難治性クロストリジオイデス感染症に対する微生物叢ベースの生きたバイオ治療製品-悪魔は細部に宿る

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感染と薬剤耐性
第17巻 2024 - 号
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難治性クロストリジオイデス感染症に対する微生物叢ベースの生きたバイオ治療製品-悪魔は細部に宿る

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/IDR.S419243

リー・マンデーORCIDアイコン,グレン・ティロットソンORCIDアイコン &ティーナ・チョプラ
623-639ページ｜2023年11月04日受理、2024年2月12日受理、オンライン版：2024年2月15日発行
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要旨
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症（CDI）は、再発率が高いため、依然として医療費と罹患率の大きな原因となっている。現在のところ、利用可能な抗生物質による治療戦略は、糞便微生物叢をさらに破壊し、CDIの舞台となる常在細菌叢の変化（dysbiosis）には対処していない。微生物学に基づく研究の進歩により、ユビオシスを回復させることでCDIの再発（rCDI）を予防する、生菌製剤（LBP）に分類される新しい薬剤が開発された。LBPに先立って、この目的のために糞便微生物叢移植（FMT）が利用可能であったが、大規模な利用可能性の欠如と安全性の懸念が、その普及の障害となっていた。LBPはエキサイティングな開発だが、疑問も残る。ヒトの便に直接由来するものもあれば、生体外で製造された定義された微生物コンソーシアムを含む開発品もあり、生きた細菌かその芽胞のどちらかで構成されている可能性があるため、この異種薬剤クラスのメンバーを互いに比較することは困難である。rCDIの予防に関して、FMTと比較した研究はない。生物学的組成、生物薬剤学的科学、投与経路、開発段階、臨床試験データにかなりのばらつきがある。本総説では、まずCDIにおけるディスバイオーシスの役割について説明し、次に承認済みまたは開発中のLBPの生物薬剤学的構成要素について、FMTとの違いや相互の違いを含めて詳述する。次に、rCDIに対して現在承認されているLBPの臨床試験について述べ、最後にC. difficile以外のLBPの今後の臨床的方向性について述べる。

キーワード クロストリジオイデス・ディフィシル感染症マイクロバイオーム治療間接的治療比較
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はじめに
細菌とその疾患における役割の研究は、何世紀にもわたって人類によって探求されてきた。この20年間で、ゲノム配列決定技術の進歩は腸内微小生態系の理解を加速させ、マイクロバイオームを基盤とした研究の急増につながった。 引用1-3 ヒトマイクロバイオームの力を商業的に利用可能な製品に活用しようとする探求は、医薬品開発におけるゴールドラッシュということわざを生んだ。バイオテクノロジーの新興企業は、マイクロバイオームを利用した新規の医薬品候補の発見に取り組んでおり、極めて有望な候補は、商業的開発を実現する資本力を持つ大手製薬企業に買収されている。 引用4,引用5 2022年と2023年、米国食品医薬品局（FDA）は、クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症（rCDI）の再発予防薬として、このような薬剤の最初の承認を米国で発行した。これらの薬剤が登場する前は、rCDIの唯一の選択肢は糞便微生物叢移植（FMT）であった。FDAはLBPを以下のような生物学的製剤と定義している： 1) 細菌のような生きた生物を含む、2) ヒトの疾患や病態の予防、治療、治癒に適用される、3) ワクチンではない、4) 一般的な問題として注射による投与ではない。現在承認されている、あるいは研究中のLBPは、ヒトの便に直接由来するか、開発中にヒトの便から分離され、生体外で製造するために処理された微生物成分を含んでいる。引用3,引用17 最後に、rCDI予防におけるこれらの薬剤のヒト臨床試験は、試験デザイン、患者集団、臨床エンドポイントに不均一性があり、これらの比較が困難である。本総説では、LBPを取り上げ、従来のFMTとの違いだけでなく、LBP同士の違いを説明することで、このような混乱を解消することを目的とする。まず、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）における腸内細菌叢の役割と、その再発による罹患率について説明する。次に、便をベースとした治療の歴史を説明し、LBPとFMTの違いを説明する。最後に、現在市販されているLBPと承認に向けて研究されているLBPの生物薬剤学的特性と臨床試験、および今後の方向性について述べる。

方法論
本総説のための文献検索は2023年7月1日に完了し、PubMedのタイトル／抄録欄に「difficile」というキーワードを用いた。臨床開発の初期段階にあるCDIに対する将来の重要な薬剤を捕捉するため、臨床試験データベースも2023年8月1日に "病態 "検索で "difficile "を用いて検索した。本原稿で引用した国内臨床試験（NCT）番号の詳細情報は、clinicaltrials.govデータベースで検索できる。引用18 LBTまたはMBTの広範なカテゴリーに分類される治療法は、FDAの定義に従って対象とした。 引用文献7 このカテゴリーから外れるCDIまたはrCDIに対する薬剤および治験薬は除外した：抗生物質を含む治療薬、CDIに対する抗生物質として研究中の新規低分子化合物、C. difficile毒素の中和、増殖抑制、または成体植物形態への発芽阻止を目的としたものを含む免疫グロブリンベースの治療薬（モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）、炭ベースの大腸特異的抗生物質不活化剤、および治療用β-ラクタマーゼ阻害剤。

コロニー形成抵抗性とクロストリジウム・ディフィシル感染における腸内細菌叢の役割
ヒト粘膜のマイクロバイオームは、細菌、真菌、ウイルス、バクテリオファージを含む何兆もの微生物を含むミクロ生態系を構成している。Citation19,Citation20 ヒトの腸内には1000種以上の細菌が生息していることが知られているが、その90％以上は主に2つの門に属している。 引用19,引用20 これらの細菌群集の乱れ（ディスバイオーシス）は、rCDIや炎症性腸疾患（IBD）のような消化管疾患や、肥満やうつ病のような消化管外疾患を含む、広範な健康への悪影響と相関している。引用8,引用19-21 健康でバランスがとれている場合、このような微生物集団は、コロニー形成抵抗性として知られる様々なメカニズムを通じて、外因性病原体による腸内コロニー形成に対する抵抗性を提供する。Citation20,Citation22このコロニー形成抵抗性は、CDIおよびrCDIの病態生理を理解する上で極めて重要である。

腸内細菌叢形成異常がコロニー形成抵抗性の喪失を引き起こし、CDIおよびrCDIを発症させる機序は、次第に解明されつつある。抗生物質の使用は、微生物の多様性、すなわち生態系の相対的な存在量を減少させることによって直接的にディスバイオシスにつながり、CDIの初回エピソードを誘発する最も強い関連危険因子である。 引用28 胃酸分泌抑制薬は腸内微小生態系のpHを変化させ、細菌種の不均衡を引き起こすため、高齢者では腸球菌、連鎖球菌、ブドウ球菌の割合が増加する。 Citation30-35 一次胆汁酸は肝細胞によって産生され、ヒト腸内の通性嫌気性細菌によって二次胆汁酸に変換される。 Citation32-34これらの胆汁酸の濃度は、摂取されたC. difficile芽胞が休眠状態に留まるか、グラム陽性嫌気性桿菌として代謝活性の高い植物型に発芽するかを実質的に決定する。Citation22,Citation32-35 微生物由来の二次胆汁酸の濃度が高い宿主は、動物およびヒトの両方の研究において、芽胞を摂取した後にCDIを発症しにくいが、一次胆汁酸の濃度が高い宿主はCDIに罹患しやすい。 引用31-34 一次胆汁酸の影響下でC. difficileの芽胞が発芽し、その菌株が外毒素産生遺伝子（毒素A、毒素B、または二次毒素）を発現すると、軽度の下痢から中毒性巨大結腸症、死亡に至る症状を伴う活動性CDIが発症する。 引用30 このように、常在腸内細菌叢とその代謝産物の変化は、C. difficileのような病原体が病気を引き起こすだけでなく、再発するための舞台を整える。

再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症の負担と罹患率
ベズロトクスマブ（C. difficileエキソトキシンBに対するモノクローナル抗体）は、毒素に対する受動的な一時的免疫を提供することにより、将来の再発に対する防御を提供する。Citation38-40罹患率、重症度、敗血症や外科的介入の必要性などの合併症は、再発するたびに増加する。Citation41 2021年の請求データの分析によると、CDIを3回以上再発した患者では、1年以内に大腸亜全摘術または迂回ループ回腸吻合術を受ける割合は10％であった。 引用41 このような症例では、入院期間が長期化し（中央値33日）、患者や医療システムから多大な支出が必要となるが、院内死亡率は36～80％と高い引用42 重篤な疾患や内科的合併症の負担はもちろんのこと、rCDI患者が経験する継続的な下痢の被害は相当なものとなる。引用43,引用44 最近のシステマティックレビューとコスト統合分析によると、rCDIによる患者1人当たりの年間コストは67,837～82,268ドルであると推定されている。腸内マイクロバイオームを回復させることによってこの再発のサイクルを断ち切ることを目的とした、標準化された容易に入手できる治療法がないことは、CDI管理において長い間欠落していた部分であった。

糞便微生物叢移植と生きたバイオ治療製品の歴史的背景
西暦4世紀、中国の錬金術師葛洪は、穀物と果物の食事を摂る健康な人の糞便に薬草を混ぜて作る食中毒の治療法について記述した。 引用46-48 1958年、Eismannらは、偽膜性腸炎患者4人が糞便浣腸で治癒したケースシリーズで、FMTについて記述した最初の科学的原稿を発表した。C.difficileが抗生物質関連下痢症および偽膜性大腸炎の原因病原体であると認識されたのは1970年代後半になってからであった。2013年までに、CDIは米国疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）によって緊急の脅威とみなされた。

FMTは、健康なドナーから便を採取し、それをレシピエント患者の消化管に移植するという異種混合プロセスである。FMTは、直腸浣腸、経鼻胃管、食道胃十二指腸内視鏡検査（EGD）、大腸内視鏡検査、または充填されたカプセルによって行われる。Citation59,Citation60FMTの使用が増加するにつれて、FDAはこの診療に関連する規制の欠如と安全性の懸念に注目し、FMTが「医薬品」の法的定義（ヒトの疾患または状態を予防、治療、または治癒するために使用されるため）に合致すると判断した。 引用61 さらに、FMTは臨床適応についてFDAの承認を受けていなかったため、治験薬に該当し、医療提供者は治験薬（IND）許可を取得する必要があった。引用61 このため、FMTでrCDIを治療する医師だけでなく、FMTの保管や調達の方針を作成する臨床薬剤師にとっても、管理上の負担が大きかった。 Citation61 その結果、2013年に米国感染症学会（IDSA）と米国消化器病学会（ACG）の共同学会勧告が発表され、ドナーのスクリーニングの指針となり、FDAにIND申請の強制と急性疾患患者を治療する医師への負担を緩和するよう請願した。まず、提供者とその便がさまざまな感染症について検査され、提供された便は隔離された後、レシピエントに投与される前に一定のスクリーニング検査が繰り返される。このプロセスのロジスティクスは困難で、コストと時間がかかることが判明しており、その結果、ドナーが特定されなかったり、提供後に便が廃棄されたりする。FMTプログラムは、提供されたサンプルを投与用にブレンドする場所（実験室か臨床空間か）、提供から投与までの時間、希釈液の選択（通常の生理食塩水か水か）、投与される便の質量と量、および感染制御手順において様々であった。 引用64 これらの困難の結果として、（OpenBiomeのような）便バンクが、不均一な患者選択ドナーモデルによる便の調達の限界に対処する手段として登場した。OpenBiomeは、臨床医や研究者が使用できるように、ドナーの選別、便の処理、FMT製剤の保管を一元的に行う施設を提供している。引用65,引用66 FDAの要件を満たすため、OpenBiomeはIND申請に基づいてミネソタ大学が製造した治験用FMT製剤を、「クリニカル・パートナー」として登録された医師に配布している。 「引用67 申請の一環として、オープンバイオは製品の適切な保管と出荷を保証し、臨床医はオープンバイオが採用するスクリーニングアッセイで検出されなかった感染因子の潜在的リスクを引き受け、有害事象が発生した場合は24時間以内に同社に通知することに同意しなければならない。 引用67 このように製品を入手するための便バンクがあるにもかかわらず、ほとんどの大学医師はこのプロセスに参加するための規制上の経験を持っておらず、FMTはrCDIに対する第二選択の治療法にとどまっている。 引用63 さらに、ドナー便の安全性に対する継続的な懸念と、大学センター以外での信頼できるアクセスの少なさが、FMTの使用をさらに妨げている。 Citation64,Citation68,Citation68従来、FMTは、大きな医療センターへのアクセスがない地方の患者をケアするプライマリケア医やサブスペシャリストが利用できるものではなかった。

医学文献に報告されているFMTの臨床的有効性は大きく異なる。過去数十年の間に、さまざまな投与形態、さまざまな患者集団、さまざまな適応症（rCDI対劇症型CDI）でFMTを投与する観察研究、系統的レビュー、臨床試験が数多く発表されている。rCDIに対する有効性に関しては、観察研究のメタアナリシスで約85％の有効性が認められている。例えば、2016年に実施された無作為化臨床試験では、rCDIに対するFMTの有効率はプラセボよりもはるかに高かった（それぞれ90％対62.5％）。 引用72 FMTに関するその後の系統的レビューとメタアナリシスでは、無作為化試験における治癒率は全体的に約67％と低かった（95％信頼区間、54.2％-81.3％、p＜0.001）。引用73 浣腸によるFMTを受けた患者のサブグループ解析（66％）では、大腸内視鏡によるFMT（87％）と比較して治癒率はさらに低かった。劇症CDIに対するFMTに関する2021年の系統的レビューとメタアナリシスでは、対象となった10件の研究のうちランダム化試験は1件のみであった。

前述したように、FMTの広範な使用は安全性の懸念によっても制限されている。引用75-78 2019年、FMTに関連して2人の免疫不全患者が広域β-ラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌による侵襲性疾患を発症したことから、FDAは安全性に関する警告を発した。引用79,引用80 FMTセンターはこの悲劇を受け、その後の献血でESBL菌のスクリーニングを開始した。感染性病原体が発生した時点で検査を追加して対応するという反応的な戦略は、予防的な戦略よりも理想的ではないが、ほとんどの新興感染症を予測することは不可能である。SARS-CoV-2やmpox（旧猿痘）は、FMTプログラムを混乱させ続け、大衆がFMTを利用できる状況を制限し続けている。

市販のLBPの研究開発は、学術センター以外の患者へのアクセスを拡大することで、これらの制限を克服する方法として登場した。患者が空腹時に錠剤を飲み込む前に、直腸投与や特定の整腸剤投与などの処置を1回受けるだけで、エビオーシスが回復するような未来を想像するのはわくわくする。引用83 凍結乾燥（フリーズドライとしても知られる）はバイオテクノロジーにおいて微生物の保存に用いられており、細菌の保存安定性を長持ちさせるための一つの可能な解決策である。残念なことに、凍結乾燥後の膜の完全性と生存は、多くの細菌、特にグラム陰性菌にとっては最適とはいえない。Citation84 その結果、科学者たちはこれらの限界を克服し、新製品を市場に送り出すために、新技術や他の解決策（芽胞の使用など）を開発しなければならなくなった。

LBPとFMT：類似点、相違点、バイオ医薬品開発の複雑さ
米国で市販されている市販のFMTスツールバンク製品は、Open Biome社のMTP-101LR（rCDI用）とMTP-101LF（劇症型CDI用）の2種類である。 引用67 MTP-101LF懸濁液には5×1011個以上の細菌が含まれているが、劇症型CDI用のMTP-101LF懸濁液には2. 5×1012 菌（菌数は5倍）である。Citation85 どちらも、細菌、ウイルス、原虫を含む29種類の感染性病原体のスクリーニングを行い、トレーサビリティのある健康なドナーから採取したヒト糞便を使用している。

市販されているLBPは、マイクロバイオームを回復させる治療法への患者のアクセスを向上させる可能性があるが、この薬物クラスについてはまだ未解決の問題がある。LBPの目的は、レシピエントの腸内細菌叢を接種し、エビオーシスを回復させることである。LBPを従来のFMTと比較する際に考慮すべき2つの大きな違いは、調達プロセスと選択的製造の概念である。現在のLBPはドナー由来（つまり、微生物学的成分の供給源としてドナーの便を徹底的にスクリーニングすることに依存している）であるが、他の開発製品は設計されたコンソーシアム（つまり、実験室で培養されている）である。Citation92,Citation93ドナー由来LBPは、感染病原体のリスクを最小化するためにドナーの便を厳密に検査する必要があるという点で、FMTと類似している。REBYOTA RBL™（旧RBX2660）、VOWST、VOS™（旧SER-109）、および臨床試験に進んだが、その後開発が中止された他の2つの薬剤（RBX7455、CP-101）がある。

2022年11月、FDAが承認した最初のLBPはREBYOTA（fecal microbiota, live - jslm）で、以前はFerring pharmaceuticals社であるRebiotix社のRBX2660であった。REBYOTAは、細菌、ウイルス、原虫を含む29種類の感染性病原体のパネルをスクリーニングした後、トレーサビリティのある健康なドナーから採取したヒト糞便から製造される。各浣腸は、1mLあたり1×108～5×1010コロニー形成単位（CFU）の糞便微生物（1×105 CFU/mLを超えるバクテロイデスを含む）を含むことが確認されている。浣腸前の腸管準備は不要で、どのHCPでも1回投与で済む。FDAに承認された2番目のLBPはVOWST（糞便微生物胞子、live-brpk）（旧SER-109）である。2021年、Seres社とNestlé Health Science社は、米国とカナダでVOWSTを商業化する契約を締結し、2023年4月にFDAの承認を取得した。Citation13,Citation97精製された芽胞は胃酸に耐性があり、グリセロールと生理食塩水中に1×106から3×107のファーミキューテス芽胞CFUを含むカプセルに調合される。 引用97 VOWSTは、以前に消費された抗生物質の腸管洗浄としてクエン酸マグネシウム10オンスの初回投与を必要とし、その後3日間連続して1日1回空腹時に4カプセルを経口投与する。

引用12 RBX7455は、承認されたRBX2660懸濁液に由来し、凍結乾燥細菌を室温で胃酸に対してカプセル状に安定化させるために、凍結保護剤と凍結保護剤の賦形剤で処理された独自の製剤である。 引用12 RBX7455の第1相試験（NCT02981316）は2021年に発表され、さらなる試験が計画されていたが、その後の試験は実施されていない。 引用12 4番目のドナー由来LBPであるCP101は、フィンチ・セラピューティクス社によって開発された。 引用98 CP101は、「多様な微生物を含むフルスペクトラムの微生物群」の凍結乾燥カプセルとして開発され、FDAから画期的治療薬とファスト・トラックの両方の指定を受けた。Citation100 CP101はrCDIを対象として研究され、2021年に第2相試験（PRISM3）を完了した。Citation99 2023年1月、フィンチ社はCP101の第3相試験を中止し、今後のすべての開発を中止することを決定したと発表した。

ドナー由来のLBPはすべて、ドナー由来の食物アレルゲンを含む可能性があり、既知の感染因子を伝播するリスクを伴うが、このリスクはかなり軽減されており、食物アレルゲンイベントの症例は現在までに発表されていない。 引用文献8,引用文献11,引用文献12,引用文献14,引用文献95,引用文献97 FMTと同様に、LBPに使用される提供便は新興病原体の影響を受けやすく、アッセイ法の選択を誤ったり、認識やスクリーニング検査の開発が遅れたりしたために、当初は検出されない可能性がある。このような製造工程を追加することによって、新興病原体の感染リスクが低下するか、軽減されるかは不明である。REBYOTAとVOWSTの添付文書には、正確な作用機序は確立されていないと記載されているが、両者とも、後述する安全性と有効性のデータに基づいてrCDIへの使用が承認されている。

両ドナー由来のLBPとは対照的に、デザインされたLBPは、合理的に定義され、特定の製剤に組み合わされた微生物の個々の菌株について、バッチ培養によって処理された標準化された組成を有する。 引用90,引用92 「合理的に」デザインされた、または定義されたという用語は、提案された生物学的機能に基づいて実験室環境で製造するために選択された特定の細菌種のみを含むことに基づいて、これらの薬剤を自己記述するために、企業によってしばしば使用される。2023年後半現在、設計されたLBP（VE303、NTCD-M3、ADS024、MET-2、SER-262）はすべて臨床試験中である。これらの最初のVE303は、常在クロストリジウム種がC. difficileに対するコロニー形成抵抗性に関連する二次胆汁酸および短鎖脂肪酸を増加させる能力に基づき、Vedanta Biosciences社によって開発された。VE303の臨床第2相試験は終了している（NCT03788483）。VE303の第3相試験は2023年に開始される予定であるが、clinicaltrials.govにはまだ掲載されていない。

研究中のもう1つの設計LBPは、以前はVP20621として知られていた非毒素原性C. difficile株M3（NTCD-M3）である。毒素産生遺伝子を欠くC. difficile株は、動物モデルや健康なヒトボランティアにおいて、毒素原性株に曝露された際にCDIを予防できることが以前に観察されている。Citation107 2022年、同じ毒素供与株を用いてNTCD-M3で受動的遺伝子導入実験を再現したが、毒素遺伝子の導入は起こらなかった。Citation108 さらに、この現象はヒトでは報告されておらず、NTCD-M3の第2相試験でも報告されていない。オランダの健康なボランティアを対象としたNTCD-M3を用いた第1相コロニー形成試験が2023年に開始される予定であるが、NTCDの他の臨床試験は現在登録されていない（NCT05693077）。

MET-2と呼ばれる第3のLBTは、Microbial Ecosystem Therapeutics社（武田薬品工業とNuBiyota LLCの合併会社）によって開発された。引用109,引用110 MET-2に先立ち、MET-1（以前はRePOOPulateとして知られていた）は、FMTの代替品として開発された代用便である。 引用111 MET-1は、もともと健康なヒト1人のドナーの便から得られた精製腸内細菌培養物から作られた100mL（3.5×109 CFU/mL）中に、33菌株からなる定義された微生物コンソーシアムを含んでいた。 引用111 MET-2には、40種の菌株からなる独自のコンソーシアムが含まれており、このコンソーシアムは精製された後、凍結乾燥製品として経口投与用のカプセルに配合される。引用93 CDIの治療を目的としたMET-2の第1相試験は完了し、2021年に公表された（NCT02865616）。 引用93 この経口凍結乾燥製剤は、細菌種が最初にスクリーニングされた健康なドナーの便から分離されたが、その後ドナーとは無関係に製造されたため、ドナーの健康状態の変化によってもたらされる潜在的なリスクが排除されたという点で、ドナー由来のLBPとデザインされたLBPの中間に位置する。

現在活発に研究されている第4のLBPは、ADS024（旧ART24）である。ADS024は、2022年にBacainn Therapeuticsと合併してAdiso Therapeuticsを設立したArtugen Therapeuticsが所有するBacillus velezensisの株である。Citation112 Adisoは、ADS024をB. velezensisの単一株で構成されるため、単一株LPB（SS-LBP）に分類している。Citation9 凍結乾燥ADS024を含むカプセルを投与する第1相試験は、2022年10月に終了した（NCT04891965）。2023年2月の新たなCDI治療法のレビューでは、Artugen社が現在ADS024に関する2つの特許を保有しており、1つは凍結乾燥したART24芽胞の組成物、もう1つは食用マメ科植物と芽胞または細菌の植物体からなる組成物であるとしている。 govには、Novo Nordisk Foundationの子会社であるNovozymes A/SがスポンサーとなったDSM3384（DifProtecTM）と命名されたB. velezensisの試験（NCT05606159）が掲載されている。引用117 DifProtec TMは、LBPではなくプロバイオティクスカプセルとして特許を取得しているが、ADS024に類似しており、Bacillus velezensisが含まれている。承認された、あるいは臨床試験中のLBPの製剤と投与パラメータをまとめた表を表1に示す。

表1 クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発予防で承認または臨床試験中の生菌製剤

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LBPの定義は簡単なように思われるが、LBP製品間の区別は、この薬物クラスに不慣れな医療従事者にとっては混乱を招く可能性がある。LBPの中には、広範な微生物群コンソーシアム（芽胞または細菌）から構成されるものもあれば、単一の門または単一の種さえ含むものもある。決まった数の細菌種を含む製品と、数百または数千の細菌種を含む製品を区別して考えることは論理的に理にかなっているが、この区別がどこにあるのかについてのコンセンサスは得られておらず、LBPは現在、スペクトル上に存在している。科学的な意味では、LBPの中にはFMTと劇的に異なるものはないかもしれないが、実用的な意味では、これらの製品はかなり異なっている。経口投与のためにFMTを凍結乾燥する場合、患者は1回の投与で大量のカプセル（平均27～40個）を服用しなければならなかったが、経口LBPは必要なカプセルの数がはるかに少なくて済む。患者にとっての利用可能性が広がるだけでなく、マイクロバイオーム製品を調達する際の監督や責任が、医師から医薬品メーカーやFDAに移ることになる。乳酸菌のような単系統の常在菌は、長い間、胃腸の問題を抱える患者に使用されてきたが、これらのプロバイオティクス製品は、FDAの承認規制プロセスを経ていないため、医薬品ではなく、常に栄養補助食品に分類されてきた。同様に、DifProtec（B.velezensisを含む）はプロバイオティクス栄養補助食品として臨床試験のウェブサイトに掲載されている（NCT05606159）。対照的に、ADS024は単一株LBPとして分類されているが、B. velezensisしか含まれていない（NCT04891965）。この異種薬剤クラスの生物薬剤学的性質と臨床使用が拡大するにつれて、LBPの定義と分類は時間の経過とともに洗練され続ける可能性がある。

FDAが承認したLBP（REBYOTAとVOWST）の臨床試験
REBYOTAとVOWSTは、安全性と有効性を示す臨床試験データに基づいて、rCDIの予防薬として最近FDAに承認された。これらの薬剤がFDAに承認されるに至った臨床試験にはかなりの異質性があり、議論されなければならない。REBYOTA（旧RBX 2660）はPUNCH CD試験で検討された。これは2016年の第1相非盲検非比較試験で、2回以上の再発（少なくとも生涯3回）、または入院を必要とする2回の再発を経験した患者において、rCDIの予防に安全かつ有効であることが示されたことから始まった。 引用123 この試験に続いて、同様の患者集団（rCDIの既往が2回以上、または入院を必要とする重症のCDIが2回以上）を対象とした多施設共同非盲検第2相試験（PUNCH CD2）が実施された。引用124 患者の1つのコホートにはREBYOTAが最大2回投与され（143人が2回投与、6人が1回投与）、過去のマッチングを行った対照のコホートと比較された。REBYOTA投与群では、8週後の治療成功率が79％であったのに対し、過去の対照群では31％であった（P<0.0001）。引用124 6年、12年、2年後のこの保護反応の持続性は、その後の発表で証明されている。 引用125 続いて行われた第2B相、プラセボ対照、用量設定試験では、REBYOTAの単回投与後の良好な再発率が示された。パープロトコル集団では、本剤1回投与とプラセボ1回投与後に再発した参加者は19％（3/24）であったのに対し、プラセボ2回投与群では52％（13/31）であった（p=0. 引用126 これらの結果は、FDAの承認を得たREBYOTAとプラセボを比較した無作為化二重盲検第3相試験であるPUNCH CD3に結実した。 Citation11：組み入れ基準は、患者が過去に1回以上の再発（少なくとも生涯に2回のエピソード）を経験しているという点で、以前のPUNCH CD試験よりも厳密ではなかった。また、FDAは、リクルートの課題に対して、第IIb相試験であるPUNCH CD2から情報を借用したベイズ階層モデルを用いて、主要評価項目（8週時点でCDIの下痢がないこと）の解析を提案した。登録後30日以内に、参加者はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、酵素免疫測定（EIA）、または他の測定法でCDI陽性と判定されなければならなかった。注目すべきことに、登録時にPCR検査が陽性であった患者は全体の73％であり、グルタミン酸脱水素酵素（GDH）が陽性であった患者は17％に過ぎなかった（REBYOTA群で20％、プラセボ群で11.5％）。統計モデリングによると、REBYOTAで治療された参加者の71%とプラセボで治療された参加者の58%は8週間までCDIの再発がなく、ベイズ分析で決定されたプラセボに対する優越性の閾値を満たしていた11。 この13.1%の盲検下での治療成功率の差は、REBYOTAがプラセボより優れているという99.1%の事後確率に相当する（95%信頼区間：2.3, 24.0）。Citation11 プロトコールごとの解析では、REBYOTA患者の72%（120/167）で治療が成功したのに対し、プラセボ患者では62%（48/78）であった。Citation11 8週目に観察された治療差は、すべての解析集団（ITTおよびプロトコールごと）で6ヵ月後も維持された。治療失敗が確認された後、65名の参加者（REBYOTAを投与された41名とプラセボを投与された24名）に、非盲検治療群としてREBYOTAが投与された。Citation11ほとんどの副作用は腹痛、下痢、腹部膨満感のような軽度から中等度の消化器系の副作用で、薬剤とプラセボ間で同様であった。その後の978例を含む5つの前向き臨床試験（PUNCH CD、PUNCH CD2、PUNCH Open-Label）および2つの第III相臨床試験（PUNCH CD3、PUNCH CD3-OLS）の安全性解析では、菌血症、真菌血症、治療関連感染症は認められなかった。 引用127 PUNCH CD3患者の二次解析において、1週目、4週目、8週目のQOLスコアを比較したところ、REBYOTA投与群はプラセボ投与群に比べ、メンタルヘルスの領域で有意に大きな改善を示した。

PUNCH CD3試験の注目すべき限界としては、プラセボ群における高い成功率と診断上の組み入れ基準が挙げられる。高いプラセボ反応率の1つの仮説は、組み入れのための最も一般的な診断方法であるPCR陽性の影響である。PCR法は毒素遺伝子を検出するものである。この方法は、遺伝子が転写されているかどうかを判断できず、遺伝子を含む生物の生死を区別できないため、感度が高すぎる可能性がある。引用129 PUNCH CD3に登録された参加者の73％が、CDIの確認方法としてPCR陽性であった。PUNCH CD3に登録された患者の約3分の1は、組み入れ時にrCDIを1回しか発症していなかったため、組み入れ前に2回以上再発したコホートと比較して、ベースラインの再発リスクが低かった可能性がある。もう1つの限界は、バンコマイシンやメトロニダゾールに比べて再発率が低いことが知られているフィダキソマイシンによる治療を受けた患者が少ないことである。 引用36 試験の無作為化は、対象となるCDIイベントで使用された抗生物質（バンコマイシン単独、バンコマイシンと他の抗生物質の併用、フィダキソマイシン単独、その他）によって層別化された。しかし、この試験は、CDIの初回エピソードおよびrCDIの両方で、経口バンコマイシンよりもフィダキソマイシンを第一選択治療として優先的に推奨する、最近更新されたIDSAガイドライン以前に実施された。REBYOTAの臨床的成功が、フィダキソミシンで治療されたコホートにおいて同様に強固であるかどうかは不明である。最後に、免疫不全やIBDの患者などrCDIを経験する一部の患者は参加から除外されたが、その後のデータはそのような患者に対して有望な結果を示している。ACG 2021 National Meetingで発表された結果では、有効性は83％であり、有意な安全性イベントは認められなかった。

VOWST（旧SER-109）は、米国の4つの医療施設で実施された第1相試験であるECOSPOR Iを皮切りに、ECOSPOR試験で研究された。試験用に製造されたSER-109は、スクリーニング後、7人の成人ドナーから採取され、-80℃まで急速凍結した後、ホモジナイズ、ろ過、エタノール洗浄、遠心分離を数段階行い、ファーミキューテス属の芽胞を分離した。自己限定性下痢でCDI検査陽性の3人の患者は抗生物質なしで臨床的に治癒したため、全体の臨床的成功率は97％（29/30人）であった。参加者の腸内細菌叢はまた、ファーミキューテス属の芽胞が生着したかどうかを確認するために調査され、VOWST治療後に多様なマイクロバイオームが確認され、芽胞形成菌以外の細菌が増殖していないことが確認された。8週時点のrCDI率はVOWST群でプラセボ群より低かったが（44％対53％）、これは統計学的有意差には達しなかった（NCT02437487）。VOWSTカプセル4個に含まれる芽胞の1日投与量は3倍に増量され（合計4カプセルに含まれる芽胞は3×107個）、投与は1回ではなく3日間連続で行われた。Citation14,Citation16 VOWSTカプセルは、芽胞の不活化を抑えるため、治療開始前夜にクエン酸マグネシウム10オンスの整腸剤を投与した後、空腹時に服用された。参加者は12ヵ月以内に3回以上のCDIエピソードを有しており、包括的な適格急性エピソードは、EIAまたは細胞細胞毒性中和アッセイによるC. difficile毒素検査陽性で診断されなければならなかった。引用14 CDIの再発は、8週時点でプラセボと比較してVOWSTで有意に低かった（それぞれ12％対40％；P<0.001）。VOWSTの前にバンコマイシンが投与された患者は133/182例（73％）、フィダキソミシンが投与された患者は49/182例（27％）であった。VOWSTコホートでは、以前の抗生剤レジメンにかかわらず再発のリスクが減少した（相対リスクは、バンコマイシンで0.41［95％CI、0.22～0.79］、フィダキソミシンで0.09［95％CI、0.01～0.63］）。(Citation14,Citation132,Citation133 最も一般的な重大有害事象は軽度から中等度の胃腸愁訴であり、プラセボと同程度の割合で認められた。

ECOSPOR IIIの特筆すべき長所は、毒素検査の対象基準を厳格にしたことで、適切な候補者の選択と再発の定義の正確さを保証したことである。しかし、現実のrCDIの診断がこれほど厳格に行われることはめったにない。心強いことではあるが、この強固な結果が日常臨床で実証されるかどうかは不明である。ECOSPOR IVでは、患者を2つのコホート（ECOSPOR IIIのロールオーバー患者を含むコホートと、少なくとも1回のCDI再発が何らかの検出法で診断されたde novo患者からなる、あまり厳密でないコホート）に分けることで、この問題に対処することが試みられた。 Citation132 フィダキソミシンの使用率は、PUNCH CD3よりもECOSPOR IIIの方が高かったが（それぞれ30％対6％）、いずれの試験も、これらの患者のみにおける優越性を検出するための検出力は与えられていなかった。拡大アクセスプログラムでの使用が検討中である（NCT02437500）。

プラセボに対する成績に基づいてこれらの薬剤を承認するために使用されたデータが不均一であることを考慮すると、これらの薬剤の臨床的有効性を直接比較することは不可能である。Citation127,Citation132患者の中には、自宅で目立たないように服用できる経口レジメンに興味を示す者もいれば、臨床の場での1回限りの治療を好む者もいる。CDIの既往のあるLBP未経験者を対象とした最近の調査では、87％が直腸投与による治療を検討する可能性があり、直腸投与によるLBPを受けたことのある患者は、腸の準備の必要がないため、簡単で迅速で魅力的であると感じていることが示された。 引用135 将来の財務分析研究では、これらの製品の高額な費用（VOWSTは17,500米ドル、REBYOTAは9100米ドル）が、直接起因する医療費が67,837～82,268米ドルに及ぶrCDIによる高額な支出の入院を回避する価値があることが示されるかもしれない。 最終的には、rCDI予防のために選択されるLBPの選択は、患者の嗜好、処方者の意見、およびコストに依存するであろう。REBYOTAとVOWSTの臨床試験パラメータの要約を表2に示す。

表2 REBYOTAとVOWSTの臨床試験データ

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今後の方向性と結論
LBPはCDIに対する我々の武器として重要な新しいツールであるが、いくつかの疑問も残っている。FMTは従来、消化器科や感染症科のサブスペシャリストによってのみ処方されてきたが、LBPはどの医療従事者でも処方可能である。引用17 SARS-CoV2パンデミックの発生から4年が経過しようとしている今、LBPの製造工程でさらなるスクリーニングが必要となるような未知の病原体が将来出現する可能性はないだろうか。バイオサイエンス企業と製薬会社は、LBPを市場に投入するために必要な資本を得るために合併したが、正確な成分は、新興バイオテクノロジー独自のものであることもある。これらの製品の中には、そこに含まれる正確な生物種があいまいなものもあり、インフォームド・コンセントのために患者に十分な情報を提供することは困難である。

LBPは、CDI以外の疾患にも手を広げ、その可能性の限界を押し広げ続けている。2023年後半現在、LBP市場に足がかりを持つ複数の企業がスポンサーとなって臨床試験が行われている。フェリング・ファーマシューティカルズは手術可能な乳癌の手術前にRBX7455を試験中であり（NCT04139993）、ヴェダンタ・バイオサイエンシズは肝性脳症を対象としたVE303（NCT04899115）と潰瘍性大腸炎を対象としたVE202（NCT05370885）を、セレス・セラピューティクスは造血幹細胞移植における移植片対宿主病の予防（NCT04995653）と抗菌薬耐性菌感染症を対象としたSER-155を試験中である。 引用140-143 腸内細菌叢と、うつ病、肥満、その他の悪性腫瘍を含む他の疾患との双方向の関係についての早期臨床試験前調査もすでに進行中である。

REBYOTAやVOWSTのようなLBPは、伝統的な癒しと新たな科学との完璧なバランスを取る態勢を整えているように見える。自然が意図したとおりにユビオシスを回復させると同時に、FDA承認薬に本来備わっている安全性の保証を患者に与える。これらの製品は、rCDIの限られた選択肢に加えられるエキサイティングなものである。この製品が広く普及し、自由な使用が可能になるかどうかは未知数である。適切な使用を監視し、臨床試験では見られなかったまれな安全性事象や潜在的な事象を検出するためには、市販後調査が極めて重要になる。医学における偉大なブレークスルーでさえも、慎重な楽観主義、健全な懐疑主義、そして継続的なデータ収集によって和らげられなければならない。悪魔は細部に宿るという慣用句があるように。

情報開示
Glenn Tillotson博士はFerring Pharmaceuticals社、Spero Therapeutics社、Taro Pharmaceuticals社のコンサルタントを務めている。著者はこの研究に関して他に利益相反はないと報告している。

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