ハイリスク早産児のための補助栄養剤
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図1. コンソート図
aデータの使用は許可されていない。
b親は同意を取り下げたが、フォローアップ期間中もすべてのデータの使用を許可した。
図2. 重篤な感染症、壊死性腸炎、または死亡の複合発生率に関するイベントフリー生存曲線（Intent-to-Treat解析による
表1. ベースリーナの患者さんの特徴
表2. Intent-to-Treat解析による一次エンドポイント
表3. Intent-to-Treat解析による併存疾患の有病率
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ハイリスク早産児の補助栄養剤について
コメントと回答
2016年11月1日（木
ハイリスク早産児への補助栄養補給について
コメントと回答
2016年11月1日（木
ハイリスク早産児への補助栄養補給について
コメントと回答
2016年11月1日（木
ハイリスク早産児への補助栄養補給について
コメントと回答
2016年11月1日（木
ハイリスク早産児への補助栄養補給について
コメントと回答
2016年11月1日（木
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この記事へのコメント 2件
EXPAND ALL
2016年5月6日（木
研究の結論は恣意的であり、タイトルは不完全である。
Dr Panagiotis Mavridis｜PhD、MSc、小児科医、新生児科医、IBCLC
拝啓
この研究の対象となった新生児は、母乳を主食としていた（平均摂取量全体の89.1％、84.5％）ことが大きな交絡因子となっていることを指摘したい。この事実は、この研究の概要では十分に明確に指摘されておらず、タイトルを誤解させるものとなっています。読者は、一般にドナーミルクによる利益はないと容易に推測できる。もし著者らが同様の仮説を証明（あるいは否定）したいのであれば、交絡因子として主な栄養摂取形態を考慮する必要があるが、このような研究では困難である。しかし、栄養の総量（10,9～15,5％）に占めるサプリメントの割合がこれほど少ない場合、その種類の意義について結論を出すことは正当化されない。
利益相反 報告なし
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2016年6月28日（金
ハイリスク早産児のための補助栄養剤
Arthur I Eidelman MD｜ヘブライ大学医学部シャーレ・ゼデック・メディカルセンター（イスラエル、エルサレム
編集部へ
VLBW児に粉ミルクではなく生の母乳を与えることの利点は、特に重篤な感染症やNECの発生を減少させる能力において、十分に確立されている(1,2). しかし、NECのリスクを増大させる粉ミルクの限界量については、まだ十分に解明されていない。したがって、十分なM0Mを供給できない母親に対して、低温殺菌されたドナー人乳または早産用ミルクを補充した場合の効果を比較したCorpeleijnの研究（3）は、歓迎すべきものです。著者らは、標準的な早産用ミルクと比較して、低温殺菌されたドナーミルクを補充することに大きな利点はないと結論付けている、
私見では、このような結論を妨げる重大な研究方法上の問題があると思います。ドナーミルクを与えることが、粉ミルクを与えることに匹敵する量と期間であったのかどうかという情報がないのです。介入は「10日以内」の予定であったが、各群の乳児に実際に何日間補給されたのか、また各日にどれだけの量が補給され、それが産後の何日間に行われたのかの情報はない。また、現地の病院で実際にどのような栄養補給が行われたのか、牛由来の栄養剤が添加されたのか、実際に何人の乳児が産後何ヶ月で移送されたのか、といった情報も提供されていない。エンドポイント病変の42％は10日以降に発生したが、これはおそらく、ほとんどの乳児が地元の病院にいる間に発生したものと思われる。したがって、60日間に何を食べさせ、どのようなケアをしたかが、結果を解釈する上で最も重要な変数である。
著者の経済分析は不可解である。米国ではドナーミルクは1オンスあたり3-4米ドルで提供されており、最初の14日間に補給が必要な乳児は3-10オンスのオーダーで、平均コストは50ドルを超えることはほとんどない。NECの乳児の入院費用は40,000～74,00ドルです(4)。したがって、ドナー母乳を補充することによる経済的利益は、VLBW児の補充費用をカバーする以上のものである。
MOMが一貫して入手できない」場合には、さらなる無作為化試験が必要である。しかし、それまでは、Corpeleignの報告(3)のような不完全な研究から一般化すべきではなく、ドナー低温殺菌ヒトミルクは、VLBW乳児のMOM補給のデフォルト選択であり続けるべきである。
参考文献
早産児・低出生体重児への栄養補給における粉ミルクとドナー母乳の比較。Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014; Issue 4 アートNo.：CD002971
Corpeleijn WE, Kouwenhoven SM, Paap MC et al, Intake of own mother's milk during first days of life associated with decrease morbidity and mortality in very low birth weight infants during the first 60 days of life. ネオナトロジー 2012;102:276-281
Corpeleijn WE, de Waard M, Christmann V, et al. The Early Nutrition Study: a Double blind randomized clinical trial on effect of donor milk in premature infants. JAMA Pediatr. 2016年05月02日オンライン掲載 doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0183
Johnson TJ, Patel AL, Bigger, et al. 超低出生体重児における壊死性腸炎の発生率を低減する戦略としてのヒトミルクのコスト削減効果. ネオナトロジー 2015;107:271-276
利益相反 報告なし
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この号
再生回数 16,553 回
引用文献101
88
コメント2
ピーディーエフ
独自調査
2016年7月
超低出生体重児の重症感染症および死亡率に対するドナーミルクの効果早期栄養学研究無作為化臨床試験
Willemijn E. Corpeleijn, MD1,2; Marita de Waard, MD2; Viola Christmann, MD3; et alJohannes B. van Goudoever, PhD1,2; Marijke C. Jansen-van der Weide, PhD4; Elisabeth M. W. Kooi, PhD5; Jan F. Koper, MD5、Stefanie M. P. Kouwenhoven, BSc2、Hendrik N. Lafeber, PhD2、Elise Mank, BSc1、Letty van Toledo, PhD1、Marijn J. Vermeulen, PhD6、Ineke van Fliet, BSc2、6、Diny van Zoeren-Grobben, PhD7
著者名 所属記事情報
JAMA Pediatr. 2016;170(7):654-661. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0183.
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アブストラクト
重要性 早産児の死亡率や罹患率の主な原因である感染症や壊死性腸炎は、粉ミルクと比較して、実母の母乳を与えられた乳児では減少する。実母の母乳が得られない場合、高価ではあるが、ヒトのドナーミルクが良い代替品と考えられている。しかし、現代の新生児集中治療室では、ほとんどの乳児が実母の母乳を主食としている。粉ミルクに対するドナーミルク上乗せの利点は明らかではない。
目的 生後10日間に実母の母乳が十分に得られない場合に、補助的に粉ミルクの代わりにドナーミルクを与えることで、重篤な感染症、壊死性腸炎、死亡率の発生率が低下するかどうかを明らかにする。
デザイン、設定、参加者 Early Nutrition Studyは、2012年3月30日から2014年8月17日まで、オランダの6つの新生児集中治療室のいずれかに入院した超低出生体重児（出生体重1500g未満）を対象とした多施設、二重盲検ランダム化臨床試験であった。Intent-to-treat解析が行われた。
介入 乳児は、生後10日間、自分の母乳が（十分に）得られない場合、低温殺菌されたドナーミルクまたは早産用ミルクを受けた。
主要評価項目は、生後60日間の重篤な感染症（敗血症または髄膜炎）、壊死性腸炎、死亡の累積発生とした。
結果 合計930人の乳児をスクリーニングし、557人を除外した結果、373人の乳児（ドナーミルクを受けた183人、粉ミルクを受けた190人）が治療目的分析で評価された（出生体重中央値、1066g、平均妊娠期間、28.4週）。介入期間中の平均摂取量のうち、母乳はドナーミルク群で89.1％、粉ミルク群で84.5％を占めていた。複合アウトカムの発生率に差はなかった（85 [44.7%] [粉ミルク] vs 77 [42.1%] [ドナーミルク]、平均差、2.6%、95%CI、 -12.7% ～ 7.4%）．調整後のハザード比は0.87（95％CI, 0.63-1.19; P = .37）であった。
結論と関連性 今回の研究では、超低出生体重児において、生後10日間の補助栄養として低温殺菌ドナーミルクと早産用粉ミルクを使用したところ、実母の母乳が利用できない場合の安全性と有効性について同様の短期成績が得られた。今後、ヒトドナーミルクをより長期間使用することで、短期的および長期的なアウトカムについて調査する必要がある。
試験登録 trialregister.nl Identifier： NTR3225
はじめに
世界では、約10％の乳児が未熟児として生まれています。そのうちの約15％は体重が1500g未満で、超低出生体重児（VLBW）に分類されます1。敗血症と壊死性腸炎（NEC）はVLBW児の病的状態と死亡率の原因となります。敗血症の発症率は20％から40％であるのに対し、NECの発症率は約7％である2,3。生存者の長期的な後遺症には、神経発達遅延や短腸症候群が含まれます4。5-9。正確なメカニズムは不明であるが、以下の2つの仮説が有力である：ヒトの母乳には、敗血症やNECのリスクを低減する生物活性物質が含まれている、あるいは、牛乳ベースのミルクにはリスクを増大させる因子が含まれている。
母乳の有用性は明らかであることから、早産後の乳児にできるだけ早く母乳を与えるような取り組みが行われている。しかし、早産後の泌乳開始はしばしば遅れ、その結果、最初の重要な日々に十分な量のミルクが得られない。9 いくつかのガイドラインでは、早産用ミルクよりも低温殺菌ヒトドナーミルクの補充を提案している。
キーポイント
質問 生後10日間に母乳が十分に得られない場合、超低出生体重児の補助栄養として粉ミルクの代わりに低温殺菌したドナーミルクを与えると、重篤な感染症、壊死性腸炎、死亡の発生率が低下するか。
結果 超低出生体重児373名を対象としたこの無作為化臨床試験では、重篤な感染症、壊死性腸炎、死亡の合計発生率は44.7％（ミルク群）対42.1％（ドナーミルク群）でした。この差は有意なものではありませんでした。
意味 殺菌されたヒトドナーミルクは高価であるが、早産児用ミルクと比較した場合、安全性と有効性に関して同様の短期的結果をもたらすことがわかった。
方法
研究デザイン
Early Nutrition Studyは、オランダの6つの新生児集中治療室（NICU）で行われた二重盲検並行無作為化臨床試験（RCT）である。登録は、2012年3月30日から2014年8月17日まで行われた。この医師主導型試験は、VU大学医療センター（オランダ・アムステルダム）の倫理委員会により承認された。契約研究機関（Clinical Research Unit, Amsterdam Medical Center, Amsterdam, the Netherlands）が規制面およびソース文書の検証を担当した。患者団体代表を含む独立したデータ安全監視委員会が、安全性と品質を監視した。試験プロトコルは、付録1に記載されている。
試験終了点
主要評価項目は、生後72時間から60日までのNEC、重篤な感染症（敗血症または髄膜炎）、全死因死亡の複合発生率とした。敗血症は、非凝固性ブドウ球菌による血液培養結果が1回陽性、または凝固性ブドウ球菌による血液培養結果が1回陽性で、血液培養から2日以内にC反応性タンパク質値が10mg/L（ナノモル/リットルに変換するには9.524を乗じる）以上、または2日以内に凝固性ブドウ球菌による血液培養結果が2回陽性と定義されていた。髄膜炎は、脳脊髄液の培養結果が陽性であることとした。壊死性腸炎は、BellステージII以上と定義した13。気管支肺異形成（生後28日目以降の酸素補給と肺X線検査での異常と定義）、脳室内出血（Volpe14による定義）、未熟児網膜症（国際未熟児網膜症分類15による定義）、持続動脈管（心エコーで確認）は、フォローアップ中に日常的に併存症パラメータとして測定を行った。副次評価項目は、経腸摂取量が120mL/kg/日以上となるまでの期間と非経口栄養（脂質乳剤またはアミノ酸の非経口投与と定義）の投与日数とした。
参加者
出生体重が1500g未満の乳児は、両親が書面によるインフォームドコンセントを行った場合に対象となり、データは非識別化された。研究は出生後すぐに開始されるため、インフォームドコンセントは可能な限り出産前に行われた。除外基準は、妊娠中の母親の薬物またはアルコール乱用、主要な先天異常または先天性欠損、先天性感染症（培養証明された早期発症の敗血症またはTORCH［トキソプラズマ症、その他（梅毒、水痘帯状疱疹、パルボウイルスB19）、風疹、サイトメガロウイルス、ヘルペス感染］の疑い、臍部または最初の新生児のpH7.0未満である周産期の無酸素、ランダム化の前に牛乳ベースの製品摂取があった。対象は、VU大学医療センター、Academic Medical Center（オランダ・アムステルダム）、Radboud大学医療センター（オランダ・ナイメーヘン）、University Medical Center Groningen（オランダ・フローニンゲン）、Erasmus MC-Sophia Children's Hospital（オランダ・ロッテルダム）、Isala Clinic（オランダ・ズヴォレ）のレベル3 NICUである。これらのセンターは、オランダの新生児集中治療の約70％を担っています。
無作為化およびマスキング
参加者は、母乳が十分に得られない場合、低温殺菌されたドナーミルクまたは早産用ミルク（Nenatal Start（Nutricia Advanced Medical Nutrition）またはHero Prematuur 1（Hero））にランダムに割り当てられました。オランダ人ミルクバンク（VU大学医療センター所在）がドナーミルクを提供した。ドナーは国際的なガイドラインに従ってスクリーニングされ、母乳はホルダー殺菌（62.5℃で30分）を受けた11。主治医または治験責任医師（W.E.C., M.d.W., V.C., E.M.W.K., J.F.K., S.M.P.K., L.V.T., M.J.V., D.v.Z.-G. ）によってオンラインランダム化ソフトウェアが用いられ、ブロックサイズは様々、配分比率は1：1である。
乳児は、出生体重（1000g未満または1000g以上）、妊娠年齢に対するサイズが小さいか適切か（妊娠年齢に対するサイズが小さいとは、参加病棟で日常的に使用されているNiklasson and Albertsson-Wikland16 またはVisser et al 17の成長曲線による出生体重＜2 SDと定義）、センターによって層別された。両親、看護師、医師、および研究者は、割り付けを知らされていなかった。データ安全監視委員会委員（配分を知らされていない）は、グループの違いについて洞察し、安全性の懸念や圧倒的な利益がある場合には、デブラインドすることができた。試験栄養は、グループ配分を知っている牛乳厨房スタッフが調理したが、臨床ケアは行わなかった。試験栄養剤は琥珀色の注射器（Vygon Nederland BV ValkenswaardおよびBecton Dickinson BV Breda）で病棟に提供され、液体の量は見えるが特性は見えない。乳児には常に母乳を中心に与え、不足する場合のみ試験栄養を補充した。
試験は、通常出生後6時間以内に、書面によるインフォームドコンセントを得た後に、最初の経腸栄養から開始された。非経口栄養の量と種類、および経腸栄養の量は、地域のプロトコールに従って主治医が決定した。介入は病院転院または死亡で10日以内であった。オランダでは10施設が新生児集中治療を行っている。一般的な方針として、VLBW児は、妊娠後30週、体重1000g以上で与えられる侵襲的な呼吸サポートなしに、患者の安定性で集中治療後のハイケア施設を持つ地元の病院に移送する。転院後の試験栄養は行わず、実母の母乳が不足する場合は早産用ミルクに切り替えて補充した。一次アウトカムと併存アウトカムの出現に関するフォローアップは、全例で生後60日まで継続した。また、全例で未熟児網膜症は網膜の血管が完全に広がるまでフォローアップした。
VLBW児の高タンパク、高エネルギーの要求には、実母乳やドナーミルクでは対応できないため、人乳強化剤を添加する必要がある。オランダでは人乳由来の強化剤は入手できないため、牛乳由来の強化剤を添加した。10日目までは強化剤を与えず、完全に人乳ベースの食事と牛乳のタンパク質をベースにした食事（部分的）を比較した。介入後、すべての乳児は自分の母乳（主治医の判断で強化剤を入れるか入れないか）または早産用粉ミルクを摂取しました。
統計分析
私たちのレトロスペクティブな報告に基づくと、60日後の累積複合転帰発生率は40％と推定された9。私たちは、40％から25％の絶対的発生率の減少が臨床的に重要であると考えた。このような変化を80％の検出力（α = 0.05、両側）で検出するためには、1群あたり165人の乳児が必要であった。介入期間中、対象となる乳児の約10％が母乳のみで育つと推定された。このことと、双子を含めること（倫理的な理由から、第一子のみを無作為化して分析したが、兄弟は同じ介入を受けた）を考慮し、1群あたり198人の乳児を含めることを目標とした。intent-to-treat解析とper-protocol解析の両方が実施された。打ち切られた乳児（例えば、病院移転による）を考慮し、Cox比例ハザード回帰分析を用いて、主要エンドポイント発生までの時間に対するドナーミルクの影響を評価した。モデルは層別化変数（妊娠期間に対する体重、出生体重<1000gまたは≧1000g、試験センター）で調整した。潜在的な交絡因子または効果修飾因子として調査した因子は、出生体重、出生5分後のアプガースコア、妊娠年齢、性別、Score for Neonatal Acute Physiology IIであった。ロジスティック回帰分析では、気管支肺異形成、脳室内出血、未熟児網膜症、持続性動脈管という併存疾患の結果に対するドナーミルクの影響を検証した。P < .05を統計的に有意とみなした。
結果
エンプロイー
参加施設は、試験期間中に930人のVLBW児を受け入れた。合計で377人の乳児が無作為化された。4人の乳児のインフォームドコンセントが要件を満たしていなかったため、373人の乳児のデータがintent-to-treat解析で分析された（図1）。除外基準（先天性感染症や異常）が明らかになったのは18名で、介入を開始した後であった。これらのケースでは、介入は直ちに中止された。このようなケースを除いて、修正intent-to-treat解析が行われました。図1は、76人の乳児をper-protocol解析から除外した理由を示したものである。ベースライン特性は2群間で十分にバランスがとれていた（表1）。
試験栄養
乳児が受けた試験栄養の量はグループ間で同程度であったが、介入期間中はドナーミルクグループの方がより多くの母乳を受ける傾向があった（補足2のeTable）。12人の乳児（3.4%）が介入期間中、自分の母乳だけを飲んでいた（ドナーミルク群7人、ミルク群5人）のに対し、30人の乳児（8.5%）がドナーミルクまたはミルクだけを飲んだ（それぞれ12人と18人）。経腸摂取量の中央値は、ドナーミルク群と粉ミルク群でそれぞれ89.1％と84.5％が自母乳であった。介入期間終了後、粉ミルク群とドナーミルク群では、それぞれ56.5%と64.1%の乳児が母乳のみで栄養補給されたのに対し、13.6%（粉ミルク群）対11.8%（ドナーミルク群）は粉ミルクのみで栄養補給された乳児がいた。残りの乳児は、混合物で栄養補給された。
主要評価項目
複合アウトカムの累積発生率は、早産用ミルク群およびドナーミルク群でそれぞれ44.7％（95％CI、37.6～51.9％）および42.1％（95％CI、34.9～49.3％）で、平均差異は2.6％（95％CI、-12.7～7.4%）であった（図2）。調整後のハザード比は0.87（95% CI, 0.63-1.19; P = .37）であった（表2）。合計94件（57.7％）のイベントが介入期間中の生後10日間に発生した（粉ミルク群58.8％ vs ドナーミルク群56.8％）。修正intent-to-treat解析およびper-protocol解析のいずれにおいても、主要エンドポイントの発生率に有意差は認められなかった（粉ミルク群ではそれぞれ43.1％と47.1％、ドナーミルク群では42.0％と40.3％である）。パープロトコル解析の調整済みハザード比は0.73（95% CI, 0.51-1.04; P = .08）であった。
大量の自母乳（総経腸摂取量の50％以上）は、重篤な感染症、NEC、または死亡の累積発生率のリスク低下と関連する傾向があった（補足2の電子図）。
副次的アウトカム
経腸摂取量が120 mL/kg/日に達するまでの期間の中央値は、粉ミルク群で11.0日、ドナーミルク群で10.0日だった（調整ハザード比、1.20；95％CI、0.94-1.51；P = 0.14 ）。非経口栄養を受けた総日数は、2群間で差がなかった（中央値、粉ミルク群12.0日、ドナーミルク群11.0日）。
併存疾患
表3は、併存疾患の発生率である。いずれの項目においても有意差は認められなかった。
有害事象
ドナーミルク群では5名、粉ミルク群では8名の乳児が、上記以外の有害事象を経験した。これらの有害事象は、ドナーミルク群ではNECの徴候を伴わない自然腸穿孔（n＝2）、出血後心室拡張（n＝1）、骨髄炎（n＝1）、気胸（n＝1）、胃穿孔（n＝1）でした、 心タンポナーデ（n=2）、出血後心室拡張（n=1）、気胸（n=2）、肺出血（n=1）、気胸（n=1）。
考察
この多施設共同盲検RCTでは、VLBW児を対象に、低温殺菌ドナーミルクと、出生後直接母乳を補充する粉ミルクの効果を比較検討した。低温殺菌されたドナーミルクを使用することによるマイナス効果もメリットも見いだされませんでした。
VLBW児に早産用粉ミルクの代わりに低温殺菌ドナーミルクを与えることのリスクとベネフィットに関する研究は少ない。1070人の乳児を対象としたメタ分析18では、粉ミルクの給与はNECのリスクを増加させることがわかった（排他的食事療法と同様、典型的なリスク比、2.77、95％CI、1.40-5.46）。しかし、粉ミルク育児の乳児は病院内での成長率が高く、長期的な発達の改善と関連する所見であった19,20。それ以来、新生児集中治療の基準が変わり、大きく改善された結果、VLBW児の生存率が高くなりました21。
現在の二重盲検RCTの基準を満たした2つの先行研究22,23では、ドナーミルクの短期的な転帰への影響も調査しようとしたものである。Schanlerら22は、我々の所見に同意し、遅発性敗血症やNECの発生率にドナーミルクが影響しないことを明らかにした。しかし、彼らは、相当量の経腸栄養（1日50 mL/kg）が許容された後に発生した敗血症またはNEC症例のみを対象としており、彼らの設定では、相当数の事象がすでに発生しているはずの16～18日後である9、24。さらに、この力不足の試験は、その設計について批判されている25。
Cristofaloら23は、人乳ベースの強化剤を添加したドナーミルクを与えた未熟児は、未熟児用ミルクを与えた乳児と比較して、非経口栄養の必要期間（主要アウトカム）が短いことを発見した。副次的アウトカムにはNECが含まれ、これは53人の乳児しか含まれていなかったが、完全なヒト乳ベースの食事との関連で減少していた。さらに、試験栄養は、母乳に加えてではなく、専ら与えられた。NECの発生率は早産児用ミルク群で21％であり、先進国のほとんどのNICUよりもはるかに高いが、集団特性（100％ミルク栄養）が相対的に高いNEC発生率を誘発するのかもしれない。
Cochraneレビュー18では、現代医療における粉ミルクと（栄養強化）ドナーミルクを比較したRCTのデータは限られていた。我々の試験では、ドナーミルクの使用は重篤な感染症、NEC、死亡の合計発生率を減少させないことが判明したが、NEC発生率そのものに対するドナーミルクの効果を検出するには力不足であった。NECの発生率のみに対する有意な効果を検出するためには、RCTではNECの発生率を約10％と仮定して、1群につき約500人の乳児を必要とします。
今回の試験では、生後10日間の実母のミルクの割合が両群とも高く（補足2の表）、過去の研究で報告されているよりも高いようであった22,26。これは、我々の介入の効果を希釈してしまったかもしれない。しかし、母乳が豊富にあることは、先進国のほとんどのNICUの現状を反映している。したがって、本研究は、ドナーミルクバンクが運営されているほとんどの国の一般的な実践に似ている。
ヨーロッパと米国では、それぞれ206と18のミルクバンクが活動しており、さらに23のミルクバンクが近い将来に開設される予定である27,28。ヒトドナーミルクバンクの年間運営費は高く、200,000米ドルから300,000米ドルである。医療費が増大する時代、医療システムの中で導入される新しい取り組みには、十分な調査が必要である。長年にわたりドナーミルクを使用してきた病院では、ドナーミルクと期間限定粉ミルクを比較した古いRCTの結果から、乳児に粉ミルクを投与するよう無作為化することは倫理的に問題があると考えられてきた。しかし、私たちの試験も含め、最近の試験では、ドナーミルクの使用による短期的な利益はほとんどないことが判明しています。ドナーミルクにかかる多額の費用と、わずかとはいえ病原体の伝播のリスクを考慮すると、このような試験は非常に正当化されるものである。
栄養のほとんどを母乳で摂取した乳児は、栄養のほとんどをドナーミルクや粉ミルクで摂取した乳児と比較して、主要エンドポイントの発生率が低下する傾向にあった（別添図）。パープロトコル解析とはいえ、これらの結果にバイアスがないわけではないことは明らかであろう。自分の母乳を十分に供給している母親とそうでない母親とでは異なるかもしれない。
この試験では、低温殺菌されたドナーミルクがなぜ短期的に有益な効果を欠くのかについての情報は得られていない。一般的な仮説は、ホルダーの低温殺菌によって重要な量の生物活性因子が破壊されるというものである12,29。低温殺菌のほかにも、冷凍や解凍などの処理工程が生物活性化合物に影響を与え、牛乳の品質を変化させる可能性がある。代替仮説として、特定の母子家庭に特有の乳汁中の因子が、耐性の誘導を助ける母親のリンパ球や、母子共通の病原体に向けられた分泌型IgAなどの保護効果に関与しているというものがあります12,29,30。
本試験の介入期間は、完全な人乳ベースの食事（実母の母乳とドナーミルク）と、牛乳のタンパク質も含む食事（粉ミルク）を比較することが特定の目的であったため、短時間としました。牛乳ベースの強化剤の導入は生後11日まで延期されたが、これは参加した乳児からそれ以上の期間強化剤を差し控えることは、成長率の低下を招くため容認できないと判断したためである。主要評価項目のほとんど（57.7%）が生後10日以内に発生したが（表2）、その後も相当数の乳児に事象が発生した。このため、本試験の介入期間が短すぎたのではないかという疑問がある。
ヒトミルクの敗血症やNECに対する保護効果は、カゼインなどの免疫原性牛乳タンパク質を避けることによって部分的に生じるという仮説がある26 。この試験では、母乳が得られない生後数日間に、ドナーミルクと比較してミルクを与えることによる有害な効果を見つけることができなかったので、この仮説は支持されない。このことから、今後の試験（できれば、敗血症、NEC、死亡率に対する影響を個別に検出できる検出力を有する試験）では、介入期間を長くして、牛乳ベースの強化剤を追加することが考えられる。あるいは、人乳由来の強化剤を使用することも可能である。
予想通り、かなりの割合の乳児（14％）が、NICU外への早期転院のため、生後10日目まで計画通りに介入を受けられなかった。しかし、これらの乳児全員について、生後60日までの主要および副次的エンドポイントの発生に関する情報が収集された。プロトコルごとの解析では、intent-to-treat（修正）解析と差がなかったことから、このことが結果に影響を与えたとは考えにくい。
結論
この二重盲検RCTでは、生後10日間の低温殺菌ドナーミルクが、未熟児の重篤な感染症、NEC、全死因死亡の予防に有意な効果を示さないことが判明しました。この試験結果は、未熟児の新生児に実母の生乳を与えることの重要性を強調しています。
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記事情報
アクセプト・フォー・パブリケーション（Accepted for Publication 2016年1月12日に発表しました。
コレスポンディング・オーサー Johannes B. van Goudoever, PhD, Department of Pediatrics, VU University Medical Center, Room ZH 9D-11, PO Box 7057, 1007 MB, Amsterdam, the Netherlands (h.vangoudoever@vumc.nl).
オンラインで公開されました： 2016年5月2日. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0183.
著者による寄稿： Corpeleijn博士とde Waard博士は、この論文に等しく貢献した。van Goudoever博士とde Waard博士は、本試験のすべてのデータにフルアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。
研究のコンセプトとデザイン： Corpeleijn, de Waard, van Goudoever, Kouwenhoven, Vermeulen, van Vliet.
データの取得、分析、または解釈： Corpeleijn、de Waard、Christmann、van Goudoever、Jansen-van der Weide、Kooi、Koper、Kouwenhoven、Lafeber、Mank、van Toledo、Vermeulen、van Zoeren-Grobben.
原稿の下書き Corpeleijn、de Waard、Vermeulen。
重要な知的内容について原稿を精査した：de Waard, Christmann, van Goudoever, Jansen-van der Weide, Kooi, Koper, Kouwenhoven, Lafeber, Mank, van Toledo, Vermeulen, van Fliet, van Zoeren-Grobben.
統計解析 Corpeleijn、de Waard、Jansen-van der Weide、van Goudoever。
資金を得た： Corpeleijn、van Goudoever。
事務的、技術的、材料的支援： Corpeleijn、de Waard、Christmann、Koper、Kouwenhoven、van Toledo、Vermeulen、van Vliet。
試験監督： Jansen-van der Weide、van Goudoever、Lafeber。
利益相反の開示： Dr van Goudoeverは、オランダ人ミルクバンクのディレクター、National Health Councilのメンバー、Breastfeeding Councilのメンバー、EFFCNIのボードメンバーである。彼は、Nutricia/Danone、Nestle Nutrition Institute、Hipp、United Pharmaceuticals、Mead Johnson Nutrition、Baxterから助成金、旅費、講演料、コンサルタント料を得たと報告している。その他の情報開示は報告されていない。
資金援助/サポート 本研究は、ミード・ジョンソン・ニュートリション社から資金提供を受け、NEOMUNE（Milk and Microbiota Effects on Immunity, Gut, and Brain Development in Newborn Infants）プロジェクトの一部である。
資金提供者/スポンサーの役割： 本研究の計画および実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿の準備、レビュー、承認、出版への投稿の決定において、資金提供者は一切関与していない。
以前の発表 本研究の結果は、First Congress of the Joint European Neonatal Societies; May 18, 2015; Budapest, Hungary, and EMBA Annual Meeting; October 9, 2015; Lyon, Franceで一部発表されています。
追加の貢献 本研究への貢献をしてくれた研究参加者、調査中の協力と意欲と熱意を持ってくれた参加病院のスタッフに感謝します。
参考文献
1.
Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, et al. 2010年における早産率の全国、地域、世界推定値と選択国の1990年からの時間推移：系統的分析とその意味。 Lancet. 2012;379(9832):2162-2172.Google ScholarCrossref
2.
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. 超低出生体重新生児における晩期発症の敗血症：NICHD新生児研究ネットワークの経験． Pediatrics. 2002;110(2 Pt 1):285-291.Google ScholarCrossref
3.
極低出生体重児の予後不良を予測するための新生児病変数のカウントの使用：新生児感染症の追加的役割。 Pediatrics. 2009;123(1):313-318.Google ScholarCrossref
4.
Neu J、Walker WA. 壊死性腸炎（Necrotizing Enterocolitis）。 N Engl J Med. 2011;364(3):255-264.Google ScholarCrossref
5.
Schanler RJ, Shulman RJ, Lau C. 未熟児への給餌戦略：強化された人乳と未熟児用粉ミルクの給餌による有益な結果。 小児科医。1999;103(6 Pt 1):1150-1157.Google ScholarCrossref
6.
Patel AL, Johnson TJ, Engstrom JL, et al. 超低出生体重児の敗血症と医療費に及ぼす早期ヒト乳の影響。 J Perinatol. 2013;33(7):514-519.Google ScholarCrossref
7.
ルーカスA、コールTJ． 母乳と新生児壊死性腸炎。 Lancet. 1990;336(8730):1519-1523.Google ScholarCrossref
8.
Hylander MA, Strobino DM, Dhanireddy R. Human Milk feedings and infection among very low birth weight infants. 小児科医。1998;102(3):E38.Google ScholarCrossref
9.
Corpeleijn WE, Kouwenhoven SM, Paap MC, et al. 生後数日間の母乳摂取は、超低出生体重児の生後60日間の罹患率と死亡率の低下と関連している。 Neonatology. 2012;102(4):276-281.Google ScholarCrossref
10.
Johnston M, Landers S, Noble L, Szucs K, Viehmann L. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 2012;129(3):e827-e841.Google ScholarCrossref
11.
Arslanoglu S、Ziegler EE、Moro GE。 早産児への栄養補給におけるドナー・ヒト・ミルク：エビデンスと推奨事項。 J Perinat Med. 2013;38(4):347-351.Google Scholar
12.
タリーDB、ジョーンズF、タリーMR. ドナーミルク：何が入っていて、何が入っていないのか。 J Hum Lact. 2001;17(2):152-155.Google ScholarCrossref
13.
新生児壊死性腸炎。臨床病期分類に基づく治療法の決定。 1978年、187(1):1-7.Google ScholarCrossref.
14.
Volpe JJ． 頭蓋内出血： 胚軸-脳室内出血。新生児の神経学。第4版。Philadelphia： WB Saunders; 2001:428.
15.
未熟児網膜症国際分類委員会(International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity). 未熟児網膜症の国際分類の再検討。 Arch Ophthalmol. 2005;123(7):991-999.
記事Google ScholarCrossref
16.
Niklasson A, Albertsson-Wikland K. 性別による妊娠24週から24ヶ月までの継続的な成長参考値。 BMC Pediatr. 2008;8:8-21.Google ScholarCrossref
17.
Visser GH, Eilers PH, Elferink-Stinkens PM, Merkus HM, Wit JM. オランダの新しい妊娠年齢別出生体重の基準曲線。 Early Hum Dev. 2009;85(12):737-744.Google ScholarCrossref
18.
Quigley M, McGuire W. 早産または低出生体重児への授乳におけるフォーミュラ vs ドナー母乳。 Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD002971.Google Scholar
19.
Ehrenkranz RA, Dusick AM, Vohr BR, Wright LL, Wrage LA, Poole WK. 新生児集中治療室での成長が極低出生体重児の神経発達と成長の転帰に影響する。 Pediatrics. 2006;117(4):1253-1261.Google ScholarCrossref
20.
Belfort MB, Rifas-Shiman SL, Sullivan T, et al.早産児の神経発達に与える影響。 Pediatrics. 2011;128(4):e899-e906.Google ScholarCrossref
21.
Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. NICHD新生児研究ネットワークによる極早産児の新生児転帰。 Pediatrics. 2010;126(3):443-456.Google ScholarCrossref
22.
Schanler RJ, Lau C, Hurst NM, Smith EO. 極早産児の栄養補給において、母乳の代用品としてドナー人乳と早産用粉ミルクを比較する無作為化試験。 Pediatrics. 2005;116(2):400-406.Google ScholarCrossref
23.
Cristofalo EA, Schanler RJ, Blanco CL, et al. Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants. J Pediatr.2013;163(6):1592-1595 e1591.Google ScholarCrossref
24.
Oste M, Van Haver E, Thymann T, Sangild P, Weyns A, Van Ginneken CJ. 早産ブタに粉ミルクを与えると数時間以内に腸のアポトーシスを誘発する。 Jpen. 2010;34(3):271-279.Google ScholarCrossref
25.
リーML． ヒトドナーミルクまたは早産用粉ミルクを主栄養として用いる未熟児の研究のデザインと分析：Schanlerらの批評 Breastfeed Med. 2006;1(2):88-93.Google ScholarCrossref
26.
Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. ヒト乳のみベースの食事は、ヒト乳とウシ乳ベースの製品の食事よりも、壊死性腸炎の発生率が低いことと関連している。 J Pediatr.2010;156(4):562-567 e561.Google ScholarCrossref
27.
北米ヒトミルクバンキング協会 https://www.hmbana.org/locations. 2015年3月20日にアクセスしました。
28.
欧州ミルクバンク協会. http://www.europeanmilkbanking.com/. 2015年3月20日にアクセスしました。
29.
Ewaschuk JB, Unger S, O'Connor DL, et al. 寄付されたヒト母乳の選択された免疫成分に対する低温殺菌の影響。 J Perinatol. 2011;31(9):593-598.Google ScholarCrossref
30.
母子感染症は、母乳中の迅速な白血球反応を刺激する。 Clin Transl Immunology. 2013;2(4):e3.Google ScholarCrossref
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