腸管バリア機能障害：進化的に保存された老化の特徴
レビュー｜2023年5月4日
腸管バリア機能障害：進化的に保存された老化の特徴
収録されています： 疾患モデルとしてのショウジョウバエ
アンナ・M・サラザール
,
リカルド・アパリシオ
レベッカ・I・クラーク
マイケル・レラ
,
デビッド・W・ウォーカー
著者・論文情報
Dis Model Mech (2023) 16 (4): dmm049969.
https://doi.org/10.1242/dmm.049969
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要旨
老化の生物学における主要な課題は、特定の年齢で発症する病態が生物全体の健康とどのように関連しているかを理解することである。腸管上皮の完全性は、生涯を通じて生体の健康を維持するために不可欠である。近年、腸管バリア機能障害は、ワーム、ハエ、魚、げっ歯類、霊長類で報告されているように、老化した生物に進化的に保存された特徴として浮上してきた。さらに、加齢に伴う腸管バリア機能障害は、微生物の変化、免疫反応の上昇、代謝の変化、全身の健康状態の低下、死亡率などに関連していると言われています。ここでは、これらの知見を概観する。ここでは、腸管バリアの完全性と全身の老化との関係を調べるための舞台となるショウジョウバエモデルにおける初期の研究について述べ、その後、他の生物における研究についても掘り下げる。ショウジョウバエとマウスの両方で行われた研究によって裏付けられた新たな概念は、腸管バリアの完全性を直接標的とすることが、長寿を促進するのに十分であるということであった。加齢に伴う腸管バリア機能障害の原因と結果についてより深く理解することは、健康的な老化を促進するための介入策の開発に大きく関連するものである。
キーワード
加齢、腸、病理
はじめに
腸管バリアは多層システムとして進化し、体内に侵入する有害物質に対する物理的バリアだけでなく機能的バリアも提供している（Ghosh et al., 2020; Vancamelbeke and Vermeire, 2017）。これらの相互依存的な層には、内腔粘液層、腸上皮層、および粘膜免疫系を形成する第3の内部層が含まれます（France and Turner, 2017）。ヒトでは、腸上皮層は、腸細胞（用語集、箱1参照）、腸管幹細胞（ISC；箱1）、腸内分泌細胞（箱1）、杯細胞、パネス細胞などの上皮細胞の連続シートで形成されています（図1A）。ゴブレット細胞は粘液を、パネス細胞は抗菌ペプチド（AMP）を産生し、内腔粘液層に放出することで微生物の恒常性を維持している。上皮細胞は接合複合体によって互いに強固に接着しており、細菌やその他の溶質が上皮層を通過するのを防いでいる。上皮層では粘膜免疫系のさまざまな細胞種と出会い、全身的な反応を引き起こす可能性がある。
ボックス1. 用語解説
アドヘレンスジャンクション：隣接する上皮細胞間に存在するタンパク質複合体で、隣接する細胞間の接触の成熟と維持の開始と媒介に重要である。
オートファジー：細胞内の物質がオートファゴソームと呼ばれる二重膜の小胞に封じ込められ、分解するためにリソソームに送られるプロセス。
細菌ホモジネート：ハエを70％エタノールで表面殺菌し、内部微生物のみが存在することを確認した後、ハエの餌に加える前に滅菌バッファーを用いてモーターペストルでホモジネートすることにより、アクセニック（無菌）生物への細菌の再導入を目的に得られるホモジネート。
食事制限：栄養摂取量を減らすことで、例えばショウジョウバエ用に調製した実験用食品中の酵母の含有量を減らす。
Drosophila peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 (PGC-1) homolog (dPGC-1): ミトコンドリアの生合成や呼吸などのエネルギー代謝に関わる遺伝子を制御する転写コアクチベータである。
ディスバイオシス：細菌集団の割合のアンバランス、または細菌負荷の変化。
腸細胞：イオン、栄養素、水などの吸収に関与する腸の上皮細胞。
腸内分泌細胞：胃、消化管、膵臓に存在する特殊な細胞で、管腔内容物に反応してホルモンを分泌し、食物摂取、消化、腸の運動を調節し、病原菌や常在菌を含む微生物を認識し反応することができます。
腸管通過時間：管腔内容物が消化管内を移動するのにかかる時間。腸の健康、機能、運動性の指標であり、宿主とマイクロバイオームの代謝に関連している。
老化の特徴：多くの生物に共通する12の老化の特徴が提案されており、ゲノムの不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、プロテオスタシスの喪失、マクロオートファジーの障害、栄養センスの調節、ミトコンドリア機能障害、細胞の老化、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化、慢性炎症、ディスバイオシスなどが含まれます。
血球：脊椎動物の血液に類似した節足動物の循環系で、液状の血漿と無脊椎動物の免疫細胞である血球からなる。
免疫グロブリンA：腸を含む粘膜表面で産生される最も豊富な抗体アイソタイプで、病原体や毒素に対する防御機能を持ち、高値は免疫反応の亢進を示す。
炎症：加齢に伴う慢性的で無菌的な低グレードの炎症。
炎症：哺乳類や無脊椎動物において、病原体を標的にして障害を与えるために、免疫細胞が動員され、ペプチドや化学物質が放出されること。
インスリン/インスリン様成長因子1（IGF-1）：分子構造が類似したペプチドホルモンで、肝臓、筋肉、脂肪細胞によるグルコースの吸収促進やタンパク質合成を通じ、成長と代謝に関与し、IGF-1は成長ホルモンの作用を仲介して細胞の成長・分裂を促進します。
腸管バリア機能障害：透過性の増加、または「リーキーガット」を特徴とする腸管バリアの完全性の低下。
腸管内腔：腸管の内部を指す。
腸管幹細胞（ISC）：成人の多能性細胞で、細胞分裂により継続的に自己再生し、腸管上皮にある特殊な腸管細胞へと分化する。
リポポリサッカライド（LPS）：グラム陰性菌の外膜に存在し、哺乳類や無脊椎動物を含む多くの生物で免疫機能を強力に活性化する、細菌毒とみなされる大きな脂質および多糖類分子。
ミトファジー：ミトコンドリアのオートファジーにより、損傷したミトコンドリアや余分なミトコンドリアを除去することです。
マルチシュガーテスト：スクロース、ラクツロース、マンニトール、スクラロースを同時に摂取し、糖摂取前後の尿を測定することで胃十二指腸、小腸、大腸の透過性をそれぞれ検査すること。ヒトを含む哺乳類で活用できる、非侵襲的なスマーフアッセイの代替法である。
Smurf flies/Smurf assay：非吸収性の青色色素を摂取したショウジョウバエが、腸からショウジョウバエの循環系に移行し、ハエ全体が青色になる。このアッセイは、腸管バリア機能障害を判定する非侵襲的な方法である。
終末回腸：大腸の盲腸の前にある小腸の最後の部分。
タイトジャンクション/セプテートジャンクション：腸内の隣接する上皮細胞間のイオン、溶質、水の移動を阻止するタンパク質複合体で、腸管バリア透過性に重要である。オクルディングジャンクションとも呼ばれ、無脊椎動物では同等のものをセプテートジャンクションと呼ぶ。
ゾヌリン：隣接する腸上皮細胞間のタイトジャンクションタンパク質の透過性を高めるゾヌラオクルーデンス毒素の哺乳類アナログで、コレラの原因となる細菌病原体によって分泌されます。ゾヌリンシグナルレベルの増加は、腸の透過性に関連し、グルテンに含まれる糖タンパク質であるグリアジンに応答して観察される。
図1.
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ショウジョウバエとヒトの消化管の概要。(A）哺乳類の腸は、幹細胞の再生、上皮細胞の再生、上皮細胞と微生物叢の相互作用に重要な基本プロセスを保持している。哺乳類のISCは自己再生のために分裂し、一過性の増幅細胞を形成し、ISCから離れると分裂を繰り返し、EC、EE、ムチンを分泌する杯細胞へと分化する。PCはISCとともに陰窩に位置し、微生物のホメオスタシスを維持するためのAMPの産生に重要である。(B）ショウジョウバエの中腸は哺乳類の腸よりも単純で、ISCで構成され、ISCは分裂してさらにISCとEBを形成する。EBは分化して、腸の吸収細胞であるECと、分泌細胞であるEEを形成する。AMP、抗菌ペプチド、EB、腸芽細胞、EC、腸細胞、EE、腸内分泌細胞、ISC、腸管幹細胞、PC、パネス細胞。
多様な種における研究により、加齢に伴う腸管バリア機能障害（Box 1）は、老化に共通する病態生理学的特徴であることが報告されています（Box 1; Martins et al., 2018）。実際、腸管バリア機能の喪失は、老化したワーム（Dambroise et al., 2016; Egge et al., 2019; Gelino et al、 2016）、げっ歯類（Katz et al., 1987; Kühn et al., 2020; Ma et al., 1992; Thevaranjan et al., 2017）、サル（Kavanagh et al., 2016; Mitchell et al., 2017）およびヒト（Kavanagh et al., 2019; Liu et al., 2020）。さらに、これらの研究からの新たなテーマは、老化した生物における腸管バリア機能の低下は、全身の健康低下と密接に関連しているということです。
本総説の主な目的は、生物の老化における腸管バリア機能障害の役割に関する研究を包括的に紹介することである。ミバエ、ショウジョウバエを用いた研究は、この分野の基本的な疑問を解決するのに役立った（Clark et al.、2015；Rera et al.、2011、2012、2013b）。それ以来、加齢時に腸管バリアを維持する分子および細胞メカニズムの理解に大きな進展がありました（Clark et al., 2015; Egge et al., 2019; Resnik-Docampo et al., 2017, 2018; Salazar et al.、2018）。さらに、腸管バリア機能不全が、ハエおよび哺乳類における微生物ディスバイオシス（ボックス1）および全身性炎症（ボックス1）の両方に関連していることが明らかになっている（Clarkら、2015；Clark and Walker、2018；Keebaugh and Ja、2017；Mitchellら、2017；Reraら、2012；Salazarら、2018；Tevaranjanら、2017）。疾患における腸管バリア機能不全の役割は、長く議論されており（Lewis and Taylor, 2020; Odenwald and Turner, 2017; Turner, 2009; Vancamelbeke and Vermeire, 2017）、本レビューの焦点ではありません。
最後に、腸管バリアの完全性を標的とした介入により、ショウジョウバエとマウスの両方で寿命が延びることを示す最近のデータについて述べる（Kühn et al.、2020; Salazar et al.、2018）。これらの知見を総合すると、腸管バリア機能の喪失が全身の老化を促進する重要なイベントであるという考え方が支持されます。
腸管バリア完全性は、ショウジョウバエの全身老化表現型と寿命決定と密接に関連している
ショウジョウバエは、扱いやすい遺伝学的モデル系であり、加齢に伴う健康状態の悪化の根底にある老化病態の大原則を明らかにするのに適している。図1に概要を示したように、ハエとヒトの腸には多くの類似点があり、そのため、2000年代後半から2010年代前半にかけて、ショウジョウバエの老化分野で特に有益な2つの研究テーマが出現しました。最初の研究テーマは、腸管上皮の加齢に伴う変化を細胞レベルで特徴付けることでした。この研究では、ISCの増殖が加齢に伴って劇的に増加し、それに伴ってISCと終末分化した娘細胞の両方のマーカーを発現する誤分化した娘細胞が蓄積し、ISCの機能が障害されることが示されました（Jasper、2015）。これらの研究は、腸の機能と生物の健康に影響を与えると思われる加齢に伴う腸の変性の明確な証拠を提供しました。しかし、ハエの中腸のISCは哺乳類の幹細胞集団によく似ていますが（Apidianakis and Rahme, 2011）、老化が分類群全体のISCにどのような影響を与えるかについては、まだ完全に理解するには至っていません。
2つ目の研究分野では、寿命を延ばす多くの遺伝的介入の重要な標的器官としての腸の役割に焦点を当てた（Biteau et al., 2010; Guo et al., 2014; Hur et al., 2013; Rera et al., 2013a, 2011; Ulgherait et al.） これらの研究を総合すると、腸のホメオスタシスがハエの長寿の重要な要素であるという考え方が強く支持されました。しかし、老化した腸で起こる重要な機能的欠陥は何か、腸の病態生理と加齢に伴う死亡率との関係は何かなど、多くの疑問が残されたままであった。
生物の老化における腸のホメオスタシスの役割についての理解を大きく深めた重要な実験的進歩は、生きたハエで腸のバリア機能をモニターする非侵襲的アプローチの開発でした（Martins et al., 2018; Rera et al., 2011, 2012）。より具体的には、これらのアッセイは、非吸収性色素に依存して、消化管の外や体全体に色素が存在することを介して、腸管バリア機能不全のハエを識別します。このようなアッセイで最も一般的に使用される色素は青色の食用色素であるため、腸管バリア機能不全を示すハエは「スマーフバエ」と呼ばれ、アッセイ自体は「スマーフアッセイ」と呼ばれてきた（Box 1）(Martins et al., 2018; Rera et al., 2011, 2012). スマーフアッセイの最初の記述は、消化管内のISCおよび前駆細胞におけるショウジョウバエのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γコアクチベーター1（PGC-1）ホモログ（dPGC-1；Box 1）のアップレギュレーションが寿命を延長し、それが腸のバリア機能の改善と関連していることを示した研究である（Rera et al., 2011）。これは、加齢に伴う腸管バリア機能障害が生物の寿命と関連する可能性を示す初めての知見であった。しかし、当時は、ハエ個体における腸管バリアの完全性と生物の健康との関係はわかっていませんでした。
それから1年後、Smurfアッセイを用いて、さまざまなショウジョウバエの実験室系統や環境条件下で、ハエの老化における腸管バリア機能不全の役割をさらに追求しました（Rera et al.、2012）。減温や食餌制限（Box 1）など、ハエの寿命を延ばす介入は腸管バリア機能障害の発症を遅らせるが、ミトコンドリア機能障害は腸管バリア障害の発症を早め、寿命を短くする。しかし、今回の研究で発表された最も重要な発見は、スマーフ表現型と加齢に伴う死亡率との関連性であろう。スマーフバエを年代別に分けることで、腸管バリア機能不全が年代よりも死亡率の予測因子として優れていることが示された。実際、年代を問わず、腸管バリア機能不全を示すハエは、年代を合わせた非スマーフ型ハエに比べて、残存寿命が有意に短かった。さらに、この研究では、腸管バリア機能不全が、全身性炎症マーカー、代謝異常、行動低下など、健康低下のさらなるマーカーと関連していることも報告されています（Rera et al.、2012）。そして、この研究は、腸管バリア機能不全に続く生理的事象が老化の明確な局面を表しているという考えを打ち出しました（Clark et al., 2015; Tricoire and Rera, 2015）。以下、炎症に焦点を当てた、全身性の老化マーカー（Lopez-Otin et al.、2023）に関連するこれらの知見について詳しく説明します。
ただし、スマーフアッセイが加齢に伴う死亡を予測できるのか、その一般性に疑問を呈する報告もあることに留意する必要がある（Bitner et al.、2020）。この研究の主な主張の一つは、死亡時に「スマーフ表現型」を示すハエはほんの一部であるというものであった。しかし、非典型的な飼育条件下でハエを個々に維持するなど、記載された条件下でスマーフ表現型をスコア化する能力に関する多くの疑問がある。実際、スマーフ・アッセイは、実験条件下で動物が青色色素を摂取し続けることに依存している。もし、ハエが何らかの理由で一定期間、餌や水の摂取を中止した場合、スマーフ表現型を観察することは不可能になる。これは、腸の完全性を調べるために食用色素を使用することの限界であり、考慮すべきことである。
腸管バリア機能不全は進化的に保存された老化の特徴である
腸管バリアの障害が全身の老化表現型や寿命決定に与える影響を明らかにしたのは、上述のショウジョウバエモデルでの研究が最初であったが、高齢動物における腸管バリアの障害については以前から報告されていた。実際、げっ歯類における先駆的な研究は、腸管透過性の加齢に伴う変化に関する初期の洞察を提供した（Branca et al.、2019）。より具体的には、異なるサイズの透過性プローブを経口投与した高齢ラットを用いた多くの研究により、加齢に伴う腸管透過性の上昇を示す所見が報告された（Katz et al., 1987; Ma et al., 1992）。より最近の研究では、異なる年齢（3、12、15、18ヶ月）のマウスにおいて、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）標識デキストランを用い、経口摂食後の腸から血漿への蛍光のトランスロケーションを測定し、腸のバリア機能を測定しました（Thevaranjan et al., 2017）。このアプローチを用いると、腸管透過性は15カ月頃から年齢とともに増加することが示されました。細菌数が最も多い結腸での透過性増加の証拠と一致して、細菌の細胞壁成分であるムラミルジペプチドのレベルも、若いマウスの血漿と比較して老齢マウスの血漿で有意に高かった（Tevaranjan et al., 2017）。
一連の研究では、ヒトを含むさまざまな霊長類において、加齢が腸管バリア機能に与える影響も調査されています（Branca et al., 2019）。上皮バリアを通過する西洋ワサビペルオキシダーゼの量など、腸管透過性のマーカーは、若いヒヒから採取したものと比較して、老ヒから採取した大腸生検で有意に高いことが報告されました（Tran and Greenwood-Van Meerveld, 2013）。これらの変化は、老齢ヒヒの大腸組織における腸管上皮タイトジャンクション（Box1）タンパク質のリモデリングと関連していることが明らかになった。さらに、ベルベットサルを用いた3つの関連研究では、加齢に伴う腸管透過性の上昇が報告されています（Kavanagh et al., 2016; Mitchell et al., 2017; Wilson et al., 2018）。これらの研究では、若いベルベットモンキーの血漿サンプルではなく、老齢のベルベットモンキーの血漿サンプルにおいて、腸粘膜透過性マーカーであるFITC-Dextran 40を検出しました。さらに、腸管バリアの完全性の喪失は、高齢のサル個体における座りっぱなしの行動と関連していました（Kavanagh et al., 2016）。しかし、腸管バリア機能不全がヒトの老化の共通の特徴であるかどうかという疑問は、依然として結論が出ていません（Branca et al., 2019; Mabbott, 2015）。腸管透過性の間接的なマーカーである血清ゾヌリン（Box 1）のレベルは、健康な高齢者では健康な若年者よりも高いことが報告されており（Qi et al., 2017）、健康な高齢者の大腸組織では、腸管上皮タイトジャンクション蛋白質に変化が見られた（Liu et al., 2020）。さらに、腸管バリア機能不全の多くのマーカーが、健常な高齢者マッチング参加者と比較して、心代謝性疾患の高齢者で上昇することが報告された（Kavanagh et al.、2019）。ヒト終末回腸の生検組織（Box 1）を調べたある研究では、高分子ではなく溶質に対する腸管透過性が高齢者の腸で有意に上昇していることが報告されました（Man et al.、2015）。しかし、合わせて、最近の研究では、「マルチシュガーテスト」（Box 1）を活用した健康な高齢者（65～75歳）と若年者（18～40歳）の間の腸管透過性の違いを検出できませんでした（Wilms et al.、2020）。ヒトの老化における加齢に伴う腸管バリア機能不全の関連性を明確に理解するためには、さらなる研究が必要である。
上述のように、ショウジョウバエのSmurfアッセイにより、腸管バリア障害による寿命決定への影響を分析することができました（Rera et al., 2011, 2012）。その後、このアッセイは、他の2種のショウジョウバエ、Drosophila mojavensisとDrosophila virilis、線虫Caenorhabditis elegans、さらに、脊椎動物ゼブラフィッシュDanio rerioの高齢個体の腸管障壁機能不全の検出に適応されている（Dambroise et al., 2016）。重要なことに、この研究では、腸管バリア機能不全を示す動物の割合が年齢とともに増加し、それぞれの種で死亡率に関連することも報告されています。追加の研究でも、非吸収性色素を含む異なる技術的アプローチを用いて、老化したワームにおける腸管バリア完全性の喪失が報告されています（Egge et al., 2019; Gelino et al., 2016）。
まとめると、腸管バリア完全性の低下は、老化プロセスの進化的に保存された病態生理学的特徴であることが明らかになった（図2）。それ自体、腸管バリア機能が加齢とともに低下するという事実は、おそらく驚くべきことではありません。しかし、このような加齢に伴う特定の病態生理学的マーカーが、生体の健康状態の悪化にどのように関与しているのかについては、次のような疑問がある。
図2.
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腸管バリア機能の低下は、進化的に保存された老化の特徴である。線虫からヒトに至るまで、加齢に伴う腸管バリア機能の低下に伴い、微生物異常、炎症、代謝機能障害、切迫した死が見られる。
腸管バリア機能障害と加齢に伴う炎症との関係
老化の生物学」の中心的なテーマは、「炎症性化」（Box 1）と呼ばれる慢性的な低悪性度炎症（Franceschi, 2007; Fulop et al., 2023）が、老化関連疾患の発症に寄与していることです（Frrucci and Fabbri, 2018; Franceschi and Campisi, 2014; Furman et al., 2019; Nikolich-Zugich, 2018）。したがって、この炎症の原因をよりよく理解し、これらの影響を改善、あるいは逆転させることができる治療手段を模索することは、極めて重要な関心事である。自然免疫系は、病原体に対する迅速で非特異的な反応からなり、物理的、細胞的、化学的な防御機能で構成されており、その多くはショウジョウバエ、マウス、サル、ヒトなど多様な生物で保存されています。病原性細菌に対するショウジョウバエの免疫反応を制御する主要な経路には、保存されたToll経路、免疫不全（IMD）経路、および活性酸素を大量に放出するDual oxidase（Duox）の活性化が含まれます。Toll経路とIMD経路の両方が、異なる核因子κB様（NFκB）転写因子を活性化し、細菌の増殖を抑制できるAMPを放出します（Buchon et al., 2014）。これらの免疫反応には保存された特徴があるため、ショウジョウバエは炎症、ディスバイオシス、腸管バリア機能と疾患の関連を調べるための扱いやすいモデルとなっています。興味深いことに、老化したハエは転写因子フォークヘッドボックスサブグループO（dFOXO）を構成的に活性化することがいくつかの研究で示されています（Guo et al., 2014; Morris et al., 2012; Rera et al., 2012）。このシグナルは通常、発生、成長、長寿における生物の代謝制御に不可欠なインスリン/インシュリン成長因子1（IGF-1；Box 1）シグナル経路の抑制に反応して誘導されます（Teleman、2009）。腸管細胞（Box 1）におけるdFOXOの活性化は、ペプチドグリカン認識タンパク質SC2（PGRP-SC2）の発現を低下させ、自然免疫応答の活性化につながる（Guo et al., 2014）。したがって、腸のPGRP-SC2をノックアウトすると、ディスバイオシス、AMP発現、幹細胞異形成が増加するが、PGRP-SC2を過剰発現させると逆効果になり、老化腸におけるdFOXO発現と免疫制御の関係が明らかになった（Guo et al., 2014）。
ショウジョウバエのスマーフアッセイを用いて、加齢に伴うバリア機能の低下における免疫制御の役割をさらに検討しました。この方法により、ハエは加齢とともにバリア機能を失い、それに伴い、死に至る前に全身の炎症が増加することが明らかになりました（Rera et al.、2012年）。腸管バリア機能と死亡率の関連性の分子的相関を理解するために、免疫関連遺伝子の発現を調べ、スマーフバエの死亡率に炎症が関与しているかどうかを明らかにしました。ミバエでは、微生物叢の崩壊に反応してAMPの上昇が起こり、微生物叢の恒常性を維持するために必須である。バリア機能不全を示す年齢が一致したハエのAMP遺伝子発現を定量PCRで評価したところ、腸管バリア透過性は、年代を問わず、腸内および全身でAMPのレベルが著しく上昇することが明らかになりました（Rera et al.、2012）。若齢および高齢のスマーフバエは、年齢をマッチさせた非スマーフバエと比較して、AMPのレベルが有意に高く、高齢のハエ集団でAMPが上昇するという過去のデータ（Landisら、2004；Pletcherら、2002）を説明する可能性を示しています。興味深いことに、検出可能なバリア欠損のない老化したハエは、若いハエと同様のAMPレベルを発現しており、炎症の抑制におけるバリア機能の重要性が示唆される。
加齢に伴い、マイクロバイオームはディスバイオシスを起こし、炎症反応を活性化する可能性があります（Clark et al., 2015; Ren et al., 2007; Broderick et al.） ハエを用いた研究では、腸管バリア機能不全が腸内細菌レベルの上昇と高い相関があることが示されており、スマーフバエは年代を問わず細菌レベルの上昇を示しています（Clark et al., 2015; Rera et al., 2012）。抗生物質による治療や、無菌状態のアクセニックでハエを培養することで細菌負荷を下げると、炎症が減少し、腸管バリア機能不全の発症が遅れた（Clark et al.、2015年）。ただし、これらの変化は特定の実験株で報告されたものであり、常在細菌叢、腸内恒常性、寿命の関係は実験株によって異なる可能性があることに注意が必要である。しかし、これらの研究は、腸管バリア機能、炎症、微生物のホメオスタシスのクロストークと密接な関連性を例証するものである。
さらに、Toll受容体やIMD経路受容体の活性化を通じて成虫ハエの腸/脂肪体における免疫活性化を遺伝的に誘導すると、寿命が著しく低下し、それに伴ってスマーフバエが増加したことから、免疫活性化と腸管バリア機能不全の関係が双方向であることが示されました（Clark et al., 2015）．また、関連する研究として、腸管免疫系が構成的に活性化したハエは細菌量の増加とディスバイオシスを示すことが報告されていますが、この研究ではハエの腸管バリアの状態については調査されていません（Dantoft et al., 2016）。また、老化したハエの腸から得た細菌ホモジネート（Box 1）を若いハエに与えると、腸の透過性が上昇し、寿命が短くなることから、若いハエでディスバイオシスを開始すれば、腸のバリア機能不全が加速し、早期に死に至ることが示されました（Clark et al., 2015）。これらのハエでは、全身性の炎症が急速に発生し、Smurf検出後8時間で観察されます。興味深いことに、バリア機能不全が検出されてから24時間以内にハエを抗生物質で処理すると、抗生物質を投与していないスマーフバエの場合と比較して、自然免疫反応の活性化が著しく低下し、AMPの発現が減少し、寿命が著しく延びるという、ポストスマーフ異変を防ぐことに成功しました。これらのデータから、このハエの集団では、バリア機能不全ではなく、炎症の活性化を伴う微生物異常が死の主因であるという結論に至りました（Clark et al.、2015）。繰り返しになるが、これらの効果は特定の実験室株で確認されたものであり、異なる株では晩年において異なる病態を示す可能性もある。
また、バリア機能不全に伴う炎症は、マウス、サル、ヒトなどの哺乳類において重要な特徴である。実際、加齢に伴う腸管バリア機能不全の後、微生物産物が加齢マウスの血流に入り、そこで全身性の炎症を誘発することが報告されており、他の指標の中でも血清インターロイキン（IL）-6レベルの上昇によって実証されています（Thevaranjan et al.、2017）。老化したベルベットモンキーは腸管バリア機能不全を示し、微生物の腸を越えて血漿への転流が加齢とともに増加します。細菌量の増加と免疫活性化、血漿中の免疫グロブリンA（Box1）とAMPαディフェンシンの上昇が老化したサルで観察され、ショウジョウバエとサルの間の保存性が示された（Kavanagh et al., 2016; Wilson et al., 2018）．また、血漿中のリポポリサッカライド（LPS；Box 1）結合タンパク質（LPB）レベルなどの微生物転流マーカーのレベルで判断されるヒトの腸管バリア機能障害は、60歳以上の健康な成人における身体機能の低下や炎症と関連していた（Stehle et al., 2012）。別の研究では、心血管疾患や心代謝系機能障害などの健康合併症を持ち、自己申告による運動機能障害を持つ過体重または肥満の成人において、腸管バリア機能障害の役割を検討しました。微生物の転流とIL-6やIL-8などの炎症マーカーとの間に有意な相関が観察されました（Kavanagh et al.、2019）。さらに、食事と運動の介入はLPBレベルに影響を与えず、バリア機能が依然として損なわれていることを示唆し、治療の手段として腸管バリア機能不全を予防することの重要性を強調しました（Kavanagh et al.、2019）。
上述した研究から得られた最も重要な結論の1つは、炎症と加齢に伴う腸管バリア機能障害との間に密接な関係があることでした。多様な生物種における研究により、加齢に伴う腸管バリア機能の喪失が、腸内および全身の炎症のマーカーと関連していることが判明しています。今後の研究の課題は、腸管バリア機能不全に関わる時間的ダイナミクスをより深く理解することと、腸管バリア機能不全を永続させるための炎症の潜在的役割をより深く理解することである。
腸管バリア機能不全の発症年齢を調節する細胞メカニズム
腸管バリア機能障害の発症を遅らせる介入方法を特定することは、健康な老化を促進し、基礎となる病態生理をメカニズム的に理解する上で魅力的なアプローチである。この点に関して、いくつかの研究は、食事の様々な特定の成分を操作し、腸管バリア機能への影響を調べることに焦点を当てている（Box 2）（Akagiら、2018；Fanら、2017；Galenza and Foley、2021；Gelinoら、2016；Pereiraら、2018；Reganら、2016；Renら、2021；Reraら、2012；Xieら、2020）。
ボックス2. 腸管バリア機能不全の食事による調節
食事を調節することで、腸管バリア機能に顕著な影響を与え、老化や寿命に影響を与えることができます。興味深いことに、高糖質食の影響は、ショウジョウバエの腸の完全性に対して一見矛盾した効果をもたらすことが報告されている。高ショ糖食は腸管バリア不全を示すハエの割合を増加させることが報告されているのに対し（Pereira et al., 2018）、グルコースを補充することで腸管バリア機能の改善と寿命の延長がもたらされた（Galenza and Foley, 2021）。これらの効果の根底にあるものは明らかではありませんが、これらの条件下で腸管通過時間（Box 1）を調べることが重要であることがわかるかもしれません。こうすることで、腸の通過時間を遅くする食事介入が、加齢による腸のバリア機能の改善につながるかどうかを判断することができる。マウスを用いた関連研究では、中年マウスに高脂肪食を与えると大腸の上皮バリア機能が低下することが示されている（Xieら、2020）。しかし、腸管バリア機能障害の発症を遅らせることができる最もよく研究されている介入の1つは、多くの生物で寿命を延ばす体制である食事制限（DR）である。実際、様々なDRパラダイムが、老化したハエ（Akagi et al., 2018; Regan et al., 2016; Rera et al., 2012）、ワーム（Gelino et al., 2016）、マウス（Ren et al., 2021）およびブタ（Fan et al., 2017）で腸管バリア機能を改善すると報告されてきた。例えば、少なくともハエでは、低タンパク質食は加齢に伴う腸管バリアの完全性を改善する（Akagi et al., 2018; Regan et al., 2016; Rera et al., 2012）。
食事制限（DR）は腸管バリア機能と寿命にこのような深い影響を与えるため（Box 2）、DRが老化中の腸管バリア完全性を維持する細胞メカニズム（複数可）は何なのかという明白な疑問が生じます。いくつかの研究は、細胞リサイクルプロセスであるオートファジー（ボックス1）の誘導が、DRを介した長寿の重要な要素であることを示している（Hansen et al.、2018）。老化中の腸管バリア機能を媒介するオートファジーの役割は、ワームとハエで検討されている（Hansen et al.、2018）。ワームでは、DRは腸内オートファジーの上昇のマーカーと関連しており、オートファジー遺伝子活性は、加齢とともに腸のバリア完全性を維持するために腸で必要とされる（Gelino et al.、2016）。オートファジーの主要な上流制御因子には、栄養センサーであるmTORとAMP活性化キナーゼ（AMPK）があり、これらはそれぞれ高度に保存された長寿決定因子である（Hansen et al.、2018）。ハエにおけるAMPKalpha（AMPK触媒サブユニット、以下AMPK）の腸内過剰発現は、腸におけるオートファジーのマーカーおよびオートファジー遺伝子発現を誘導する（Ulgherait et al.、2014）。AMPKを介したオートファジーの増加は、老化時の腸管バリア機能の改善や寿命の延長と関連している（Ulgherait et al.、2014年）。mTORを急性的に阻害してオートファジーを誘導する低分子であるラパマイシンは、ハエやマウスなどのモデル生物において寿命を延ばすことができる（Bjedovら、2010；Daiら、2014；Flynnら、2013；Harrisonら、2009；Johnsonら、2013；Kennedy and Lamming、2016；Majumderら、2012；Shinamanら、2019；Spilmanら、2010；Wilkinsonら、2012）。重要なことは、ラパマイシン処理により、ショウジョウバエの加齢に伴う腸のバリア機能が維持され（Schinaman et al., 2019）、機能的なオートファジーが、ラパマイシンを介した加齢ハエの腸機能の改善に必要である（Schinaman et al., 2019）。これらの知見を合わせると、機能的なオートファジーが加齢に伴う腸管バリア機能不全に対抗するという考え方が支持されます。しかし、腸管バリア不全を防ぐためにリサイクルされる関連するオートファジックカーゴは、まだ確立されていない。
興味深いことに、マイトファジーを特異的に誘導する介入（ボックス1）は、老化したハエの腸管バリア不全に対抗する（Aparicioら、2019；Ranaら、2017；Schmidら、2022）。上述のように、ミトコンドリア機能不全は早期発症の腸管バリア不全につながる（Rera et al.、2012）。したがって、これらの研究からの新たなコンセプトは、老化した腸における機能不全ミトコンドリアの蓄積が腸管バリア不全を促進する可能性があるということです。まず、前述のように、ミトコンドリアのエネルギー代謝の重要な正の制御因子であるショウジョウバエのPGC-1ホモログの腸に特異的なアップレギュレーションが、加齢による腸のバリア機能を維持している（Rera et al., 2011）。さらに最近では、ミトコンドリア電子輸送鎖からのスーパーオキシド産生を抑制する小分子をハエやマウスに与えると、食事で誘発される腸管バリア機能障害に対抗できることが報告されている（Watson et al.、2021）。これらの知見を総合すると、オートファジーが、機能不全に陥ったミトコンドリアの除去を介して、腸管バリア機能障害に対抗する可能性があることが強く示唆される。
また、老化した腸におけるJAK/STATシグナルの慢性的な活性化が、腸管バリア機能の喪失と細菌異常症に寄与することが示されています（Li et al.、2016）。より具体的には、著者らは、JAK/STAT経路の活性が高齢のハエの腸内全体で増加することを発見しました。銅細胞を含む腸領域内で特異的にJAK/STATシグナルを低減する遺伝的アプローチは、腸管バリア機能不全を含む多くの加齢関連病態を遅らせることができます。また、成虫のハエで異なるJAK/STAT成分をノックダウンすると、腸内細菌と増殖するISCのレベルが低下した。さらに、銅細胞領域におけるJAK/STAT成分のノックダウンは、寿命の延長をもたらす。今後の研究として興味深いのは、加齢に伴う腸のホメオスタシスにおけるオートファジーとJAK/STATシグナルの相互作用の可能性である。
この分野の関連する目標は、加齢に伴う腸管バリアを維持する近接した細胞メカニズムを解明することである。閉塞接合部は、上皮バリア機能において重要な役割を果たす（Buckley and Turner, 2018; Tepass and Hartenstein, 1994）。腸上皮接合部の発現および局在の変化は、老化したハエ（Clarkら、2015；Resnik-Docampoら、2017；Salazarら、2018）および老化した哺乳類（MeierとSturm、2009；Renら、2014；Tran and Greenwood-Van Meerveld、2013）において報告されてきた。実際、腸上皮接合タンパク質の誤局在化と接合mRNAレベルの発現低下は、Smurfアッセイで評価される検出可能なバリア機能不全の前でも、中年期に観察されます（Salazar et al.、2018）。したがって、この接合部タンパク質の誤局在化は、検出可能なスマーフ形成と、それに続く細菌負荷およびAMPの大きな増加に先行している。これらのデータは、接合タンパク質の役割に関するより良い洞察が、ディスバイオシス、バリア機能不全および炎症の間の関係を理解するために必須であることを示唆しています。
最近の研究では、ショウジョウバエ腸の誘導性腫瘍モデルを利用し、このような状況における腸管バリア不全のメカニズムについての知見を得た（Zhou and Boutros, 2020）。この研究では、腫瘍に関連したJNKの活性化が、隔壁接合タンパク質の破壊と腸管バリア機能不全に関与し、常在菌の不衛生だけでなく免疫活性化も引き起こすというモデルを支持する結果が得られた。接合タンパク質の役割をさらに探るため、ショウジョウバエを用いた研究では、若いハエで三細胞接合タンパク質Gliotactinを腸特異的にノックダウンすると、早期発症の腸管バリア機能不全とISC調節のマーカーが誘導されることが示されており、ISC恒常性と腸管バリア機能の関係も明らかになりました（Resnik-docampo et al., 2017）．
関連する研究では、ハエの腸管ホメオスタシスにおける隔壁接合部特異的タンパク質であるSnakeskin（Ssk）の役割を特徴付けています（Salazar et al.、2018）。成虫におけるSskの腸管ノックダウンは、急速に発症する腸管バリア機能不全と死につながるため、腸管バリア不全と炎症の因果関係をより理解するために、若い成虫のハエでSskを6～11日間ノックダウンした。Sskを6日間ノックダウンすると、Smurfおよび非Smurfのハエの腸内でAMPおよびDuoxが統計的に有意に減少し、この自然免疫応答の変化が検出可能なバリア機能不全の前に起こることが明らかになった（Salazar et al., 2018）。興味深いことに、Sskを7日間ノックダウンすると、腸内AMPおよびDuoxの早期抑制に起因すると思われる、細菌負荷およびディスバイオシスの著しい上昇が見られた（Salazar et al.、2018）。Sskのノックダウンを11日間延長した結果、腸内AMPとDuoxの両方の増加-高い細菌負荷に反応している可能性が高い-を示し、バリア機能不全を示すハエが得られた（Salazar et al.、2018）。11日目の結果は、老化したスマーフバエにおける以前のデータと一致していた（Clarkら、2015年；Reraら、2012年）。驚くべきことに、若い腸でSskを回復させると、腸管バリア不全、細菌異常、寿命が逆転するが、おそらく細菌の恒常性を維持するために、いくつかのAMPの上昇が残っていた。しかし、抗生物質やアクセニック条件下でSskノックダウン実験を行い、腸内細菌とAMPのレベルが上昇しないようにした場合、Sskノックダウンフライの寿命は改善せず、フライは依然として腸管バリア機能障害を示し、急速に死亡した。この結果の最も単純な解釈は、Sskノックダウンフライは、ディスバイオシス後の免疫活性化の結果、死なないというものだが、それぞれの条件下で死因が異なる可能性もある。
線虫では、アドヘレンスジャンクション（Box 1）とタイトジャンクションを兼ねる1種類のジャンクションが存在する（Armenti and Nance, 2012）。低濃度アクチン変異体であるACT-5の加齢に伴うリン酸化により、アドヘレンス接合タンパク質との相互作用が阻害されることが示されている（Egge et al.、2019年）。これにより、接合タンパク質の急速な乱れが生じ、その結果、老化したワームでは腸のバリアの完全性が失われる。
上述した研究により、加齢に伴う腸管バリア機能不全につながる細胞メカニズムの理解がさらに進みました。現在進行中の優先課題は、これらの知見を活用して、加齢に伴う腸管バリアの完全性を維持できるような介入策を開発することである。
長寿を促進するための腸管バリアの直接的なターゲット
腸管バリア透過性は、ディスバイオシスや炎症と関連していますが、加齢に伴う腸管バリア機能の維持が、免疫活性化を遅らせ、健康を改善するかどうかは、最近まで明らかではありませんでした。最近の研究では、腸管バリアの完全性の向上に伴う治療への影響が明らかになりました（図3）。若年成虫におけるSskノックダウンの影響を調べた同じ研究で、誘導可能な腸特異的ドライバーを用いて、成虫になるまでSskを過剰発現させた。Sskの過剰発現は、老化したハエにおける腸管バリアの完全性の改善につながり、年齢を合わせた対照と比較してスマーフバエの極めて有意な減少が観察され、加齢に伴うディスバイオシスの有意な減少や、寿命のわずかではあるが有意な増加と並行しました（Salazar et al., 2018）．さらに、病原性細菌であるSerratia marcescens Db11（Nehmeら、2007）を与えた場合、Sskを過剰発現するハエは、病原性細菌の腸外および血球への転位が非常に有意に減少し（ボックス1）、コントロールラインのそれと比較して生存率が大幅に改善しました（Salazarら、2018）。興味深いことに、ハエを高タンパク質食で飼育した場合、Ssk過剰発現ハエでは、コントロールのそれと比較して、はるかに強固な寿命の増加が観察されましたが、これは、この食が腸のバリア機能に有害な影響を与えるためと考えられます（Rera et al.、2012）。さらに、アップレギュレートされたSskで観察された寿命の増加は、ハエに抗生物質を与えたり、無菌のアクセニック条件下で成長させたりすると解消され、Sskを過剰発現させると、微生物のトランスロケーションを防ぐことで長寿を促進することを示唆しており (Salazar et al., 2018) 、これまでの結果 (Clark et al., 2015) と一致しています。まとめると、これらのデータは、接合タンパク質を標的とすることで寿命が延び、腸機能の改善につながった最初の例であり、バリア機能の改善に関する今後の研究が治療のブレークスルーにつながることを示唆しています。
図3.
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長寿を促進する腸管バリアの完全性を標的とする。ハエでは腸管接合タンパク質Sskの過剰発現、マウスではIAPの補充、ハエ、ワーム、マウス、ブタでは食事制限、ハエとマウスではラパマイシンによるオートファジーの誘導により、腸の完全性が改善され寿命が延びる。IAP、腸内アルカリホスファターゼ、Ssk、スネークスキン。
老化における腸管バリア機能の改善の治療的役割を探った別の研究では、腸管アルカリホスファターゼ（IAP）の発現に着目した（Kühn et al.、2020）。哺乳類では、腸管細胞がIAPを腸管内腔（ボックス1）と血流に分泌し、そこで様々な基質に作用してリン酸基の加水分解除去を触媒する（Singh and Lin, 2021）。IAPは、pHの調節や長鎖脂肪酸の調節など、数多くの生理機能に重要な役割を果たしています（Lallès, 2010, 2014; Singh and Lin, 2021）。IAPは、いくつかの方法で炎症の減少に関与しています。例えば、IAPはアデノシン三リン酸（ATP）、ウリジン二リン酸（UDP）などの炎症性シグナルや、通常哺乳類のToll様受容体（TLR）4と結合して炎症性NFκBシグナルを活性化するLPSを脱リン酸化する。LPSの脱リン酸化は、TLR4への結合と、それに続く炎症反応の誘導を防ぎ、微生物異常症を引き起こす可能性があることから、IAPはLPS調節を介して常在細菌叢の構成も制御していると考えられる（Lallès, 2010, 2014）.
最も興味深いのは、IAPがタイトジャンクションの発現レベルを制御できることを明らかにする最近の証拠である。IAPノックアウトマウス由来のマウス胚線維芽細胞は、タイトジャンクションタンパク質であるzonula occludens (ZO)-1, ZO-2 and occludinの発現が減少し、全身性IAPノックアウトマウスも、腸の完全性の低下に伴い、ZO-1, ZO-2, occludin and claudin 1の発現減少を示しています (Hamarneh et al., 2014; Liu et al., 2016). 別の研究では、マウスにおけるIAPノックアウトは寿命を縮め、腸管透過性を高め、虚弱体質を増加させたが、IAPの補充は腸管機能を高め、寿命を大幅に延長し、虚弱体質を減少させることが示された（Kühn et al.、2020）。また、ヒト大腸細胞株Caco 2およびT84でIAPを過剰発現させると、タイトジャンクション成分であるZ0-1およびZ0-2の発現が上昇し、バリア機能が改善し、タイトジャンクションの局在が維持されました（Liu et al., 2016）。さらに、ショウジョウバエでは、2つの類縁IAPを腸特異的にダブルノックダウンすると、タイトジャンクションに相当するタンパク質であるE-カドヘリン（Ecad）とDiscs large（Dlg）のmRNA発現が低下し、それに伴って寿命が短くなりました。また、ショウジョウバエでは内因性IAPの添加によって寿命が部分的に回復することもあった（Kühn et al.、2020）。なお、ショウジョウバエのToll経路は哺乳類のTLRシグナル経路と似ているが、グラム陽性菌や真菌などの異なる刺激によって活性化され、ハエではLPSがIMD経路を活性化している（Boutros et al., 2002）。全体として、これらの研究は、健康や寿命全体に対するタイトジャンクション成分、炎症、腸管バリア機能の重要性を強調し、加齢に伴う炎症や腸管バリア機能障害の減少につながったIAPサプリメントの治療効果を例証しています。
結論
本総説では、腸管バリア機能が生物の健康にとって重要であること、そして加齢に伴う健康低下のメカニズムを理解する上で重要であることに焦点を当てました。腸管バリア完全性の喪失が全身性老化の複数のマーカーに関連していることを明らかにすることができました（Clarkら、2015；Reraら、2012、2013b；Salazarら、2018）。Smurfアッセイのさらなる応用は、老化の年代的側面と生理的側面の分離を可能にすることです。私たちが認めたい課題の1つは、バリアに直接影響を与える介入と、寿命に対する他の影響を介してそうする介入を分離することの難しさです。この点を説明するために、脳のアポトーシス促進遺伝子を活性化することで、腸管バリア障害を伴う死に至ることは十分にあり得ることです。同時に、あらゆる臓器の機能低下と全身的な健康状態の低下との間に、同様の関係が存在する可能性も排除できない。例えば、筋肉の機能が低下したハエを個体識別できるようなアプローチがあれば、そのハエも全身の老化の特徴を示す可能性がある。この分野の課題の一つは、腸管バリア機能障害と全身の健康状態の低下との因果関係をより深く理解することです。腸管バリア機能障害の早期発症モデルをさらに開発し、新たな知見を得ることは興味深いことです。
さらに、腸管バリアの維持におけるマイトファジー／オートファジーとミトコンドリアの健康状態の役割をめぐっては、まだ多くの疑問が存在する。ミトコンドリアの健康障害と腸の機能障害を結びつける分子メカニズムは何なのか？タイトジャンクションの構成要素は影響を受けるのでしょうか？もしそうなら、どのように？炎症とディスバイオシスはミトコンドリア機能障害と関係があるのか？腸の健康における健康なミトコンドリアの役割を理解し、ミトコンドリア機能障害に伴う特定の分子変化と、それらがどのように腸の機能変化につながるかを明らかにすることは、特に興味深いことである。
未解決の大きな問題のひとつに、ディスバイオシス、炎症、その他の老化マーカーの反転に伴うメカニズムが、全身状態の悪化が見られる高齢の生物に有用であるかどうかがあります。言い換えれば、高齢の動物でバリア機能を回復させることは可能なのだろうか？ハエのタイトジャンクションは、Smurfアッセイによって腸のバリア機能が検出されるよりもかなり前の、中年期に誤った局在化を開始する。高齢の動物でバリア機能を回復させることを目的とした介入が、このような長期的なバリア機能の低下を克服するのに十分であるかどうかを判断するのは時期尚早である。さらに、SskやIAPといったタイトジャンクション構成因子の過剰発現によって引き起こされる寿命の延長に伴う詳細な分子メカニズムについても、まだ疑問が残されている。Sskの過剰発現が腸管透過性の低下やディスバイオシスにつながることは明らかだが、タイトジャンクションに相当する成分のうち1つだけを過剰発現させることでどのような変化が起こるのかについては、さらなる評価が必要である。他の接合部成分の局在や安定性に関与することが知られているSskが、他の接合部タンパク質よりも過剰発現によって強い影響を与えるという可能性もあるが、これらの疑問を探るためにはさらなる実験が必要である。また、脊椎動物のタイトジャンクションは無脊椎動物のタイトジャンクションよりも複雑であり、バリアの完全性を維持するために重要な数多くの構成要素が特定のレベルで存在するということも考慮しなければならない。バリア維持における各タイトジャンクションタンパク質の役割をより深く理解することは、ヒトへの介入に重要なターゲットを発見するために重要であろう。
これらの研究は、最終的には、人間の寿命や健康寿命を延ばし、年齢を重ねてもより質の高い生活を送れるようにすることを目的としています。しかし、ヒトのデータの多くは、入手が困難であり、明確ではありません。このレビューで紹介したヒトの研究は、ほんの始まりに過ぎず、拡大すべき研究の種類を反映しています。加齢に伴うタイトジャンクションタンパク質の発現レベルや、腸管バリアの完全性との相関について、より詳細な知識を得ることは非常に興味深いことである。また、ヒトのこれらの接合タンパク質が、異なる栄養・運動レジメンのもとで、あるいは炎症やディスバイオシスなどの様々な健康上の影響を受けている個体で、どのように変化するかについても、より深く理解することは非常に興味深い。様々な条件下でヒトの常在菌と炎症について多くの詳細を得ようとする研究がありますが、腸管バリア機能と特定のタイトジャンクションタンパク質がこれらの条件下でどのように変化するかについての情報を加えることが重要でしょう。特定の炎症性サイトカインのレベルを測定し、生検した腸のデータからタイトジャンクションレベルの変化を明らかにし、腸のバリア機能を示すデータを組み合わせる研究は、非常に興味深いものであろう。ヒトを含むすべての生物から得られるデータが多ければ多いほど、バリア機能不全を先送りし、ヒトの健康と寿命を延ばすのに役立つ介入法の開発に、科学は近づくことができる。
謝辞
紙面の都合で紹介できなかった研究者の方々にお詫び申し上げます。
脚注
資金提供
D.W.W.は、National Institute on Aging (R01AG037514, RF1AG049157) から支援を受けています。
競合する利益
著者らは、競合する利害関係や金銭的な利害関係はないことを宣言している。
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本記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0）の条件の下で配布されたオープンアクセス記事です。原著が適切に帰属することを条件に、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、複製を許可します。
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幹細胞特異的なエンドサイトーシス分解欠損がショウジョウバエの腸の形成不全を引き起こす
Péter Nagyら、Dis Model Mech、2016年
抗菌ペプチドはショウジョウバエの老化に直接寄与しないが、ディスバイオシスの防止により寿命を改善する
M. A.ハンソンら、Dis Model Mech
健康と病気における消化管幹細胞：ハエからヒトへ
ホンジー・リーほか、Dis Model Mech、2016年
腸内細菌叢の変化が加齢に伴う神経炎症と認知機能低下に及ぼす影響
アムシャ・S・アルセギアニら、Neural Regeneration Research、2022年
腸内細菌叢：パーキンソン病の治療標的の可能性
ホセ・フィデル・バイザバル＝カルバロら、神経再生研究、2021年
一酸化炭素放出分子-2は心肺蘇生を受けたラットの上皮タイトジャンクション損傷を軽減し、腸管粘膜バリア機能を保護する
Qingsheng Niuほか、Journal of Intensive Medicine、2022年
糖尿病の病態と管理：内皮の時代へ
Kaitlin M Loveら、Journal of Molecular Cell Biology、2021年
中国におけるメタボリック外科：現在と未来
Yinfang Tuら、Journal of Molecular Cell Biology、2021年
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