パーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の有効性：無作為化プラセボ対照デザインによる臨床試験結果

哉百名

2023年12月8日 10:57

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パーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の有効性：無作為化プラセボ対照デザインによる臨床試験結果

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38057970/

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腸内微生物
第15巻 2023年-第2号
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研究論文
パーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の有効性：無作為化プラセボ対照デザインによる臨床試験結果

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2023.2284247?src=exp-la

Yi Cheng,Guohua Tan,Qihui Zhu,Chun Wang,Guangcong Ruan,Senhong Ying, すべて表示
論文 2284247｜2023年7月24日受理、2023年11月13日受理、オンライン版公開：2023年12月06日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2284247
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ABSTRACT
パーキンソン病（Parkinson's Disease：PD）の発生と発症は腸内細菌叢の異常と関連していることが証明されているが、PD患者における糞便微生物叢移植（Fecal Microbiota Transplantation：FMT）が微生物叢の生着に及ぼす影響は不明である。2019年2月から2019年12月にかけて、中国の陸軍医科大学西南病院神経科で無作為化プラセボ対照試験を行った（ChiCTR1900021405）。軽度～中等度PD（Hoehn-Yahr病期1～3期）の56人をFMT群とプラセボ群に無作為に割り付け、FMT群27人、プラセボ群27人が全試験を終了した。追跡期間中、重篤な副作用は観察されず、FMT治療を受けた患者は、本試験終了時にプラセボ群と比較して、PD関連の自律神経症状において有意な改善を示した（MDS-UPDRS総スコア、群×時間効果、B＝-6.56［-12.98、-0.13］、P＜0.05）。さらに、FMTは胃腸障害を改善し、患者の微小生態系の複雑さを顕著に増加させた。本研究は、経口投与によるFMTが臨床的に実行可能であり、PD患者の臨床症状における現在の薬物の有効性を改善する可能性があることを示した。

keywords: パーキンソン病臨床三大便微生物叢移植腸内細菌叢腸脳軸
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はじめに
パーキンソン病（PD）は、主に高齢者に発症する進行性の神経変性疾患であり、世界的な罹患率は10万人あたり約14人である。最も深刻な運動障害であり、アルツハイマー病に次ぐ2番目の主要な神経変性疾患である。引用1 60歳以上の一般人口の1％以上、80歳以上の2％が罹患している。引用2 PD患者は、硬直、徐脈、振戦、平衡障害などの運動機能障害や、抑うつ、認知障害、睡眠障害、胃腸障害などの非運動機能障害など、一連の複雑な臨床症状に悩まされることが多い。しかし、黒質以外の領域で起こる神経病理学的変化はより広範囲に及び、自律神経系、嗅覚系などが関与している。

嚥下障害や便秘などの胃腸障害は、PD患者に最もよくみられる非運動症状の一つである。引用7 これらの症状は、たとえ治療を受けていても時間とともに悪化し、次第に患者の健康や日常生活の動作性に大きなダメージを与え、最終的には介護者が必要となる。特に注目されているのは、PDの病態生理は腸に由来しているのではないかという仮説に基づいて、消化器症状と腸内細菌叢が注目されるようになったことである。

PD患者に対する現在の治療は対症療法である。医師は、運動（振戦、固縮、徐脈など）および非運動（便秘、認知、気分、睡眠など）の徴候や症状の改善に重点を置いている。引用9 残念ながら、PDの病態は複雑であるため、病因は未だ不明であり、疾患修飾性の薬理学的治療法はない。しかし、PDの病態が大脳基底核のドパミンに依存するだけでなく、他の神経領域の神経伝達物質、内分泌系、代謝にも関与していることを示す証拠が増えてきた。

近年の研究により、腸脳軸として知られる脳と腸の双方向コミュニケーションシステムが、神経疾患の病因と生理学に洞察を与えることが明らかになっている。 Citation13,Citation14特に、Blautia、Coprococcus、Roseburiaなどの抗炎症経路に関連する酪酸産生菌は、PD患者の便中の存在量が相対的に低く、一方、PDサンプルでは代謝経路だけでなく腸内細菌叢産物にも有意な変化が認められたCitation15いくつかのリスク（身体活動、便秘、閾値下パーキンソニズム、身体活動）および前駆期マーカーも腸内細菌叢組成の変化と関連しているCitation16,Citation17。

過去10年間で、腸内細菌叢がPDマウスモデルにおけるシヌクレイン障害の病態生理を制御することが確認されており18、プロバイオティクスはPD症状、特に便秘を緩和する顕著な効果がある。引用20 さらに、大腸内視鏡や経鼻-空腸チューブを介したFMTが、PD参加者の症状改善を最小限の副作用と自己回復効果で誘発したことが、予備的な臨床研究や一連の症例報告で示されている。引用21-23 しかし、これらの報告は参加者数が少なく、プラセボを投与された参加者は含まれていない。したがって、FMTがPDの臨床症状の改善に有効であるかどうかを明らかにするためには、さらなる臨床研究が必要である。

本研究では、経口投与によるFMT（FMTカプセル特許NO.：ZL201510304041.4）のPD患者の臨床症状改善に対する有効性と安全性を明らかにするため、胃腸障害を伴うPD患者54名を対象にプラセボ対照無作為化臨床試験を実施した。本研究は、FMTをPD管理の補助的介入として用いるための新たなエビデンスを提供するものである。

結果
患者情報
図1に示すように、101名の患者をスクリーニングし、2019年2月から2019年12月にかけて陸軍医科大学西南病院神経内科にて56名の患者を本試験に登録した。合計54例（FMT群27例、プラセボ群27例）が全試験を終了したが、FMT群から1例、プラセボ群から1例が追跡不能となった（図1）。最終的に、全試験を終了した54例のデータが統計解析とバイオインフォマティクス解析に使用された。人口統計学的特徴と臨床症状のベースライン情報を表1に示した。人口統計学的特徴は、飲酒と喫煙の既往を除いて、両群間で類似していた。登録者の平均年齢は61.57歳で、半数以上が男性であった（男性約59.26％）。プラセボ群では喫煙歴と飲酒歴の割合が高かったが、便秘と下剤の使用歴は両群で同様であった。

図1. 本試験に組み入れられた患者と除外された患者のフローチャート。

図1. 本試験に組み入れられた患者と除外された患者のフローチャート。
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表1. - 参加者のベースライン特性。

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治療スケジュール終了後、参加者は4週目、8週目、12週目にフォローアップを受けた。追跡期間中、介入後に軽度の有害事象（AE）を示した患者は少数であり、重篤な有害事象は発生しなかった（表2）。

表2. 参加者に発現した有害事象

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FMTは患者のPD関連症状を有意に改善した
PDは運動症状および非運動症状の多様性が高く、ベースライン時および介入後4週目、8週目、12週目に行われるMDS-UPDRS尺度による4次元評価（総得点およびパート1、2、3、4を含む）がPDの進行をモニタリングする主要評価項目である。表3が示すように、両群の参加者のベースライン時のMDS-UPDRS総スコアは同程度であったが（群間効果、B＝-8.81［-17.89、-0.26］、P＝0.06）、12週目にはFMT群でMDS-UPDRS総スコアの有意な減少が観察され（群×時間効果、B＝-6.56［-12.98、-0.13］、P＜0.05）、FMTと従来のPD治療との併用がより優れた臨床症状の改善を誘導することが示唆された。

表3. FMT群とプラセボ群の参加者の臨床成績。

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追跡期間中、プラセボ群では4週目（時間効果、B = -4.63 [-7.89, -1.38]、P <.01）および8週目（時間効果、B = -6.89 [-12. 15, -1.63] P <.05）、それぞれベースラインと比較したが、プラセボ群の12週目のMDS-UPDRS総スコアはベースラインと同程度であった（時間効果、B = -6.56 [-12.98, -0.13], P =.18）。FMT群については、4週目（群×時間効果、B＝-3.37［-8.60、1.86］、P＝.21）と8週目（群×時間効果、B＝-1.59［-8.28、5.10］、P＝.64）ではMDS-UPDRS総スコアの変化（ベースラインとの比較）はプラセボ群と同程度であったが、12週目ではプラセボ群よりも有意に低下した。この結果は、4週目と8週目には両群ともMDS-UPDRS総スコアの変化により有意な改善を示したが、12週目にはプラセボ介入の効果が徐々に消失する可能性があることを示唆するものであった。

MDS-UPDRSのパート1スコアも追跡期間中に顕著な減少を示し、プラセボ群では4週目（時間効果、B＝-0.48［-1.69、0.73］、P＝.44）、8週目（時間効果、B＝-0.81［-2.46、0.83］、P＝. 33）、12週目（時間効果、B＝-0.56［-1.76、0.65］、P＝.37）、FMT群では4週目（群×時間効果、B＝-2.30［-4.22、-0.37］、P＜.05）、12週目（群×時間効果、B＝-2.19［-4.27、-0.10］、P＜.05）にパート1スコアの有意な追加変化が認められた。

PD患者は、運動機能障害に加えて、気分障害、認知障害、さらには睡眠障害などの非運動症状を訴えることが多く、これらは患者のQOLに強く影響する。FMTがPD患者のQOLに良い影響を与えるかどうかを検討するため、認知機能についてはMOCAとMMSE尺度、不安と抑うつについてはGAD-7、GDS-15、PHQ-9尺度でも評価した。

表3が示すように、FMT群のMMSEスコアは4週目にプラセボ群と比較して有意な追加変化を示した（群×時間効果、B＝1.78［0.45、3.10］、P＝＜.01）。プラセボ群のMOCAスコアは、4週目（時間効果、B＝1.82［0.41、3.22］、P＜0.05）、8週目（時間効果、B＝1.93［0.70、3.15］、P＜0.01）、12週目（時間効果、B＝1.63［0.55、2.71］、P＜0.01）に有意に増加した。 01）、FMT群ではプラセボ群に比べ12週目のMOCAスコアの低下が有意に高かった（群×時間効果、B＝2.26［0.63、3.89］、P＜0.01）ことから、FMT治療によりPD参加者の認知機能がより改善する可能性が示された。しかし、不安や抑うつに関連する尺度では、顕著な変化は観察されなかった。

PD患者の胃腸障害はFMTにより改善した
PD患者は、徐脈、硬直、安静時振戦、歩行障害などのPD症状とは別に、非運動機能障害、特に胃腸障害に苦しむことが多い。微生物叢調整療法として、FMTは腸内細菌叢の回復と消化器症状の治療に安全かつ有効である。われわれは、IBS-SSS、GSRS、IBS-QoL尺度を実施し、参加者が胃腸障害に関する介入によって恩恵を受けたかどうかを評価した。両群とも胃腸症状の改善を示した。

表3が示すように、プラセボ群の参加者は、4週目（時間効果、B = -36.67 [-61.00, -12.33]、P <.01）、8週目（時間効果、B = -38.89 [-58.48, -19.29]、P < 0.001）、および12週目（時間効果、B = -27. 78［-43.76、-11.80］P＜0.01）、FMT群は4週目（群×時間効果、B＝-41.52［-72.08、-10.96］、P＜0.01）および12週目（群×時間効果、B＝-40.85［-71.58、-10.13］、P＜0.01）において、プラセボ群と比較して有意に大きな減少を示した。一方、プラセボ群のGSRSスコアは4週目（時間効果、B＝-1.00［-1.82、-0.19］、P＜0.05）と12週目（時間効果、B＝-0.96［-1.76、-0.17］、P＜0.05）で有意に低下した。 05）、FMTの変化は4週目（群×時間効果、B＝-2.87［-4.10、-1.64］、P＜0.001）、8週目（群×時間効果、B＝-3.22［-4.77、-1.68］、P＜0.001）、12週目（群×時間効果、B＝-3.04［-4.32、-1.76］、P＜0.001）で非常に大きかった。IBS-QOLについては、プラセボ群では追跡期間中に有意な変化は認められなかったが、FMT群では4週目（群×時間効果、B＝-11.48［-17.52、-5.45］、P＜0.001）、8週目（群×時間効果、B＝-12.52［-18.85、-6.19］、P＜0.001）、12週目（群×時間効果、B＝-14.37［-20.65、-8.09］、P＜0.001）にプラセボ群に比べて顕著な変化を示した。IBS-SSS、GSRS、IBS-QOLのスコアが顕著に低下したことから、参加者は腹痛、鼓腸、吐き気などに関するQOLが有意に改善したことが示唆された。

さらに、Bristolの評価によると、プラセボ群の参加者の便の特徴は、4週目（時間効果、B = 1.21 [0.37, 2.04], P <.01）、8週目（時間効果、B = 1.27 [0.41, 2.13], P <.01）、12週目（時間効果、B = 1.07 [0.36, 1.78], P <.01）で有意に改善したが、FMT群とプラセボ群を比較した場合、有意差は認められなかった。また、FMT群では4週目（群×時間効果、B＝1.37［0.51、2.22］、P＜.01）、8週目（群×時間効果、B＝1.60［0.72、2.49］、P＜.001）、12週目（群×時間効果、B＝1.69［0.84、2.54］、P＜.001）において、プラセボ群よりも便の回数が有意に改善した。この結果は、両群とも便秘において望ましい結果を示し、特にFMT参加者はより良好な改善を示した（表3）。

PD患者における腸内細菌叢組成の特徴は健常ドナーと異なる
腸内細菌叢の変化がPD患者における臨床的改善と関連しているかどうかを明らかにするために、ベースライン時およびFMTまたはプラセボ介入後4週目と12週目に、患者と同様にドナー（献便時に3回）の便検体について16S rRNA配列決定を行った。

ベースライン時のα多様性解析では、Faith_PdまたはObserved_Otus indexの推定値を評価することで、PD患者ではドナーと比較して有意差が認められた（図2a-b）。3つのコホートにおける微生物群集の類似性の程度を調べるために、重み付けなしのUniFrac距離指標に基づいてPCoAを行ったところ、PD患者のβ多様性はドナーと比較して不均一であった（図2c）。さらに、ドナー、プラセボ群（P.0 W）、FMT群（F.0 W）では、ベースライン時に門レベルでも属レベルでも異なる微生物組成を示したが（図2d-e）、FMT群とプラセボ群ではベースライン時に微生物叢の多様性に差は認められなかった（補足図S1）。Euryarchaeota門、Firmicutes門、Lentisphaerae門、およびTenericutes門の存在量は、PD群（P.0 WおよびF.0 W）とドナー群との間で著しく異なっていた（補足表S1）。属レベルでは、Blautia属、Lachnospiraceae_FCS020_group、Fusicatenibacter属、Erysipelotrichaceae_UCG-003、[Eubacterium]_hallii_group、[Ruminococcus]_gnavus_group、Butyricicoccus属、Lachnoclostridium属、その他多くの菌株が、PD患者ではドナーに比べて有意に少なかった（補足表S2）。

図2. a-b：Faith_Pdの推定値（a）とObserved_Otusの推定値（b）による各群の腸内細菌叢のα多様性（ns、有意ではない、***p <.001；Wilcoxon和順位検定）；c．Rパッケージveganによる3群間の微生物叢の主座標分析（PCoA）。(ANOSIM;ドナー対F.0W, R = 0.2055, p = 0.125; ドナー対P.0W, R = 0.1797, p = 0.15; F.0W 対 P.0 W、R = 0.0041、p = 0.338）；D：動物門レベルでの3つのグループの腸内細菌叢の相対的存在量を示す棒グラフで、異なる色は異なる動物門に対応する；E：属レベルでの3つのグループの相対的存在量を示すヒートマップ（同じドナーからのサンプルはD1、D2、D3、D4と表示）。ドナーとPD患者の間で有意に異なる属のみが示された（RパッケージALDEx2、we.Ep <.05およびwi.Ep <.05）。

図2. a-b：Faith_Pdの推定値（a）およびObserved_Otusの推定値（b）に従った、異なる群における腸内細菌叢のα多様性（ns、有意ではない、***p <.001；ウィルコクソン和順位検定）；c．Rパッケージveganによる3群間の微生物叢の主座標分析（PCoA）。(ANOSIM;ドナー対F.0W, R = 0.2055, p = 0.125; ドナー対P.0W, R = 0.1797, p = 0.15; F.0W 対 P.0 W、R = 0.0041、p = 0.338）；D：動物門レベルでの3つのグループの腸内細菌叢の相対的存在量を示す棒グラフで、異なる色は異なる動物門に対応する；E：属レベルでの3つのグループの相対的存在量を示すヒートマップ（同じドナーからのサンプルはD1、D2、D3、D4と表示）。ドナーとPD患者の間で有意に異なる属のみが示された（RパッケージALDEx2、we.Ep <.05およびwi.Ep <.05）。
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メタゲノムシークエンシングにより、FMT.RとFMT.NRの間で有意に存在量の異なる種が明らかになった。
われわれのデータが示すように、FMTはPD患者の臨床転帰にプラスの効果をもたらし、消化器疾患では顕著な改善が観察された。ほとんどの患者で便通が改善し、腹痛や鼓腸などの症状が軽減し、QOLが有意に改善した。連続3週間のFMTまたはプラセボ介入後、腸内細菌叢のαおよびβ多様性は有意に変化しなかった（補足図S2）。

注目すべきは、治療後にPDの症状が明らかに改善した患者とそうでない患者がいたことである。日常生活運動経験（M-EDL）スコアであるMDS-UPDRS Part 2スコアの変化により、患者をFMT反応者（n＝13）と非反応者（n＝14）に分類し、探索的補助解析を行った。引用24 図3aに示すように、FMT.RサブグループのMDS-UPDRSスコア（総スコア、パート2、パート3、パート4スコアを含む）は著しく低下したが、FMT.NRサブグループのスコアはわずかな変化しか示さなかった。

図3. FMT治療後の反応者と非反応者の腸内細菌叢の比較。A：FMT治療を受けた患者は、MDS-UPDRSスコアに従って追跡期間中に異なる反応を示し、FMTコホートはMDS-UPDRS 2に基づいてFMT反応者（FMT.R、赤線）とFMT非反応者（FMT.NR、シアン線）に細分化され、FMT.RはMDS-UPDRS合計スコア、パート2スコア、パート3スコア、パート4スコアの顕著な減少を示した（*： P < .05, **: P < .01, ***: P < .001, ***: P＜0.0001、一般化推定方程式）；B：FMT群におけるサブグループ解析の概略図；C：FMT.NRおよびFMT.Rサブグループにおける腸内細菌叢のα多様性（豊富さの推定値による）；D．D：RパッケージVeganによる本試験終了時のFMT.RサブグループとFMT.NRサブグループ間の重み付けなしユニフラック距離に基づく微生物叢の主座標分析（PCoA）；E：メタゲノムシークエンシング解析により、FMT.NRとFMT.Rサブグループを比較した結果、存在量が有意に異なる20の微生物種が存在することが示された。 F：腸内細菌叢分類群と消化管障害、PD症状、認知、うつ病の臨床転帰の相関解析（*p <.05, **P <.01, Spearman相関解析）；G：FMT.NRサブグループとFMT.Rサブグループ間で異なる機能パスウェイ；H：腸内細菌叢機能パスウェイと臨床転帰の相関解析。(p＜.05、**p＜.01、スピアマン相関分析）。
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FMT群では合計3件の有害事象が発生し、反応群では吐き気1件、鼓腸1件、非反応群では下痢1件であった（補足表S3）。また、2つのサブグループ間の差を評価するためにGEEモデルを適用した（補足表S4）。MDS-UPDRSスコアについては、FMT.Rでは追跡期間終了時の総スコア、パート2スコア、パート3スコア、パート4スコアの低下が有意に大きかったが、FMT.NRではこれらの指標に有意な変化は認められなかった。一方、MDS-UPDRSパート1スコアはFMT.Rサブグループで顕著に変化し、FMT.RサブグループとFMT.NRサブグループとの間に追加的な変化は見られなかった。これらの結果は、PD改善に対する反応がサブグループで異なっていたことを示唆している。一方、IBS-SSS、GSRS、IBS-QOL、Bristol stool scaleの評価では、FMT.NRは有意な便通改善を示したが、FMT.RではFMT.NRに比べてGSRSスコアのみがさらに低下した。MMSEとMOCAスケールによる認知機能の評価でも、FMT.NRでは有意な改善が認められたが、FMT.Rでは追加的な変化は認められなかった。このことから、患者はPD症状の反応にかかわらず、認知機能だけでなく消化管障害にも顕著な変化があったことが示唆された。

FMT治療に対する反応の違いは、腸内細菌叢の個人差に起因している可能性があることから（図3b）、メタゲノムシークエンシングを用いて、FMT.RとFMT.NRのサブグループにおける微生物種の変化を調べた。ベースライン時の微生物叢の多様性は、反応者と非反応者の間に有意差はなく、存在量に有意差のある分類群も認められなかった（補足図S3）。12週目では、微生物叢の多様性は2つのサブグループ間で有意差はなかったが（図3c-d）、図3eに示すように、いくつかの微生物種が異なっていることがわかった。また、これらの変化した微生物種のいくつかは、患者の臨床スコアの変化と強い相関があることに気づいた。具体的には、Eubacterium eligens、Eubacterium ventriosum、Clostridiales bacterium 42_27、未培養Blautia sp.、Clostridioides difficile、未培養Clostridium sp.、およびRoseburia hominisが、胃腸のパフォーマンスおよびPD症状と正の相関を示した（図3fおよび補足図S4）。さらに、メタゲノム解析により、2つのサブグループは腸内微生物の機能パスウェイにおいて異なる形質を有していることが明らかになった（図3g）。これらの経路は、FMT介入後の患者の転帰の変化とも相関しており、特に植物-病原体相互作用の経路は、胃腸障害とPD症状の両方の改善と正の相関を示した（図3h & 補足図S5）。

FMTはPD患者のFMT反応者において細菌群集ネットワークを回復させた
FMT.RサブグループとFMT.NRサブグループにおける異なる臨床転帰に、腸内細菌群集内の細菌間で生じる潜在的な変化が関連しているかどうかを調べるために、2つのサブグループにおける微小生態系を調査する2つのモデルを構築した。まず、対数変換したASV存在量のピアソン相関に基づいて、3つの時系列分子生態ネットワーク（MEN）を構築した。図4aに示すように、FMT.Rにおけるミクロ生態学的ネットワークの特徴の複雑さは、FMT治療が開始されると顕著に増加し、徐々に元の状態に戻った。ネットワークの位相的属性の詳細は補足表S5に示す。しかし、FMT.NRサブグループでは有意な変化は観察されなかった。次に、2つのサブグループ間の微生物群集の変化をさらに確認するため、各サブグループの属の共起ネットワークを構築した。我々の予測と一致して、FMT介入後の参加者の微生物ネットワークは、ベースラインよりも複雑であった（図4b-f）。MENに基づく結果と同様に、腸内微生物間の相関はさらに、反応者は非反応者よりも複雑な微生物生態学的構造を有することを示した（図4d-e）。試験終了時のFMT.Rサブグループの微生物ネットワークは、FMT.NRと比較してドナーとの類似性が高いことが示された。次に、ドナー、FMT前のPD患者、FMT.R、FMT.NRの違いを定量化するために、4つの微生物ネットワークにおけるエッジ（接続）の数とノード（属）の中心度を数えた。その結果、図4fに示すように、患者とドナーの間では共有属の近さと特徴的な保菌者に有意差が認められたが、FMT.Rとドナーの間では明らかな差は認められなかった。以上の結果から、FMTは微生物属間の相関を強化し、PD患者の微生物生態学的状況を改善することで、PD患者の臨床症状を緩和する可能性が示唆された。

図4. a：FMT.RおよびFMT.NRサブグループにおける、異なる時間における構築されたMENの可視化。18の大きなモジュールは異なる色で示され、小さなモジュールは灰色で示されている。 b-e：異なるサブグループ間の属の共起ネットワークの比較。スピアマン相関アルゴリズム（r≧0.7、p＜0.05）に基づき、ドナー（b）、F.0W（c）、F.12W.NR（d）、F.12W.R（e）の腸内細菌叢における細菌属の共起を記述したネットワークプロットで、各グループのサンプルの少なくとも20％において相対存在量が少なくとも0.01％の細菌属をプロットした。各ノードは細菌属を示す。ノードのサイズはグループごとの各属の相対存在量を示し，破線の密度はスピアマン係数を示す．赤いリンクはノード間の正の相互作用を表し、緑のリンクは負の相互作用を表す；f：16S rRNAデータに基づくグループ間の属間共起ネットワークの不一致。4つのサブグループの共起ネットワークにおけるノードの中心性（近さのランク）と不一致度をそれぞれカウントした。

図4. a：FMT.RサブグループとFMT.NRサブグループで構築されたMENの異なる時間における可視化。18の大きなモジュールは異なる色で示され、小さなモジュールは灰色で示されている。 b-e：異なるサブグループ間の属の共起ネットワークの比較。スピアマン相関アルゴリズム（r≧0.7、p＜0.05）に基づき、ドナー（b）、F.0W（c）、F.12W.NR（d）、F.12W.R（e）の腸内細菌叢における細菌属の共起を記述したネットワークプロットで、各グループのサンプルの少なくとも20％において相対存在量が少なくとも0.01％の細菌属をプロットした。各ノードは細菌属を示す。ノードのサイズはグループごとの各属の相対存在量を示し，破線の密度はスピアマン係数を示す．赤いリンクはノード間の正の相互作用を表し、緑のリンクは負の相互作用を表す；f：16S rRNAデータに基づくグループ間の属間共起ネットワークの不一致。4つのサブグループの共起ネットワークにおけるノードの中心性（近さのランク）と不一致度をそれぞれカウントした。
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考察
PD、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症など、多くの神経疾患において、腸内微小生態系におけるディスバイオシスが宿主-微生物相互作用の変化を促進し、疾患の進行を悪化させる可能性があるという報告が増えている。引用25 この証拠から、腸に焦点を当てた薬物療法、特にFMTが、腸内微小環境の再構築を通じてPD患者の薬物治療に有益かどうかを解明することが強く望まれた。すでにわれわれの以前のデータで、FMTが腸脳軸を通じて自閉症児の行動と認知機能を有意に改善することが明らかにされており（引用26）、いくつかの臨床報告では、FMTがPD患者の症状改善に好影響を与えることが検証されている（引用21-23,引用27）。

本研究では、PD患者に対するFMTの効果についてRCT研究を実施した。我々は、凍結乾燥した糞便微生物群粉末カプセルを使用した。この製剤は、高度な内視鏡医や放射線機器を必要とする大腸内視鏡や胃管などの従来の内視鏡ルートよりも、患者にとって受け入れやすく、利用しやすいものである。ここでは、経口FMTが従来のPD治療薬のPD関連症状に対する効果を有意に改善することを実証した。介入開始前、FMT群とプラセボ群のPD評価に関する臨床的特徴は同等であったが、本試験終了時、FMT群はMDS-UPDRS総スコアで有意に大きな変化を示し、PD症状が緩和されたことが示された。

腸内細菌叢が、神経新生、髄鞘形成、ミクログリアの活性化など、中枢神経系の生理学的プロセスにおいて重要であることは、一般に知られている。神経変性疾患の進行においても、中枢神経系と腸内細菌叢の間に同様のクロストークが存在し、運動症状だけでなく非運動症状（認知、気分、便秘、その他多くの側面）にも関与している。われわれのデータは、患者の日常生活における非運動経験（MDS-UPDRSパート1スケールで評価）がFMTによって有意に改善したことを示し、FMTがPD患者のQOL改善に有効であるというわれわれの以前の仮説を支持するものである。以前の報告では、FMTがPD患者の便秘を有意に改善したことが示されている。Citation28 今回の研究では、非運動面の改善には胃腸症状だけでなく認知機能も含まれていた。FMT治療後の参加者は、MOCA評価により認知機能で良好な結果を示した。本試験では、プラセボ群では4週目、8週目、12週目にMOCAスコアの有意な上昇が観察されたが、FMT群では12週目にMOCAスコアがより有意に上昇した。認知機能評価では、数回の追跡面接後に再試験バイアスがスコアの改善につながる可能性があるため、プラセボ群のMOCAスコアの改善が日常的な投薬によるものなのか、再試験バイアスによるものなのかを判断するのは難しいが、FMT群のMOCAスコアがプラセボ群よりも高い改善を示したことは同一である。このことは、FMT治療がPD患者の認知機能修復に役立つ可能性を示唆しており、MDS-UPDRSパート1スコアだけでなく、MOCAによる評価により、この結果は妥当であると考えられる。

さらに、追跡期間中、胃腸症状に対する高いプラセボ反応が観察されたが、これは胃腸疾患を有する患者を対象とした介入研究の多くの報告に沿ったものであった。機能性胃腸障害患者は、プラセボ治療に対して感受性が高い傾向がある。Citation29 さらに、胃腸障害の介入臨床試験のほとんどすべてにおいて、食事指導が不可欠である。不規則な食事や栄養素の摂取とは異なり、健康的な食事パターンは身体症状の管理に有益である。

特に、プラセボ群と比較して、FMT群では4週目および12週目のMDS-UPDRSパート1スコアがより有意に低下し、患者のQOLが有意に改善したことが示された。パーキンソン病に関する一般的な知識では、運動機能障害に焦点が当てられることが多いが、患者の日常生活に大きく影響するQOLの低さ。さらに、それに伴う介護者の大きな負担や社会的コストは、今やパーキンソン病治療における魅力的な課題となっている。MDS-UPDRSパート2スコアは日常生活における運動経験を表し、その変化はPD患者の臨床的改善を評価する指標となりうることから24、我々はFMT群の参加者を12週目のパート2スコアの変化によりFMT.RとFMT.NRにサブグループ分けして事後解析を行った。その結果、FMT.R群では12週目のMDS-UPDRSの総スコアとサブスコア（パート1を除く）が有意に低下し、すべての参加者がパート1スコアの有意な低下を示した。同時に、FMT.NR群では消化器関連評価と認知機能が顕著に改善し、この点ではFMT.R群とFMT.NR群の間に有意差は認められなかった。我々の予測と一致して、FMT.Rは12週目のGSRSが有意に低かった。これらの結果から、FMTは運動機能の反応にかかわらず、PD患者の非運動症状の改善を誘導することがさらに確認された。運動機能が良好に改善したFMT.R参加者に関しては、上記の側面における改善もFMT.NRと同等であった。

腸内微小生態系におけるディスバイオーシスは、宿主-微生物相互作用の変化を促進し、PD、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症などの多くの神経機能障害における疾患の進行を悪化させる可能性がある。引用26,引用31-35 我々のデータが示すように、健常ドナーと比較して、PD患者において属レベルで変化した細菌の上位5位は、Blautia属（減少）、Lachnospiraceae_FCS020_グループ（減少）、Fusicatenibacter属（減少）、Erysipelotrichaceae_UCG-003属（減少）、Enterococcus属（増加）であった。これらの属は、PD、認知障害、認知症、大うつ病性障害、多発性硬化症など、いくつかの神経疾患と密接に関連している。

これらの結果から、PD症状に対するFMTの有効性は、腸内細菌叢の変化に寄与しているという仮説を立てた。興味深いことに、FMT群の参加者からは、症状の有意な改善を示す者もいれば、そうでない者もいるという、異なった反応が観察された。この結果は、腸内細菌叢を変化させるFMTの有効性にも関係しているのではないかと推測された。この仮説は、FMT治療反応者と非反応者のサブグループ比較によって確認された。メタゲノム解析の結果、FMT.R群ではFMT.NR群と比較して、Eubacterium eligens、Eubacterium ventriosum、Clostridiales bacterium 42_27、未培養のBlautia sp.、Clostridioides difficile、未培養のClostridium sp.、Roseburia hominisなどのファーミキューテス門の酪酸産生菌が濃縮されていることが明らかになった。さらに、これらの菌種は消化管機能およびPD症状の改善と正の相関を示した。以前の報告と一致して、Blautia属とRoseburia属は、健常対照群と比較してPD患者において著しく減少したグループであることが確認された。引用40 Blautia属とRoseburia属はLachnospiraceae科に属し、この2つの酪酸産生属は他の神経疾患でも減少が認められている。引用41 酪酸や他のSCFAは腸上皮の極めて重要なエネルギー源であり、酪酸は抗炎症作用やミクログリアの発達促進を介して腸神経系（ENS）に影響を与え、中枢神経系におけるエピジェネシスに影響を与える可能性がある。さらに、Herbert L. DuPontらによる最近の報告では、便秘を伴うPD患者に対するFMTの有効性が検討され、また、長期追跡調査においてRoseburiaが腸内細菌叢で優勢になることが示された。引用27 しかし、最近の臨床試験では、PD患者においてFMT治療後にBlautiaとEubacteriaが一過性に減少したことが報告されており、これは我々の結果と矛盾している。したがって、これらの候補種は、PDの腸-脳軸における基本的な役割について、さらに調査する必要がある。

一方、FMT.R群では、FMT.NR群と比較して、微生物叢ネットワークがより密接に関連していることが観察された。同様の結果は他の研究でも報告されている。例えば、Holvoetらは、FMTは腸内細菌叢の特徴の違いにより過敏性腸症候群患者において異なる反応を誘導すると報告しているCitation42。本試験では、FMT反応者における腸内細菌と微生物生態学的複雑性の相関が、非反応者およびプラセボ投与群よりも高いことが観察され、これはFMT治療下で参加者の反応が変化することにつながる可能性がある。さらに、腸内細菌叢は、免疫療法における臨床転帰のバイオマーカーであることが確認されている。

本研究は、FMTが従来のPD治療薬の有効性を改善するという有望な結果を示した。しかし、この試験にはいくつかの大きな限界があり、この試験の一般化可能性を低下させる可能性がある。サンプルサイズが小さく、治験責任医師は参加者の割り付けをマスクされていないため、無作為化が行われたとはいえ、グループ内の人口統計学的特徴や臨床的特徴に不均衡が生じる可能性がある。加えて、両群のMDS-UPDRS総スコアの比較可能性はベースライン時で僅かであり（p値は0.06）、これは両群間の重症度の不均衡の可能性を示している。一方、ベースライン時のMDS-UPDRSパート2スコアにも有意差があったが、これは本試験のサンプルサイズが小さいことに起因している可能性があると推測され、これは本試験の大きな限界である。

この結果をより客観的に示すために、非構造化相関を一般化推定方程式に用いて群と時間の交互作用を評価し、再試験のバイアスを最小化したが、これを解釈する上でまだ避けられないバイアスがある。FMTの有効性をさらに検討するためには、二重盲検または三重盲検のデザインで、より大規模なコホートが必要である。本研究のもう一つの大きな限界は、PD患者の追跡期間が3ヵ月と比較的短いことであり、本研究は患者における短期的な有効性と安全性を示したに過ぎない。

われわれの臨床データは、食事指導がPDに関連する胃腸機能障害、運動障害、認知障害、気分障害をも改善する可能性を示し、プラセボが有用な治療法として役立つ可能性を示唆した。この試験は中国南西部で実施されたが、そこでは刺激性の食物（主に脂っこいものや辛いもの）が日常生活でよく食べられており、登録後、患者には特定の規則正しく健康的な食事に従うよう求め、タンパク質の摂取を制限し、腸内細菌叢の組成に影響を及ぼす可能性のある高繊維質の食事を摂取させた。残念ながら、介入期間中および追跡期間中の食事情報を記録していないため、食事指導が胃腸障害や参加者のQOLに影響を与えたと推測するしかない。本研究では、地理的要因がPD患者の治療成績に影響を及ぼしたかどうかを評価しなかったので、異なる地域の患者を含むさらなる多施設研究が有益であろう。本研究のもう1つの大きな限界は、参加者の長期追跡を行わなかったことである。今回のデータは、PD患者の比較的短い転帰を明らかにしたにすぎない。

結論として、本試験では、経口FMTカプセルはPD患者において忍容性が高く、PD患者の腸内微小生態系の回復に有効であり、PD患者の消化器症状およびQOLを改善し、PDの症状および認知機能に対する従来の治療の有効性を改善することが期待できることが示された。われわれは、経口FMTカプセルをこれらの患者に安全かつ実行可能な形で生着させることができるというエビデンスを提供し、現行のPD治療薬の改善におけるFMTの有望な可能性を実証した。また、本研究は、腸内細菌叢がPDにおけるFMT介入に対する反応を予測するバイオマーカーとして機能する可能性を示唆した。

材料と方法
試験デザイン
本無作為化プラセボ対照試験は、2019年2月から2019年12月まで陸軍医科大学西南病院神経内科で実施した。本試験はヘルシンキ宣言のガイドラインと原則に従って実施され、中国重慶市の陸軍医科大学西南病院の被験者医学研究管理委員会（倫理委員会）により承認され、試験登録番号はChiCTR1900021405（http://www.chictr.org.cn/）であった。プロトコール全文は補足資料に掲載されている。

参加者
中国におけるPDの診断基準（2016年版）に従って軽度～中等度PD（Hoehn-Yahr病期1～3）と診断された30～85歳の被験者を登録した。詳細な組み入れ基準は以下の通りである： 1）30～85歳の男女、2）中国におけるパーキンソン病の診断基準（2016年版）に従い、H-Y1～3期のパーキンソン病と診断された早期パーキンソン病患者、3）コミュニケーションに特段の困難がない、4）インフォームド・コンセントに署名し、本研究への参加に同意する。詳細な除外基準は以下の通りである： 1）心臓、肝臓、腎臓、呼吸器、消化器、血液、内分泌系の他の重篤な疾患を合併している、2）CDI、ehec、サルモネラ、赤痢菌、カンピロバクター、ペスト、サイトメガロウイルスなどの腸管二重感染を合併している、3）肝機能が著しく異常であるか、以下の肝疾患歴がある： ASTまたはALTが正常値の上限より2倍高い（AST：59U/L、ALT：50U/L）、肝硬変、肝性脳症、食道静脈瘤または門脈シャントの既往歴がある、4）腎障害の所見がある、または以下の腎疾患の既往歴がある：血清クレアチニンが1. 5倍の正常値；透析歴；またはネフローゼ症候群の既往歴、5) 各種急性感染症、腫瘍、重症不整脈、精神障害、薬物またはアルコール中毒の患者、6) 妊娠中または授乳中の女性、7) 過去4週間に抗生物質または微生物製剤を使用したことがある、 8)本試験で使用する「腸内細菌カプセル」に対してアレルギーまたは禁忌のある患者、9)登録時または登録前3ヵ月以内にパーキンソン病に関連する他の臨床研究を行っている患者、10)インタビューに回答することが困難な患者、またはコンプライアンスに影響を及ぼす様々な要因のある患者。

現在の報告によると、PD患者の治療効果は約48％であり、FMTのPD患者に対する推定効果は80％である。パーキンソン病に対する従来の治療とFMTに関する過去の報告に基づき、割り付けを1：1、第1種の過誤を0.05（α）、検出力を0.9（1-β）と仮定し、FMT群とプラセボ群のMDS-UPDRSスコアの最小差を検出するために、脱落率10％を仮定して56名を登録した。

無作為化とマスキング
全患者は重慶市西南病院神経科の医師と治験責任医師によって募集された。登録された参加者は、コンピュータで作成した乱数を用いて、FMT群とプラセボ群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。参加者は治験責任医師によってFMT群とプラセボ群に割り付けられ、治験責任医師と臨床医には割り付けに関するマスクはかけられなかった。FMTカプセルとプラセボカプセルの外観は区別できず、カプセルはすべて病院で服用され、参加者がカプセルの内容を知らないように配慮された。

介入
我々は、以前に報告された基準に基づく厳密なスクリーニングに従って4人の便提供者を選択した。本試験の便提供では、各ドナーから約7人分のFMTカプセル作成用の便が提供され、FMT群の各患者には約50gの提供便から作成される16個のFMTカプセルが毎回投与された。本試験ではドナーとレシピエントのペアリングは行わず、すべての患者が毎回ランダムなドナーからFMTを受けた。FMTカプセル（特許番号：ZL201510304041.4）は、既報のように調製した。

FMTカプセルまたはプラセボカプセル16カプセルを朝空腹時に1回経口投与し、全対象者にFMTカプセルまたはプラセボカプセルを週1回3週間連続経口投与した。FMTカプセルとプラセボカプセルの外観は区別がつかず、カプセルはすべて病院で服用され、参加者が内容を知らないように配慮された。両群の被験者は登録前からPDの治療薬を服用しており、試験期間中もその治療法を維持した。さらに、医学的指導により、健康的な食事と休養スケジュールを維持することができた。食事指導の詳細とFMTの注意事項については、補足付録に示した。

アウトカム
主要評価項目は12週目のMDS-UPDRSスコアであった。副次的アウトカムは、0、4、8週目のMDS-UPDRSスコア、0、4、8、12週目の安全性（副作用）、消化管障害の評価（IBS-SSS、GSRS、Bristol stool form scale、IBS-QOL scaleスコアを含む）、精神的健康の評価（PHQ-9 scale、GDS-15 scale、GAD-7 scaleを含む、また、0週、4週、12週における腸内細菌叢の変化（属レベルでのα多様性（Shannon index）、β多様性（PCoA）、ドナー、FMT群、プラセボ群の微生物群集組成など）についても検討した。

サブグループ解析
FMT治療後の腸内細菌叢とPD症状との関連を明らかにするため、探索的分析および補助的分析として、FMT群の参加者をレスポンダーサブグループとノンレスポンダーサブグループに分けて、PDに対するFMTの効果をさらに検討した。PD患者の障害レベルの変化を測定するために使用されるM-EDL（Motor Experiences of Daily Living）スコアであるMDS-UPDRS Part 2スコアの変化に従い、MDS-UPDRS 2スコアの減少が3.05より大きい患者をFMT反応者とみなし、それ以外はMDS-UPDRS 2スコアの臨床的に重要な最小差に関する過去の報告に基づいて非反応者とみなした24。

DNA分離および16S rRNA遺伝子配列決定
参加者およびドナーの糞便は、採取指示書に従って病院または自宅で採取され、ドライアイスで直ちに配送された。具体的には、各ドナーはFMTカプセル製造のために6週間便サンプルを提供し、ドナーからの糞便サンプルは0週目、3週目、6週目に採取された。一方、両群の患者の糞便サンプルは、ベースライン時および追跡期間中の4週目と12週目に採取された。合計0.18～0.22gの便サンプルを用いて、DNA抽出キット（#DP328、Tiangen Company、北京、中国）のプロトコールに従い、全細菌ゲノムDNAを抽出した。抽出した細菌DNAの濃度と純度は、Qubit 2.0 Fluorometer（Thermo Scientific、米国）を用いて検出した。V4領域特異的プライマーの16S rRNA遺伝子は、515F GTGCCAGCMGCCGCGGTAAおよび806 R GGACTACHVGGGTWTCTAATであった。シーケンスライブラリーは、Illumina TruSeq DNA PCR-Free Library Preparation Kit（Illumina、米国）を用いてメーカーの推奨に従って作成し、インデックスコードを付加した。ライブラリーはIllumina HiSeqプラットフォームでシーケンスし、250 bpペアエンドリードを作成した（Novogene、中国）。Raw PEリードの平均値は91,819。

Microbiome bioinformaticsは、QIIME2ソフトウェアパッケージ（Quantitative Insights Into Microbial Ecology）を用いて行った11.Citation46。生配列データは、q2-demuxプラグインを用いてデマルチプレックスおよびクオリティフィルターを行い、その後DADA2を用いてノイズ除去を行った。すべてのアンプリコン配列バリアント（ASV）をアラインメントし、fasttree2.Citation47を用いて系統樹を構築し、vegan v2.5-7 Rパッケージを用いて主座標分析（PCoA）を行った。ドナーの多様性については、各ドナーの平均α多様性とβ多様性を、各ドナーの3サンプルに基づいて算出した。遺伝子機能はPICRUSt2 v2.4.1で予測し、Metacycデータベースに基づきMeta-Apoを用いてキャリブレーションした。

メタゲノム解析のためのショットガンシーケンス
1サンプルあたり約2μgのDNAを調製した。シーケンスライブラリーは、NEBNext Ultra DNA Library Prep Kit for Illumina（NEB、米国）を用いて作成した。ライブラリーは、Novogene Bioinformatics Technology Co. (Ltd.（中国、天津）で行った。

メタゲノミクスの生データは各サンプル約6G。生配列リードは、Trimmomatic v0.39を用いてアダプターや低品質領域を除去した後、Bowtie2 v2.4.2（参照データベース：GRCh38）を用いてコンタミネーションヒトリードを除去した。統計量の補正には、群間比較と相関分析でBenjamin Hochbergの調整を適用した。

共起ネットワーク解析
異なる属間の相関を理解するために、16S rRNAシーケンスデータに基づいて共起ネットワークを構築した。0週目のFMT群（F.0 W）、12週目のFMT非応答者（F12 W. NR）、12週目のFMT非応答者（F12 W. R）における細菌の相関を、スピアマンの相関係数を用いて各属の相対存在量に従って解析し、共起ネットワークを構築した。有意に相関する属（偽発見率＜0.05、rho≧0.7）は、Cytoscape v3.8.2.Citation53によって可視化した。共有ノードの近接度中心性は、Rパッケージのigraphによって計算した。少なくとも20％のサンプルに存在する属のみをネットワーク解析に含めた。

属と臨床転帰の相関分析
参加者の属と臨床転帰との関連を明らかにするため、psych Rパッケージでスピアマンの相関（P値＜0.05）を用いて相関分析を行った。結果はpheatmap Rパッケージで可視化した。

統計分析
ベースライン時および追跡調査中の各時点における人口統計学的特徴、健康状態、および臨床症状を示すために記述統計が行われ、連続データは平均値（sd）で、カテゴリーデータは中央値（IQR）で、バイナリーデータはn（％）で示された。

介入後のプラセボ群とFMT群との間の被験者特性の差異を解析するために、一般化推定方程式（GEE）モデルを用いて、主要アウトカムおよび副次アウトカム（MDS-UPDRSの総得点、Part1、Part2、Part3、Part4、およびIBS-SSS、GSRS、IBS-QOL、MMSE、MOCA、PHQ-9、GDS-15、GAD-7、Bristol stool scale、便頻度を含む）を解析した。本研究のGEE分析では、時間を被験者内変数として設定し、同一参加者の複数の回答間の相関を考慮するために、ロバストSEを用いた独立相関行列を用いた。スコアアウトカム（MDS-UPDRSトータルスコア、MDS-UPDRS part1/2/3/4、GSRS、IBS-SSS、IBS-QOL、MMSE、MOCA、PHQ9、GDS-15、GAD7）については線形回帰を用いて平均差を推定し、順序アウトカム（Bristolと便の回数）については順序ロジスティック回帰を用いた。モデルは割り付けられた介入（群）と時点（時間）を主効果として、群*時間を相互作用効果として扱った。時間効果は、各時点におけるFMT群（またはプラセボ群）とベースラインとの比較による差であった。グループ×時間効果は、各時点における2群間の時間効果の差を表す時間群間相互作用であった。統計解析はSPSS統計ソフト、バージョン23-0（IBM Corporation）を用いて行った。統計学的検定はすべて両側検定とし、有意水準は5％とした。

著者貢献
Y WeiとH Huangが本試験の企画を担当した。Y WeiとX Liuは研究資金獲得の責任者である。C Wang、G Ruan、Z Xiao、F Xuが倫理承認と臨床試験登録を担当した。Y TianとG RuanはFMTカプセルの調製を担当した。G Tan、X Hu、Z Xiao、Y Cheng、P Yangが参加者のフォローアップとデータ取得を担当した。Y Wei、H Huang、D Chenは本試験に従事する研究者の監督を担当した。Y Cheng、Q Zhu、S Ying、J Qieが統計解析とバイオインフォマティクスを担当した。Y ChengとQ Zhuはデータの可視化を担当した。Y ChengとQ Zhuが原稿執筆を担当した。すべての著者が原稿の執筆とレビューに貢献した。すべての臨床データはY WeiとH Huangがアクセスし確認した。すべてのバイオインフォマティクスデータはY WeiとX Liuがアクセスし検証した。すべての著者は、すべての関連データにアクセスすることができ、本研究の論文投稿の責任を負う。Y Cheng、G Tan、Q Zhu、C Wangは本研究に等しく貢献した。

補足資料
補足資料
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謝辞
統計解析において貴重な助力をいただいた陸軍医科大学のLing Liu教授に感謝する。

情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。

データ利用声明
本原稿の作成に使用したすべてのシーケンシングデータは、China National GeneBank DataBase (CNGBdb, https://db.cngb.org/)に、16SシーケンシングについてはCNP0002130、メタゲノムシーケンシングについてはCNP0004940のアクセッション番号で登録されている。

匿名化されたデータは、研究責任者の合理的な要求に応じて提供される。プロポーザルは、科学的メリットに基づき、スポンサー、研究責任者、共同研究者により審査され、承認される。提案または要求が承認された後、データアクセス契約に署名した後、安全なオンラインプラットフォームを通じてデータを共有することができる。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2284247 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
本研究は、重慶市イノベーション・企業家精神リーダー人材育成優秀プログラムプロジェクト[CQYC20220303576]、財団強化プログラム技術分野基金プロジェクト[2021-JCJQ-JJ-1083]、中国国家自然科学基金[82172288]、陸軍医科大学科学技術イノベーション能力強化特別プロジェクト[2019XLC3040]、X.Liuへの重点開発プロジェクトGushu Municipal Hospital（Gsky20220106）の支援を受けた。
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