が阻害されるため、微生物叢はBAの代謝と合成の両方の調節因子となる [101] 。その結果、微生物叢を介したBAプールの変化は、肥満や低栄養などの栄養障害と関連している [102,103] 。特筆すべきは、牛乳を多く含む食事を摂取すると、BSHによるタウロコール酸の脱共役作用により、病原菌であるBilophila wadsworthiaの増殖が促進されることである [104]。これとは対照的に、BAsのプールは病原菌の感染に対する抵抗力を提供し、分類群によってBAsに対する固有の耐性が異なるため、微生物叢を大きく形成する（図3）[100,105]。これらの知見を総合すると、小腸の脂質およびBA代謝における微生物叢の役割が強調される。SIM、BAs、および脂質吸収の間の正確な相互作用を理解することは、栄養障害の治療のための新しい治療戦略につながるかもしれない。

小腸微生物叢による微量栄養素合成
微量栄養素とは、ビタミン、ミネラル（カルシウム、鉄、マグネシウム、リン酸塩）、微量元素のことで、ヒトの生理機能に不可欠な栄養素であり、そのほとんどは外因性供給源から摂取される [11] 。葉酸（B9）やメナキノン（K2）などの水溶性ビタミンは腸内細菌によって合成できるが、その他の微量栄養素は食事から摂取しなければならない（図3）[11,106]。注目すべきは、Magnúsdóttirらが、最も一般的な256種類の腸内細菌の40～65％によってビタミンB群が産生されることをシリコで予測したことである [107]。さらに、微生物叢は微量栄養素の生物学的利用能と吸収に影響を与える可能性がある。逆に、ミネラルとビタミンは、最近Baroneらによってレビューされたように、下部消化管における微生物叢の組成を調節する。さらに、食事性ビタミンは病原体に対するコロニー形成抵抗性にも関与している。マウスを用いた最近の研究では、食餌性ビタミンAからレチノイン酸を産生する分節性フィラメント細菌によるコロニー形成が、Citrobacter rodentiumに対する自然防御を促進し、ロタウイルスに対する防御を提供することが示された（図3）[111,112]。B12はまた、回腸内腔の酸素レベルを調節することによって、間接的にサルモネラ菌感染を制御する（図3）[113]。全体として、SIMと微量栄養素の間の正確な相互作用や、それらが宿主に及ぼす影響については、まだ解明されていないことが多い。

小腸内細菌叢と消化管疾患
炎症性腸疾患（IBD）、IBS、セリアック病（CD）など、いくつかの病態には小腸が関与している。IBD、IBS、CDにおける腸内細菌叢の変化については、最近の総説 [114.,115.,116.]で詳しく述べられている。これらの疾患は、小腸内細菌の過剰増殖（SIBO）と併発することが明らかにされている [117] 。従来、SIBOは、小腸内の細菌数が1ml当たり105コロニー形成単位を超えることと定義されてきた [117] 。コンタミネーションのリスクがあるにもかかわらず、小腸吸引はゴールドスタンダードの手順とみなされている。しかし、水素またはラクチュロースの呼気試験などの非侵襲的手順は、特異性および感度に欠けるものの、SIBOの診断に一般的に使用されている [117] 。SIBO患者において定期的に同定される細菌は、2つのサブグループに分類することができる。すなわち、口腔咽頭由来のグラム陽性細菌（ここでは小腸口腔細菌過剰増殖症、SIOBO [27]、以前は上部消化管SIBO、UAT SIBO [118]とも呼ばれていた）、および大腸菌群グラム陰性細菌（大腸菌群SIBO）であり、主にEscherichia属およびKlebsiella属のメンバーの増加によって特徴づけられる [32,118] 。

SIOBOは、低栄養（すなわち発育不良）の結果として直線的な成長の遅れを患う小児で観察され、局所的な炎症を引き起こし、腸透過性を増加させると考えられている [33,51,119,120] 。発育不良児の十二指腸では、乳酸桿菌、連鎖球菌、Veillonella、Prevotella、Gemellaなどの口腔咽頭細菌の異所性コロニー形成と過剰増殖が観察されており、それらの絶対量は発育不良の重症度と関連している [28,51] 。小腸管における異所性口腔内細菌のコロニー形成は、IBDにおいても同様に報告されている [121] 。SIOBOの素因となる因子はまだ特定されていないが、SIOBOは明らかに単一の菌種の過剰増殖によるものではなく、むしろ菌株のコンソーシアムの過剰増殖によるものである [51] 。

さらに、SIBOとSIOBOは、絨毛の萎縮、腸の炎症、吸収不良、バリア機能障害を特徴とする一般的な疾患であるEEDの一因となる可能性が提唱されている。この症候群は、低・中所得国で非常に広くみられ、発育阻害の一因となっている可能性がある [27,28,51,119,122] 。しかし、EEDの病因は明確に定義されておらず、様々な徴候のバイオマーカーの相関も低い [123,124] 。全体として、発育阻害、EED、その他の消化器症候群におけるSIBOおよびSIOBOの役割を正確に定義するためには、さらなる研究が必要である。今後、微生物叢を合理的に制御するためには、異所性にコロニー形成する菌株の供給源や、炎症や吸収不良を引き起こすメカニズムに関するより深い知識が不可欠であろう。

結論と今後の展望
小腸は、消化管の他の部位に比べ、サンプリングに特有の課題のため、あまりよく特徴付けられておらず、その結果、この分野では多くの疑問が残されたままである。腸疾患を患う患者から採取されたサンプルから得られたこれまでのデータは極めて重要であるが、健常人から得られたサンプルで補完する必要がある。これによって、健康な小腸管の広範な生態系をよりよく理解し、疾患に関連したシグネチャーを切り離すことができる（「未解決の問題」を参照）。

さらに、十二指腸を特徴づける研究は、ほぼ基本的にアメリカ [7,30,32,38,41,46.,47.,48.,53,56,65]、中国 [19,23,29,34,44,60]、ヨーロッパ [21,22,25,26,35,37,50,52,55,57.,58.,59.,62.,63.,64.]、オーストラリア [45]、日本 [17,20,36]で実施された。南米大陸の十二指腸を特徴づける研究は見つからず、マダガスカルと中央アフリカ共和国の十二指腸微生物叢組成を記述した同じ研究の論文は2件のみであった[27,51]。最後に、アジアの低所得国であるバングラデシュの十二指腸マイクロバイオームについて記述した研究は1件のみである[28]。SIMの構成は国によって大きく異なるとはいえ、この観察結果は、SIMの構成に関する知識の偏りを浮き彫りにしており、今後の研究に非西洋の集団を含める必要性を示している（未解決の問題を参照）。

近年の様々なオミックス技術の進歩は、今のところSIMの研究にほとんど応用されていない。広く使われている16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンスでは、属レベルでのみ信頼性の高い分類群の同定が可能である。このシークエンシング法から重要な結論を導き出すことはできるが、小腸内の微生物叢組成のより詳細な画像を得るためには、より正確で深いシークエンシングが必要であり、特に菌株レベルの違いを推測することができる（「未解決の問題」を参照）。さらに、メタゲノムおよびメタトランススクリプトームシーケンスと、メタボロームおよびメタプロテオームアプローチの両方を用いた機能的プロファイリングは、SIMの機能的可能性と活性をよりよく特徴付けるために不可欠である（未解決の質問参照）。最後に、栄養代謝を制御する分子メカニズムを解明するための実験的研究が必要である。培養とマルチオミクス解析を組み合わせることで、微生物、栄養素、宿主の相互作用をより深く理解することができ、SIMのバランスを健康な状態に戻すための適切な介入をデザインする基盤ができる。
未解決の問題
小腸内細菌叢（SIM）の菌株レベルの組成はどのようなものか？

地域、年齢層、食生活、病気の状態による分類学的組成の違いは何か？

健康状態や疾病に関連した状況において、消化管の長さに沿った細菌株の供給源やコロニー形成動態はどのようなものか？

新しい非侵襲的なサンプリング技術によって、消化管の特定のセクションを繰り返しサンプリングし、縦断的な分析を行うことは可能か？

小腸口腔内細菌過剰増殖（SIOBO）と大腸菌群小腸内細菌過剰増殖（SIBO）の分類学的構成は？健康と疾患におけるそれぞれの病態の役割は何か？

小腸管で観察される栄養-微生物-宿主相互作用の根底にある分子メカニズムは何か？

小腸管に沿ったSIMの代謝ポテンシャルと代謝活性は、健康な状態だけでなく様々な疾患状態においてもどのようなものなのか？

小腸内細菌叢をどのように合理的に制御できるのか？

謝辞
著者らは、貴重なフィードバックと議論を提供してくれたVonaesch研究室に感謝したい。Vonaesch研究室での研究は、NCCR Microbiomes（助成金番号180575）、スイス国立科学財団からのエクセレンツァ・フェローシップ（番号PCEFP3_194545）、SNSF Starting Grant（番号TMSG13_218455）、およびビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団（助成金番号INV-004352）から助成を受けている。

利益申告
利害関係は宣言していない。

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