腸内細菌-代謝産物軸： 大腸がん進行の敵か味方か

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生物医学・薬物療法
第173巻 2024年4月, 116410
総説
腸内細菌-代謝産物軸： 大腸がん進行の敵か味方か
著者リンク オーバーレイパネルを開くHao Wu a 1, Wenmeng Ma a 1, Yiyao Wang a 1, Yuanyuan Wang b, Xun Sun a, Qianqian Zheng c
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https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116410
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要旨
腸内細菌叢と大腸癌の発症、進行、転移との間に複雑な相互関係があることは、拡大する一連の研究によって実証されている。動物モデルおよびヒトを対象とした研究のいずれにおいても、食事摂取によって左右される様々な代謝活動における腸内細菌の役割が一貫して強調されている。これらの活動には、アミノ酸代謝、炭水化物発酵、胆汁酸の生成と調節などが含まれる。これらの代謝誘導体は、結腸直腸癌の進行に大きく関与していることが明らかにされている。本書は、腸内細菌と、アミノ酸の分解、脂肪酸代謝、胆汁酸合成に由来する代謝産物とのダイナミックな相互作用を丹念に調べた総説である。特に胆汁酸は、腫瘍の発生を促進する可能性のある発癌性が認められている。広範な研究により、腸内細菌叢が大腸癌の複雑な病態に相互に影響を及ぼすことが明らかになっている。さらに、食生活の改善やプロバイオティクスの補充など、腸内細菌叢を調節する戦略は、大腸癌の予防と補助的治療の両方に有望な手段を提供する可能性がある。とはいえ、これらの知見を裏付け、大腸癌発生における基本的なメカニズムの理解を深めるためには、さらなる研究が不可欠である。

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略語
5-HT,5-ヒドロキシトリプタミンAAA,芳香族アミノ酸AAs+,アミノ酸完全培地AhR,アリール炭化水素受容体AKT1,プロテインキナーゼBサブタイプαAP-1,アクチベーター・プロテイン1APC,大腸腺腫症ASBT、 apicalナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターBA、BAs、胆汁酸BCAA、分岐鎖アミノ酸BCFAs、分岐鎖脂肪酸BSEP、胆汁酸塩輸出ポンプCA、コール酸CD、システイン脱硫酵素CDCA、チェノデオキシコール酸COX-2、シクロオキシゲナーゼ-2CRC、 大腸がんCul4A-DDB1,カリン4A-DNA損傷結合タンパク質1CXCL10,ケモカインC-X-Cモチーフリガンド10CYP7A1,コレステロール7α-水酸化酵素CYP7B1,オキシステロール7α-水酸化酵素CYP8B1,ミクロソームステロール12α-水酸化酵素DCA、 デオキシコール酸DFMO、α-ジフルオロメチルオルニチンDOC、デオキシコール酸DSS、デキストラン硫酸ナトリウムEMT、上皮間葉転換ERK1/2、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ1/2FGF15/19、線維芽細胞増殖因子15/19FGFR4、 線維芽細胞成長因子受容体4FXR,ファルネソイドX受容体GABA,4-アミノ酪酸GCN2-ATF4,全般制御非抑制性2活性化転写因子4GM,腸内細菌叢軸GPR109A,ニコチン酸受容体1GPRS、 Gタンパク質共役型受容体GSK-3β,グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βH2S,硫化水素HDAC,ヒストン脱アセチル化酵素HDAC3,ヒストン脱アセチル化酵素3HFD,高脂肪食HPD,高タンパク質食IAA,インドール-3-酢酸IBABP,回腸胆汁酸結合タンパク質IBD、 炎症性腸疾患IDO、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼIFN-γ、インターフェロン-γIGF-1/2、インスリン様成長因子1/2IGF-1R、インスリン様成長因子-1受容体IL-1、IL-12、IL-6、インターロイキン-1/12/6JAK2/STAT3、 ヤヌスキナーゼ2/シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子3KLF4,Krüppel-like factor 4Kyn,kynurenineLCA,石コール酸LDL,低密度リポタンパク質Lgr5,ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体5LPD,ライブP. distasonisLPS,リポ多糖MAPK,マイトジェン活性化プロテインキナーゼMCA,ムリコール酸MCP-1,単球走化性因子-1MCT-1,モノカルボン酸トランスポーター1MDSC,骨髄由来抑制細胞MO3PUFAs、 海洋性オメガ3多価不飽和脂肪酸MRP2,多剤耐性関連タンパク質2MTORC1,哺乳類ラパマイシン複合体1NDC,難消化性炭水化物NF-κB、 Nuclear factor kappa BNLPR3 inflammasome,NOD-like receptor protein 3 inflammasomeNLRP6,NLR family pyrin domain containing 6Nos2,nitric-oxide synthase 2ODC,ornithine decarboxylaseONS、 経口栄養補助食品Ostα/Ostβ、有機溶質トランスポーターα-βPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB/哺乳類ラパマイシン標的シグナル伝達経路PIP2、 phosphatidylinositol-4,5-diphosphatePIP3,phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphatePRMT1,タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1PTEN,Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10PTI,ポリアミン輸送阻害剤PTNM,病原性ステージRS,レジスタントスターチSAM,S-adenosylmethionineSCAD,短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼSCFAs,短鎖脂肪酸SESN2、 sestrin2SGG,ストレプトコッカス・ガロリティカス亜種STRA6,レチノイン酸6TAM,腫瘍関連マクロファージTGR5,武田Gタンパク質胆汁酸受容体5TNF-α,腫瘍壊死因子αTNM、 腫瘍リンパ節転移分類Trp,トリプトファンT-βMCA,タウロ-β-ムリコール酸UC,潰瘍性大腸炎UDCA,ウルソデオキシコール酸ZO-1,Zonula occludens 1
キーワード
腸内細菌叢アミノ酸代謝食品発酵SCFABile酸

1. はじめに
   ヒトの腸内微小環境は、腸内細菌と宿主とが共創する複雑な生態系であり、その恒常性は代謝や免疫機能に極めて重要である。腸内細菌叢とは、ヒトの腸管内に棲息する細菌を指す。ヒトの腸内には2000種以上の微生物が存在すると考えられている。腸内細菌の数は1×1014以上であり、そのほとんどがバクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、放線菌（Actinomycetes）に属している。腸内細菌叢は、アミノ酸代謝、食物発酵、胆汁酸合成などのプロセスに関与し、代謝の再プログラミングに積極的に寄与している[1]。二次胆汁酸やアミノ酸代謝など、その代謝産物はシグナル分子や特異的受容体として利用され、細胞の挙動を制御することができる [2]。腸内細菌-食餌性代謝産物軸は、大腸がん細胞の毒性に直接的な役割を果たすだけでなく、腫瘍微小環境の免疫細胞を制御し、腫瘍細胞のDNA損傷や腫瘍微小環境への炎症性メディエーターの浸潤を引き起こすことで、間接的な役割も果たしている。マクロゲノム研究により、フソバクテリウム・ヌクレアタムはCRC組織において周囲の非腫瘍組織よりも豊富であることが明らかになった。さらに、フソバクテリウム・ヌクレアタムの量はCRC組織におけるCD3 T細胞密度と逆相関していた[3]。クロストリジウム・ヌクレアタムは、CRCにおいて活性酸素種（ROS）や炎症性サイトカイン（IL-6やTNFなど）の生成を促進することが証明されている［4］。

最新のGlobal Cancer Reportによると、大腸がん（CRC）は世界で2番目に頻度の高い（10.0％）がんであり、がん死亡の2番目の原因（9.4％）である[5]。遺伝的変数（年齢、性別、大腸ポリープを含む）と環境因子（高脂肪食や喫煙など）がCRCを引き起こす。腸内細菌叢が「炎症-腺腫-悪性腫瘍」の順序を制御することにより、大腸がんの発症と進行に影響を及ぼすことが、いくつかの試験コホート解析や研究で示されている [1], [6], [7] 。

CRCの進行と発症は、Clostridium septicum、Bacteroides fragilis、Helicobacter pylori、Streptococcus bovis、Fusobacterium nucleatumなどの影響を受けている[8]、[9]。有益な腸内微生物の数のバランスが崩れると、慢性的な炎症や発癌性化学物質の生成を促し、その結果腫瘍が増殖する可能性がある。健康な人と比べて、大腸がん患者はマイクロバイオームの多様性が低い [10] 。臨床研究において、腸内細菌はCRCの発生に直接関係している。CRCはF. nucleatum、Peptostreptococcus stomatis、Parvimonas micro、Solobacterium mooreiと大きく関連している [11] 。発癌における腸内細菌叢の潜在的な媒介機能を示すものとして、Caoらは、抗生物質への幼少期の曝露と60歳以降の大腸腺腫の発生率との間にかなりの正の関係があることを発見した [12] 。腺腫はCRCにおいても重要な前癌腫瘍である。腺腫患者では腸内細菌の多様性が著しく低下している [13] 。この分類研究では、バチルス属とガンマプロテオバクテリアが有意に増加し、ルミノコッカス科、クロストリジウム科、およびラクノスピラ科が有意に減少した。温帯バクテリオファージは、宿主細菌群集と相互作用し、その構成を変化させることによって疾患の発症を早めるため、細菌に加えてCRCの発症にも関連している [11] 。LPS形成、ポリアミン合成、酪酸代謝、酸化的リン酸化は、腸内微生物の活性という観点からCRCの発症と進行に関連している。例えば、Mucispirillum schaedleriは炎症を亢進させ、LPSの生成を促す。上記の結果から、腸内細菌叢を調節することは、CRC治療の有効性を向上させ、副作用を軽減するための有望な戦略である。

本総説では、アミノ酸代謝、食物発酵、胆汁酸の合成と輸送という3つの観点から、腸内細菌とCRCの進行との関連を検証する。腸内細菌が関与する発癌性大腸癌の食事リプログラミングのメカニズムに焦点を当て、食事介入療法の研究進展を要約し、CRCの予防および治療としての腸内細菌叢の調節および参加型食事代謝リプログラミングプログラムの展望と意義について論じている。

1. アミノ酸代謝はCRCに必須の役割を果たす

アミノ酸発酵は、アミン、フェノール、インドール、含硫化合物などの有害物質を含む多くの副産物を産生する。アミノ酸異化の初期段階において、腸内細菌叢はカルボン酸とアンモニアを生成する脱アミノ化と、アミンと二酸化炭素を生成する脱炭酸という2つの重要な役割を担っている。健康なボランティアを対象に、普通食と高タンパク食を6週間摂取させた後の腸内細菌の変化を比較したある研究では、クロストリジウム属、バチルス属、硫酸還元菌の存在量に変化はなかったが、ビフィドバクテリウム属と総菌数は低下していた[15]。分岐鎖アミノ酸の摂取は、栄養不良を改善し、肝不全の進行を減少させ、肥満に関連する結腸がんを大幅に抑制する可能性が示されている[16]。さらに、分岐鎖アミノ酸（BCAA）の補給が、大腸粘膜におけるIGF-1R、GSK-3β、Aktのリン酸化を抑制し、β-カテニンが蓄積した陰窩の数を有意に減少させることも示されている。最近の研究では、食事にBCAAサプリメントが含まれていたマウスは、レプチン、トリグリセリド、総コレステロール、インスリン、IGF-1、IGF-2の血清レベルも低かった[17]、[18]。要するに、腸内代謝アミノ酸の産物は腸内微生物と相互作用し、CRC発がんに関与する可能性がある。腸内微小環境におけるアミノ酸代謝産物の細菌叢および腫瘍細胞への影響を図1に示す。

図1
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図1. アミノ酸異化物が腸内細菌叢に影響を及ぼす経路と大腸発癌におけるその役割。食物タンパク質は腸管で含硫アミノ酸、芳香族アミノ酸、アルカリ性アミノ酸に分解され、バチルス菌、クロストリジウム菌、大腸菌などの様々な腸内細菌によって分解・発酵され、インドール、フェノール、H2S、アミン、アンモニアを産生する。インドールはAhR、T-regを活性化し、抗炎症の役割を果たす。フェノールのレベルは、多様な腸内細菌叢と正の相関を示し、腸内pHを制御することができる。硫化水素（H2S）は、AktとERKのリン酸化を促進することにより、大腸がんの進行を促進する可能性がある。一方、ポリアミンはTLR2を発現させ、さらに腸の炎症に関与するNLRP6を制御することができる。アンモニアは、複数のシグナル伝達経路を含む多段階の炎症カスケード反応に関与することで、大腸上皮細胞におけるシグナル伝達に関与している。AhR：アリール炭化水素受容体；Akt：プロテインキナーゼBサブタイプα；ERK：細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ1/2；H2S：硫化水素；NLRP6：NLRファミリーピリンドメイン含有6；TLR2： Toll様受容体2。

1.1. CRCに影響を与えるアミノ酸の分類
1.1.1. 含硫アミノ酸
メチオニンとシステインは主要な含硫アミノ酸である。メチオニンと硫化水素は、メチルメルカプタンとシステインの代謝過程で生成される [19] 。メチオニンは、葉酸とメチオニンのサイクルによってS-アデノシルメチオニン（SAM）に変換され、S-アデノシルホモシステイン（SAH）に変換される。最終的に、このプロセスはセリンの産生につながる。このように、メチオニン制限（MR）は、miR-320dをアップレギュレートしてc-Mycの発現を阻害することにより、大腸がん幹細胞の化学療法感受性を増強する能力を有する[21]。メチオニンは、S-アデノシルメチオニン（SAM）の基質として、腫瘍細胞にとって重要なメチル供与体であり、必須アミノ酸である。CRC細胞では、Cul4A-DDB1がユビキチン化を媒介し、セリンレベル、グリシン、S-アデノシルメチオニン（SAM）を上昇させる[22]。含硫アミノ酸は、硫化水素、アンモニア、アセトアルデヒド、システアミンに加えて、チアゾール、チオフェン、その他多くの含硫化合物を生成する。多くの細菌が、ゲノム中に含硫アミノ酸の必須分解酵素を含んでいる。腸内細菌叢が産生する酵素は、発癌物質を活性化または抑制することにより、腫瘍の成長を制御することができる。それにもかかわらず、腸内細菌叢のバランスが崩れると、腸内細菌叢異常症として知られ、微生物叢が産生する酵素の適切な機能が阻害される可能性がある。その結果、有害化合物の生成や合成、発がん物質の活性化につながる可能性がある [23] 。

1.1.2. 芳香族アミノ酸
三大芳香族アミノ酸には、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンが含まれる。芳香族アミノ酸の分解により、様々なインドールやフェノール化合物が生成される。トリプトファン（L-トリプトファン、Trp）は分解されてトリプタミンとインドールを作り、その内因性代謝物は腸管免疫恒常性といくつかの免疫疾患に関与している。トリプトファンからインドールへの代謝は、様々なバクテロイデス属細菌と腸内細菌科細菌に依存している[24]。チロシンの代謝産物は、チラミン（4-チロシン）、フェノール、ピルビン酸である。ほとんどの腸球菌は脱炭酸によってチラミンを産生する [25]。ヒトの体内では、4-チロシンはカテコールアミンの放出に関与しており、血管系に影響を及ぼし、片頭痛や脳卒中のリスク上昇につながるという仮説が立てられている[26]。腸内細菌叢はフェニルアラニンを代謝し、フェニルエチルアミンとトランス-桂皮酸を生成する。フェニルエチルアミンは脳内の神経伝達物質であり、細胞外液中のドーパミン量を増加させ、気分に影響を与える[27]。in vitro発酵アッセイにより、ヒト大腸由来の7菌株（Clostridium bartlettii、Eubacterium hallii、Parabacteroides distasonis、Bacteroides fragilis、Bacteroides ovatus、Bacteroides eggerthii、Bacteroides thetaiotaomicronなど）がAAA（芳香族アミノ酸）の代謝に関与し、フェニル酢酸と4-ヒドロキシフェニル酢酸を産生することが明らかになった。また、AAAAの代謝産物であるフェニル酢酸は、大腸のStreptococcus faecalis属、Streptococcus digestives属、Clostridium unclassified属、Subdoligranulum属、Erysipelotrichaceae属と負の相関を示し、Streptococcus属と正の相関を示すことが明らかになった[28]。

1.1.3. アルカリ性アミノ酸
アルギニン、リジン、ヒスチジンは3つのアルカリアミノ酸である。アルカリ性アミノ酸は、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、ラクトバクテリウム、ストレプトコッカスなど、腸内の様々な細菌に依存して、脱炭酸によってアミンの副生成物を形成する[29]。アルギニンの脱炭酸により、ドブタミンやオルニチン、グルタミン酸などのアミノ酸が得られる。そしてグルタミン酸は脱アミノ化され、4-アミノ酪酸（GABA）が得られる。GABAは脳の特定のニューロンを活性化し、Tリンパ球の増殖に影響を与え、身体の免疫反応を調節する[30]、[31]。ヒスチジン異化作用は、ヒスタミンを産生する方法である。研究によると、細菌によって産生されたヒスタミンが存在すると、腸内細菌は動き回ることができなくなり、ヒト単核樹状細胞に影響を与え、in vitroではIL-1およびIL-12、in vivoではTNF-αの産生を阻害するからである[32]、[33]。

一般的に、腸内微生物とそれらが産生するアミノ酸代謝産物は、CRCの発症に重要な役割を果たしている。CRCの発症と進行は、CRC関連細菌と代謝産物の相互作用によって影響を受ける可能性がある。

1.2. 様々なアミノ酸代謝産物による大腸癌の制御
1.2.1. 含窒素化合物
インドール化合物はトリプトファンの主な細菌代謝産物である。第一に、トリプトファンはインドール-3-酢酸（IAA）を生成し、第二に、IAAは脱炭酸され、糞便臭に変換される [34], [35]. トリプトファンのインドールへの変換には、ストレプトコッカス属やラクトバチルス属を含む多数のトリプトファナーゼ活性を持つアナフィラトキシゲン細菌や腸内細菌科細菌が必要である[24]。ある研究によると、ヒトの炎症性腸疾患（IBD）に関連する遺伝子であるCard9を欠損したマウスは、腸内炎症性微生物のレベルが高く、大腸炎を起こしやすく、腸の恒常性を失い、インドール誘導体を欠き、IL-22のレベルが低く、CARD9欠損のIBD患者と同様であった[39]。大腸の炎症は、大腸がんで突然変異が蓄積する過程の一つであることが知られている。芳香族受容体（AhR）はインドールの受容体で、細胞質転写因子として上皮細胞、免疫細胞、腫瘍細胞に発現している [40] 。代謝産物はAhRと相互作用して腸の恒常性を維持し、病原菌の感染を抑制し、腸管バリアの完全性を維持し、黄砂誘発性大腸炎の症状を有意に軽減することから、AhRシグナル伝達はバリアサイトの免疫反応において極めて重要な役割を担っている［41］。AhRの活性化は炎症を抑制するだけでなく、がんの予防効果もある。大腸がんは、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）を触媒とする代謝産物キヌレニン（Kyn）を阻害することで予防・治療できる可能性がある。これは、AhRとFoxp3プロモーターとの結びつきを弱めることによって達成される［42］。全体として、インドール代謝産物には、AhR依存的に炎症を抑制し、腸管バリア機能の完全性を維持し、腸管幹細胞の過剰な増殖を抑制し、結腸腫瘍の発生を予防する効果がある。

1.2.2. フェノール類（フェニルプロパノイド）
フェニルアラニンはまずフェニルピルビン酸に分解され、大腸でフェニル乳酸に変換され、フェニル酢酸とフェニルプロパノイド酸を生成する。チロシンの一次代謝産物はフェノール、p-クレゾール、フェニルプロパノイド酸である。上皮細胞、特に結腸細胞はかなりの量のフェノールを吸収する。残りは、腸管内腔から循環や肝臓に至る間に部分的に分解された後、p-クレゾールとして尿中に排出される。In vitro発酵アッセイにより、ヒト大腸由来の7菌株（Clostridium bartlettii、Eubacterium hallii、Parabacteroides distasonis、Bacteroides fragilis、Bacteroides ovatus、Bacteroides eggerthii、Bacteroides thetaiotaomicronなど）がAAA（芳香族アミノ酸）の代謝に関与し、フェニル酢酸と4-ヒドロキシフェニル酢酸を産生することが明らかになった。また、AAAAの代謝産物であるフェニル酢酸は、大腸のStreptococcus faecalis属、Streptococcus digestives属、Clostridium unclassified属、Subdoligranulum属、Erysipelotrichaceae属と負の相関があり、Streptococcus属と正の相関があることが判明した[28]。

1.2.3. H2S
硫化水素 (H2S) は、大腸内細菌が含硫アミノ酸や無機硫化物を代謝して産生する代謝産物である。システインはシステイン脱硫酵素（CD）によってピルビン酸、アンモニア、H2Sに異化され、生成されたピルビン酸はさらにアラニンを生成するためにトランスアミノ化される。この代謝過程は、大腸菌、サルモネラ菌、結核菌、ヘリコバクター・ピロリ菌など、多くの腸管病原微生物で見つかっている。大腸菌（クロストリジウム、エンテロバクター、クレブシエラ、ストレプトコッカス、デスルホビブリオなど）も体内にCDをコードする遺伝子を持っている[44]。大腸菌や黄色ブドウ球菌などの多くの細菌は、システインからのH2S生成に重要な触媒酵素であるシスタチオニンβシンターゼ、シスタチオニンγリアーゼ、3-メルカプトピルビン酸硫酸転移酵素の類似体も合成する[45]、[46]。

H2Sは、大腸疾患や炎症の病因として疑われる化合物である。H2Sは、AktとERKをリン酸化することにより、大腸がんSW480細胞とHCT116細胞の増殖を促進することが報告されている [47]。逆に、別の研究では、健康なラットのH2S合成を阻害すると、小腸と結腸で組織破壊と炎症反応が起こり、結腸でH2Sを補充すると大腸炎の発症が有意に抑制されることが発見された [48], [49]．

1.2.4. アミン
腸内でアミノ酸が脱炭酸されると、アミンが生成される。5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）はトリプトファンの脱炭酸によって生成され、消化器系は体内の5-HTのほぼ95％を産生する。ある研究では、無菌マウスの血液中の5-HT濃度が正常な対照群と比べてかなり低いことが発見され、腸内細菌が5-HT合成に不可欠な役割を果たしていることが示唆された[50]。腸内では、カンジダ属、連鎖球菌、大腸菌、腸球菌などの細菌がトリプトファンを5-HTに直接変換することができる[51]。

ポリアミンは、宿主組織や腸内細菌叢によって代謝されるスペルミジン誘導体であり、プトレシンやスペルミジンを含む。ラット盲腸内のBacteroides thetaiotaomicronとFusobacterium variumは、それぞれプトレシンとスペルミジンの産生に関与している[52]、[53]。さらに、ポリアミンは、ラクトバチルス属、ヴェロノコッカス属、ビフィドバクテリウム属、クロストリジウム属などの腸内細菌によっても合成される[54]。ポリアミンは、Toll様受容体TLR2の発現、ムチン産生、E-カルシンムチン誘導を介して腸上皮細胞のバリア機能を改善することにより、腸の健康を促進する。しかしながら、ある研究では、ヒスタミンとスペルミンがNLRP6炎症小胞を制御することによって腸のバリア機能を弱め、IL-18分泌の減少につながることがわかった[55]、[56]、[57]。ポリアミンにも抗炎症作用がある。ポリアミンはマクロファージにおいて、LPS誘発IL-1およびIFN-γを減少させ、IL-10合成を増加させることにより、抗炎症作用を有する[58]。ポリアミン合成の律速酵素であるオルニチン脱炭酸酵素（ODC）の骨髄特異的欠失は、M1免疫反応を促進し、ピロリ菌感染時の胃炎レベルを上昇させるが、DSS誘発性大腸炎は緩和される［59］。ある研究では、がん細胞におけるポリアミン代謝産物の増加を発見し、その中には陽性大腸がん組織におけるスペルミン代謝の最終産物であるN(1), N(12)-ジアセチルスペルミンの有意な増加が含まれており、ポリアミン代謝産物がCRCの形成に関係していることを示唆している［60］。何十年もの間、研究者たちはポリアミンと癌の関係を研究してきた。ポリアミンは抗癌作用があると同時に腫瘍促進作用もあるようである。発癌におけるポリアミン経路の重要な役割から、これを標的とすることで、腫瘍の予防と治療の両方に貢献できる可能性がある。大腸癌の発生における微生物と宿主のポリアミン代謝の複雑な相互作用については、さらなる研究が必要である。

1.2.5. アンモニア
大腸内のアンモニアは主に尿素の加水分解とアミノ酸の脱アミノ酸に由来する。正常な状態では、肝臓で合成された尿素の15％が腸管上皮を経由して門脈に吸収される。腸管表面に生息する細菌はウレアーゼを持っており、尿素をCO2とNH3に加水分解する。腸管内腔に存在するアンモニアは血流に浸透し、排尿によって排出される。この過程が腸肝循環となる。尿素の加水分解は、主に細菌ウレアーゼの作用によるもので、バクテロイデス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、アスペルギルス、クレブシエラなど、大腸内の多くの細菌によって産生され、非常に活性が高い [61] 。細菌の分解と内因性窒素の再利用により、上部結腸細胞は慢性的にアンモニアを含む環境にさらされる。アンモニアの蓄積は、大腸粘液層細胞の増殖を阻害し、大腸表皮細胞の形態と代謝を変化させ、大腸細胞の寿命を縮め、さらには腸の腫瘍化を促進する。

一般に、腸内アミノ酸代謝産物と細菌との間には有意な相互作用があり、大腸癌の発生に影響を及ぼす可能性がある。腸内アミノ酸代謝産物とマイクロバイオームは大腸癌の各ステージで変化し、CRCのより良い診断と予防のためのアイデアを提供する。

1. 食品発酵と腸内細菌の相互作用はCRCに大きく影響する

食事の3大要素である炭水化物、脂肪、タンパク質は微生物叢によって発酵を受け、その結果、ヒトの健康に大きな影響を与える様々な副産物が生成される。CRCの発症では、腸内微生物生態と食事摂取との間の共生代謝相互作用が、CRCに関連する腸内細菌の形成に重要な役割を果たしている[62]。大腸がんにおける炭水化物および脂肪由来の代謝産物の影響を受けた腸内細菌叢の構造の変化を表1にまとめた。

表1. 大腸癌発症における炭水化物および脂肪代謝産物の腸内細菌叢への影響。

食品 CRC への影響 代謝産物 関連微生物 参考文献
炭水化物 腫瘍抑制因子 酪酸固形物 [65], [85］
(酢酸およびプロピオン酸
酢酸およびプロピオン酸 バクテロイデス属細菌↑ [65], [85］
脂肪腫促進 Firmicum/Bacteroides ↑ [107], [108], [109］
クラミドモナス/バクテロイデス↑ [111］
ビフィズス菌↓ [117], [118］
1.3. 糖質の発酵産物はCRCに影響を与える
1.3.1. 短鎖脂肪酸（SCFA）
腸内細菌叢が産生する主要なカルボン酸、および微生物叢と宿主との相互作用の中間体は、炭水化物の発酵によって産生される短鎖脂肪酸（SCFA）である。炭水化物とアミノ酸のバリンおよびロイシンをそれぞれ嫌気性発酵させると、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAや、イソ酪酸、イソ吉草酸などの分岐鎖脂肪酸（BCFA）が生成される［63］。ヒトの健康にとって重要であるため、SCFAは注目されている[64]。健康に有益な3つのSCFAである酢酸、酪酸、およびプロピオン酸は、CRCに含まれている［65］。研究によると、SCFAはその抗増殖活性および抗炎症活性を通じて、用量依存的かつ部位依存的にCRCのリスクを低下させると一般的に考えられている[66]、[67]。大腸がん患者の血漿中SCFA含量は有意に減少しており、これはSCFAの減少がCRCの進行を促進することを証明している［68］。SCFAを産生する主な微生物叢細菌は、クロストリジウムClostridiaとファーミキューテスFirmicutes（クラスIV）と真正細菌Eubacteria（クラスタXIVa）に分けられる [69], [70], [71]。バクテロイデス属の細菌は主に酢酸とプロピオン酸を生成し、一方、ファーミキューテス属の細菌（ロゼブリア属とクロストリジウム属）は主に酪酸を生成する [72], [73]。

ニコチン酸受容体1(GPR109A)や遊離脂肪酸受容体3(FFAR3またはGPR41)など、いくつかのSCFA受容体がGタンパク質共役型受容体(GPRS)であることが発見されている[74]。GPR41とGPR109Aと呼ばれるGタンパク質共役型受容体（GPCR）は、脂肪細胞、免疫細胞、腸上皮細胞上に存在する。SCFAは内因性GPCRアゴニストとして、生理学的プロセスに大きな影響を与える[75]、[76]。レプチンホルモンの発現、エネルギー消費量の増加、および摂食量の減少は、GPR41と相関している [74], [77]。よく知られた脂質低下剤はナイアシンである。酪酸はGPR109Aを活性化し、ニコチン酸の働きと同様に、大腸炎や大腸がんの発症を予防することができる [78] 。GPR109Aは、脂肪細胞におけるトリグリセリドの加水分解（脂肪分解）を阻害し、血中トリグリセリドおよび低比重リポ蛋白（LDL）濃度を低下させ、動脈硬化活性を低下させる。酢酸およびプロピオン酸は、細胞表面受容体GRP43を活性化することにより、好中球の走化性を引き起こす [77]。

結腸細胞が使用する3つの主要なSCFAエネルギー源は、酢酸、プロピオン酸、酪酸である。好気性解糖は、形質転換したCRC細胞が主に使用する。CRC細胞は健康な大腸細胞よりもSCFAに対して敏感であることから、CRC細胞は細胞の平衡を保つために重要であることが示唆される。マイクロバイオームを制御することは、腸内のSCFA量を変化させるCRCの予防／治療法として実行可能になっている。腸細胞における主要な膜貫通トランスポーターは、アクアポリン、ナトリウム結合モノカルボン酸トランスポーター1、モノカルボン酸トランスポーター（MCT-1）など、特異的なSCFAトランスポーターとして同定されている[79]。大腸癌の発症と転移は、酪酸H2Sや細菌毒素などの腸内細菌叢の代謝産物に影響されることが一般的に認められている [80], [81]．

1.3.2. 酪酸塩
酪酸塩はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であり、がん細胞の増殖を制限し、細胞のアポトーシスを誘導することができる[82]。酪酸塩は核に直接侵入する能力を持ち、ヒストン脱アセチル化酵素1を効果的に阻害し、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）を低下させる[83]。CRC細胞における酪酸の自動酸化を抑え、酪酸ががん細胞に蓄積するようにすることで、CRCの増殖を阻害する [84] 。酪酸は主にファーミキューテス（RoseburiaとClostridium）によって産生される[65]、[85]。

c-Mycの発現を制御することにより、酪酸はマイクロRNA-92a（miR-92a）の転写を減少させ、ホスファターゼとテンシンホモログ（PTEN）の発現を増強する。したがって、酪酸はホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）の影響を打ち消し、大腸がん細胞の増殖を低下させ、アポトーシスを促進する。クリッペル様因子4（KLF4）とその下流のp21を標的とすることにより、CRCにおけるmiR-92aの過剰発現はCRCの発生と浸潤を促進し、一方、miR-92aの減少はがん細胞にアポトーシスを起こさせる [86], [87], [88]。さらに、Mir-92aはPTENの発現を阻害する。PTENはPI3Kシグナル経路の必須ネガティブレギュレーターとして働き、第10染色体の10q23領域に位置する [89] 。ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸（PIP2）は、活性化PI3Kによってホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PIP3）に変換され、外部刺激（インスリン、成長ホルモン、ケモカインなど）に応答してリン酸化され、Aktを活性化する。PIP3を脱リン酸化してPIP2を生成することにより（従ってPI3Kシグナルカスケードをブロックする）、PTENはPI3Kと闘うのを助ける。酪酸塩はまた、ヒストン脱アセチル化酵素3（HDAC3）活性を阻害することにより、プロテインキナーゼBサブタイプα（AKT1）および細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）のリン酸化を低下させ、その後の細胞の動きを阻害し、最終的にCRC細胞の転移と浸潤を阻害する [91] 。

酪酸塩は、miR-203をアップレギュレートし、Hakaiを直接標的としてその発現を低下させることにより、CRC細胞死を促進する一方で、CRC細胞の増殖、コロニー形成、浸潤を抑制する [92] 。がん細胞株やCRC組織では、MiR-203の発現が著しく少ない。病期（pTNM）と腫瘍の大きさがこの低発現と関連している [93] 。ハカイはMiR-203によって明確に標的化され、そのレベルを下げ、細胞分裂を阻止する。以前の研究によると、上皮細胞は癌の初期段階で上皮間葉転換（EMT）として知られるプロセスを経る。これは、接着の主成分であるE-カドヘリンが消失し、細胞間接触が破壊されることで示される。HakaiはE3ユビキチンリガーゼで、E-カドヘリンのリン酸化に結合して分解することにより細胞接着を制御する。Hakaiの発現は、分化型TNM病期分類（I-IV）を利用した健康なヒト結腸組織と比較して、大腸癌および腺腫で高かった。E-カドヘリンの阻害は、N-カドヘリン発現の増殖と癌化能を増加させる。同時に、上皮細胞におけるハカイの過剰発現もまた、細胞の形質転換、間葉系表現型、浸潤行動を引き起こす [94] 。

1.3.3. 酢酸とプロピオン酸
酢酸とプロピオン酸は主にバクテロイデス菌によって産生される [73]。大腸では、食酢を作る細菌がギ酸、水素、二酸化炭素をユビキタスな細菌産物である酢酸に変換する[95]、[96]、[97]。酢酸塩はCRC細胞の増殖を抑え、用量依存的にアポトーシスを誘導する。しかしながら、酢酸がCRC細胞膜を通過する正確な過程は不明である[98]、[99]。最近の研究では、プロピオン酸がPRMT1のダウンレギュレーションを誘導し、それによってCRC細胞のアポトーシスを誘導することが示されている。しかしながら、プロピオン酸とPRMT1の制御がどのように関連しているかはまだわかっていない[100]。その結果、今後、酢酸塩とプロピオン酸塩がCRCに対して保護効果を持つかどうか、また、CRCに対するそれらの抑制効果の大きさ、主にそれらがCRCの発生過程にどのように寄与しているかを調べることが不可欠である。

1.4. 脂肪と腸内細菌の相互作用がCRCに影響する
1.4.1. 高脂肪食（HFD）はCRCを促進する
食事が時折みられるCRCの主な原因であることを示す説得力のある証拠がある：脂肪、赤色、加工食品の摂取はCRCリスクの上昇と関連する一方、繊維質の摂取はCRCの発生率の低下と関連している [101], [102] 。欧米食の典型的な特徴は、低繊維質、高脂肪および高肉質であり、高所得国や栄養転換中の社会で観察されるCRC発症率の高さを説明している。

高カロリー食によるCRCの促進には、複数の経路が重要な役割を果たしている。JNK経路は悪性化と細胞増殖を促進し、肥満とインスリン抵抗性において重要な機能を果たしている[103]。Nikuらは、欧米型の食事が大腸腺腫の産生を促進し、それはAPC遺伝子のヘテロ接合性の喪失とERK1/2、Akt、およびmTORシグナル伝達経路のダウンレギュレーションと関連していることを発見した[104]。STRA6経路はHFDとCRCを結びつけ、CRC幹細胞の保存を助ける。腫瘍組織におけるレチノイン酸6（STRA6）の活性化はHFDによって促進される。JAK2-STAT3シグナルカスケードはSTRA6によって活性化され、伝達される［105］。HFDにより、リジンホモシステインは上昇し、Rad3関連タンパク質（ATR）を変化させ、通常のATR相互作用タンパク質との結合を妨げる。ATRの下流のチェックポイントキナーゼ-1とp53の活性も同様に阻害され、DNA損傷修復が減少し、細胞増殖が促進される [106]。デオキシコール酸（DCA）とタウロ-β-ムリコール酸（T-βMCA）はFXRアゴニストとして機能し、FXR受容体を抑制し、Lgr5+腫瘍幹細胞の増殖とDNA損傷を促進することができる［107］。HFDは結腸上皮細胞に対する胆汁酸の毒性および悪影響を増大させ、CRCを促進する。HFDはFXR受容体も阻害し、結腸粘膜における胆汁酸の再吸収を低下させる [108]。HFDはまた、MAPK/ERK、PI3K/Akt、mTORシグナル伝達経路を刺激することがある [109]。研究によると、HFDによる肥満は、腫瘍環境中のPI3K/Akt経路、IL-12、MCP-1（単球走化性因子-1）、IL-6、TNF-αのレベルを上昇させるため、炎症に関連したCRCのリスクを高める可能性がある [110]。サイトカインまたは肥満関連変数に対するHFDの影響も広く研究されている。インスリン様成長因子1、増殖細胞核抗原、レプチン、TNF-αは、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)、CyclinD1、β-カテニン、NF-κBとともに腺腫組織の血清レベルを上昇させた。Bタンパク質レベルの上昇は、HFDが細胞周期を変化させ、炎症を引き起こし、大腸腺腫の発生を促進することを示している [111]。HFDはアディポカインやサイトカインの血中濃度に影響を与え、TNF-α、IL-6、CXCL10レベルを上昇させる可能性がある [112]。

1.4.2. HFDは腸内微生物の組成を変化させる
肥満は、げっ歯類およびヒトにおいて、2つの主要な微生物叢（FirmicumおよびBacteroides）の量の増加と常に関連していた[113]。さらに、肥満は細菌の多様性の低下と関連していた[113]。これらの結果は、遺伝的肥満と比較して、高脂肪食はFirmicum/Bacteroides比を上昇させることによって腸内細菌叢の有益な効果を減少させることを示している。観察されたクラミドモナス/バクテロイデス比の変化は、エリス菌、桿菌、クロストリジウム（すべてクラミドモナス門に属する）の存在量の増加によって引き起こされることが報告されている[114]。興味深いことに、Jiaoらは、肥満げっ歯類においてクロストリジウム属が有意に増加した唯一のクラスであることを示した[115]。DoreaとLuminococcus（厚い壁のゴールに属する）の存在量の増加は、腸内細菌叢における2つのさらなる変化であり、Firmicum/Bacteroides比の上昇に寄与している[114], [115]。HFDはバクテロイデス科に属するプレボテラ科とリケネラ科の減少とも関連している [116]。加えて、HFDによるディスバイオーシスは通常ビフィズス菌(放線菌)の減少と関連しており、腸管バリア機能と負の相関関係にある [117], [118]。

結論として、HFDがもたらす腸内細菌叢の生態学的不均衡は、発がん経路の活性化、腫瘍免疫微小環境の変化、DNA損傷、樹状細胞、MHCクラスII分子、SCFAの減少をもたらす。これらの特異的な微生物の変化には、コラーゲン分解微生物、Fusobacterium nucleatum、Parabacteroides distasoni、微生物代謝産物などが含まれる。これらの変化はCRCの進行に寄与している [119] 。

1.5. CRCにおけるタンパク質と腸内細菌の役割はまだ不明である。
複合糖質発酵や標準糖質発酵に比べ、タンパク質分解発酵の量は少ない。小腸でのタンパク質の消化吸収効率が高いため、発酵のために結腸に入るタンパク質はごく少量である[120]。しかし、特殊な状況下では、アトキンスダイエットやバンティングダイエットに従うような根本的な食事療法が体重管理に採用されることもある。3週間の高タンパク食（HPD）が、体重をコントロールするために、38人の太りすぎの人を対象とした無作為二重盲検臨床実験で用いられた。上記の報告によると、HPDは微生物バランスを変化させなかった。しかし、細菌の代謝に変化が生じ、アミノ酸の分解が促進され、これは、堅果門（Clostridium、Christensenellaceae、Ruminococcaceae、Oscillospira）およびバクテロイデーテス門（Odoribacter、Butyrimonas）によって活発に支持された[121]。直腸粘膜生検では、細胞周期や細胞死などの定常過程に必須な遺伝子の発現が上昇していることが明らかになった[121]。アンモニア、亜硝酸塩、アミン、硫化水素、硝酸塩はタンパク質発酵中に生成される潜在的に危険な窒素およびチオールの代謝産物である[122]。

1. 胆汁酸代謝はCRCにおいて極めて重要な役割を果たす

1.6. 胆汁酸の合成、輸送および調節
1.6.1. 胆汁酸の合成
胆汁酸は、肝臓で合成される一種のコラノイック酸誘導体である[123]。その主な目的は、脂質と脂溶性ビタミンの吸収を助けることである。胆汁酸はコレステロール異化の副産物である。一次胆汁酸と二次胆汁酸は胆汁の一種である。胆汁酸の合成は肝臓で行われるが、その方法は主に2つある。一次胆汁酸合成の90％以上は古典的経路で起こり、胆汁酸合成の優勢な経路となっている [124]。胆汁酸生成における唯一の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素（CYP7A1）は、従来の経路を開始する。ヒトの肝臓は、2つの主要な胆汁酸であるコール酸（CA）とチェノデオキシコール酸（CDCA）を産生する[125]。CAはミクロソームのステロール12α-ヒドロキシラーゼ（CYP8B1）によって合成され、CAとCDCAの比率を調節している[126]；この酵素は微生物による調節を受けていない[127]。生成された27-ヒドロキシコレステロールは、オキシステロール7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7B1）によってさらにヒドロキシル化される[128]。重要な胆汁酸として、マウスはCAおよびCDCAに加えて、ムリコール酸（MCA）およびウルソデオキシコール酸（UDCA）を産生した[127]。結合した胆汁酸の一部は腸内で解離する。その後、細菌群集の7α-デヒドロキシラーゼ活性により、CDCAとCAは、デオキシコール酸（DCA）やストーンコール酸（LCA）などの二次胆汁酸に変換される。これらの有毒で不溶性の二次胆汁酸は、結腸がんや胆汁うっ滞性肝障害に関連している [108], [129]。

1.6.2. 胆汁酸輸送
肝臓は胆汁酸を産生し、胆嚢に貯蔵される。食事中、胆嚢から胆汁酸が腸に放出され、回腸で速やかに再吸収された後、門脈循環によって肝臓に運ばれる。胆汁酸の腸肝循環とは、肝臓から腸への胆汁酸の移動を指す[130]。胆汁酸は回腸の胆汁酸トランスポーターによって再吸収され、門脈を通って肝臓に運ばれ、そこで胆汁が再合成され、胆汁酸の総量の約95％を占める。このサイクルを経ずに結腸に入る胆汁酸は5％以下である。その後、腸内細菌叢によって7α-デヒドロキシル化され、デオキシコール酸（DCA）や石ケン酸などの二次胆汁酸となる。腸肝循環として知られるこのメカニズムは、胆汁酸の代謝バランスとコレステロールの恒常性を維持する、厳密に制御された輸送システムである。

胆汁酸の腸肝循環には、いくつかの異なる胆汁酸と薬物トランスポーターが関与している。胆汁酸は胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）と多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）によって胆嚢に分泌される。ほとんどの胆汁酸は、終末回腸で基底側胆汁酸トランスポーターOstα/Ostβを介して門脈循環に分泌され、アピカルナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ASBT）によって腸管細胞に再吸収される。

1.6.3. 胆汁酸の制御
胆汁酸は脂肪の消化吸収に重要な役割を果たしている。脂肪が摂取されると、胆汁酸は小腸内で放出され、そこで脂肪分子に結合し、ミセルとして知られる複合体を形成する[131]。これらの胆汁酸-脂肪酸の形成は、脂肪をより小さな粒子に分解し、膵リパーゼのような消化酵素がより利用しやすい状態にする上で重要な役割を果たす。さらに胆汁酸は、脂肪と脂溶性ビタミンを含む粒子であるカイロミクロンの生成に積極的に関与し、腸内での吸収を促進する[132]。

さらに、胆汁酸はコレステロール代謝において重要な調節機能を担っている。胆汁酸は、肝臓が過剰なコレステロールを排出するのを助け、コレステロールのバランスを効果的に維持する。胆汁酸-コレステロール複合体の形成を通じて、胆汁酸はコレステロールと結合し、胆汁分泌を介して腸への排泄につながる。その後、これらの胆汁酸の一部は肝臓に再吸収されて再利用され、残りの一部は便を通じて体外に排出される[133]。

さらに、胆汁酸は消化管運動の調節において重要な役割を担っている。胆汁酸は、胆嚢の収縮と胆道の弛緩を刺激し、胆汁の排泄を促進する。さらに、胆汁酸は腸の蠕動運動を促進し、腸管に沿った食物の推進、消化、吸収を助ける[134]。

全体として、胆汁酸は脂肪の消化・吸収、コレステロール代謝の調節、消化管運動の調節において極めて重要な因子として機能している。

1.7. 胆汁酸受容体
胆汁酸のホメオスタシスを維持するためには、胆汁酸の合成、代謝、輸送のバランスが不可欠であり、受容体への結合が胆汁酸に生物学的作用を与えている。肝臓と腸の細胞にはこのレセプターがあり、胆汁酸の生体信号のセンサーとして機能している。バランスが崩れると、代謝調節に影響を与え、代謝障害や炎症形成を引き起こし、腫瘍の進行を促進する可能性があり、特にファルネソイドX受容体（FXR）と武田G-タンパク質-胆汁酸受容体-5（TGR5）は必須の標的である[135]。

1.7.1. FXR
核内受容体ファミリーには、BAが主にトリガーするFXRが含まれる。FXRは腸肝系で高発現し、標的遺伝子プロモーター上の応答部位に結合することで転写活性を制御する。FXRは、肝BAs合成・分泌、腸BAs吸収、肝BAs取り込みの遺伝子ネットワークを制御することにより、BAsホメオスタシスを維持している。FXRは回腸胆汁酸結合タンパク質（IBABP）、ASBT、BSEPおよび他の胆汁酸関連トランスポーターを制御し、それによって肝臓への胆汁酸還流を負に制御する。

1.7.2. TGR5
TGR5は、ヒトや動物に広く発現している胆汁酸特異的Gタンパク質共役型受容体である。胆汁酸と相互作用すると、TGR5はいくつかの細胞内シグナル伝達経路を活性化する [136] 。胆汁酸は、腸におけるFGF15/19の産生を刺激し、肝線維芽細胞増殖因子受容体4（FGFR4）を活性化し、肝臓におけるCYP7A1の転写を阻害する。このように、負のフィードバックが胆汁酸の合成を制御している [137] 。興味深いことに、TGR5の最も重要な活性化因子は、二次胆汁酸であるLCAとDCA、およびそれらの結合型である。

1.8. 胆汁酸と腸内細菌の相互作用
1.8.1. 胆汁酸は腸内細菌に影響を与える
胆汁酸は腸内細菌の細胞膜の完全性を直接損ない、その後、容易にアクセス可能な拡散経路を通じて細菌の細胞質に浸透し、それによってストレス応答を引き起こす能力を持つ [128]。胆汁酸は親油性で親水性の両親媒性化学物質であり、細胞膜を破裂させ、リン脂質二重膜を損傷させ、細胞アポトーシスを引き起こす [138]。胆汁酸が自由拡散によってグラム陰性菌に侵入すると、細胞内でストレス反応を引き起こし、細胞RNAの二次構造の形成を誘導したり、分子シャペロンのような熱ショックタンパク質を変性させて正常な機能を失わせたりする。最終的には、通常折り畳まれる新しいタンパク質の産生を妨げ、細菌を死滅させる [139]。

胆汁酸プールの大きさは、腸内細菌の構造に影響を与える可能性がある。CA食は腸内細菌叢の組成を単純化し、CA食と従来食を与えたラットの総細菌数を減少させることがわかった。16 S rRNAシーケンシングの結果、CA食を与えたラットの糞便内容物において、ファーミキューテス（特にクロストリジウムXIVa）がかなり増加し、バクテロイデスおよび放線菌が有意に減少したことが明らかになった [140] 。DCAによって引き起こされる腸内細菌異常症は、腸管バリア機能を低下させ、腫瘍関連マクロファージのリクルートとM2マクロファージの分極化を促し、Wnt/β-カテニンシグナル経路の活性化を通じて腸腫瘍の発生を早める [141] 。

1.8.2. 腸内細菌と胆汁酸
腸内細菌叢は胆汁酸の生体内変換に関与する。BSHは、バクテロイデス、クロストリジウム、ラクトバチルス、ビフィズス菌、リステリアなどの腸内細菌叢から、胆汁酸中のタウリンやグリシンなどの共役化合物を解離させる[141]。このため、小腸では脱共役によって、共役胆汁酸が非共役胆汁酸に変化する。二次胆汁酸は、ファーミキューテス属のクロストリジウムとユーバクターによって産生される [142]。生きたP. distasonis（LPD）を投与すると、ob/obマウスとHFDマウスの胆汁酸プロフィールが有意に変化し、LCAとUDCAレベルが上昇した。PDが一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換する能力はin vitroで証明された［143］。FXR軸を通じて、腸内細菌叢も胆汁酸産生を制御している。FXR依存性の機序により、腸内細菌叢は回腸のFGF15と肝臓のCYP7A1の発現を制御し、胆汁酸の産生を阻止する［127］。腸内細菌叢は、Gata4を介してAsbt依存性の腸内胆汁酸再吸収を阻害する [144] 。

1.9. CRCにおける胆汁酸と腸内細菌との相互作用
腸内細菌酵素の影響下で、胆汁酸は、二次胆汁酸、硫化水素、活性酸素種、miR21などを含む発癌性代謝産物を産生する基質として作用しうる。DCAを投与したAPC min/+マウスでは、腸内細菌叢の構成に変化が生じ、続いて腸管バリアの変化、低グレードの腸炎症、腫瘍の発生が生じた。DCAを投与したマウスの糞便微生物叢をApc min/+の動物に移植したところ、腫瘍の多様性が増加し、炎症が引き起こされ、M2表現型の腫瘍関連マクロファージが引き寄せられた。糞便微生物叢の移植は、腫瘍に関連するWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を促進するので重要である。さらに、DCAによる腸管発癌は、抗生物質混合物の微生物叢の消費によって阻止され、腸内細菌叢異常症が腫瘍の発生に一役買っているという考えを支持した。腸管発がんは、DCAによって誘導される微生物群集の変化に影響される [141] 。

タウリンはB. Wadsworthiaによって嫌気性呼吸の基質として利用され、遺伝毒性のあるH2Sを生成する。大腸内細菌は、結合していない遊離の一次胆汁酸を、遺伝毒性および炎症性の二次胆汁酸に変換する。アラキドン酸を放出する二次胆汁酸DCAの合成によって引き起こされる膜の破壊により、この物質は腫瘍の成長を促進する [145] 。デオキシコール酸は、脂肪を多く摂取する人の大腸で見られる胆汁酸の上昇である。脂肪の多い餌を与えた野生型マウスにおける結腸がんの進化。0.2％のDOCを添加したところ、硝化ストレス、増殖、酸化的DNA/RNA損傷、血管新生の亢進を伴う大腸炎症が生じた。これらの変化は、デオキシコール酸塩を添加した食餌を与えたNos2ノックアウトマウスには影響しなかった [146]。ERK1/2/AP-1およびSTAT3シグナルを介して、LCAはCRC HCT116細胞におけるmiR21の産生を増加させ、PTENの発現を抑制し、細胞増殖を促進した [147]。

胆汁酸はまた、腸内細菌叢から分泌される発がん性毒素を活性化し、CRCの進行を促進する。CRCの発生は、Streptococcus gallolyticus subsp（SGG）と密接な関係がある。Apc +/ -Notch誘導CRC保有マウスのSGGコロニー形成率は正常マウスの1000倍であった。SGGの置換は、常在する腸球菌を置き換えることによって達成される。胆汁酸はin vivoでバクテリオシン（「ガロシン」）の活性を有意に増加させ、バクテリオシン（「ガロシン」）を発現するSGG特異的遺伝子座によって、試験管内で腸球菌を排除できることが証明されている[148]。

CRCの遺伝的・環境的危険因子にとって、FXRは極めて重要な調節因子である。腺腫性から腺癌への進行は、食事変数（高脂肪食）と調節不全のWNTシグナル伝達（APC突然変異）の組み合わせによって加速され、BAスペクトルが変化し、Lgr5を発現する癌幹細胞の悪性化を促進する。BAは、DCAやタウリン-タウロコール酸（T-βMCA）を含む腸FXRを妨害し、Lgr5 +細胞の増殖とDNA損傷を引き起こす。対照的に、腸FXRは選択的に活性化され、異常なLgr5 +細胞増殖を制御し、CRCの発症を遅らせることができる [149] 。腸の自己再生とBAレベルの調整におけるFXRの予期せぬ機能は、FXRがCRC治療の標的として使用される可能性を提起している[150]。最近の知見により、チェノデオキシコール酸（CDCA）およびウルソデオキシコール酸（UDCA）は、それぞれ胆管上皮細胞においてFXRおよびビタミンD受容体の活性化を通じて自然静菌ペプチドの発現を刺激する能力を有し、その結果、腸管上皮細胞への細菌の侵入に抵抗することが明らかになった[151]。その上、FXR-CYP8B1-CAの代謝軸は、PPARαが介在するFAOを阻害することにより、Lgr5+ ISCの再生能力を弱め、腸管バリアダメージを悪化させる [150]。

大腸がんおよび前がん細胞株において、DCAは単層膜の完全性を損傷し、炎症性サイトカインの産生を亢進させた（Caco-2およびIMCE）。DCAをApcmin/+マウスに投与すると、腸腺腫の頻度とサイズが増加し、腺-腺癌の連鎖が促進された。DCAがNLRP3インフラマソームを活性化させ、炎症性サイトカインの産生を高め、低悪性度の腸炎を引き起こすことは特筆すべきことである。DCA療法後、カップ細胞やパネス細胞などの腸管細胞や、タイトジャンクションタンパク質Zonula occludens 1（ZO-1）が減少した［152］。それは、大腸の微生物分析で潰瘍性大腸炎（UC）患者では、特に7α-デヒドロキシル化作用ルーメン菌属の細菌の豊富さの厚い壁のドアが減少していることを発見したことに注意することは興味深いです、原因バイオレットは細菌に属し、大腸菌や他の細菌性病原体の豊富さ、それは炎症反応を促進し、DCAの減少は、DCAの直接抗菌効果を弱めた。DCAは、直接的な抗菌作用を発揮し、マクロファージTGR5受容体を活性化することで、大腸の炎症反応を抑制することができるが、これは上記の炎症促進作用とは逆の作用であり、異なる腸内細菌叢の構造がDCAの役割に影響を与える可能性があることを示唆している[153]。最近の研究で、DCAの長期経口投与は結腸腫瘍の発生と結腸癌におけるKRAS点突然変異の発生率を劇的に高めることが明らかになった [154]。腸内細菌叢と大腸癌に対する腸内微小環境における胆汁酸の影響を図2に示す。

図2
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図2. 胆汁酸微生物叢の相互作用はCRCの進行に寄与する。大腸癌の進行は、「正常-炎症-発癌」の順序に分けられる。健常人では、一次胆汁酸は肝臓で合成される一種のコラノイック酸誘導体であり、CAとCDCAが含まれる。重要な胆汁酸として、マウスはCAとCDCAに加えてMCAとUDCAを産生した。その後、腸内細菌はCDCAとCAをDCAやLCAなどの二次胆汁酸に変換する。FXRとTGR5は、胆汁酸と相互作用するといくつかの細胞内シグナル伝達経路を活性化し、腸内でFGF15/19の産生を刺激する。そしてFGF15/19は肝FGFR4を活性化し、肝臓でのBA合成を阻害する。DCAは、大腸の炎症と発癌における抗炎症性と炎症性のバランスにおいて重要な役割を果たしている。一方、DCAはNLRP3インフラマソーム、ZO-1、Wnt/β-カテニンシグナル経路を活性化し、M2マクロファージの分極化と炎症性サイトカインの産生を促進し、低グレードの腸炎を引き起こす。DCA治療後はボブレット細胞とパネス細胞の量が減少する。タウリンはB. wadsworthiaによって遺伝毒素H2Sに、C. scindensによって腫瘍促進物質デオキシコール酸（DCA）に代謝される。T-βMCAとDCAはLgr5 +細胞の増殖とDNA損傷を引き起こす。一方、ルマン菌はDCAとLCAの抗炎症作用を促進することができる。さらに、LCAはmiR21の産生を増加させ、PTENの発現を抑制し、ERK1/2/AP-1およびSTAT3シグナルを介して細胞増殖を促進する。 BA：胆汁酸；CA：コール酸；CDCA：チェノデオキシコール酸；DCA：デオキシコール酸；ERK1/2/AP-1：細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ1/2/活性化タンパク質1；FGF15/19：線維芽細胞成長因子15/19；FGFR4： 線維芽細胞成長因子受容体4；FXR：ファルネソイドX受容体；LCA：石コール酸；Lgr5+：ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役型受容体5+；MCA：ムリコール酸；NLPR3インフラマソーム： NOD-like receptor protein 3 inflammasome; PTEN: Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TGR5: Takeda G-protein bile acid receptor 5; T-βMCA： タウロ-β-ムリコール酸；UDCA：ウルソデオキシコール酸；ZO-1：Zonula occludens 1.

1. 食事代謝-腸内細菌叢軸を標的とした大腸癌の治療戦略

1.10. 腸内微生物のアンバランスはCRCに影響する
腸内細菌叢異常症とは、腸内細菌叢の組成と機能の異常な変化を指し、微生物の多様性、バランス、安定性の崩壊につながる[155]。最近の研究では、腸内細菌と大腸がん（CRC）の間の複雑な相互作用が指摘されている。Yuらの研究によると、CRCはF. nucleatum、Peptostreptococcus stomatis、Parvimonas micro、Solobacterium mooreiと密接に関連しており [11] 、発がんプロセスにおける腸内細菌叢の仲介的役割の可能性が示唆されている。Caoらは、60歳以上の高齢者において、早期の抗生物質投与と大腸腺腫の発生率との間に有意な正の相関を観察した[12]。腺腫はCRCの重要な前癌病変であり、腺腫を有する患者は腸内細菌叢の多様性の著しい減少を示す[13]。微生物叢の特性および機能における病的変化は、ディスバイオーシスと呼ばれる [156]。腸内微生物群集の不均衡は、様々なメカニズムを通じてCRCの発症を促進する可能性がある。第一に、微生物の活性に関して、特定の腸内微生物は、CRCの発症および進行に関連する多環芳香族炭化水素、亜硝酸塩、ポリアミンなどの発がん性物質を産生する可能性がある。Danielらは、Lachnospiraceae A4という細菌が酪酸合成を低下させ、発がんを促進することを発見した[157]。第二に、腸内微生物の量の変化は、サイトカインやケモカインなどの炎症性メディエーターを生成し、腸粘膜の炎症反応を誘発し、腸上皮細胞の増殖と成長を促進するため、CRCのリスクを高める可能性がある。例えば、Mucispirillum schaedleriは炎症を亢進させ、LPSの産生を促進し[157]、Prevotella種はRA患者のHLA-DRに結合するPc-p27タンパク質を産生し、Th1を介する免疫反応を誘発する[158]。さらに、腸内細菌叢のバランスが崩れると、腸管免疫系の機能に影響を及ぼし、正常な免疫反応を阻害して免疫寛容を低下させ、CRCの発症を促進する。細菌に加え、温帯バクテリオファージもCRC発症と関連している。バクテリオファージは宿主細菌集団と相互作用し、その組成を変化させることで疾患の発症を促進するからである[11]。腸内細菌叢の異常症を調節することは、CRCの予防と治療のための新たな戦略として浮上する可能性がある。いくつかの研究から、腸内細菌叢の組成と機能を調節することにより、腸内発がん物質の産生を抑制し、炎症反応を緩和し、免疫反応を亢進させ、CRCのリスクを低下させることが可能であることが示唆されている。例えば、プロバイオティクスやプレバイオティクスの補給により、有益な微生物集団の存在量を増やし、腸内細菌叢のバランスを改善することができる [159] 。さらに、植物性化合物や食物繊維などの天然物は、腸内細菌叢を調節する能力を有することが判明しており、CRCの予防と治療の可能性を秘めている [160] [11] 。

結論として、腸内細菌叢の異常はCRCの発生と進行に重要な役割を果たしている。今後のさらなる研究により、腸内細菌叢とCRCの相互作用の根底にあるメカニズムがより深く理解され、この疾患の予防と治療のための新たなターゲットと戦略が提供されることが期待される。

1.11. 食品発酵産物と腸内細菌叢に基づく様々な治療戦略
ポリアミン代謝経路を標的とすることは、腫瘍細胞のポリアミンへの依存度がかなり高いこと、および様々な種類の免疫細胞におけるポリアミンの生理的役割が極めて重要であることから、有望な治療アプローチである [161] 。全てのポリアミン生合成酵素に対する阻害剤が開発されているが、α-ジフルオロメチルオルニチン（DFMO）が最も効果的な阻害剤である。新規のポリアミン輸送阻害剤（PTI）とDFMOを併用すると、CL25結腸がんモデルにおいて、顆粒球、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、トレグ、M2マクロファージなどの腫瘍内免疫抑制細胞タイプのレベルが有意に低下することが示されている［162］。CD8細胞傷害性T細胞の割合と炎症性サイトカインであるインターフェロン-γ（IFN-γ）の放出も、この治療によって促進された。ポリアミン遮断療法は、腫瘍特異的細胞傷害性T細胞を増加させ、骨髄抑制因子（MDSC）とM2様腫瘍関連マクロファージ（TAM）を減少させることにより、腫瘍増殖を抑制し、PD-1遮断薬の抗腫瘍効果を改善することができる。がんにおけるポリアミン濃度の増加は、腫瘍微小環境（TME）の免疫抑制に大きく寄与する [163] 。

シスチンは、GCN2-ATF4（General Control Non-derepressible 2 and Activating Transcription Factor 4）軸のシグナル伝達を阻害することにより結腸癌の増殖を促進し、その結果セストリン2（SESN2）の転写が阻害され、最終的にMammalian target of rapamycin complex 1（mTORC1）の活性化につながり、mTORをノックダウンするか、mTORC1阻害剤であるラパマイシンやエベロリムスを使用することにより、シスチンを介した結腸癌細胞の増殖促進効果を阻害することができる。いずれかのアミノ酸を欠乏させると、アミノ酸完全培地（AAs+）培地と比較して細胞の生存率が低下した。それにもかかわらず、アルギニンまたはシステインの欠乏は結腸癌細胞の生存に最も阻害的な影響を与えた。一方、システインの欠乏は、化学療法に対する結腸癌細胞の感受性を大幅に高め、薬剤を介した細胞増殖抑制と死滅をさらに促進し、CRCにおけるシスチンの役割がより本質的で明確であることを示唆した［164］。結腸癌の異種移植片を持つマウスにメトロニダゾールを投与すると、クロストリジウム・ディフィシルの負荷、癌細胞の増殖、および一般的な腫瘍の進行が減少した［165］。CRCにおけるSCFAsの濃度は低いことが証明されている。したがって、特殊な栄養食（食物繊維やプロバイオティクスなど）によって大腸におけるSCFAsの形成を促進することは、CRCの治療および予防に有益である可能性がある［166］。

大腸がん治療は、腸内細菌叢の調節から恩恵を受ける可能性がある。マウスに高脂肪食（HFD）を与えると、Apc min/+のクロストリジウム・ブチリカム（C. butyricum）は腸腫瘍の発生を劇的に抑制する。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路はC. butyricumによって阻害され、例えば、病原性細菌や胆汁酸を分解する細菌を減らし、SCFA細菌のような有用細菌を増やすことによって腸内細菌叢の組成を制御する。Gタンパク質共役型受容体（GPR）の活性化 CRCにおいてヌクレアタムによってさまざまな免疫学的応答が誘導され、PD-L1阻害はマウスCRCに対する抗がん効果を増強する [167] 。プロバイオティクスは、腸内細菌叢を制御し、二次胆汁酸の濃度を低下させ、腫瘍抑制因子の発現を増加させることにより、CRCのリスクを低下させることができる [168] 。

薬物による胆汁酸構造の間接的な制御は、結腸がんを予防することができる。ケンフェロールは、細胞の分化、増殖、生存、アポトーシスを変化させ、二次胆汁酸産生経路をダウンレギュレートした。また、Gタンパク質共役型受容体の活性を上昇させる一方で、Nod様受容体の活性を低下させた。これらの知見は、BAシグナル伝達と腸内細菌叢（GM）軸の恒常性を修正することによって、Apc in Min/+マウスの腫瘍負荷を減少させるカエンフェロールの能力を示唆している［169］。低分子ポリフェノールはまた、胆汁酸-フローラ軸を制御して結腸がんの進行を抑制する。大腸がんの発生と発症に対するタバコ摂取の制御は、補助的な手段にも注意を払う価値がある。Eggerthella lentaの濃縮、Parabacteroides distasonisおよびLactobacillus属の摂取など、細菌種数の顕著な変動により、喫煙に暴露されたマウスでは腸内マイクロバイオームの調節異常が見られた。発がん性MAPK/ERK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼまたは細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ1/2）シグナル伝達（TDCAの下流標的）の増加と腸管バリア機能の低下が示された。マウスを煙にさらすと、E. lentaがTDCAと最も正の相関を示した [170]。

栄養学とがん研究における最近の研究では、大腸がん（CRC）患者に対する様々な介入とその潜在的な有益性が強調されている。Li、Khanらは、フラボノイドのケンフェロールがApcMin/+マウスの腸内細菌叢を変化させ、抗がん種を増加させる一方で、炎症や代謝の問題に関連する種を減少させることを発見した[169]。Ho、Hoらによる食事介入試験では、CRC生存者において赤肉や加工肉の摂取量を減らすことで、QOLが改善し、うつ病が減少した[171]。Song、Ou等は、海洋性オメガ3脂肪酸の摂取量の増加が、ステージIIIの結腸癌患者、特に特定の遺伝子プロファイル（野生型KRAS）を有する患者の生存率の改善と関連することを見出した[172]。Malcomson、Willis等は、レジスタントスターチのような難消化性炭水化物（NDC）が発癌性マイクロRNAの発現に及ぼす影響を研究し、それらがCRC保護に関与する可能性を示唆した[173]。Zaharuddin、Mokhtarなどは、乳酸菌とビフィズス菌を含むプロバイオティクスを術後に摂取することは安全であり、CRC患者の炎症マーカーの低下に役立つ可能性があると報告している[174]。Tan、Mengらは、経口栄養補助食品は、栄養学的リスクのある術後CRC患者の筋力低下を緩和し、化学療法耐容能を改善する可能性があることを観察した[175]。最後に、Raj、Zellなどは、CRC患者における再発腺腫のリスク低減において、食事性ポリアミン摂取とともにジフルオロメチルオルニチン（DFMO）およびスリンダックの使用を検討した[176]。

これらの試験を総合すると、食事および微生物介入は、CRC患者の生存、治療耐性、QOLなどの因子に影響を及ぼし、がん治療の転帰において支持的な役割を果たす可能性が示唆される。前述の研究の内容を表2にまとめた。[169], [171], [172], [173], [174], [175], [176]

表2. CRCに対する食物代謝軸または微生物叢調節アプローチに関する研究の発展。

研究の種類 治療戦略 薬物または方法 サンプル数 主な知見 参考文献
食事介入 一次がん治療後1年以内の223人の成人CRC生存者において、食事介入により一般的QoLおよびがん特異的QoL、うつ病が改善した。 [171]
難消化性炭水化物（NDC）の増加 対照群15人および二重介入群14人 NDCの1つであるレジスタントスターチ（RS）は、発がん性マイクロRNAの発現を正に調節することから、NDCがCRCを予防する機序の1つである可能性が示唆された。 [173]
プロバイオティクス 乳酸桿菌とビフィズス菌の6つの生菌を含むプロバイオティクスの摂取術後の大腸がん患者52人 乳酸桿菌とビフィズス菌の6つの生菌を含むプロバイオティクスは、大腸がん患者の術後4週間の摂取が安全であり、炎症性サイトカインを減少させた[174]。
栄養補助食品 経口栄養補助食品（ONS）の平均摂取量は毎日410mLであった 212人（対照群107人、ONS群105人）が試験を完了した 大腸がん手術後の栄養リスクがある退院後の患者において、ONSの使用は、食事に関する助言のみと比較して、骨格筋の減少およびサルコペニアの有病率を減少させ、化学療法耐容能を改善する可能性がある。 [175]
多施設共同第III相試験 食事介入 海洋オメガ-3多価不飽和脂肪酸（MO3PUFA） ステージIIIの結腸がん患者1735人 MO3PUFAの摂取量の増加は、野生型KRASを有するステージIIIの結腸がん患者の生存率の改善と関連する可能性がある [172] 。
第 III 相臨床試験 ジフルオロメチルオルニチン（DFMO）およびスリンダク 188 例 大腸腺腫予防試験において、DFMO+スリンダクによる治療と食事からのポリアミン摂取が再発腺腫のリスクに影響した。 [176]
雑誌・書籍 BAシグナル伝達の調節 ケンプフェロール ApcMin/+マウス ケンプフェロール投与群では、抗がん作用のある種が増加し、炎症、肥満、代謝障害に関連する種が減少した。 [169]
2. 結論
腸内細菌叢異常と大腸がん（CRC）発症との密接な関係について述べた。ある種の細菌は腸の炎症反応を誘導し、CRCの発症を促進する一方、他の細菌は腸粘膜バリア機能を改善する物質を産生し、CRCの発症を抑制する。微生物叢が産生する代謝産物もまた、腸管上皮細胞の増殖、アポトーシス、形質転換に影響を及ぼし、CRCの発症を促進または抑制する。現在、多くの研究者がCRCの予防と治療のために腸内細菌叢を調節する戦略の可能性を模索している。これには、プロバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移植などの介入を通じて腸内微生物群集の組成を調整することが含まれ、CRCの予防と治療という目標の達成を目指している。マルチオミクス技術を用いて腸内細菌叢、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスを包括的に解析することで、CRC発症における微生物叢とその代謝産物の役割をより包括的に理解することができ、新たなバイオマーカーや治療標的の発見にもつながる。全体として、CRCにおける腸内細菌叢と代謝再形成の相互作用に関する研究分野は、依然として大きな発展の可能性を秘めている。微生物学、腫瘍学、代謝学、バイオインフォマティクスといった異なる学問分野にまたがる共同研究を強化し、異なる分野の専門知識と技術的アプローチを統合することで、腸内細菌叢とCRCの相互作用についてより包括的な理解を得ることができる。これにより、新たな治療法の開発や個別化治療戦略の実施が促進され、CRCの予防や精度に基づいた個別化治療のさらなる進歩につながる。

CRediT著者貢献声明
Wenmeng Ma：データキュレーション、原稿執筆。Hao Wu： データキュレーション、執筆-校閲・編集。Yiyao Wang： 執筆-原案。Xun Sun： 資金獲得、監修。Yuanyuan Wang： 監修、検証。Qianqian Zheng： 資金獲得、執筆-査読・編集。

利益相反宣言
著者らは、利益相反は存在しないと宣言している。

謝辞
本研究は、中国国家自然科学基金（32200977、82071829）、遼寧省自然科学基金（2022-MS-237）、遼寧省教育部基金事業（LJKMZ20221204）の助成を受けた。

データの入手
論文に記載された研究に使用されたデータはない。

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散発性大腸腺腫の予防を目的としたジフルオロメチルオルニチン（DFMO）とスリンダックの第III相臨床試験における食事性ポリアミンの役割
Br. J. Cancer, 108 (3) (2013), pp.
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Biomedicine & Pharmacotherapy

Volume 173, April 2024, 116410

ReviewGut microbiome-metabolites axis: A friend or foe to colorectal cancer progression

Author links open overlay panelHao Wu a 1, Wenmeng Ma a 1, Yiyao Wang a 1, Yuanyuan Wang b, Xun Sun a, Qianqian Zheng c

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https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116410Get rights and content

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Abstract

An expanding corpus of research robustly substantiates the complex interrelation between gut microbiota and the onset, progression, and metastasis of colorectal cancer. Investigations in both animal models and human subjects have consistently underscored the role of gut bacteria in a variety of metabolic activities, driven by dietary intake. These activities include amino acid metabolism, carbohydrate fermentation, and the generation and regulation of bile acids. These metabolic derivatives, in turn, have been identified as significant contributors to the progression of colorectal cancer. This thorough review meticulously explores the dynamic interaction between gut bacteria and metabolites derived from the breakdown of amino acids, fatty acid metabolism, and bile acid synthesis. Notably, bile acids have been recognized for their potential carcinogenic properties, which may expedite tumor development. Extensive research has revealed a reciprocal influence of gut microbiota on the intricate spectrum of colorectal cancer pathologies. Furthermore, strategies to modulate gut microbiota, such as dietary modifications or probiotic supplementation, may offer promising avenues for both the prevention and adjunctive treatment of colorectal cancer. Nevertheless, additional research is imperative to corroborate these findings and enhance our comprehension of the underlying mechanisms in colorectal cancer development.

Graphical Abstract

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Abbreviations

5-HT,

5-hydroxytryptamine

AAA,

aromatic amino acids

AAs+,

amino acid complete medium

AhR,

aryl hydrocarbon receptor

AKT1,

protein kinase B subtype α

AP-1,

Activator Protein 1

APC,

adenomatous polyposis coli

ASBT,

apical sodium-dependent bile acid transporter

BA、BAs,

Bile acids

BCAA,

branched-chain amino acid

BCFAs,

branched-chain fatty acids

BSEP,

bile salt export pump

CA,

cholic acid

CD,

cysteine desulfhydrase

CDCA,

chenodeoxycholic acid

COX-2,

cyclooxygenase-2

CRC,

colorectal cancer

Cul4A-DDB1,

cullin 4A-DNA damage-binding protein 1

CXCL10,

Chemokine C-X-C motif ligand 10

CYP7A1,

cholesterol 7α-hydroxylase

CYP7B1,

oxysterol 7α-hydroxylase

CYP8B1,

microsomal sterol 12α-hydroxylase

DCA,

deoxycholic acid

DFMO,

α-difluoromethyornithine

DOC,

deoxycholate

DSS,

dextran sulfate sodium

EMT,

epithelial-mesenchymal transition

ERK1/2,

extracellular signal-regulated protein kinase 1/2

FGF15/19,

fibroblast growth factor 15/19

FGFR4,

fibroblast growth factor receptor 4

FXR,

farnesoid X receptor

GABA,

4-aminobutyric acid

GCN2-ATF4,

general control non-derepressible 2-activating transcription factor 4

GM,

gut microbiota axis

GPR109A,

nicotinic acid receptor 1

GPRS,

G protein-coupled receptors

GSK-3β,

Glycogen synthase kinase-3β

H2S,

hydrogen sulfide

HDAC,

histone deacetylase

HDAC3,

histone deacetylase 3

HFD,

High-fat diet

HPD,

high protein diet

IAA,

indole-3-acetic acid

IBABP,

ileal bile acid binding protein

IBD,

inflammatory bowel disease

IDO,

indoleamine 2,3-dioxygenase

IFN-γ,

interferon-γ

IGF-1/2,

insulin-like growth factor 1/2

IGF-1R,

insulin-like growth factor-1 receptor

IL-1、IL-12、IL-6,

interleukin-1/12/6

JAK2/STAT3,

Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3

KLF4,

Krüppel-like factor 4

Kyn,

kynurenine

LCA,

stone cholic acid

LDL,

low-density lipoprotein

Lgr5,

leucine-rich repeat containing G protein-coupled receptor 5

LPD,

live P. distasonis

LPS,

lipopolysaccharide

MAPK,

mitogen-activated protein kinase

MCA,

muricholic acids

MCP-1,

monocyte chemotactic factor-1

MCT-1,

monocarboxylate transporter 1

MDSC,

myeloid-derived suppressor cell

MO3PUFAs,

Marine omega-3 polyunsaturated fatty acids

MRP2,

Multidrug resistance-associated protein 2

MTORC1,

mammalian target of rapamycin complex 1

NDC,

non-digestible carbohydrates

NF-κB,

Nuclear factor kappa B

NLPR3 inflammasome,

NOD-like receptor protein 3 inflammasome

NLRP6,

NLR family pyrin domain containing 6

Nos2,

nitric-oxide synthase 2

ODC,

ornithine decarboxylase

ONS,

oral nutritional supplements

Ostα/Ostβ,

organic solute transporter alpha-beta

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway,

phosphatidylinositol 3-kinase /protein kinase B/ mammalian target of rapamycin signaling pathway

PIP2,

phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

PIP3,

phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate

PRMT1,

Protein Arginine Methyltransferase 1

PTEN,

Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10

PTI,

polyamine transport inhibitor

PTNM,

pathogenic stage

RS,

resistant starch

SAM,

S-adenosylmethionine

SCAD,

short-chain acyl CoA dehydrogenase

SCFAs,

short-chain fatty acids

SESN2,

sestrin2

SGG,

Streptococcus gallolyticus subsp

STRA6,

retinoic acid 6

TAM,

tumor-associated macrophages

TGR5,

Takeda G-protein bile acid receptor 5

TNF-α,

Tumour necrosis factor-α

TNM,

tumor node metastasis classification

Trp,

Tryptophan

T-βMCA,

Tauro-β-muricholic acid

UC,

ulcerative colitis

UDCA,

ursodeoxycholic acid

ZO-1,

Zonula occludens 1

Keywords

Gut microbiota

Amino acid metabolism

Food fermentation

SCFA

Bile acid

1. Introduction

The human intestinal microenvironment is a complex ecosystem co-created by intestinal bacteria and hosts, and its homeostasis is critical to metabolism and immunological function. Intestinal flora is designated as the bacteria colonize in the human intestinal tract. More than 2000 different microbial species are thought to exist in the human gut. The number of bacteria in the intestinal tract is more than 1×1014, most of which belong to Bacteroidetes, Firmicutes, and Actinomycetes. The gut microbiota actively contributes to metabolic reprogramming, involving processes such as amino acid metabolism, food fermentation, and bile acid synthesis [1]. Its metabolites, such as secondary bile acid, and amino acid metabolism, can be used as signal molecules and specific receptors to regulate cell behaviour [2]. The gut microbiota-dietary metabolite axis not only plays a direct role in the toxicity of colon cancer cells, but also plays an indirect role by regulating immune cells in the tumor microenvironment, causing DNA damage of tumor cells and inflammatory mediators infiltration in tumor microenvironment. Macrogenomic research revealed that Fusobacterium nucleatum was more abundant in CRC tissues than in surrounding non-tumor tissues.Furthermore, F. nucleatum abundance was adversely linked with CD3 T cell density in CRC tissues [3]. Clostridium nucleatum has been demonstrated to promote the generation of reactive oxygen species (ROS) and inflammatory cytokines (e.g., IL-6 and TNF) in CRC [4].

According to the most recent Global Cancer Report, Colorectal cancer (CRC) is the second most frequent (10.0%) cancer globally and the second leading cause of cancer mortality (9.4%)[5]. Genetic variables (including age, gender, and colonic polyps) and environmental factors (such as a high-fat diet and smoking) cause CRC. Several trial cohort analyses and studies have shown that intestinal flora can influence the onset and progression of colon cancer by controlling the "inflammation - adenoma - malignancy" sequence [1], [6], [7].

The progression and onset of CRC are influenced by Clostridium septicum, Bacteroides fragilis, Helicobacter pylori, Streptococcus bovis, Fusobacterium nucleatum etc.[8], [9]. The imbalance in the number of beneficial gut microorganisms can encourage chronic inflammation and the creation of carcinogenic chemicals, which can result in the growth of tumors. Compared to healthy people, colorectal cancer patients had a less diverse microbiome [10]. Intestinal bacteria have been directly linked to the emergence of CRC in clinical research. CRC is substantially linked with F. nucleatum, Peptostreptococcus stomatis, Parvimonas micro, and Solobacterium moorei [11]. Indicating the potential mediating function of intestinal microbiota in carcinogenesis, Cao et al. discovered a substantial positive connection between early life exposure to antibiotics and the incidence of colorectal adenoma after the age of 60 [12]. An adenoma is a significant precancerous tumor in CRC as well. Intestinal micro diversity was drastically decreased in adenoma patients [13]. In the classification study, Bacillus and Gammaproteobacteria significantly increased, whereas Ruminococcaceae, Clostridiaceae, and Lachnospiracea significantly decreased in the patient's faeces. Temperate bacteriophages have also been linked to the development of CRC in addition to bacteria because they interact with the host bacterial community and quicken the disease's onset by altering its makeup [11]. LPS formation, polyamine synthesis, butyrate metabolism, and oxidative phosphorylation are associated with the onset and progression of CRC in terms of gut microbial activity. For instance, Mucispirillum schaedleri can increase inflammation and encourage the generation of LPS. The Lachnospiraceae bacterium A4 decreases butyrate biosynthesis and encourages cancer development [14].Based on the above results, modulating the gut microbiome is a promising strategy for improving therapeutic efficacy and reducing adverse reactions to CRC treatment.

This review examines the association between intestinal bacteria and the progression of CRC from three perspectives: amino acid metabolism, food fermentation, bile acid synthesis and transport. It focuses on the mechanism of dietary reprogramming of carcinogenic colon cancer involving intestinal bacteria, summarizes the research progress of dietary intervention therapy, and discusses the prospect and significance of regulating intestinal flora and participating dietary metabolic reprogramming programs as prevention and treatment of CRC.

1. Amino acid metabolism plays an essential role in CRC

Amino acid fermentation produces many by-products, including toxic substances such as amines, phenols, indoles, and sulfur-containing compounds. In the initiation step of amino acid catabolism, intestinal flora plays two crucial roles: deamination to produce carboxylic acid and ammonia and decarboxylation to produce amines and carbon dioxide. One study comparing changes in intestinal bacteria in healthy volunteers after 6 weeks on normal and high-protein diets found no change in the abundance of Clostridium spp., Bacillus spp and sulfate-reducing bacteria, but lower levels of Bifidobacterium spp. and total bacteria number[15]. Consumption of branched-chain amino acids has been shown to ameliorate malnutrition, decrease the advancement of liver failure, and may substantially suppress obesity-related colon cancer [16]. Additionally, it has been demonstrated that branched-chain amino acid (BCAA) supplementation suppressed IGF-1R, GSK-3β, and Akt phosphorylation in the colonic mucosa and significantly decreased the number of β-catenin-accumulated crypts. In a recent study, mice whose meals included BCAA supplements also had lower serum levels of leptin, triglycerides, total cholesterol, insulin, IGF-1, and IGF-2 [17], [18]. In short, the products of intestinal metabolic amino acids can interact with intestinal microorganisms and have a role in CRC carcinogenesis.The effects of amino acid metabolites in intestinal microenvironment on bacterial flora and tumor cells are shown in Fig. 1.

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Fig. 1. Pathways by which amino acid catabolites affect gut microbiota and their role in colorectal carcinogenesis. Food protein is decomposed into sulfur-containing amino acids, aromatic amino acids and alkaline amino acids by the intestinal tract, and they are decomposed and fermented by various intestinal bacteria such as Bacillus, Clostridium and Escherichia coli to produce indole, phenol, H2S, amines and ammonia. Indole can activate AhR, T-reg, and play an anti-inflammatory role. Levels of phenol exhibit a positive correlation with diverse gut microbiota and can exert control over intestinal pH. Hydrogen sulfide (H2S) has the potential to foster the progression of colon cancer through the facilitation of Akt and ERK phosphorylation. Polyamines, on the other hand, are capable of expressing TLR2 and additionally regulating NLRP6, which has a role in intestinal inflammation. Ammonia is involved in signal transduction in colonic epithelial cells by participating in a multi-step inflammatory cascade response including multiple signaling pathways. AhR: aryl hydrocarbon receptor; Akt: protein kinase B subtype α; ERK: extracellular signal-regulated protein kinase 1/2;H2S: hydrogen sulfide; NLRP6: NLR family pyrin domain containing 6; TLR2: Toll-like receptor 2.

1.1. Classification of amino acids that can affect CRC

1.1.1. Sulfur-containing amino acids

Methionine and cysteine are the primary sulfur-containing amino acids. Methionine and hydrogen sulphide is produced during the metabolism of methylmercaptan and cysteine [19]. Methionine can be converted into S-adenosylmethionine (SAM) through the folate and methionine cycle, which is then transformed into S-adenosylhomocysteine (SAH). Ultimately, this process leads to the production of serine [20]. Thus, Methionine restriction (MR) have the ability to enhance the chemotherapeutic sensitivity of colorectal cancer stem cells by up-regulation of miR-320d to inhibit c-Myc expression[21]. Methionine, as a substrate for S-adenosyl methionine (SAM), is an important methyl donor and essential amino acid for tumor cells. In CRC cells, Cul4A-DDB1 mediates ubiquitination to raise serine levels, glycine, and S-adenosylmethionine (SAM).[22]. Sulfur-containing amino acids produce thiazoles, thiophenes, and many other sulfur-containing compounds in addition to hydrogen sulphide, ammonia, acetaldehyde, and cysteamine. Many different bacteria contain essential degrading enzymes for sulfur-containing amino acids in their genomes. Enzymes produced by intestinal flora can regulate tumor growth by activating or inhibiting carcinogens. Nevertheless, an imbalance in the gut microbiota, known as intestinal flora dysbiosis, can disrupt the proper functioning of the enzymes produced by the microbiota. This, in turn, can lead to the creation and synthesis of detrimental compounds and the activation of carcinogens [23].

1.1.2. Aromatic amino acids

The three primary aromatic amino acids include phenylalanine, tyrosine and tryptophan. Aromatic amino acid degradation can produce a variety of indoles and phenolic compounds. Tryptophan (L-tryptophan, Trp) can be broken down to make tryptamine and indole, and its endogenous metabolites are implicated in intestinal immunological homeostasis and several immune disorders. The metabolism of tryptophan to indole depends on various Bacteroides and Enterobacteriaceae bacteria [24]. The metabolites of tyrosine are tyramine(4-tyrosine), phenol, and pyruvate. Most Enterococcus strains produce tyramine by decarboxylation [25]. In the human body, 4-tyrosine is responsible for the release of catecholamines, which have been hypothesized to affect the vascular system and may lead to an increased risk of migraine and stroke[26]. The intestinal flora metabolizes phenylalanine to produce phenylethylamine and trans-cinnamic acid. Phenylethylamine is a neurotransmitter in the brain that increases the amount of dopamine in extracellular fluid and affects mood[27]. An in vitro fermentation assay revealed that seven strains of bacteria from the human colon (e.g., Clostridium bartlettii, Eubacterium hallii, Parabacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides eggerthii, and Bacteroides thetaiotaomicron) were involved in the metabolism of AAA (aromatic amino acids) and produced phenylacetic acid and 4-hydroxyphenyl acetic acid. It was also found that the metabolite of AAA, phenylacetate, was negatively correlated with Streptococcus faecalis spp., Streptococcus digestives, Clostridium unclassified, Subdoligranulum and Erysipelotrichaceae and positively correlated with Streptococcus in the large intestine [28].

1.1.3. Alkaline amino acids

Arginine, Lysine, and Histidine are the three Alkaline amino acids. Alkaline amino acids depend on a variety of bacteria in the gut such as Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacterium and Streptococcus to form amine byproducts through decarboxylation[29]. Decarboxylation of arginine can yield dobutamine and other amino acids, including ornithine and glutamate. Then glutamate can be deaminated to yield 4-aminobutyric acid (GABA). GABA activates specific neurons in the brain and affects the proliferation of T-lymphocytes, regulating the body's immune response[30], [31]. Histidine catabolism is a method of producing histamine. According to studies, intestinal bacteria cannot move around when histamine produced by bacteria is present because it affects human mononuclear dendritic cells and inhibits the production of IL-1 and IL-12 in vitro and TNF-α in vivo [32], [33].

In general, Intestinal microbes and the amino acid metabolites they produce play a crucial role in the development of CRC. The development and progression of the incidence of CRC may be impacted by the interaction of CRC-associated bacteria and metabolites.

1.2. Regulation of colorectal cancer by various metabolites of amino acids

1.2.1. Nitrogen-containing compounds

Indole compounds are the main bacterial metabolites of tryptophan. First, tryptophan produces indole-3-acetic acid (IAA), and secondly, IAA is decarboxylated and converted to faecal odour [34], [35].E. coli and Clostridium drake are associated with IAA production[36], [37],and Lactobacillus and Clostridium disporicum can convert IAA to faecal odorant [38].Bacteria mostly metabolize tryptophan into indole and its derivatives. Numerous tryptophanase-active Anaphylatoxigenic bacteria and Enterobacteriaceae, including Streptococcus species and Lactobacillus species, are necessary for the conversion of tryptophan to indoles[24]. According to one study, mice lacking Card9, a gene linked to human inflammatory bowel disease (IBD), had higher levels of intestinal pro-inflammatory microorganisms, were more prone to colitis, lost intestinal homeostasis, lacked indole derivatives, and had lower levels of IL-22, which were similar to those in CARD9-deficient IBD patients [39]. Inflammation of the colon is known to be one of the processes by which mutations accumulate in colon cancer. Aromatics receptors (AhR) are receptors for indole,which is expressed on epithelial, immunological, and tumor cells as a cytoplasmic transcription factor [40]. Because metabolites interact with AhR to maintain intestinal homeostasis, suppress pathogen infection, preserve intestinal barrier integrity, and significantly lessen the symptoms of DSS-induced colitis, AhR signaling is a crucial part of the barrier site immune response [41]. AhR activation not only suppresses inflammation but also has a preventive effect against cancer. Colon cancer may be prevented and treated by inhibiting the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-catalyzed metabolite kynurenine (Kyn). This is accomplished by lessening the connection between AhR and the Foxp3 promoter [42]. Overall, indole metabolites have the ability to inhibit inflammation in an AhR-dependent manner, preserve the integrity of intestinal barrier function, inhibit excessive proliferation of intestinal stem cells, and have a protective effect against colon tumor development.

1.2.2. Phenols (phenylpropanoid)

Phenylalanine is first broken down into phenyl pyruvic acid and then converted into phenyl lactic acid in the large intestine, which produces phenylacetic and phenylpropanoid acid. The primary metabolites of tyrosine are phenol, p-cresol, and phenylpropanoid acid. Epithelial cells, particularly colon ones, absorb significant amounts of phenols. The remainder is eliminated in the urine as p-cresol after being partially degraded during the passage from the intestinal lumen to the circulation and liver [43]. An in vitro fermentation assay revealed that seven strains of bacteria from the human colon (e.g., Clostridium bartlettii, Eubacterium hallii, Parabacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides eggerthii, and Bacteroides thetaiotaomicron) were involved in the metabolism of AAA (aromatic amino acids) and produced phenylacetic acid and 4-hydroxyphenyl acetic acid. It was also found that the metabolite of AAA, phenylacetate, was negatively correlated with Streptococcus faecalis spp., Streptococcus digestives, Clostridium unclassified, Subdoligranulum and Erysipelotrichaceae and positively correlated with Streptococcus in the large intestine [28].

1.2.3. H2S

Hydrogen sulfide (H2S) is a metabolite produced by colonic bacteria metabolizing sulfur-containing amino acids and inorganic sulfides. Cysteine is catabolized to pyruvate, ammonia, and H2S by cysteine desulfhydrase (CD), and the generated pyruvate is further transaminated to produce alanine. This metabolic process has been found in many intestinal pathogenic microorganisms, such as Escherichia coli, Salmonella Typhimurium, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, etc. Colonic bacteria (e.g. Clostridium, Enterobacter, Klebsiella, Streptococcus, and Desulfovibrio) also have genes encoding CD in their bodies [44]. Many bacteria such as Escherichia coli and Staphylococcus aureus also synthesize cystathionine beta-synthase, cystathionine gamma-lyase, and analogues of 3-mercaptopyruvate sulfotransferase, which are critical catalytic enzymes for H2S production from cysteines [45], [46].

H2S is a suspicious compound in colonic diseases and inflammation aetiology. H2S has been reported to enhance the propagation of colon cancer SW480 and HCT116 cells by phosphorylating Akt and ERK [47]. On the contrary, another study discovered that inhibiting H2S synthesis in healthy rats caused tissue destruction and inflammatory responses in the small intestine and colon, and supplementing H2S in the colon reduced the development of colitis significantly [48], [49].

1.2.4. Amines

Decarboxylation of amino acids in the intestine can produce amines. 5-hydroxytryptamine (5-HT) is created via tryptophan decarboxylation, and the gastrointestinal system produces nearly 95% of the body's 5-HT. One study discovered considerably lower levels of 5-HT in the blood of germ-free mice compared to normal controls, implying that gut bacteria play an essential role in 5-HT synthesis[50].In the intestine, bacteria such as Candida spp., Streptococcus, Escherichia coli, and Enterococcus can directly convert tryptophan to 5-HT [51].

Polyamines are spermidine derivatives metabolized by host tissues and intestinal microbiota, including putrescine and spermidine. They are typically linked to a variety of biological processes.Bacteroides thetaiotaomicron and Fusobacterium varium in the rat cecum are involved in the production of putrescine and spermidine, respectively[52], [53]. In addition, polyamines are also synthesized by intestinal bacteria such as Lactobacillus spp., Veronococcus spp., Bifidobacterium spp. and Clostridium spp[54]. Polyamines promote intestinal health by improving the barrier function of intestinal epithelial cells via the expression of the Toll-like receptor TLR2, mucin production, and E-calcine mucin induction. However, one study found that histamine and spermine weaken the intestinal barrier by regulating NLRP6 inflammatory vesicles, leading to reduced IL-18 secretion[55], [56], [57]. Polyamines also have anti-inflammatory properties. Polyamines have anti-inflammatory actions in Macrophages by decreasing LPS-induced IL-1 and IFN-γ and increasing IL-10 synthesis [58]. Myeloid-specific deletion of ornithine decarboxylase (ODC), a rate-limiting enzyme in polyamine synthesis, promotes M1 immune responses, thus increasing levels of gastritis during H. pylori infection, but DSS-induced colitis is alleviated [59]. One study discovered an increase in polyamine metabolites in cancer cells, including a significant increase in N(1), N(12)-diacetyl spermine, the end product of spermine metabolism, in positive colon cancer tissues, implying that polyamine metabolites are linked to the formation of CRC [60]. For decades, researchers have been investigating the relationship between polyamines and cancer. Polyamines appear to be anti-cancer as well as tumor-promoting. Due to the significant role of the polyamine pathway in carcinogenesis, targeting it could contribute to both the prevention and treatment of tumors. The intricate interplay between microbial and host polyamine metabolism in the development of colon cancer warrants further investigation.

1.2.5. Ammonia

Ammonia in the large intestine is mainly derived from urea hydrolysis and amino acid deamination. Under normal conditions, 15% of the urea synthesized by the liver is absorbed into the portal vein via the intestinal epithelium. Bacteria colonizing the intestinal surface have urease, which hydrolyzes urea into CO2 and NH3. Ammonia present in the intestinal lumen has the ability to permeate into the bloodstream, be eliminated through urination. This process becomes the enterohepatic cycle. The hydrolysis of urea is mainly the action of bacterial urease, which is highly active and can be produced by many bacteria in the large intestine, such as Bacteroides, and Bifidobacterium, Clostridium, Aspergillus, and Klebsiella [61]. Bacterial degradation and endogenous nitrogen recycling expose the upper colonic cells to a chronic ammonia-containing environment. Ammonia accumulation inhibits the proliferation of colonic mucus layer cells, alters the morphology and metabolism of colonic epidermal cells, shortens the life span of colonic cells, and even promotes tumor transformation in the intestine.

In general, there is a significant interaction between intestinal amino acid metabolites and bacteria, which may affect the occurrence of colorectal cancer. Intestinal amino acid metabolites and microbiome will change in each stage of colorectal cancer, which provides ideas for better diagnosis and prevention of CRC.

2. Interaction between food fermentation and gut bacteria significantly influences CRC

The three main components of the diet - carbohydrates, fats and proteins - undergo fermentation by the microbiota, resulting in the generation of various by-products that have a significant impact on human health. In the development of CRC, the symbiotic metabolic interaction between the gut microecology and dietary intake plays a crucial role in the formation of intestinal bacteria associated with CRC[62]. We have summarized the alterations in the gut microbiota's structure influenced by the metabolites derived from carbohydrates and fats in colorectal cancer, as depicted in Table 1.

Table 1. Effects of carbohydrate and fat metabolites on intestinal microbiota in the development of colon cancer.

FoodThe effect on CRCMetabolitesRelated microorganismReferencesCarbohydratetumor suppressorbutyrateFirmicutes[65], [85](Roseburia and Clostridium)↑acetate and propionateBacteroides bacteria↑[65], [85]Fattumor promotionFirmicum/Bacteroides↑[107], [108], [109]Chlamydomonas/Bacteroides↑[111]Bifidobacteria ↓[117], [118]

1.3. Fermentation products of carbohydrates impacts CRC

1.3.1. Short-chain fatty acids (SCFA)

The primary carboxylic acids produced by intestinal microbiota and the intermediaries of the interaction between microbiota and host are short-chain fatty acids (SCFAs) produced by carbohydrate fermentation. Anaerobic fermentation of carbohydrates and the amino acids valine and leucine, respectively, results in the formation of SCFAs, including acetate, propionate, and butyrate, as well as branched-chain fatty acids (BCFAs) like isobutyric acid and isovaleric acid [63]. Due to their significance for human health, SCFAs have received much attention[64]. Acetate, butyrate, and propionate, three SCFAs beneficial to health, are found in CRC [65]. Researches show that it is generally believed that SCFA can reduce the risk of CRC in a dose-dependent and location-dependent manner through its anti-proliferative and anti-inflammatory activities[66], [67]. Colorectal cancer patients' plasma SCFA content is significantly reduced, which proves that the reduction of SCFA promotes the progress of CRC [68]. The main microflora bacteria producing SCFAs are divided into Clostridium Clostridia and Firmicutes (class IV) and Eubacteria (cluster XIVa) [69], [70], [71]. Bacteroides bacteria primarily create acetate and propionate, while Firmicutes bacteria (Roseburia and Clostridium) primarily make butyrate [72], [73].

It has been discovered that several SCFA receptors are G protein-coupled receptors (GPRS), including nicotinic acid receptor 1 (GPR109A) and free fatty acid receptor 3(FFAR3 or GPR41) [74]. G protein-coupled receptors (GPCRs) called GPR41 and GPR109A are on adipocytes, immunological cells, and intestinal epithelial cells. SCFA significantly impacts physiological processes as an endogenous GPCR agonist [75], [76]. Leptin hormone expression, higher energy expenditure, and reduced food intake correlate with GPR41 [74], [77]. A well-known lipid-lowering agent is niacin. Butyrate can activate GPR109A to prevent the onset of colitis and colon cancer, similar to how nicotinic acid works [78]. GPR109A inhibits triglyceride hydrolysis (lipolysis) in adipocytes, which lowers blood triglyceride and low-density lipoprotein (LDL) levels and lessens atherosclerosis activity. Acetate and propionate cause neutrophil chemotaxis by activating the cell surface receptor GRP43 [77].

The three primary SCFA energy sources colon cells use are acetic acid, propionic acid, and butyric acid. Aerobic glycolysis is predominantly used by transformed CRC cells. Because CRC cells are more sensitive to SCFAs than healthy colon cells are, this suggests that CRC cells are crucial for maintaining cell equilibrium. Controlling the microbiome has become a viable prevention/treatment technique for CRC to alter the amount of SCFA in the intestine. The primary transmembrane transporters in intestinal cells have been identified as specific SCFA transporters, including aquaporin, sodium-coupled monocarboxylate transporter 1, and monocarboxylate transporters (MCT-1)[79]. It is commonly accepted that the onset and spread of colorectal cancer are influenced by the metabolites of the gut microbiota, such as butyrate H2S and bacterial toxins [80], [81].

1.3.2. Butyrate

Butyrate is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor that can limit cancer cell proliferation and cause induction of cell apoptosis[82].Butyrate possesses the capability to directly penetrate the nucleus, effectively obstructing histone deacetylase 1 and lowering the short-chain acyl CoA dehydrogenase (SCAD) [83]. It inhibits the growth of CRC by reducing the automatic oxidation of butyrate in CRC cells and allowing butyrate to accumulate in cancer cells [84]. Butyrate is mainly produced by Firmicutes (Roseburia and Clostridium)[65], [85].

By controlling the expression of c-Myc, butyric acid decreases the transcription of microRNA-92a (miR-92a) and enhances the expression of phosphatase and tensin homologue (PTEN). Therefore, butyric acid counteracts phosphoinositide 3-kinase's (PI3K) impact, lowering colon cancer cell growth and promoting apoptosis. By targeting Krüppel-like factor 4 (KLF4) and downstream p21, miR-92a overexpression in CRC promotes CRC development and invasion, whereas miR-92a decrease can cause cancer cells to undergo apoptosis [86], [87], [88]. Additionally, Mir-92a prevents the expression of PTEN. PTEN acts as an essential negative regulator of the PI3K signal pathway and is located in the 10q23 region of chromosome 10 [89]. Phosphatidylinositol-4,5-diphosphate (PIP2) is transformed by activated PI3K into phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3), which phosphorylates and activates Akt in response to external stimuli (such as insulin, growth hormones, and chemokines). By dephosphorylating PIP3 and creating PIP2 (thus blocking PI3K Signal cascade), PTEN helps to combat PI3K [90]. Butyrate also reduces phosphorylation of protein kinase B subtype α (AKT1) and extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) by blocking histone deacetylase 3 (HDAC3) activity and inhibiting any subsequent cell movement, ultimately blocking CRC cell metastasis and invasion [91].

Butyrate suppresses CRC cell proliferation, colony formation, and invasion while promoting CRC cell death via up-regulating miR-203, directly targeting Hakai and lowering its expression [92]. Significantly less MiR-203 is expressed in cancer cell lines and CRC tissues. The pathogenic stage (pTNM) and tumor size are associated with this low expression [93]. Hakai is targeted explicitly by MiR-203, which lowers its level and prevents cell division. Epithelial cells go through a process known as epithelial-mesenchymal transition (EMT) during the early stages of cancer, according to earlier research. This is indicated by the absence of E-cadherin, the primary component of adhesion, and the disruption of intercellular contact. Hakai is an E3 ubiquitin ligase that regulates cell adhesion by binding to and degrading E-cadherin phosphorylation. Hakai expression was higher in colorectal cancer and adenoma compared to healthy human colon tissue utilizing differentiated TNM staging (I-IV). Inhibition of E-cadherin can increase the proliferation and cancer-causing potential of N-cadherin expression. At the same time, overexpression of Hakai in epithelial cells also causes cell transformation, mesenchymal phenotypes, and invasive behaviour [94].

1.3.3. Acetate and propionate

Acetate and propionate are mainly produced by Bacteroides bacteria [73]. In the colon, bacteria that make vinegar transform formate, hydrogen, and carbon dioxide into the ubiquitous bacterial product acetate[95], [96], [97]. Acetate reduces CRC cell proliferation and induces apoptosis in CRC cells in a dose-dependent manner. Nevertheless, the precise process of its trafficking across the CRC cell membrane is unknown[98], [99].Recent studies have shown that propionate induces the downregulation of PRMT1, thereby inducing CRC cell apoptosis. However, it is yet unknown how propionate and PRMT1 regulation are connected [100]. As a result, it is essential to investigate whether acetate and propionate have a protective effect on CRC in the future, as well as the size of their inhibitory effect on CRC, mainly how they contribute to the developmental process of CRC.

1.4. The interplay between fats and gut bacteria affects CRC

1.4.1. High-fat diet (HFD) promotes CRC

There is compelling evidence that diet is the primary cause of occasional CRC: consuming fat, red, and processed foods are associated with an increased CRC risk, whereas fibre intake is linked to a lower incidence of CRC [101], [102]. The Western diet's typical characteristics are low fibre and high fat and meat content, which explains the high CRC incidence rate observed in high-income countries and societies undergoing nutritional transformation.

Multiple pathways have a crucial role in promoting CRC through a high-calorie diet. JNK pathway promotes malignant transformation and cell proliferation and plays a vital function in obesity and insulin resistance[103]. Niku et al. discovered that thatWestern diet enhanced the production of colorectal adenomas, which was associated with the loss of APC gene heterozygosity and down-regulation of the ERK1/2, Akt, and mTOR signaling pathways [104]. The STRA6 pathway connects HFD with CRC and aids in preserving CRC stem cells. Enhanced retinoic acid 6 (STRA6) activation in tumor tissue is encouraged by HFD. The JAK2-STAT3 signal cascade is activated and transduced by STRA6 [105]. Through HFD, lysine homocysteine can rise, changing the Rad3-related protein (ATR) and preventing it from binding to the usual ATR interacting proteins. ATR's downstream checkpoint kinase-1 and p53 activities are likewise inhibited, DNA damage repair is reduced, and cell proliferation is promoted [106]. Deoxycholic acid (DCA) and Tauro-β-muricholic acid (T-βMCA) can function as FXR agonists, suppress FXR receptors, and accelerate the growth and DNA damage of Lgr5+ tumor stem cells [107]. HFD increases bile acids' toxic and adverse effects on colon epithelial cells, promoting CRC. HFD also inhibits the FXR receptor and decreases the reabsorption of bile acids in colon mucosa [108]. HFD can also stimulate the MAPK/ERK, PI3K/Akt, and mTOR signaling pathways [109]. According to research, HFD-induced obesity can raise the risk of CRC associated with inflammation since it increases the levels of the PI3K/Akt pathway, IL-12, MCP-1 (monocyte chemotactic factor-1), IL-6, and TNF-α in the tumor environment [110]. The impact of HFD on cytokines or obesity-related variables has also been extensively studied. Insulin-like growth factor 1, proliferating cell nuclear antigen, leptin, and TNF-α increased serum levels in adenoma tissue with COX-2 (Cyclooxygenase-2), CyclinD1, β-Catenin, and NF-κB. The rise in B protein levels shows that HFD alters the cell cycle, causes inflammation, and promotes the development of colonic adenomas [111]. HFD could impact blood levels of adipokines and cytokines and raise TNF-α, IL-6, and CXCL10 levels [112].

1.4.2. HFD changes the composition of intestinal microorganisms

Obesity was always associated with an increased amount of the two primary microbiota (Firmicum and Bacteroides) in rodents and humans[113]. In addition, obesity was associated with lower bacterial diversity[113].These results indicate that, compared to genetic obesity, a high-fat diet reduces the beneficial effects of the gut microbiota by raising the Firmicum/Bacteroides ratio. It is reported that the observed change in the ratio of Chlamydomonas/Bacteroides is caused by the increase in the abundance of erysipelas, bacilli and clostridia (all belonging to the phylum Chlamydomonas) [114]. Interestingly, Jiao et al. Showed that Clostridium sp. was the only class with a significant increase in obese rodents [115]. Increases in the abundance of Dorea and Luminococcus (belonging to the thick wall goal) are two further modifications in the gut microbiota that contribute to the rise in the Firmicum/Bacteroides ratio [114], [115]. HFD is also associated with a decrease in Prevotellaceae and Rikenellaceae belonging to Bacteroidea [116]. In addition, HFD-driven dysbiosis is usually associated with the reduction of Bifidobacteria (Actinobacteria), negatively correlated with intestinal barrier function [117], [118].

In conclusion, the intestinal microbiome ecological imbalance brought on by HFD results in the activation of the carcinogenic pathway, changes in the tumor immune microenvironment, DNA damage, and a decrease in dendritic cells, MHC class II molecules, and SCFAs. These specific microbial changes include collagenolytic microbes, Fusobacterium nucleatum, Parabacteroides distasoni, and microbial metabolites. These alterations contribute to the progression of CRC [119].

1.5. The role of proteins and gut bacteria in CRC remains uncertain

Compared with complex and standard carbohydrate fermentation, proteolytic fermentation has a small amount. A tiny quantity of protein enters the colon for fermentation due to the high efficiency of protein digestion and absorption in the small intestine[120]. Although, in some unique circumstances, radical dietary therapies, like following the Atkins or Banting diet, may be employed for weight management. A three-week high protein diet (HPD) was used in a randomized, double-blind clinical experiment on 38 overweight people to control their weight. According to the above report, HPD did not alter the microbial balance. However, it did produce changes in bacterial metabolism and enhanced amino acid breakdown, which was actively supported by Firmicutes (Clostridium, Christensenellaceae, Ruminococcaceae, and Oscillospira) and Bacteroidetes phylum (Odoribacter and Butyrimimonas)[121]. A rectal mucosal biopsy revealed an up-regulation in the expression of genes essential for steady-state processes like cell cycle and cell death [121]. Ammonia, nitrite, amine, hydrogen sulphide, and nitrate are potentially hazardous nitrogen and thiol metabolites generated during protein fermentation [122].

3. Bile acid metabolism plays a pivotal role in CRC

1.6. Bile acid synthesis, transport and regulation

1.6.1. Synthesis of Bile Acids

Bile acids are a kind of cholanoic acid derivative synthesized by the liver[123].Their primary purpose is to assist in the absorption of lipids and fat-soluble vitamins. They are the by-products of cholesterol catabolism. Primary and secondary bile acids are types of bile. The liver is where bile acid synthesis occurs, and there are two main ways it can happen. More than 90% of the primary bile acid synthesis occurs along the classical pathway, making it the predominant pathway of bile acid synthesis [124]. Cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1), the only rate-limiting enzyme in bile acid production, starts the traditional pathway. The human liver produces the two principal bile acids, cholic acid (CA) and chenodeoxycholic acid (CDCA) [125]. CA is synthesized by microsomal sterol 12α-hydroxylase (CYP8B1), which regulates the ratio of CA to CDCA[126];this enzyme is not regulated by microbial regulation[127]. The generated 27-hydroxycholesterol is hydroxylated further by oxysterol 7α-hydroxylase (CYP7B1)[128]. As significant bile acids, mice produced muricholic acids (MCA) and ursodeoxycholic acid (UDCA) in addition to CA and CDCA [127]. Some of the bound bile acids are dissociated in the gut. After that, the bacterial community's 7α -dehydroxylase activity transforms CDCA and CA into secondary bile acids such as deoxycholic acid (DCA) and stone cholic acid (LCA). These toxic, insoluble secondary bile acids have been linked to colon cancer and cholestatic liver damage [108], [129].

1.6.2. Bile acid transport

The liver produces bile acids, which are then stored and deposited in the gallbladder. During eating, the gallbladder releases bile acids into the intestine, where they are quickly reabsorbed in the ileum and then carried by portal circulation back to the liver. The enterohepatic circulation of bile acids refers to the movement of bile acids from the liver to the intestine[130].Bile acids are reabsorbed by bile acid transporters in the ileum and transported through the portal vein to the liver, where bile is resynthesized, accounting for around 95% of the total amount of bile acids. Less than 5% of bile acids enter the colon without going through this cycle. After that, 7 α-dehydroxylated by intestinal flora become secondary bile acids, such as deoxycholic acid (DCA) and stone cholic acid. This mechanism, known as enterohepatic circulation, is a tightly regulated transport system that maintains the metabolic balance of bile acids and cholesterol homeostasis.

Several different bile acids and drug transporters are involved in the enterohepatic circulation of bile acids. Bile acids are secreted into the gallbladder by the bile salt export pump (BSEP) and Multidrug resistance-associated proteins 2 (MRP2). Most bile acids are secreted into the portal venous circulation via the basolateral bile acid transporter Ostα/Ostβ at the terminal ileum and reabsorbed into intestinal cells by the apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT).

1.6.3. The regulation of bile acids

Bile acids play a crucial role in the digestion and absorption of fats. When fats are ingested, bile acids are released within the small intestine, where they bind to fatty molecules, forming complexes known as micelles[131]. These bile acid-fatty acid formations play a vital role in breaking down fats into smaller particles, rendering them more accessible to digestive enzymes like pancreatic lipase. Additionally, bile acids actively participate in the creation of chylomicrons, which are particles containing fats and fat-soluble vitamins, thus facilitating their absorption within the intestines[132].

Furthermore, bile acids hold significant regulatory functions in cholesterol metabolism. They aid the liver in eliminating excess cholesterol, effectively maintaining cholesterol balance. Through the formation of bile acid-cholesterol complexes, bile acids join forces with cholesterol, leading to their excretion into the intestine via bile secretion. Subsequently, a portion of these bile acids is reabsorbed into the liver for recycling, while the remaining fraction is expelled from the body through feces[133].

Moreover, bile acids possess a crucial role in the modulation of gastrointestinal motility. They have the ability to stimulate gallbladder contractions and relaxation of the biliary tract, thereby facilitating bile excretion. Additionally, bile acids promote the peristaltic movements of the intestines, aiding in the propulsion, digestion, and absorption of food along the intestinal tract[134].

Overall, bile acids serve as pivotal factors in the digestion and absorption of fats, the regulation of cholesterol metabolism, and the modulation of gastrointestinal motility.

1.7. Bile acid receptor

The balance of bile acid synthesis, metabolism, and transport is essential for maintaining bile acid homeostasis, and binding to receptors is what gives bile acid its biological action. The liver and intestine cells have these receptors, which serve as sensors for bile acid biosignals. The break of balance can affect metabolic regulation, cause metabolic disorder and inflammation formation and promote tumor progression, especially Farnesoid X receptor (FXR) and Takeda-G-protein-bile-acid-receptor-5 (TGR5) as essential targets[135].

1.7.1. FXR

The nuclear receptor family includes the FXR, which BAs primarily trigger. It is highly expressed in the enterohepatic system and controls transcriptional activity by tying to response sites on target gene promoters. It maintains BAs homeostasis by regulating the gene network of hepatic BAs synthesis and secretion, intestinal BAs absorption and hepatic BAs uptake. FXR regulates ileal bile acid binding protein (IBABP), ASBT, BSEP and other bile acid-related transporters, thereby negatively regulating bile acid reflux to the liver.

1.7.2. TGR5

TGR5 is a bile acid-specific G-protein-coupled receptor widely expressed in humans and animals. When it interacts with bile acids, TGR5 activates several intracellular signaling pathways [136]. Bile acid stimulates the production of FGF15/19 in the gut, activates the hepatic fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), and inhibits the transcription of CYP7A1 in the liver. Thus, negative feedback controls the synthesis of bile acids [137]. Interestingly, the most significant activators of TGR5 are the secondary bile acids LCA and DCA and their binding forms.

1.8. Bile acid and gut bacterial interaction

1.8.1. Bile acids affect gut bacteria

Bile acids have the capacity to directly compromise the integrity of cell membranes in intestinal bacteria, subsequently permeating into the bacterial cytoplasm through a readily accessible diffusion pathway, thereby triggering a stress response [128]. Bile acids are lipophilic and hydrophilic amphiphilic chemicals that can rupture cell membranes and damage phospholipid bilayers, which results in cell apoptosis [138]. When bile acid enters gram-negative bacteria through free diffusion, it triggers stress reactions in the cells, induces the formation of cell RNA secondary structures, or causes heat shock proteins, such as molecular chaperones, to degenerate and lose their normal functions. Eventually, this prevents the body from producing new proteins that usually fold, killing bacteria [139].

The size of the bile acid pool can affect the intestinal bacterial structure. It was found that the CA diet could simplify the composition of intestinal microflora and reduce the total bacterial count of rats fed with the CA diet and conventional diet. Result from 16 S rRNA sequencing revealed a considerable rise in Firmicutes (particularly Clostridium XIVa) and a significant decrease in Bacteroides and Actinomycetes in the caecal contents of rats fed the CA diet [140]. Intestinal dysbiosis brought on by DCA impairs intestinal barrier performance, encourages the recruitment of tumor-associated macrophages and the polarisation of M2 macrophages, and speeds up the development of intestinal tumors via activating the Wnt/β-Catenin signal pathway [141].

1.8.2. Gut bacteria to bile acid

Intestinal flora can participate in the biotransformation of bile acids. BSH dissociates conjugated compounds such as taurine and glycine in bile acids from the intestinal flora, including Bacteroids, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacteria and Listeria [141]. Under this, deconjugation changes conjugated bile acids into unconjugated ones in the small intestine. Secondary bile acids are produced by Firmicutes' Clostridium and Eubacter [142]. Treatment with live P. distasonis (LPD) significantly altered the bile acid profile of ob/ ob and HFD mice, with elevated levels of LCA and UDCA. The ability of PD to transform primary bile acids into secondary bile acids was proven in vitro [143]. Through the FXR-axis, intestinal flora also controls bile acid production. Through an FXR-dependent mechanism, gut microbiota controls the expression of FGF15 in the ileum and CYP7A1 in the liver and prevents the production of bile acids [127]. Intestinal microbiota inhibits Asbt-dependent intestinal bile acid reabsorption through Gata4 [144].

1.9. Bile acids interact with intestinal bacteria in CRC

Under the influence of intestinal bacterial enzymes, bile acids can act as substrates for producing carcinogenic metabolites, including secondary bile acids, hydrogen sulphide, reactive oxygen species, miR21 etc. In DCA-treated APC min/+ mice, changes in the makeup of the intestinal microbiome were generated, followed by changes in the intestinal barrier, low-grade intestinal inflammation, and the development of tumors. Faecal microbiota from DCA-treated mice was transferred to animals that were Apc min/+, increasing tumor diversity, causing inflammation, and drawing in M2 phenotype tumor-associated macrophages. Faecal microbiota transplantation is significant because it promotes the Wnt/β-catenin signaling pathways associated with tumors. Additionally, intestinal carcinogenesis caused by DCA was prevented by the antibiotic mixture's consumption of the microbiota, supporting the idea that dysbiosis plays a role in the development of tumors. Intestinal carcinogenesis is influenced by changes in the microbial community induced by DCA [141].

Taurine is used by B. Wadsworthia as a substrate in anaerobic respiration to create genotoxic H2S. Colon bacteria convert unbound free primary bile acids into genotoxic and pro-inflammatory secondary bile acids. Due to the membrane disruption caused by the synthesis of secondary bile acid DCA, which releases arachidonic acid, the substance promotes the growth of tumors [145]. Deoxycholate is an elevated bile acid seen in the colon of people who consume much fat. The evolution of colon cancer in wild-type mice fed a diet high in fat. It supplemented with 0.2% DOC resulted in colonic inflammation accompanied by nitrifying stress, proliferation, oxidative DNA/RNA damage, and enhanced angiogenesis. These alterations did not affect Nos2 knockout mice given a diet containing deoxycholic salts as a supplement [146]. Through ERK1/2/AP-1 and STAT3 signaling, LCA increased the production of miR21 in CRC HCT116 cells, suppressing the expression of PTEN and promoting cellular proliferation [147].

Bile acids also activate carcinogenic toxins secreted by intestinal flora and promote CRC progression. The occurrence of CRC is closely related to Streptococcus gallolyticus subsp (SGG). The SGG colonization rate of Apc +/ -Notch-induced CRC-bearing mice was 1000 times higher than that of normal mice. SGG substitution is achieved by replacing resident Enterococcus. Bile acids significantly increase the activity of bacteriocin ("Gallocin") in vivo, and it has been demonstrated that Enterococcus can be eliminated in vitro by SGG-specific loci expressing bacteriocin ("Gallocin") [148].

For genetic and environmental risk factors of CRC, FXR is a crucial regulatory point. Adenomatous to adenocarcinoma progression is accelerated by the combination of dietary variables (high-fat diet) and dysregulated WNT signaling (APC mutation), which alters the BA spectrum and drives the malignant transformation of cancer stem cells expressing Lgr5. BAs interfere with the gut FXR, including DCA and taurine-taurocholic acid (T-βMCA), causing Lgr5 + cell growth and DNA damage. In contrast, intestinal FXR can be selectively activated to control aberrant Lgr5 + cell proliferation and slow the development of CRC [149]. The unanticipated function of FXR in coordinating intestinal self-renewal with BA levels raises the possibility that FXR could be used as a CRC treatment target[150]. Recent findings have revealed that Chenodeoxycholic acid (CDCA) and Ursodeoxycholic acid (UDCA) have the capability to stimulate the expression of an innate bacteriostatic peptide through the activation of both FXR and vitamin D receptors, respectively, in bile duct epithelial cells and thus resist the bacterial invasion of intestinal epithelial cells [151]. Besides, FXR-CYP8B1-CA metabolic axis can weaken Lgr5+ ISC renewal ability and aggravates intestinal barrier damage by inhibiting PPARα-mediated FAO [150].

In colorectal cancer and precancerous cell lines, DCA damaged monolayer integrity and enhanced the production of pro-inflammatory cytokines (Caco-2 and IMCE). When DCA was administered to Apcmin/+ mice, the intestinal adenomas' frequency and size increased, and the adeno-adenocarcinoma sequence was encouraged. It is essential to mention that DCA causes the NLRP3 inflammasome to become activated, which boosts the production of inflammatory cytokines and causes low-grade intestinal inflammation. Intestinal cells, including cups and Panes cells, and the tight junction protein Zonula occludens 1 (ZO-1) diminished after DCA therapy [152]. It is interesting to note that in ulcerative colitis (UC) patients in the colon microbial analysis found that thick wall doors, especially in 7α-dehydroxylation action of Rumen bacteria of the Genus bacteria abundance are reduced, causing and DCA decrease in UC patients with colon, weakened the DCA direct antimicrobial effect, cause violet belongs to bacterium and the abundance of e. coli and other bacterial pathogens, It promotes an inflammatory response. DCA can play a direct antibacterial role and activate the macrophage TGR5 receptor, thus inhibiting the inflammatory response of the colon, which is opposite to the pro-inflammatory effect mentioned above, suggesting that the structure of different intestinal flora may affect the role of DCA [153]. Recent studies have revealed that long-term oral DCA administration dramatically enhances the development of colon tumours and the incidence of KRAS point mutations in colon cancer [154]. The effects of bile acids in the intestinal microenvironment on intestinal flora and colon cancer are shown in Fig. 2.

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Fig. 2. Bile Acid microbiota interaction contribute to the progression of CRC. The progression of colon cancer can be divided into the "normal - inflammation - carcinogenesis" sequence. In healthy individuals, primary bile acids are a kind of cholanoic acid derivative synthesized by the liver, including CA and CDCA. As significant bile acids, mice produced MCA and UDCA in addition to CA and CDCA. After that, the gut bacteria transform CDCA and CA into secondary bile acids such as DCA and LCA. FXR and TGR5 activates several intracellular signaling pathways when it interacts with bile acids, stimulating the production of FGF15/19 in the gut. Then FGF15/19 activates the hepatic FGFR4, and inhibiting the BAs synthesis in the liver. DCA plays a crucial role in the balance of anti-inflammatory and proinflammatory in colonic inflammation and carcinogenesis. On the one hand, DCA activates the NLRP3 inflammasome, ZO-1 and Wnt/β-Catenin signal pathway, boosting the polarisation of M2 macrophages and the production of inflammatory cytokines and causing low-grade intestinal inflammation. The amount of Boblet cells and Paneth cells gets down after DCA therapy. Taurine is metabolized to genotoxin H2S by B. wadsworthia and tumor-promoter, deoxycholic acid (DCA), by C. scindens. T-βMCA and DCA causes Lgr5 + cell growth and DNA damage. On the other hand, Ruman bacteria can promote the anti-inflammatory effect of DCA and LCA. Besides, LCA increases the production of miR21, suppressing the expression of PTEN to promote cellular proliferation through ERK1/2/AP-1 and STAT3 signaling.BA: bile acid; CA: cholic acid; CDCA: chenodeoxycholic acid; DCA: deoxycholic acid; ERK1/2/AP-1: extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 /activator protein 1; FGF15/19: fibroblast growth factor 15/19;FGFR4: fibroblast growth factor receptor 4; FXR: farnesoid X receptor; LCA: stone cholic acid; Lgr5+: leucine-rich repeat containing G protein-coupled receptor 5+; MCA: muricholic acids; NLPR3 inflammasome: NOD-like receptor protein 3 inflammasome; PTEN: Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3;TGR5: Takeda G-protein bile acid receptor 5; T-βMCA: Tauro-β-muricholic acid; UDCA: ursodeoxycholic acid;ZO-1: Zonula occludens 1.

5. Therapeutic strategies for colon cancer targeting the Diet metabolism-gut microbiota axis

1.10. Intestinal microbial imbalance influence CRC

Gut microbiota dysbiosis refers to abnormal changes in the composition and function of the gut microbiota, leading to disruptions in microbial diversity, balance, and stability[155].Recent studies have indicated complex interactions between gut bacteria and colorectal cancer (CRC). According to Yu et al.'s research, CRC is closely associated with F. nucleatum, Peptostreptococcus stomatis, Parvimonas micro, and Solobacterium moorei [11], suggesting a potential mediating role of the gut microbiome in the carcinogenesis process. Cao et al. observed a significant positive correlation between early antibiotic treatment and the incidence of colorectal adenomas in individuals aged 60 and above[12]. Adenomas serve as important precancerous lesions for CRC, and patients with adenomas exhibit a marked reduction in gut microbiota diversity[13].t is believed that there are over 2000 different microbial species residing in the human gut. Pathological alterations in the characteristics and functions of the microbiota are referred to as dysbiosis [156].Imbalanced gut microbial communities can promote the development of CRC through various mechanisms. Firstly, in terms of microbial activity, certain gut microbes can produce carcinogenic substances such as polycyclic aromatic hydrocarbons, nitrites, and polyamines, which are associated with the onset and progression of CRC. Daniel et al. discovered that the bacterium Lachnospiraceae A4 decreases butyrate synthesis, promoting carcinogenesis[157]. Secondly, changes in the quantity of gut microbes can generate inflammatory mediators such as cytokines and chemokines, triggering inflammatory reactions in the intestinal mucosa and promoting the proliferation and growth of intestinal epithelial cells, thus increasing the risk of CRC. Compared to healthy individuals, patients with colon cancer exhibit lower gut microbiota diversity[10].For example, Mucispirillum schaedleri can increase inflammation and promote the production of LPS[157],while Prevotella species produces the Pc-p27 protein that binds to HLA-DR in RA patients, triggering a Th1-mediated immune response[158].Additionally, imbalanced gut microbiota can affect the functionality of the intestinal immune system, interfering with normal immune responses and reducing immune tolerance, thereby promoting CRC development. In addition to bacteria, temperate bacteriophages have also been associated with CRC development, as they interact with the host bacterial population and accelerate disease incidence by altering its composition[11].Modulating gut microbiota dysbiosis may emerge as a novel strategy for CRC prevention and treatment. Several studies suggest that by regulating the composition and function of the gut microbiota, it is possible to suppress the production of intestinal carcinogens, alleviate inflammatory responses, and enhance immune reactions, thereby lowering the risk of CRC. For instance, supplementation with probiotics and prebiotics can increase the abundance of beneficial microbial populations and improve the balance of the gut microbiota [159]. Additionally, natural products such as plant compounds and dietary fibers have been found to possess the ability to modulate the gut microbiota, holding potential for the prevention and treatment of CRC[160].[11]

In conclusion, gut microbiota dysbiosis plays a significant role in the occurrence and progression of CRC. Further research will contribute to a deeper understanding of the mechanisms underlying the interaction between gut microbiota and CRC, providing new targets and strategies for the prevention and treatment of this condition.

1.11. Various therapeutic strategies based on food fermentation products and gut microbiota

Targeting polyamine metabolic pathways is a promising therapeutic approach due to the considerably greater dependence of tumor cells on polyamines and the crucial physiological role of polyamines in different types of immune cells [161]. Although inhibitors have been developed for all polyamine biosynthesis enzymes, α-difluoromethyornithine (DFMO) has been the most effective inhibitor. It has been shown that combined treatment with a novel polyamine transport inhibitor (PTI) and DFMO significantly reduced the levels of intra-tumor immunosuppressive cell types such as granulocyte, myeloid-derived suppressor cell (MDSC), Tregs, and M2 macrophages in the CL25 colon cancer model [162]. The proportion of CD8 cytotoxic T cells and the release of the pro-inflammatory cytokine interferon-γ (IFN-γ) were also boosted by the therapy. Polyamine blockade therapy can inhibit tumor growth and improve the antitumor efficacy of PD-1 blockers by increasing tumor-specific cytotoxic T cells and decreasing myeloid suppressor fine (MDSC) and M2-like tumor-associated macrophages (TAM). Increased polyamine levels in cancer contribute significantly to the immunosuppression of the tumor microenvironment (TME) [163].

Cystine promotes colon cancer growth by inhibiting GCN2-ATF4 (General Control Non-derepressible 2 and Activating Transcription Factor 4) axis signaling, and thus Sestrin2 (SESN2) transcription, ultimately leading to Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation, knocking down mTOR, or using mTORC1 inhibitors Rapamycin and Everolimus can block the cystine-mediated pro-growth effect of colon cancer cells. Deprivation of either amino acid decreased cell survival compared to amino acid complete medium (AAs+) medium. Nevertheless, arginine or cysteine deprivation had the most inhibitory impact on colon cancer cell survival. Cysteine deficiency, on the other hand, substantially increased colon cancer cells' sensitivity to chemotherapy, further boosting drug-mediated cell growth inhibition and death, implying a more essential and distinct role for cystine in CRC [164]. Metronidazole treatment of mice with colon cancer xenografts decreased Clostridium difficile burden, cancer cell proliferation, and general tumor progression [165]. It has been demonstrated that the concentration of SCFAs in CRC is low; therefore, enhancing the formation of SCFAs in the colon via a specialized nutritional diet (such as fibre and probiotics) may have therapeutic and preventive benefits for CRC [166].

Colon cancer treatment may benefit from the regulation of gut flora. When mice are fed a high-fat diet (HFD), Clostridium butyricum (C. butyricum) in Apc min/+ dramatically reduces the development of intestinal tumors. The Wnt/β-catenin signaling pathway is inhibited by C. butyricum, which controls the composition of the gut microbiota by, for example, reducing some pathogenic bacteria and bacteria that break down bile acids and increasing some helpful bacteria, such as SCFA bacteria. Activation of the G protein-coupled receptor (GPR) Different immunological responses are induced by F. nucleatum in CRC, and PD-L1 inhibition has an enhanced anti-cancer effect on CRC in mice [167]. Probiotics can reduce the risk of CRC by controlling gut flora, lowering the concentrations of secondary bile acids, and increasing the expression of tumor suppressor factors [168].

Indirect control of bile acid structure by drugs can prevent colon cancer. Kaempferol altered cell differentiation, proliferation, survival, and apoptosis, down-regulating the secondary BA production pathway. It also raised the activity of G protein-coupled receptors while decreasing the activity of Nod-like receptors. These findings point to Kaempferol's ability to decrease the tumor burden in Apc in Min/+ mice by modifying BA signaling and Gut Microbiota (GM) axis homeostasis [169]. Small molecule polyphenols also regulate the bile acid-flora axis to inhibit colon cancer progression. The control of cigarette intake on the occurrence and development of colon cancer is also worth paying attention to the auxiliary means. With notable variations in the number of bacterial species, such as enrichment of Eggerthella lenta and consumption of Parabacteroides distasonis and Lactobacillus spp., intestinal microbiome dysregulation was seen in mice exposed to smoke. Shown increased oncogenic MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase or extracellular signal-regulated protein kinase 1/2) signal transduction (a downstream target of TDCA) and decreased intestinal barrier function. When mice were exposed to smoke, E. lenta had the most positive correlation with TDCA [170].

Recent studies in nutrition and cancer research have highlighted various interventions and their potential benefits for colorectal cancer (CRC) patients. Li, Khan et al. discovered that the flavonoid kaempferol could alter gut flora in ApcMin/+ mice, increasing anti-cancer species while reducing those linked to inflammation and metabolic issues[169]. In a dietary intervention trial by Ho, Ho etc., reducing red and processed meat intake among CRC survivors led to improved quality of life and reduced depression[171]. Song, Ou etc. found that higher consumption of marine omega-3 fatty acids was associated with improved survival in stage III colon cancer patients, specifically those with a certain genetic profile (wild-type KRAS)[172]. Malcomson, Willis etc studied the impact of non-digestible carbohydrates (NDCs) like resistant starch on the expression of oncogenic microRNAs, suggesting they could play a role in CRC protection[173]. Zaharuddin, Mokhtar etc reported that probiotics containing Lactobacillus and Bifidobacteria taken post-surgery could be safe and help reduce inflammatory markers in CRC patients[174]. Tan, Meng etc observed that oral nutritional supplements might mitigate muscle loss and improve chemotherapy tolerance in post-surgery CRC patients at nutritional risk[175]. Finally, Raj, Zell etc explored the use of difluoromethylornithine (DFMO) and sulindac, along with dietary polyamine intake, in reducing the risk of recurrent adenomas in CRC patients[176].

These trials collectively suggest that dietary and microbial interventions might have supportive roles in cancer treatment outcomes, influencing factors like survival, treatment tolerance, and quality of life for CRC patients. The content of the aforementioned studies has been summarized in Table 2. [169], [171], [172], [173], [174], [175], [176]

Table 2. The development of researches into food metabolic axis or microbiota regulation approaches for CRC.

Type of StudyTreatment strategiesDrugs or MethodsSample SizeMain FindingReferencesA randomized controlled trialDietary interventionReduce red/processed meat consumption to less than five servings per week223 adult CRC survivors within a year post-primary cancer treatmentThe dietary intervention improved the generic and cancer-specific QoL and depression in CRC survivors.[171]Higher non-digestible carbohydrates (NDCs)15 Control participants and 14 Double Intervention participantsResistant starch (RS), an NDC, positively modulates the expression of oncogenic microRNAs, suggesting that this could be a mechanism through which NDCs protect against CRC.[173]ProbioticsProbiotic consumption containing six viable microorganisms, Lactobacillus and Bifidobacteria strains52 patients with colorectal cancer after surgeryProbiotics containing six viable microorganisms of Lactobacillus and Bifidobacteria strains are safe to be consumed four weeks after surgery in colorectal cancer patients and have reduced pro-inflammatory cytokines[174]Nutritional supplementsThe mean oral nutritional supplements (ONS) intake was 410 mL every day212 (107 in the control group and 105 in the ONS group) completed the trialIn post-discharge patients at nutritional risk following colorectal cancer surgery, the use of ONS may reduce skeletal muscle loss and sarcopenia prevalence and improve chemotherapy tolerance, compared with dietary advice alone.[175]A multicenter phase III trialDietary interventionMarine omega-3 polyunsaturated fatty acids (MO3PUFAs)1735 stage III colon cancer patientsHigher intake of MO3PUFA may be associated with better survival in stage III colon cancer patients with wild-type KRAS[172]A phase III clinical trialDifluoromethylornithine (DFMO) and sulindac188 patientsTreatment with DFMO+sulindac and dietary polyamine intake on the risk of recurrent adenomas in a colorectal adenoma prevention trial.[176]Journals & BooksModulating the BA signalingKaempferolApcMin/+ miceKaempferol-treated groups showed increased species with anti-cancer properties and decreased species linked to inflammation, obesity, and metabolic disorders.[169]

2. Conclusion

We have described the close relationship between gut microbiota dysbiosis and the development of colorectal cancer (CRC). Certain bacteria can induce intestinal inflammatory responses, thereby promoting CRC development, while others can generate substances that improve intestinal mucosal barrier function, thus inhibiting CRC development. Metabolites produced by microbiota can also influence the growth, apoptosis, and transformation of intestinal epithelial cells, thereby either promoting or inhibiting CRC development. Currently, many researchers are exploring the potential strategy of modulating the gut microbiota for the prevention and treatment of CRC. This includes adjusting the composition of the gut microbial community through interventions such as probiotics, prebiotics, and fecal microbiota transplantation, aiming to achieve the goal of preventing and treating CRC. Comprehensive analysis of the gut microbiota, metabolomics, transcriptomics, and proteomics using multi-omics technologies will help gain a more comprehensive understanding of the role of microbiota and its metabolites in CRC development, as well as discovering new biomarkers and therapeutic targets. Overall, the field of research on the interplay between gut microbiota and metabolic reshaping in CRC still holds enormous potential for development. Strengthening collaboration across different disciplines such as microbiology, oncology, metabolism, and bioinformatics, and integrating expertise and technical approaches from different fields, can provide a more comprehensive understanding of the interactions between gut microbiota and CRC. This will facilitate the development of new treatment methods and the implementation of personalized treatment strategies, leading to greater advancements in the prevention and precision-based, individualized treatment of CRC.

CRediT authorship contribution statement

Wenmeng Ma: Data curation, Writing – original draft. Hao Wu: Data curation, Writing – review & editing. Yiyao Wang: Writing – original draft. Xun Sun: Funding acquisition, Supervision. Yuanyuan Wang: Supervision, Validation. Qianqian Zheng: Funding acquisition, Writing – review & editing.

Declaration of Competing Interest

The authors have declared that no conflict of interest exists.

Acknowledgments

This study was supported by grants from National Natural Science Foundation of China (32200977, 82071829), Natural Science Foundation of Liaoning Province (2022-MS-237), Educational Department of Liaoning Province Foundation Project (LJKMZ20221204).

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Data availability

No data was used for the research described in the article.

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     1. N. Jiao, S.S. Baker, C.A. Nugent, M. Tsompana, L. Cai, Y. Wang, M.J. Buck, R.J. Genco, R.D. Baker, R. Zhu, L. Zhu

116. [116]

     1. T. Sen, C.R. Cawthon, B.T. Ihde, A. Hajnal, P.M. DiLorenzo, C.B. de La Serre, K. Czaja

117. [117]

     1. J.R. Mujico, G.C. Baccan, A. Gheorghe, L.E. Diaz, A. Marcos

118. [118]

     1. P.D. Cani, N.M. Delzenne

119. [119]

     1. Y. Tong, H. Gao, Q. Qi, X. Liu, J. Li, J. Gao, P. Li, Y. Wang, L. Du, C. Wang

120. [120]

     1. K. Korpela

121. [121]

     1. M. Beaumont, K.J. Portune, N. Steuer, A. Lan, V. Cerrudo, M. Audebert, F. Dumont, G. Mancano, N. Khodorova, M. Andriamihaja, G. Airinei, D. Tome, R. Benamouzig, A.M. Davila, S.P. Claus, Y. Sanz, F. Blachier

122. [122]

     1. K. Windey, V. De Preter, K. Verbeke

123. [123]

     1. J.A. Sheps, R. Wang, J. Wang, V. Ling

124. [124]

     1. C. Thomas, R. Pellicciari, M. Pruzanski, J. Auwerx, K. Schoonjans

125. [125]

     1. T.Q. de Aguiar Vallim, E.J. Tarling, P.A. Edwards

126. [126]

     1. S. Zhong, R. Chèvre, D. Castaño Mayan, M. Corlianò, B.J. Cochran, K.P. Sem, T.H. van Dijk, J. Peng, L.J. Tan, S.V. Hartimath, B. Ramasamy, P. Cheng, A.K. Groen, F. Kuipers, J.L. Goggi, C. Drum, R.M. van Dam, R.S. Tan, K.A. Rye, M.R. Hayden, C.Y. Cheng, S. Chacko, J. Flannick, X. Sim, H.C. Tan, R.R. Singaraja

127. [127]

     1. S.I. Sayin, A. Wahlstrom, J. Felin, S. Jantti, H.U. Marschall, K. Bamberg, B. Angelin, T. Hyotylainen, M. Oresic, F. Backhed

128. [128]

     1. D.W. Russell

129. [129]

     1. J. Yang, J. Yu

130. [130]

     1. J.Y. Chiang

131. [131]

     1. J.M. Ridlon, S.C. Harris, S. Bhowmik, D.J. Kang, P.B. Hylemon

132. [132]

     1. E.R. McGlone, S.R. Bloom

133. [133]

     1. C. Xie, W. Huang, R.L. Young, K.L. Jones, M. Horowitz, C.K. Rayner, T. Wu

134. [134]

     1. H. Zeng, S. Umar, B. Rust, D. Lazarova, M. Bordonaro

135. [135]

     1. E. Halilbasic, C. Fuchs, S. Traussnigg, M. Trauner

136. [136]

     1. R.M. Gadaleta, K.J. van Erpecum, B. Oldenburg, E.C. Willemsen, W. Renooij, S. Murzilli, L.W. Klomp, P.D. Siersema, M.E. Schipper, S. Danese, G. Penna, G. Laverny, L. Adorini, A. Moschetta, S.W. van Mil

137. [137]

     1. B. Kong, J. Huang, Y. Zhu, G. Li, J. Williams, S. Shen, L.M. Aleksunes, J.R. Richardson, U. Apte, D.A. Rudnick, G.L. Guo

138. [138]

     1. V. Urdaneta, J. Casadesus

139. [139]

     1. P. Leverrier, D. Dimova, V. Pichereau, Y. Auffray, P. Boyaval, G. Jan

140. [140]

     1. K.B. Islam, S. Fukiya, M. Hagio, N. Fujii, S. Ishizuka, T. Ooka, Y. Ogura, T. Hayashi, A. Yokota

141. [141]

     1. H. Cao, M. Xu, W. Dong, B. Deng, S. Wang, Y. Zhang, S. Wang, S. Luo, W. Wang, Y. Qi, J. Gao, X. Cao, F. Yan, B. Wang

142. [142]

     1. A. Wahlstrom, S.I. Sayin, H.U. Marschall, F. Backhed

143. [143]

     1. K. Wang, M. Liao, N. Zhou, L. Bao, K. Ma, Z. Zheng, Y. Wang, C. Liu, W. Wang, J. Wang, S.J. Liu, H. Liu

144. [144]

     1. C. Out, J.V. Patankar, M. Doktorova, M. Boesjes, T. Bos, S. de Boer, R. Havinga, H. Wolters, R. Boverhof, T.H. van Dijk, A. Smoczek, A. Bleich, V. Sachdev, D. Kratky, F. Kuipers, H.J. Verkade, A.K. Groen

145. [145]

     1. J.M. Ridlon, P.G. Wolf, H.R. Gaskins

146. [146]

     1. H. Bernstein, H. Holubec, C. Bernstein, N.A. Ignatenko, E. Gerner, K. Dvorak, D. Besselsen, K.A. Blohm-Mangone, J. Padilla-Torres, B. Dvorakova, H. Garewal, C.M. Payne

147. [147]

     1. T.T. Nguyen, T.T. Ung, S. Li, D.K. Sah, S.Y. Park, S. Lian, Y.D. Jung

148. [148]

     1. L. Aymeric, F. Donnadieu, C. Mulet, L. du Merle, G. Nigro, A. Saffarian, M. Berard, C. Poyart, S. Robine, B. Regnault, P. Trieu-Cuot, P.J. Sansonetti, S. Dramsi, Colorectal cancer specific conditions promote Streptococcus gallolyticus gut colonization, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 115(2) (2018) E283-E291.

149. [149]

     1. T. Fu, S. Coulter, E. Yoshihara, T.G. Oh, S. Fang, F. Cayabyab, Q. Zhu, T. Zhang, M. Leblanc, S. Liu, M. He, W. Waizenegger, E. Gasser, B. Schnabl, A.R. Atkins, R.T. Yu, R. Knight, C. Liddle, M. Downes, R.M. Evans

150. [150]

     1. L. Chen, T. Jiao, W. Liu, Y. Luo, J. Wang, X. Guo, X. Tong, Z. Lin, C. Sun, K. Wang, Y. He, Y. Zhang, H. Xu, J. Wang, J. Zuo, Q. Ding, S. He, F.J. Gonzalez, C. Xie

151. [151]

     1. E. D'Aldebert, M.J. Biyeyeme Bi Mve, M. Mergey, D. Wendum, D. Firrincieli, A. Coilly, L. Fouassier, C. Corpechot, R. Poupon, C. Housset, N. Chignard

152. [152]

     1. L. Liu, W. Dong, S. Wang, Y. Zhang, T. Liu, R. Xie, B. Wang, H. Cao

153. [153]

     1. S.R. Sinha, Y. Haileselassie, L.P. Nguyen, C. Tropini, M. Wang, L.S. Becker, D. Sim, K. Jarr, E.T. Spear, G. Singh, H. Namkoong, K. Bittinger, M.A. Fischbach, J.L. Sonnenburg, A. Habtezion

154. [154]

     1. H. Narahara, M. Tatsuta, H. Iishi, M. Baba, N. Uedo, N. Sakai, H. Yano, S. Ishiguro

155. [155]

     1. N. Di Tommaso, A. Gasbarrini, F.R. Ponziani

156. [156]

     1. Y. Kinashi, K. Hase

157. [157]

     1. S.G. Daniel, C.L. Ball, D.G. Besselsen, T. Doetschman, B.L. Hurwitz

158. [158]

     1. J. Chen, K. Wright, J.M. Davis, P. Jeraldo, E.V. Marietta, J. Murray, H. Nelson, E.L. Matteson, V. Taneja

159. [159]

     1. L. Barrea, L. Verde, R.S. Auriemma, C. Vetrani, M. Cataldi, E. Frias-Toral, G. Pugliese, E. Camajani, S. Savastano, A. Colao, G. Muscogiuri

160. [160]

     1. M. Oliero, R. Hajjar, T. Cuisiniere, G. Fragoso, A. Calvé, M.M. Santos

161. [161]

     1. C.E. Holbert, M.T. Cullen, R.A. Casero, Jr, T.M. Stewart

162. [162]

     1. C.M. Laukaitis, E.W. Gerner

163. [163]

     1. M. Corral, H.M. Wallace

164. [164]

     1. Z. Gul, M. Monga

165. [165]

     1. J.F. Yao, X.J. Li, L.K. Yan, S. He, J.B. Zheng, X.R. Wang, P.H. Zhou, L. Zhang, G.B. Wei, X.J. Sun

166. [166]

     1. H. Kennedy, C. Dehay, J. Bullier

167. [167]

     1. D. Chen, D. Jin, S. Huang, J. Wu, M. Xu, T. Liu, W. Dong, X. Liu, S. Wang, W. Zhong, Y. Liu, R. Jiang, M. Piao, B. Wang, H. Cao

168. [168]

     1. Y. Gao, D. Bi, R. Xie, M. Li, J. Guo, H. Liu, X. Guo, J. Fang, T. Ding, H. Zhu, Y. Cao, M. Xing, J. Zheng, Q. Xu, Q. Xu, Q. Wei, H. Qin

169. [169]

     1. X. Li, I. Khan, G. Huang, Y. Lu, L. Wang, Y. Liu, L. Lu, W.L.W. Hsiao, Z. Liu

170. [170]

     1. X. Bai, H. Wei, W. Liu, O.O. Coker, H. Gou, C. Liu, L. Zhao, C. Li, Y. Zhou, G. Wang, W. Kang, E.K. Ng, J. Yu

171. [171]

     1. M. Ho, J.W.C. Ho, D.Y.T. Fong, C.F. Lee, D.J. Macfarlane, E. Cerin, A.M. Lee, S. Leung, W.Y.Y. Chan, I.P.F. Leung, S.H.S. Lam, N. Chu, A.J. Taylor, K.K. Cheng

172. [172]

     1. M. Song, F.S. Ou, T.J. Zemla, M.A. Hull, Q. Shi, P.J. Limburg, S.R. Alberts, F.A. Sinicrope, E.L. Giovannucci, E.L. Van Blarigan, J.A. Meyerhardt, A.T. Chan

173. [173]

     1. F.C. Malcomson, N.D. Willis, I. McCallum, L. Xie, B. Lagerwaard, S. Kelly, D.M. Bradburn, N.J. Belshaw, I.T. Johnson, J.C. Mathers

174. [174]

     1. L. Zaharuddin, N.M. Mokhtar, K.N. Muhammad Nawawi, R.A. Raja

175. [175]

     1. S. Tan, Q. Meng, Y. Jiang, Q. Zhuang, Q. Xi, J. Xu, J. Zhao, X. Sui, G. Wu

176. [176]

     1. K.P. Raj, J.A. Zell, C.L. Rock, C.E. McLaren, C. Zoumas-Morse, E.W. Gerner, F.L. Meyskens

Cited by (0)

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These authors contributed equally to this work

© 2024 The Authors. Published by Elsevier Masson SAS.

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