糞便微生物叢移植はAD-皮膚病変の回復に影響を与え、腸内細菌叢のホメオスタシスを強化する
国際免疫薬理学研究会（Immunopharmacology
第118巻 2023年5月号 110005号
糞便微生物叢移植はAD-皮膚病変の回復に影響を与え、腸内細菌叢のホメオスタシスを強化する
著者リンク オーバーレイパネルXinyu Jiang a b, Zhifang Liu a b, Yizhao Ma a b, Linlin Miao a b, Keyu Zhao a b, Dianchen Wang a b, Mengmeng Wang a b, Hongyu Ruan a b, Feng Xu a, Qiongyan Zhou a, Suling Xu a
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https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110005Get 権利と内容
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ハイライト
MC903誘発ADマウスモデルで糞便微生物叢移植（FMT）を適用。
FMTは、AD-skin lesionsの回復と炎症反応の抑制に影響を与えます。
本研究の結果は、FMTが臨床におけるAD緩和に与える影響について言及するものである。
概要
背景
アトピー性皮膚炎（AD）の進行に腸内細菌が重要な役割を担っていることは、これまで蓄積された証拠から明らかになっています。腸内細菌叢の恒常性を回復させる効果的な方法として、糞便微生物叢移植（FMT）が多くの炎症性疾患の治療に応用され、成功を収めています。しかし、ADに対するFMTの治療効果は未だ不明である。そこで、本研究では、ADモデルマウスを用い、AD皮膚病変に対するFMTの効果およびメカニズムについて検討した。
方法
本研究では、BALB/cマウスの剃毛した背部皮膚にカルシポトリオール（MC903）を曝露し、ADモデルを誘導しました。その後、マウスに健常マウスの腸内細菌叢を用いたFMTを実施した。処理したマウスの腸内細菌叢は、16S rRNA遺伝子配列決定により追跡した。マウスの皮膚組織は病理組織学的に、血清中の炎症性サイトカイン変化はELISA法により調べた。
結果
FMTは皮膚表皮層厚の増加の回復傾向が早く、代表的な炎症性サイトカインの一部が抑制された。自然回復過程における腸内細菌群集は、7日目にFMT群で有意に変動した（ANOSIM P = 0.0229, r = 0.2593）。注目すべきは、FMTはADマウスの腸内微生物組成に長期的かつ有益な影響を与え、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率を高め、Erysipelotrichaceae、Lactobacillaceae、Eubacteriaceaなどの酪酸産生菌（BPB）の量を増加させた。さらに、細胞の増殖と死、アミノ酸、エネルギー、脂質、糖質代謝、免疫系に関与する腸内細菌叢を介した機能経路の相対量がFMT治療後に増加した。
結論
FMTは腸内細菌叢のホメオスタシスを調節し、ADに関連する炎症からの回復に影響を与えたことから、臨床においてAD患者の治療戦略として利用できる可能性が示唆されました。
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キーワード
糞便微生物移植術（FMT）
アトピー性皮膚炎（AD）
腸と皮膚の軸
腸内細菌群
はじめに
アトピー性皮膚炎（AD）は、極度のかゆみ、乾燥、赤みを特徴とする慢性かつ再発性の炎症性皮膚病変を有するアレルギー性疾患である[1]。ADの病態生理に関する現在の理解は、まだ限られています。しかし、これまでの研究で、表皮機能障害と免疫反応のアンバランスが複雑に絡み合い、ADに重要な役割を果たすことが分かっています[2]。さらに、皮膚や腸には膨大な数の微生物群集が存在し、微生物バランスの乱れは、ディスバイオシスを引き起こし、免疫応答のアンバランスを増強する可能性があります[3]。不健康な皮膚微生物叢は、皮膚バリアの破壊や炎症因子の発生につながる可能性があります。AD患者の皮膚微生物叢は、多様性の減少が特徴で、特に黄色ブドウ球菌のコロニー形成や、Streptococcus、Acinetobacter、Corynebacterium、Cutibacteriumの分類群の減少として現れています [4], [5] 。さらに、腸内細菌異常症も腸-皮膚軸を介したAD発症の重大な要因である。健常者と比較して、AD患者はより一般的に消化器症状を経験し、AD患者の腸内細菌叢の組成と割合は、細菌の多様性の低下とプロバイオティクスの存在量の減少によって強調されるように、明らかに変化しています [6], [7] 。ADの重要な腸内細菌叢マーカーとして、アッケルマニジア、ヴェルコミクロビア、アネロフィラム、プロピオニバクテリウムがあることが判明しています [8]。
腸内細菌叢の複雑さを考えると、ADの発症は微生物叢の構造の変化により影響を受ける可能性があります。粉ミルクで育てられた子供と比較して、母乳育児は患者の腸内細菌叢を健康な子供のものに近づけることが実証されている[9]。さらに、プロバイオティクスは、腸内微小環境を回復させる効果的な方法としてしばしば選択されます[10]。L. reuteriの補充によりTh2炎症が減少し、AD様皮膚病変が改善すること、乳酸菌やビフィドバクテリウムによりSCORAD（アトピー性皮膚炎のスコアリング指数）スコアが低下することが判明しているが、臨床的な改善にはまだより信頼できるエビデンスが必要である [2], [10], [11], [12], [13], [14]. プロバイオティクスと比較して、糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢の恒常性を回復するために、健康なドナーからレシピエントに機能的な腸内細菌叢を移植する、より複合的な効果を持つ[15]。FMTは、消化器疾患、代謝疾患、自己免疫疾患など、多くの臨床症状の治療にうまく応用されている[16]。しかし、FMTをADの治療に用いることができるかどうかは、まだ十分に解明されていない[17], [18]．
本研究では、MC903（カルシポトリオールとして知られるビタミンD3アナログ）を用いて、ADマウスモデルを誘導しました。次に、健常マウスの腸内細菌叢をADマウスに移植し、炎症性サイトカインと腸内細菌群集の変化を観察し、AD-皮膚病変に対するFMTの効果とメカニズムを検討しました。その結果、FMTはAD様病変を抑制する過程に影響を与え、腸内細菌叢のホメオスタシスに長期的な影響を与える可能性があることを明らかにした。材料と方法
2.1. 動物編
6〜8週齢の雌性BALB/cマウス（15〜19g）は、Charles River Laboratory Animal Co. (Ltd.（中国・北京）から購入した。すべてのマウスは、温度と湿度が調節された部屋で、標準的な12時間の明暗サイクルのもと、餌と水に自由にアクセスできる特定病原体フリー（SPF）条件下で飼育されました。すべての手順は、米国国立衛生研究所が発行した「実験動物の飼育と使用のためのガイドライン」に従って行われた。動物実験は、寧波大学実験動物倫理委員会（NBU20220077）の承認を受け、国際倫理ガイドラインに準拠した。
1週間の環境順応後、マウスをランダムに6群に分けた：（1）ドナー群（n = 6）：非感作マウス；（2）AD群（n = 6）．MC903感作マウス；(3) 7D-PBS群: MC903感作、およびリン酸緩衝生理食塩水（PBS）処理マウス、7日目に犠牲とした；（4）7D-FMT群: MC903を増感し、糞便微生物叢移植（FMT）処理したマウスを7日目に犠牲にした；（5）42D-PBS群: MC903増感・PBS処理マウス、42日目に犠牲；(6) 42D-FMT群: 42D-FMT群：MC903を増感し、FMTを投与したマウスを42日目に犠牲にした。マウスを安楽死させた後、糞便、背部皮膚、血清のサンプルを採取した。
2.2. ADマウスモデル
カルシポトリオール（MC903）で誘導したADマウスモデルは、ヒトADの病態により近いと考えられた[19]。AD様皮膚病変を確立するためのスキームは、既存のプロトコルに従って適応された[20]。簡単に言うと、感作の1日前に、マウスの背中を電気バリカンで剃毛した。次に、1nmol MC903 (Med Chem Express, China)を20μL100%エタノールに溶解し、露出した皮膚に局所的に塗布した。剃毛した背部皮膚に50μL MC903溶液を1日1回7日間塗布することで皮膚炎を誘発し、その後、2日おきに50μL MC903を7日間塗布することで維持した（図1A）。
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図1. FMTはMC903で誘発されたマウスのADの回復を進めた。(A) 試験のフローチャート。(B）異なるマウス群におけるAD様皮膚背部病変を示す代表的な画像とH&Eで染色した皮膚背部組織切片の顕微鏡写真（スケールバー＝100μm、倍率200×）。(C）組織学的解析により測定された背部皮膚の表皮および真皮の厚さ（n = 6）。*: P < 0.05, ***: P < 0.001、ns：有意ではない。
2.3. 抗生物質によるマウスの腸内細菌叢の枯渇
ストレプトマイシン（Supelco, America）は、FMT前の腸内細菌叢の除去に有効であることが証明されている[17]。FMT治療を待つマウスに、20mg/マウスのストレプトマイシン（Supelco、America）を投与した。元の腸内細菌叢は24時間後に枯渇した。
2.4. 糞便微生物叢移植(FMT)
FMTは、以前に記載された[21], [22]のように実施した。具体的には、Donor群から新鮮な糞便ペレットを採取し、氷上で滅菌PBSで希釈した（約5〜6粒/1ml PBS）。約5分間蒸らした後、糞便ペレットを完全にホモジナイズし、その後、3000g、4℃で5分間遠心分離した。上清は新しいチューブに集められ、次の移植に使用された。FMTの前に、7D-PBS、7D-FMT、42-PBS、および42D-FMT群はストレプトマイシンで処理した（上記のセクションを参照）。その後、7D-FMT群および42D-FMT群には200μL容量の糞便懸濁液をガベージにより与え、7D-PBS群および42D-PBS群には同量のPBSを与えた。同一のステップを、全治療コースの-8日目、-7日目、-6日目、-4日目、-2日目、および0日目に適用した（図1A）。
2.5. 血中血清サイトカイン分析
血液は麻酔後、眼窩洞から4℃で一晩凝固させ、4℃で1000g、15分間遠心分離して採取した。保存した血清をサイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α）の分析に用い、酵素結合免疫吸着法（ELISA）キット（Mlbio、中国）を用いてメーカーの指示に従い検査した。簡単に説明すると、Thermo MK3マイクロプレートを使用して、450nmの吸光度を測定した。
2.6. 組織学的評価および定量化
処理した皮膚組織は10％ホルマリンで24時間固定した後、パラフィンに包埋した。その後、4μmで切片化し、スライドに移した。ヘマトキシリンとエオシン（H&E）を脱パラフィンした皮膚切片に実施してから、組織の過形成とパラケラトシスの存在を評価するために実施した病理組織学的分析のために20×倍率で検査した。
2.7. DNA抽出、腸内細菌16S rRNA増幅、およびイルミナシーケンス
コンタミネーションを避けるため，各マウスから腹部マッサージ後に新鮮な糞便サンプルを採取し，直ちに液体窒素で凍結した後，-80 ℃で保存した[23]．FAST DNA Spin kit（MoBio Laboratories, Carlsbad, CA, USA）を用いて、製造者の指示に従ってマウスの糞便サンプルの全ゲノムDNA（gDNA）を抽出した。NanoDrop ND-2000分光光度計（NanoDrop Technologies, Wilmington, USA）で測定した後、gDNA抽出物はGuangdong Magigene Biotechnology Co. Ltd（中国・広州）に出荷し、16S rRNA遺伝子の増幅、ライブラリー作成、塩基配列の決定を行った。腸内細菌16S rRNA遺伝子のV3-V4領域を増幅するために、細菌特異的プライマー338F（5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCA-3′）および806R（5′-GGACTACHVGGTWTCTAAT-3′）を使用した。各サンプルは、PCRによるバイアスを最小化するために、50μLの反応系で3連で増幅し、以下のPCRサイクル条件を適用した：95℃での予備変性5分、95℃での変性30秒、55℃でのアニーリング30秒、72℃での延長45秒、72℃での最終延長10分を25サイクル。その後、PCR産物を1.5%アガロースゲルで観察し、予測されるサイズを確認した。各サンプルについて、PCR産物の精製にはPCRフラグメント精製キット（TaKaRa Biotech, Japan）を、PCR産物の定量にはQuantiTPicoGreen dsDNA Quantification Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)を使った。各サンプルからの同一量のアンプリコンを1つのチューブにプールし、Illumina MiSeqプラットフォーム（Illumina, San Diego, CA, USA）を用いて配列を決定した。
2.8. 腸内細菌16S rRNA遺伝子シーケンスデータの処理
ペアエンドリードはFLASH [24]で結合し、配列決定後にQIIMEパイプライン（バージョン1.9.0）[25]で処理した。つまり、Phred quality score (Q < 20)を取得した連続する3塩基以上の位置で、切り捨てられた塩基またはあいまいな塩基を含む配列は、元の総リード長の75%未満のリードとして破棄された。クリーンリードのキメラ配列の発見と削除にはUCHIMEアルゴリズムが採用された[26]。次に、UCLUSTにより腸内細菌の系統を同定し、類似度97%の閾値に基づきoperational taxonomic unit (OTU)[27]に分類された。各OUTの最も豊富な配列を代表配列として選び、Greengenesデータベース（バージョン13.8）[29]に対してPyNAST[28]を用いて分類学的に分類を行った。分類の結果、古細菌、真核生物、葉緑体、バクテリアドメインで分類されていないものは、OTUデータセットから除外された。さらなる系統解析のために、フィルタリングされたアラインメントは、FastTree [30]を用いて最尤樹を作成するために利用された。
2.9. 統計解析
統計解析は、SPSS 22.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL)で行った。データは、平均値±平均値の標準誤差（SEM）または箱ヒゲプロットで示した。2つのグループのデータ間の比較のために、対にならない両側t検定が採用された。P値＜0.05は、統計的に有意であるとみなされた。
Bray-Curtis距離に基づいて、主成分分析（PCA）と類似性分析（ANOSIM）を用いて、異なるグループ間での腸内細菌叢のβ多様性の全体的な差異を評価した。Galaxyプラットフォーム（https://huttenhower.org/galaxy）でのクラスカル・ワリス順位和検定による線形判別分析（LDA）効果量（LEfSe）を用いて、異なるグループ間で相対存在量に有意差がある判別分類群を特定した［31］。
2.10. 機能性ポテンシャルの予測
糞便サンプルの16Sアンプリコン配列からの腸内細菌叢の予測は、Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States (PICRUSt2 v2.4.1) によって行われた。腸内細菌コミュニティのOTU表は、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）分類の機能特性を生成するために正規化されました。95%信頼区間での応答比分析を用いて、異なるサンプリング時間におけるPBS群とFMT群間のKEGGパスウェイの有意性を観察した［32］。結果
3.1. FMT後のAD様皮膚病変の回復について
ADの緩和に対するFMTの効果を探るため、MC903を適用してAD様の皮膚病変を確立した。MC903投与2週間後にストレプトマイシンを用いて腸内細菌叢を枯渇させた後、各ADマウスにDonor群の糞便サンプルとコントロールとして同等のPBSを投与した（図1A）。MC903誘導ADマウスの皮膚病変は、紅斑、苔癬化、および乾燥を特徴とし、表皮および真皮の厚さが有意に増加した（P < 0.001）（図1Bおよび1C）。7D-PBS群と比較して、7D-FMT群のAD-mouseの背部皮膚は滑らかであり、表皮の厚さは減少した（P < 0.05）（図1C）。サンプリングポイントが変わると、42D-PBS群および42D-FMT群の皮膚の外観はDonor群と同様となった（図1B）。さらに、42日目にFMTを投与すると、PBSを投与した場合と比較して表皮厚が有意に抑制された（P < 0.05）（図1C）。
3.2. FMT後の血清中の炎症性サイトカインの低下
次に、血清中の代表的な炎症性サイトカインをいくつか解析することで、FMTの有効性を検討した。MC903感作後、AD群ではすべての炎症性サイトカインが有意に増加した（すべてP < 0.001）（図2）。7D-PBS群と比較して、7D-FMT群のIL-4およびIL-13レベルは有意に減少した（すべてP < 0.05）（図2Aおよび2C）；IL-5およびTSLPレベルは、これら2群に有意差は認められなかった（図2Bおよび2D）。特に、42日目にはすべての炎症性サイトカインが全群で低レベルとなった（図2）。
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図2. 血清中の炎症性サイトカインに対するFMTの影響（n = 6）。(a) il-4; (b) il-5; (c) il-13。(D) 間質性リンパポイエチン（TSLP）。*: P < 0.05, **: P < 0.001、ns：有意でない。
3.3. FMT後のADマウスの腸内細菌群集構造の変化
FMT前後の腸内細菌群集の類似度を測定するために、Bray-Curtis距離に基づくPCoAプロットを用いて腸内細菌群集のβ多様性を観察した（図3A）。全体として、PBS群とFMT群の腸内細菌群集組成は、サンプリング時点が変わるにつれて、徐々にDonor群に近づいていた。ANOSIMは、この発見をさらに確認することができた。各サンプリングポイントに注目すると、7D-FMT群とDonor群の腸内細菌群集構造は有意差がなかったが（ANOSIM、P = 0.1196, r = 0.1324）、7D-PBSのそれはDonor群と比較して有意差があった（P = 0.0392, r = 0.2411）．重要なことは、腸内細菌群集構造が7D-PBSと7D-FMTの間で有意に異なっていたことです（P = 0.0229, r = 0.2593）。さらに、42D-PBSと42D-FMTの間の腸内細菌群集構造には有意な差はなく（P = 0.0829, r = 0.2074）、いずれもDonorグループと同程度だった（前者はP = 0.2424 r = 0.0569, 後者はP = 0.1427 r = 0.1080） （表1）。さらに、AD群では、Chao1、種の豊富さ、Shannon多様性など、すべてのα多様性指標が強く低下し（すべてP < 0.05）、PBSまたはFMTの投与後に上昇した。しかし、PBSによる処理とFMTによる処理では有意な差は認められず、Donorグループのα多様性指数に近い値を回復した（図3B）。
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図3. 腸内細菌叢のβおよびα多様性に及ぼすFMTの影響。(A) Bray-Curtis距離に基づく腸内細菌群集組成のPCoAプロット。(B）異なる時点におけるFMTとPBS処理間の種Chao1、Richness、Shannon多様性の比較.：P < 0.05, : P < 0.01、ns：有意ではない.
表1. Bray-Curtis距離に基づく類似性分析（ANOSIM）を用いた、異なるグループ間の腸内細菌群集構造のコミュニティ非類似度テスト。
Empty CellDonor groupAD group7D-PBS7D-FMT42D-PBS42D-FMTEmpty CellrPrPrPrPonor group--AD group0.58520.0001--7D-PBS0.24110.03920.51440.0006--7D-FMT0.13240. 11960.49300.00040.25930.0229––42D-PBS0.05690.24240.57390.00060.16670.11600.33890.0037––42D-FMT0.10800.14270.65120.00020.37590.01650.27590.02440.20740.0829––
太字の数値は、各グループペアの腸内細菌群集間の有意差（P < 0.05）を表す。
3.4. FMT後の腸内細菌叢プロファイルの変化
腸内細菌叢の動物門レベルでの存在量に注目すると、FirmicutesとBacteroidetesの存在量は治療後に有意に変化した（図4A）。AD群に比べ、PBSまたはFMT投与後は、ファーミキューテスの相対量が増加し、バクテロイデテスの相対量が減少した。7D-PBS群と7D-FMT群の間には有意な差はなかったが、42D-FMT群では42D-PBS群に比べ、Firmicutesの相対量が多く、Bacteroidetesの相対量が乏しかった（いずれもP < 0.05）（図4Dおよび4E）。さらに、Donor群と比較して、FMTを適用することで、Firmicutesの相対存在量を高め、Bacteroidetesの存在量を有意に減少させることができた（P < 0.05）（図4Dおよび4E）。
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図4. 門およびファミリーレベルの腸内細菌組成に及ぼすFMTの影響。門（A）および科（B）レベルでの腸内細菌組成のヒストグラム。(C)ファミリーレベルでの相対存在量のヒートマップ。ファーミキューテス（D）、バクテロイデーテス（E）、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率（F）の相対存在量の変化です。: P < 0.01, ***: P < 0.001、ns：有意でない。Donor群と比較した場合、##：P < 0.001。
FirmicutesとBacteroidetesの比率は、多くの疾患の進行に関係している[33], [34]。AD群と比較して、PBSまたはFMT処理後にFirmicutesとBacteroidetesの比率が増加し、42D-FMT群で最も有意に高かった（P < 0.05）（図4F）。一方、FirmicutesとBacteroidetesの比率は、42D-FMT群がDonor群を有意に上回った（P＜0.05）（図4F）。
腸内細菌組成をさらにファミリーレベルで比較した。その結果、AD群ではLachnospiraceae、Lactobacillaceae、Ruminococcaceace、Eubacteriaceaeが欠乏し、Bacteroidaceaeが充実していた。治療後、腸内細菌叢の組成はますますDonorグループと似てきました。さらに、FMT治療後は、乳酸菌科、乳酸菌科、Eysipelotrichaceaeが豊富であった。(図4B、図4C）（図S1A～図S1F）。
3.5. 腸内コア細菌分類群に対するFMTの影響
FMT後の細菌分類群の違いを調べるためにLEfSe法を使用しました。42D-FMTと42D-PBSの8種類の細菌分類群のうち、42D-FMTではEubacteriaceaeが、42D-PBSではDeferribacteresが最も優勢であった（図5A）。42D-FMTと42D-PBSを区別する腸内細菌系統は14種類あった（図5B）。42日目のFMT後に濃縮されたのは、1目、1科、2属、2種で、Eubacteriaceae（科から種レベルまで、門Firmicutesに属する）、Erysipelotrichales（目レベル）、Ruminococcus（属レベル）、Lactobacillus_intestinalis（種レベル）だった（図5）。42日目のPBS後に濃縮されたのは、Deferribacteres（門レベルから科レベル）、Mucispirillum（属レベルから種レベル）、Bacteroidetes（門レベル）、Desulfovibrionaceae（科レベル）の2門、1クラス、1目、2科、1属、1種だった（図5）。
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図5. 42日目のFMT処理とPBS処理で有意差のある細菌系統のクラドグラムである。中央から外側に向かって、門から属レベルの腸内細菌群が記載されている。各円の直径は腸内細菌分類群の存在量に比例する。青：42D-PBSで濃縮された腸内細菌タクサ、黄：42D-FMTで濃縮された腸内細菌タクサ、緑：有意差なし。(A）線形識別分析（LDA）値が2.0以上の分類群。(B）列の長さは、腸内細菌系統の効果量を表した。(この図の凡例における色の言及の解釈については、読者は本論文のウェブ版を参照されたい)
3.6. FMT後の腸内細菌叢における機能的ポテンシャルの変動
PBS群との比較では、KEGGパスウェイ（レベル2）が7D-FMTと42D-FMTで一貫して増加方向を示した（図6）。42日目にFMTを投与すると、主に細胞プロセス、代謝、ヒト疾患、生体に関わる13の機能モジュール（P < 0.05）が有意に変化するなど、複数の機能パスウェイに変化が見られた（図6）。例えば、細胞増殖と死、輸送と異化、アミノ酸・補酵素・ビタミンの代謝、糖鎖、エネルギー、環境適応、免疫系に関わる機能経路は、FMT投与後に劇的に増加しました（図6）。
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図6. 7日目および42日目の腸内細菌叢が介在するKEGGパスウェイ（レベル2）に対するFMTの効果をPBS群と比較して示す応答比法。円の位置は、パスウェイの存在量の増加（右欄）または減少（左欄）を示す。ディスカッション
現在、腸-皮膚軸を支持する証拠が増えつつあります [35], [36]。既存の研究では、ADの発症と進行が腸内細菌叢のアンバランスと関連している [9], [37], [38]. ここでは、MC903を用いて、優位な2型炎症反応を特徴とし、ヒトのAD表現型に類似したADマウスモデルを確立しました[19]。そして、一部のADマウスにFMTを投与し、他のADマウスには対照群としてPBSを経口投与し、自然回復の過程を観察しました。その結果、FMTはADの皮膚病変の回復と炎症反応の抑制に影響を与え、腸内細菌叢の組成を再構成し、腸内細菌叢の恒常性を維持することが明らかになりました。
ADの皮膚は、潮紅、鱗屑、角化亢進、表皮過形成が特徴的です[39]。さらに、免疫調節の異常がADの進行に関与していると考えられています[40]。これまでの研究では、主にADの炎症と症状を改善するために、単一または複数の菌株を補充する機能に焦点が当てられていました[7], [10]。Kwonら[41]は、Lactobacillus sakei WIKIM30の経口投与が、腸内細菌叢のディスバイオシスに対抗し、Th2関連免疫反応を抑制することによって、AD様症状を改善することを発見した。Fangら[42]は、Bifidobacterium adolescentisがTh1およびTh2タイプの反応を調節し、皮膚の厚さを最小限に抑える能力を持つことを発見しました。一方、Kimら[17]は、FMTがTh1/Th2バランスを調整することで総合的に作用することを発見した。本研究では、FMT療法が皮膚バリアの回復を促し、表皮の厚さを減少させることができることからもわかるように、MC903で誘発されたこのようなAD-皮膚病変を改善しました。また、ADマウスでは、IL-4、IL-5、IL-13、TSLPが上昇する一方、PBSまたはFMT投与後1週間で低下したことが確認された。
腸内細菌叢のディスバイオシスは、免疫障害を引き起こす可能性がある [43], [44]. このようなディスバイオシスは、AD患者、特に免疫機能が未熟な乳児で頻繁に検出されます[7]。先行研究では、疾患患者の腸内細菌のα多様性が健常者と比較して低下していることが明らかにされており[45]、これはADマウスの腸内細菌のα多様性が低下し、PBSまたはFMTによる治療後に多様性が増加するという我々の結果と一致した。抗生物質への曝露による腸内細菌叢の多様性の低下は、ADの重症度を悪化させる可能性があります[46]。私たちの研究では、ストレプトマイシンによってネイティブな腸内細菌叢を効果的に除去しました[17]。抗生物質曝露後にPBSを経口投与することで、腸-皮膚軸を介した自然回復過程を観察しながら、健常者の微生物叢をより早くコロニー形成するよう促すことができる。Zhaoら[47]は、抗生物質の前処理が免疫細胞の浸潤とADの症状を促進することを発見しました。我々の研究では、PBS治療と比較して、AD様皮膚病変の改善に対するFMT治療の短期効果は優れており、長期効果は両者とも同様であることが示された。簡単に説明すると、FMTを投与したマウスは、7日目にPBSを投与したマウスよりも炎症性サイトカインのレベルが低かったが、IL-4とIL-13のみが有意に抑制された。この知見は、ADにおけるIL-4/IL-13軸の重要性と関連している可能性がある[19]。
腸内細菌叢のうち、ファーミキューテスとバクテロイデーテスは支配的な門であり、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率は、肥満、免疫性血小板減少症、炎症性腸疾患などの様々な慢性疾患の経過と関連しており、これは、ホスト代謝と免疫に対するファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率の影響と関連があるかもしれません [48], [49], [50]. Millsら[51]は、バクテロイデス由来のプロテアーゼと潰瘍性大腸炎の疾患活動性に正の相関があることを発見した。FirmicutesとBacteroidetesの比率が短鎖脂肪酸（SCFAs）の合成と関連していることを示す証拠が増えてきている。主なSCFAは酢酸、プロピオン酸、酪酸からなり、上皮バリアの完全性を維持し、T細胞の形成と増殖に影響を与えることで免疫学的反応に影響を与える [52]. 微生物叢由来のSCFAは免疫系の制御に重要な役割を果たし、酪酸はエネルギー源として利用され、腸管上皮の恒常性を高めることが示された [53], [54]．本研究では、FMT処理により、42日目のみ、細菌類に対するファーミキューテスの比率が有意に増加し、FMTが長期的に影響を及ぼすことが示された。Bacteroidetesに対するFirmicutesの比率が高ければ、酪酸のバイオアベイラビリティを向上させることができる[55]。また、酪酸は、転写因子である核因子κB（NF-κB）を阻害することにより、抗炎症作用を有することが実証されている[56]、[57]。さらに、単球由来の樹状細胞（DC）やTリンパ球を修飾して特異的な免疫力を高め、自己免疫力を低下させることにより、腸内細菌叢が局所および全身の免疫に及ぼす影響を調節する上で重要な役割を担っています［58］、［59］。内因性酪酸は、腸内の酪酸産生菌（BPB）により糖質から解糖により産生される。本研究では、ADマウスにおいて一部のBPB（RuminocceaceとLachnospiraceace）が欠損しており、治療後にこれらのBPBが増加する一方、7日目のFMT群ではEubacteriaceaeが、42日目のFMT群ではErysipelotrichaceae、Lactobacillaceae、Eubacteriaceaeが過剰発現していることがわかった。同様に、OTUレベルでのLEfSe解析の結果から、42D-FMT群における支配的な細菌は、観察結果を確認することができました。42D-FMT群では、主要なBPB（Ruminococcus、Eubacteriaceae、Eubacterium、Eubacterium_coprostanoligenes、Erysipelotrichales、Lactobacillus_intestinalis）の存在量の増加が確認され、FMT治療により、腸管上皮バリアを維持し免疫恒常性を保つBPBの増加が示唆される。また、免疫系、アミノ酸代謝に関連する予測機能パスウェイの存在量が有意に増加しており、FMT治療がどのように影響したかを部分的に説明できるかもしれません。より多くの情報が必要とはいえ、本研究は少なくとも、BPBとADの関係をよりよく理解するための今後の研究の方向性を示すものであった。
我々の研究は、FMTがAD様病変に影響を与え、腸内細菌叢のホメオスタシスを改善する証拠を提示した。それは、臨床におけるADの緩和に対するFMTの指導的な影響に対処することができる。注目すべきは、本研究にはいくつかの限界があることです。まず、本研究の限界は、サンプルサイズが限られているため、サンプルバイアスが生じていることである。今後の研究では、より大きなサンプルサイズが必要である。第二に、治療中のAD関連免疫反応の関与にもっと焦点を当てるべきである。さらに、酪酸の変化を示すために、SCFAsの濃度を測定する必要がある。最後に、FMTの治療作用の背後にある、より深い免疫学的メカニズムについて調査する必要がある。全体として、本研究は、FMTとADの関係についての予備的な調査を行ったものである。まだ、追加調査の必要性がある。結論
FMTは腸内細菌叢のプロファイルを変化させ、腸内細菌叢のホメオスタシスに好影響を及ぼした。FMTの適用後、AD様病変の重症度に関連するいくつかのパラメータが調節された。この点から、FMTは臨床においてADを緩和する可能性を持っているのかもしれない。
CRediT著者貢献声明
Xinyu Jiang: 概念化、データキュレーション、形式分析、方法論、ソフトウェア、視覚化、執筆 - 原案。劉志芳：形式分析、方法論。Yizhao Ma: 形式分析、方法論。リンリン・ミャオ。方法論、リソース。Keyu Zhao：ソフトウェア、バリデーション。王迪晨(ワン・ディアンセン) バリデーション。王孟孟（ワン・メンメン）。バリデーション。ホンユウ・ルアン 形式的な解析 Feng Xu: 調査、執筆-レビューと編集。Qiongyan Zhou：調査。調査。スリン・シュウ。監修、資金獲得。
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
本研究は、NINGBO Leading Medical & Health Discipline Project (No.2022-F23), the Public Welfare Projects of Ningbo, China (No.2020S065), Major Science and Technology Program for Medicine and Health in Zhejiang Province (No.WKJ-ZJ-2012) からの助成を受けている。
付録A．補足データ
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© 2023 The Author(s). 発行：エルゼビアB.V.
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