妊娠中期の羊水には細菌、真菌、古細菌が存在するか？

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オープンアクセス デ・グリュイター発行 2023年5月17日
妊娠中期の羊水には細菌、真菌、古細菌が存在するか？
https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/jpm-2022-0604/html


Roberto Romero氏 , Maria Teresa Gervasi氏 , Daniel B. DiGiulio氏 , Eunjung Jung氏 , Manaphat Suksai氏 , Jezid Miranda氏 , Kevin R. Theis氏 , Francesca Gotsch氏 , David A. Relman氏
Journal of Perinatal Medicine誌より
https://doi.org/10.1515/jpm-2022-0604
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要旨
目的
本研究は、臨床的適応のために妊娠中期に羊水穿刺を受けた患者の羊水中に細菌、真菌、または古細菌が検出されるかどうかを明らかにするために実施された。
方法
692例の妊娠から得られた羊水サンプルを、培養法とエンドポイントポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を組み合わせて検査した。羊水内炎症は、インターロイキン-6濃度が2,935 pg/mLを超えるものと定義した。
結果
培養法では0.3％（2/692例）、広域エンドポイントPCR法では1.73％（12/692例）、両法の併用法では2％（14/692例）で微生物が検出された。しかし、これらの症例のほとんど（13/14）は羊膜内炎症を認めず、分娩は正期産であった。したがって、ほとんどの患者における培養陽性またはエンドポイントPCR陽性は、明白な臨床的意義はないと思われる。
結論
妊娠中期の羊水は一般的に細菌、真菌、古細菌を含まない。羊水培養および分子微生物学的結果の解釈は、羊膜腔の炎症状態の評価によって助けられる。羊膜内炎症がないにもかかわらず、培養あるいは微生物シグナルによって判断される微生物の存在は、良性の状態であると思われる。
キーワード：絨毛膜羊膜炎；汚染；炎症；微生物調査；無菌子宮仮説
はじめに
羊膜腔は無菌であると考えられており、これは正常な環境下では出生後に微生物のコロニー形成が起こるとする「無菌子宮仮説」と一致する概念である [1], [2], [3] 。一部の研究者は、DNA配列決定技術を用いた場合に微生物が存在することを報告し、臨床的に健康な状態であっても、ヒトの羊水にはマイクロバイオームの証拠が含まれていると提唱している [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]。これらの知見は、培養法または分子微生物学的手法のいずれか、あるいは両方を組み合わせて用いたが、マイクロバイオームの証拠を見つけられなかった他の研究者の知見とは対照的である[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。本研究は、臨床的適応のために妊娠中期に羊水穿刺を受けた患者の羊水中に細菌、真菌、または古細菌が検出されるかどうかを調べるために実施された（表1参照）。
表1：
研究集団の臨床的特徴、社会人口統計学、および周産期の転帰。
特徴 n=692
nまたは中央値（IQR）
母親の年齢、37歳（35-39歳）
母親の人種
白人 683 (98.7)
黒人 3人 (0.43)
ヒスパニック 3 (0.43)
アジア系 3 (0.43)
無包茎 278 (40.2)
自然早産の既往 22 (3.2)
羊水穿刺時の妊娠週数 16.3 (15.9-16.7)
羊水穿刺の適応
高度の母体年齢 560 (80.9)
第1期または第2期のスクリーニング異常 63 (9.1)
母親の希望 49 (7.1)
超音波検査で胎児異常が疑われた 11 (1.6)
その他 9 (1.3)
分娩時の妊娠週数 39.6 (38.6-40.6)
早産（37週未満） 56 (8.1)
後期自然早産（32週以上）37例（5.3）
早期自然早産（32週未満） 4 (0.6)
適応早産 15 (2.16)
分娩経路
経腟分娩 524 (75.7)
帝王切開 168 (24.3)
性別
男性338人（49.2）
女性 349 (50.8)
出生体重、グラム 3335（3041-3600）
出生時体重パーセンタイル 43 (27.6-63.9)
妊娠低年齢児 42 (6.1)
IQRは四分位範囲。欠損データ： 欠測データ：性別（5）。
材料と方法
このレトロスペクティブコホート研究は、妊娠14週から26週の間に臨床的適応のために妊娠中期羊水穿刺を受けた単胎妊娠の無症状女性692人を対象とした（表1）。羊水は好気性細菌と嫌気性細菌、および性器マイコプラズマについて培養された。細菌、真菌、古細菌のリボソームDNA（rDNA）を増幅し、その特徴を明らかにするために、広範なエンドポイントポリメラーゼ連鎖反応（PCR）アッセイを、以前に詳述した方法 [19] を用いて実施した。7例では、定量的PCR [19] を行い、微生物負荷を評価した。インターロイキン（IL）-6の羊水濃度を測定し、特異的酵素結合免疫吸着法を用いて検証した。羊水中のIL-6濃度が2,935pg/mLを超えた場合に羊水内炎症と診断した。羊水の白血球数、グルコース濃度、グラム染色も行った。羊膜腔の微生物浸潤は、培養陽性の存在、またはブロードレンジPCRによる微生物配列の存在によって定義された。
検体および臨床データの収集は、Azienda Ospedaliera Treviso, Azienda Ospedale/Universita' Padova, Veneto Region, ItalyのInstitutional Review Boardの承認を得た。この施設は米国保健社会福祉省の連邦広域保証を受けている。この研究は、羊膜内炎症について以前に調査されたサンプルのサブセットに基づいている[12]。
カテゴリーデータはn（％）で、連続データはその分布に従って平均値［標準偏差（±SD）］または中央値［四分位範囲（IQR）］で示した。連続変数を群間および群間で比較するために、Kruskal-Wallis検定、次いでポストホック分析のためのMann-Whitney-Wilcoxon検定を行った。比率の比較は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いた。統計解析はR language and environment for statistical computing (www.r-project.org)を用いて行った。すべての解析において、両側p値<0.05を有意とみなした。
結果
培養法で0.3％（2/692例）、広域エンドポイントPCR法で1.73％（12/692例）、培養法とエンドポイントPCR法の組み合わせで2％（14/692例）の細菌が検出された（表2）。合計で、8つの細菌分類群、1つの真菌種（Candida albicans）、および古細菌は同定されなかった。2つの細菌分類群（Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosa）は培養のみで検出され、6つの細菌分類群（Ureaplasma、Acinetobacter、Mycoplasma hominis、Streptococcus agalactiae、Streptococcus、Sneathia）はPCRのみで検出された。微生物培養の結果と分子微生物学の結果には一致はみられなかった。重要なことは、定量的PCR法では、検査した7症例中5症例で検出限界以上のシグナルが得られなかったことである（表2）。
表2：
妊娠中期に羊水培養または微生物のエンドポイントPCRが陽性であった患者における羊水の炎症マーカーと妊娠転帰。
症例数 培養で同定された微生物 エンドポイントPCRで同定された微生物 微生物負荷 16S rRNA遺伝子コピー数 AF WBC, cells/mm3 AF グルコース, mg/dL AF IL-6, ng/mL GA at delivery, weeks
1 陰性 ウレアプラズマ 13,003 30 34 8.43 28.6
2 陰性 アシネトバクター 745 12 35 0.40 34.7
3 陰性 S. agalactiae NI 1 51 0.58 41.3
4 陰性 M. hominis NI 2 44 0.43 41
5 陰性 レンサ球菌 検出限界以下 5 45 0.60 41.4
6 陰性 スネアチア菌 NI 5 50 0.17 40.9
7 陰性 スネアチア菌 NI 2 44 0.48 39.1
8 陰性 カンジダ 検出限界以下 7 54 0.20 41.1
9 陰性 カンジダ NI 2 45 0.10 39.4
10 陰性 カンジダ 検出限界以下 11 46 0.06 39.3
11 陰性 カンジダ NI 1 55 0.41 38
12 陰性 カンジダ NI 2 50 0.3 37
13 黄色ブドウ球菌 陰性 検出限界以下 2 50 0.87 40.1
14 緑膿菌 陰性 検出限界以下 3 37 1.09 39.0
AF：羊水、IL-6：インターロイキン-6、GA：妊娠年齢、NI：情報なし、PCR：ポリメラーゼ連鎖反応、WBC：白血球数。
自然早産（妊娠37週未満）の有病率は5.78％（40/692）であったのに対し、自然早産（妊娠32週未満）の有病率は1.15％（8/692）であった。妊娠中期の患者の6.1％（42/692人）に無菌性の羊膜内炎症（IL-6＞2,935pg/mL、微生物が検出されない）が認められた。羊水サンプルに微生物が検出されたが炎症が認められなかった患者は、微生物が検出されなかった女性と同様の周産期転帰をたどった。羊水培養が陽性の患者には羊膜内炎症がみられず、全員が正期産であった。PCR陽性が羊膜内炎症と関連していたのは1例のみであり（表2の症例1）、特にPCRのみで検出され培養では検出されなかったウレアプラズマ（13,003 16S rRNA遺伝子コピー）の羊水微生物負荷が高い患者であった。この患者は妊娠28.6週で出産した。
考察
我々の所見は、妊娠中期の無症候性患者のほとんどが羊水から細菌、真菌、古細菌を検出できないことを示しており、これらの所見は過去の報告 [12], [13], [14], [15] と一致している。
羊水感染の標準的な診断は、検体の汚染リスクを最小限に抑える方法（経腹的羊水穿刺 vs. 子宮内圧カテーテル）で得られた羊水中の微生物の同定にかかっている [20] 。好気性および嫌気性細菌の培養は、これまでゴールドスタンダードであった。微生物ゲノムの保存領域を標的とするように設計されたプライマーまたは特定の微生物用のプライマーを用いたPCRを用いた分子微生物学的手法は、微生物検出のための培養を補完する方法として登場してきた [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] 。羊膜内感染の診断にこれらの方法を単独で、または組み合わせて用いることは、これまでに発表されている [19, 21, 23], [24], [25], [26, 29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] 。一般的に、分子微生物学的手法は培養法よりも感度が高い[40], [41], [42], [43]。培養法はまた、ベッドサイドや検査室での検体の汚染による偽陽性の結果を招きやすい [44], [45], [46] 。
今回の研究では、羊水培養が陽性であった2例が確認された。いずれの患者も羊膜内炎症の臨床的証拠（白血球数、グルコースおよびIL-6の濃度）を示さず、2例とも微生物のPCR結果は陰性で、その後分娩は正期産であった。これらの所見から、これらの症例における培養陽性は検体の汚染であることが示唆される。我々は以前に、羊膜内炎症がない場合の羊水培養陽性は、正期産と正常な転帰に関連する良性の状態であることを報告した [47] 。
ここでは、12例の患者が微生物のエンドポイントPCR陽性であったが、羊膜内炎症の証拠を示したのは1例のみであった（表2の症例#1）。この患者は妊娠28週で早産となり、組織学的に急性絨毛膜羊膜炎（母体の炎症反応）と菌膜炎（胎児の炎症反応）が認められた。これらの観察から、羊水培養が陰性であったにもかかわらず、PCR検査が真陽性であったことが示唆される。興味深かったのは、定量的リアルタイムPCRで微生物負荷が高かったことである。以前の報告では、羊水中の微生物負荷が、分子微生物学的検査の真陽性と偽陽性の鑑別診断に役立つ可能性が示唆されていた。
細菌16S rDNAのreal-time PCRによる微生物負荷の定量化を7症例で行い、そのうち5症例がエンドポイントPCR陽性、2症例が培養陽性であった。ほとんどの症例で、リアルタイムPCRは微生物核酸を検出しなかった。1例では微生物負荷が高く（13,003 16S rRNA遺伝子コピー）、この患者については前項で述べた。2例目では、アシネトバクターがエンドポイントPCRで同定されたが、16S rRNA遺伝子コピーは745コピーしかなかった。この患者には羊膜内炎症の証拠はなく（表2の症例2）、妊娠34週で出産した。胎盤には急性組織学的絨毛膜羊膜炎や真菌炎の証拠は認められなかった。
我々は、臨床的に無症状の患者の妊娠中期の羊水には、一般的に細菌、真菌、古細菌は含まれないと結論付けた。羊水培養と分子微生物学的結果の解釈は、羊膜腔の炎症状態の評価と微生物配列の定量化によって助けられる。羊膜内の炎症がないにもかかわらず、培養による微生物の存在やエンドポイントPCRによる微生物のシグネチャーが認められる場合は、良性の状態であると思われる。
共著者 ロベルト・ロメロ（MD, DMedSci）、ユニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services (NICHD/NIH/DHHS), Bethesda, MD, and Detroit, MI, USA）学内研究部門産科・母体胎児医学部門妊娠研究部門（Pregnancy Research Branch, Division of Obstetrics and Maternal-Fetal Medicine, Division of Intramural Research）、ロベルト・ロメロ（MD, DMedSci）； ミシガン大学産婦人科（米国ミシガン州アナーバー）、ミシガン州立大学疫学・生物統計学部（米国ミシガン州イーストランシング）、E-mail： romeror@mail.nih.gov；およびDavid A. Relman, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA; Infectious Diseases Section, Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, USA; and Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA, relman@stanford.edu。
この研究は、ミシガン州デトロイトにあるNICHD/NIH/DHHSの周産期学研究部門（Perinatology Research Branch）で実施された。同部門はその後、NICHD/NIH/DHHSの妊娠研究部門（Pregnancy Research Branch）に名称変更された。
資金源： ユニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所
賞識別子／助成金番号 契約番号：HHSN275201300006C
資金源 ウェイン州立大学
賞識別子／助成金番号 未指定
謝辞
Maureen McGerty (Wayne State University)による原稿の批評的読解と編集支援に感謝する。
研究資金 本研究の一部は、米国保健社会福祉省国立衛生研究所（NICHD/NIH/DHHS）ユニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）の産科・母体胎児医学部門（Division of Obstetrics and Maternal-Fetal Medicine, Division of Intramural Research）周産期学研究部門（Perinatology Research Branch）から、また一部はNICHD/NIH/DHHSの契約番号HHSN275201300006Cの連邦資金から支援を受けた。また、Stanford大学のThomas C. and Joan M. Merigan Endowment（Relman博士）からも助成を受けた。Romero博士は、米国連邦政府職員としての公務の一環として本研究に貢献した。
著者の貢献： 著者全員が本原稿の全内容に責任を持ち、投稿を承認した。
競合利益： 著者らは利益相反はないと述べている。
インフォームド・コンセント インフォームド・コンセント：本研究に参加したすべての個人からインフォームド・コンセントを得た。
倫理的承認： ヘルシンキ宣言（2013年改訂版）の信条に従い、Azienda Ospedaliera Treviso, Azienda Ospedale/Universita' Padova, Veneto Region, ItalyのInstitutional Review Boardの承認を得た。
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    受理済み： 2022-12-12
    受理：2023-01-14
    オンライン掲載：2023-05-17
    印刷出版：2023-09-26
    © 2023 the author(s), published by De Gruyter, Berlin/Boston
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