メンデルランダム化

メンデルランダム化

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疫学において、メンデルランダム化（一般にMRと略される）とは、ある曝露が結果に及ぼす因果関係を調べるために、測定された遺伝子の変異を用いる方法である。重要な仮定（下記参照）の下、このデザインは、しばしば疫学研究の結果の解釈を実質的に妨げたり誤解させたりする逆因果と交絡の両方を低減する[1]。

グレゴール・メンデル
グレゴール・メンデルのことである。メンデルの無作為化は、親から子への遺伝的変異のランダムな割り当てがこの方法の基本であることから、このように呼ばれるようになった。
この研究デザインは1986年に初めて提案され[2]、その後Gray and Wheatley[3]によって、従来のランダム化比較試験（すなわち、因果関係を立証する疫学の「ゴールドスタンダード」）を実施せずに、推定原因変数の効果の不偏推定値を得るための方法として説明されました。また、メンデルランダム化という言葉も、この著者たちによって作られた。

動機
編集部
疫学の主要な目的の一つは、健康上の結果や疾病、特に公衆衛生上の懸念のある疾病の修正可能な原因を特定することである。特定の特徴を修正すること（例えば、介入、治療、政策変更など）が集団内で有益な効果をもたらすかどうかを確認するためには、その特徴が関心のある結果を引き起こすという確固たる証拠が必要である。しかし、多くの観察疫学研究デザインは、相関関係と因果関係を見分ける能力に限界があり、具体的には、特定の形質が対象となる結果を引き起こすのか、単にその結果に関連しているのか（しかし、原因はない）、結果自体の結果であるのかが問題となる。病気の負担を減らすためにその形質を修正することを目的とする公衆衛生の場では、前者のみが有益となる。集団サンプル内の特性間の関係を理解することを目的とした多くの疫学的研究デザインがあり、それぞれ因果関係の証拠を提供するという点で、共有かつ独自の利点と限界を持っています。

異なるデザインの複数の研究で一貫した因果関係のエビデンスを示す成功例としては、喫煙と肺がん、血圧と脳卒中の因果関係が確認されていることがよく知られている。しかし、特定の結果に対するリスク要因であると仮定された曝露が、後に十分に実施されたランダム化比較試験によって因果関係がないことが示された場合、顕著な失敗例もある。例えば、以前はホルモン補充療法は心血管疾患を予防すると考えられていましたが、現在ではそのような効果はなく、むしろ健康に悪影響を及ぼす可能性があることが知られています[4]。また、セレンと前立腺がんに関する例も顕著です。いくつかの観察研究では、循環セレン濃度（通常、さまざまな食品や栄養補助食品を通じて摂取）と前立腺がんのリスク低下との間に関連性があることが判明しました。しかし、Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial（SELECT）では、食事性セレンの補給が実際に前立腺がんおよび進行前立腺がんのリスクを増加させ、さらに2型糖尿病リスクを増加させるという標的外効果があるという証拠が示されました[5]。

観察疫学研究とランダム化比較試験との間のこのような矛盾は、多くの観察疫学デザインにおける社会的、行動的、または生理学的交絡因子の機能であると考えられ、これらは特に正確に測定することが難しく、コントロールすることが困難である。さらに、ランダム化比較試験は、通常、高価で、時間と手間がかかり、多くの疫学的知見は、倫理的に臨床試験で再現することができない。

定義
編集部
メンデルランダム化（MR）は、基本的に計量経済学に由来する道具変数推定法である。この方法は、推定される曝露と強く関連する生殖細胞系列の遺伝的変異（通常は一塩基多型またはSNPの形）の特性を、その曝露の「代理」または「道具」として使用し、観察データから関心のある結果に対する曝露の因果効果を検定し推定します。使用される遺伝的変異は、曝露パターンに対するよく理解された効果（例：喫煙量が多い傾向）、または修正可能な曝露によって生じる効果（例：血中コレステロールの上昇[2]）を模倣する効果を有する。重要なことは、遺伝子型は、対象となる曝露に対する影響を介して間接的に疾患状態に影響するだけでなければならないということである[6]。

メンデルランダム化の枠組みやその中核となる仮定を表すために伝統的に使用されてきた有向無尽グラフ。
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Zは遺伝的変異体です。
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Xは露出です。
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Yは関心のある結果であり
�
Uが交絡因子となる可能性がある。
遺伝子型は減数分裂の際に両親から子孫に受け継がれる際にランダムに割り当てられるので、集団レベルでの曝露に関連する遺伝的変異によって定義される個人のグループは、観察疫学研究を通常悩ませる交絡因子とはほとんど無関係であるはずです。生殖細胞系列の遺伝的変異（すなわち、遺伝しうるもの）は、受胎時に一時的に固定され、いかなる結果や疾患の発症によっても変化しないため、逆因果を排除することができる。さらに、現代のジェノタイピング技術の向上により、遺伝子データでは測定誤差や系統的な誤分類が少ないことが多い。この点で、メンデルランダム化は「自然のランダム化比較試験」に類似していると考えることができる。

メンデルランダム化には、3つの核となる道具変数の仮定が必要である[7]。

すなわち、曝露の道具として使用される遺伝子変異は、曝露と関連している。これは「関連性」の仮定として知られている。
遺伝的変異体と関心のある結果には共通の原因（すなわち交絡因子）がない。これは「独立性」または「交換性」の仮定として知られています。
遺伝的変異体とアウトカムとの間には、曝露を介する以外の独立した経路がない。これは「排除制限」または「水平プレイオトロピーのない」仮定として知られています。
メンデルランダム法では、最初の仮定を検証するために、遺伝的変異と対象となる曝露の間に特徴的な関連があることが必要です。これは通常、ゲノムワイド関連研究から得られるが、候補遺伝子研究である場合もある。第二の仮定は、集団の下部構造（遺伝子型と結果の関連を誘発する地理的要因など）がないこと、遺伝子型と関連しない交配相手の選択（ランダム交配やパンミクシアなど）、ダイナスティック効果（親の遺伝子型の親の表現型への発現が子孫の表現型に直接影響する場合など）がないことに依存する。

統計解析
編集部
メンデルランダム化は、通常、遺伝的変異体が目的の曝露の道具として機能する道具変数推定を用いることで適用される[8]。この方法は、1つのデータセットにおける個体群の遺伝的変異体、曝露、目的の結果に関するデータを用いるか、別々のデータセットにおける遺伝的変異体と曝露との関連、遺伝的変異体と結果との関連に関する要約データを用いることで実行できる。この方法は、肥満が収入やその他の労働市場の結果に及ぼす影響を研究する経済研究でも使用されている[9]。

単一のデータセットが使用される場合、適用される推定方法は、二段階最小二乗法などの道具変数推定で他の場所で頻繁に使用される方法である[10]。複数の遺伝子変異が曝露と関連している場合、それらは道具として個別に使用されるか、単一の道具として使用されるアリルスコアを作成するために結合することができます。

要約データを用いた解析では、ゲノムワイド関連研究のデータを適用することが多い。この場合、遺伝的変異体と曝露の間の関連は、曝露に関するゲノムワイド関連研究によって作成された要約結果から取得される。次に、同じ遺伝的変異体と結果との間の関連は、結果に関するゲノムワイド関連研究によって作成された要約結果から取得される。これらの2組の要約結果は、MR推定値を得るために使用される。次のような表記がある。

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いでんしへんちょうのこうか
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露光上
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Γ
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遺伝的変異gのアウトカムへの推定効果
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この推定効果の推定標準誤差を示す。

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被ばくによる因果関係の推定値をMRで示す
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結果的に
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で、単一の遺伝的変異の影響を考慮すると、MR推定値はWald比から求めることができる。

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Γ
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^
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複数の遺伝的変異体を使用する場合、各遺伝的変異体の個々の比率は、それぞれの推定値の不確実性によって重み付けされる逆分散重み付けを用いて結合される[11]。 これにより、IVW推定値は次のように計算される。

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Σ
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1
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Γ
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2
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1
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2
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,
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2

あるいは、遺伝的変異-結果関連をアウトカムとし、遺伝的変異-暴露関連を暴露とした線形回帰からも同じ推定値を得ることができる。この線形回帰は、遺伝的変動-結果関連における不確実性によって重み付けされ、定数は含まれない。

Γ
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+
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ℎ
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1
/
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,
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2

これらの方法は、主要な装置変数の仮定の下で、結果に対する暴露の因果効果の信頼できる推定値を提供するのみである。また、3つ目の仮定に違反してもロバストな代替法、すなわち、ある種の水平的プリオトロピーの下で信頼できる結果を提供する方法もあります[12]。さらに、王朝効果など2つ目のIV仮定に違反することから生じるバイアスは、兄弟や両親とその子孫を含むデータを使用すれば克服できる場合もあります[13]。

沿革
編集部
メンデル無作為化法は、グレゴール・メンデルによる遺伝に関する最初の研究から派生した2つの原則に基づくものである。すなわち、1）ヘテロ接合体の生殖細胞の数だけ2つの対立遺伝子が完全に分離する分離の法則と、2）対立遺伝子の別々のペアが互いに独立して分離する法則で、1906年にRobert Heath Lockによって初めて発表されたものがその基礎となっている。メンデルランダム化のもう一つの祖先は、Sewall Wrightで、非実験データから因果関係を推定するために使われる因果関係図の一種であるパス解析を導入した。この方法は因果関係のアンカーに依存しており、彼の例の大部分はMRの基礎であるメンデル遺伝によってアンカーが提供されていた[14]。MRの論理のもう一つの構成要素は道具的遺伝子で、その概念はトーマス・ハント・モルガンが導入した[15]。これは、遺伝過程について推論するための遺伝子の生理学を理解する必要性を取り除くものとして重要である [citation needed] 。

それ以降、分子遺伝学を用いて、MRの本質である修正可能な危険因子を推論する研究例が文献に記載されるようになった。その一例が、1979年のGerry Lowerらの研究で、N-アセチルトランスフェラーゼの表現型をアンカーとして、喫煙やアミン染料などの様々な曝露を膀胱がんの危険因子として推論しています。もう一つの例は、Martijn Katan（当時オランダのWageningen University & Research）の研究で、彼は、低血中コレステロール値と癌のリスク増加の間に観察される関係を研究するために、道具変数アンカーとしてアポリポ蛋白E対立遺伝子を用いた研究計画を提唱している[16]。 [実際、「メンデル無作為化」という言葉は、1991年にRichard GrayとKeith Wheatley（ともに英国オックスフォードのRadcliffe Infirmary）によって、やや異なる文脈で初めて印刷物として使用されました。 [2003年の論文で、Shah EbrahimとGeorge Davey Smithは、道具変数分析において因果関係を理解するために生殖細胞系列の遺伝的変異を用いる方法を説明するためにこの用語を再び使用し、現在広く使われているのはこの方法論であり、この意味が付与されている[17] メンデル無作為化法は現在因果疫学において広く採用されていて、科学文献で報告されているMR研究の数は2003年の論文以来毎年増加している。2021年には、メンデルランダム化研究の読者や査読者が、発表された研究の妥当性や有用性を評価するのを支援するためのSTROBE-MRガイドラインが発表されました[18]。

参考文献
編集部
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