不健康な食生活の継続は、前頭部のガンマアミノ酪酸およびグルタミン酸濃度および灰白質容積の変化と関連している：予備的知見

2024年6月6日 09:41

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栄養神経科学
栄養、食事と神経系に関する国際ジャーナル
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研究論文
不健康な食生活の継続は、前頭部のガンマアミノ酪酸およびグルタミン酸濃度および灰白質容積の変化と関連している：予備的知見

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1028415X.2024.2355603

Piril HepsomaliORCID Icon,Adele Costabile,Marieke Schoemaker,Florencia Imakulata &Paul Allen
オンライン公開：2024年5月24日
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https://doi.org/10.1080/1028415X.2024.2355603
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要旨
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一般的な精神疾患（CMD）は、前頭部の興奮性/抑制性（E/I）バランスの障害と灰白質容積（GMV）の減少と関連している。CMDの病態に関与する領域で）GMVが増加し、CMDの症状が改善されることが、質の高い食事を摂っている人で観察されている。さらに、前臨床研究では、食事の質に関連して神経代謝産物（主にγ-アミノ酪酸：GABAとグルタミン酸：GLU）が変化することが示されている。しかし、食事の質の神経化学的相関や、これらの神経生物学的変化がCMDやその経診断因子である反芻とどのように関連しているかは、ヒトでは不明である。そこで本研究では、ヒトにおける食事の質と前頭皮質の神経化学的および構造、ならびにCMDおよび反芻との関連を検討した。

方法
30人の成人を食事の質が高いグループと低いグループに分類し、1H-MRSによる内側前頭前皮質（mPFC）の代謝物濃度の測定と、体積画像法によるGMVの測定を行った。

結果
低食質群（対高食質群）では、mPFC-GABA濃度が低下し、mPFC-GLU濃度が上昇し、右前頭回（rPCG）のGMVが低下した。しかし、CMDと反芻は食事の質とは関連していなかった。注目すべきは、反芻とrPCG-GMVの間に有意な負の相関が観察され、反芻とmPFC-GLU濃度の間にわずかに有意な関連が認められたことである。また、mPFC-GLU濃度とrPCG-GMVとの間にもわずかに有意な関連が認められた。

考察
不健康な食事パターンの継続は、E/Iバランスの悪化と関連している可能性があり、これはGMV、ひいては反芻に影響を及ぼす可能性がある。

キーワード：栄養うつ病不安分光学神経化学脳形態学反芻地中海食

はじめに
うつ病や不安障害などの一般的な精神障害（CMD）は、世界中で約3億人に影響を及ぼしている[引用1]。一般的な精神疾患に伴う社会的、経済的、健康的負担は、世界経済に毎年数兆ドルの損失をもたらしている［引用2引用3］。最も重要なことは、低気分、心配、不安などのCMDに関連する不顕性症状が集団全体にさらに広くみられることである。特に重要なのは、反芻的な否定的思考である。これは、現在の心配事、問題、過去の経験、将来の心配事について、制御できないほど過剰に繰り返し考えることと定義でき［引用文献4］、CMDの他覚的な診断因子であることが繰り返し示されている［引用文献5］。

前頭前野の興奮性/抑制性（E/I）バランスの障害（すなわち、グルタミン酸［GLU］とγ-アミノ酪酸［GABA］の神経伝達/代謝の不均衡、特にGABA作動性抑制のダウンレギュレーション）が、CMDの病因および維持に関与していることはよく知られている［引用7-9］。具体的には、前頭部のGABAおよびGLU濃度の変化（通常、脳のボクセルのあらかじめ定義された領域で磁気共鳴分光法によって測定される）が、不安障害およびうつ病の患者において観察されている［引用10、引用11］。さらに、これらの患者では、対照群と比較して、前頭および側頭領域における神経解剖学的（構造的）異常（灰白質の体積、皮質の厚さ、回旋の変化など）が観察されており[引用12-4]、おそらくE/I不均衡による興奮毒性の結果であろう。予想されたように、反芻思考に関しても同じパターンの所見が観察されており、反芻は前頭葉領域（下前頭回、前帯状皮質、中帯状皮質、背外側前頭前皮質）の灰白質容積（GMV）と負の相関があることが判明している［引用文献15、引用文献16］。治療の本質的な目的は、E/Iバランスを回復させ、さらなる構造的変化を防ぐことである。

薬理学的および非薬理学的な経路でE/Iシステムを標的とすることで、CMDおよびCMD関連症状（寛解基準を満たす、および/または抑うつ/不安/ストレスレベルの改善を報告するなど）が改善することが示されている [引用17-19]。特に重要なのは、質の高い食事パターン（ポリフェノール、食物繊維、抗酸化物質、一価不飽和脂肪酸が豊富で、飽和脂肪酸と動物性タンパク質が少ない）を守るなど、非薬理学的な食事療法（食事は非伝染性疾患の主要な危険因子であるため）であり、うつ病と不安の転帰を改善することが示されている［引用20-22］。予想通り、神経解剖学的（構造的）異常とCMDに関する上記のエビデンスに沿い、脳や灰白質の体積が大きいことに加え、食事の質が良いと海馬、前頭葉、側頭葉の体積が大きくなることが判明した［引用23-26］。例えば、高脂肪食（すなわち、ラードおよび/またはパーム油を多く含む食事）は、ラットの前頭皮質および海馬におけるGABA濃度の低下およびGLU濃度の上昇と関連していることが示されている[引用27-30]。

上記のように、前臨床研究によって、食事とCMDとの作用機序（MOA）に光が当てられ始めたが、これらは複雑で、多面的で、相互作用があり、特定の生物学的経路に限定されるものではなく、炎症、酸化ストレス、HPA軸、腸内細菌叢経路の調節を介したもの（これらに限定されない）が含まれる［引用31］。最も重要なことは、MOAsは前臨床試験でほぼ同定されており、ヒトでの試験で完全に確認・解明される必要があるということである。その第一歩として、今回の予備的研究では、食事の質と前頭前野（PFC；上述のように感情障害において重要であるため）GABAおよびGLUレベル（プロトン磁気共鳴分光法、1H-MRSを使用）、GMV、そしてCMDとその診断因子の一つである反芻との関連を評価することを目的とした。我々は、神経生物学的指標と(i)食事の質、(ii)反芻（CMDにおける反芻の診断の域を超えた役割を考慮）との関連を観察することを予測した。

方法
2.1. 参加者
ローハンプトン大学およびロイヤル・ホロウェイ大学の学生164名、および一般市民（英国ロンドン、エガムまたはその周辺地域出身）が、ポスターやオンライン広告で宣伝されたオンライン調査（Qualtricsで配信；https://www.qualtrics.com）に回答し、地中海式食事療法アドヒアランス・スクリーナー（MEDAS） [引用32] を用いてスクリーニングされた。この食事パターンは、健康的な食事の指標として繰り返し用いられている [引用33] ためである。MEDASスコアが高い群（High MEDAS; > 8、n = 19）とMEDASスコアが低い群（Low CT; < 6、n = 19）を設定するために、上下4分位に基づいて38人の参加者を選択した。

除外基準には、磁気共鳴画像法（MRI）検査の禁忌（金属などの存在）の有無、精神神経疾患に対する処方薬の現在の使用、または精神・神経疾患の既往歴や存在、違法薬物の現在の誤用、BMIが18. 5kg/m2未満、30kg/m2以上、糖尿病、高血圧（収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上）または心血管疾患（臨床歴）を有する。Low-MEDAS群とHigh-MEDAS群の参加者は、年齢、性別、学歴、収入、エネルギー、マクロ栄養素の摂取量に差はなかった。参加者は参加費として50ポンドを受け取った。参加者全員からインフォームド・コンセントを得た。研究プロトコルは、ローハンプトン大学の倫理委員会（Reference: PSYC 22/444）により、2023年1月30日に承認された。

2.2. 人口統計、食事、臨床評価
すべての参加者は、年齢、性別、教育レベル、手指の嗜好性（Annett Hand Preference Questionnaire [Citation34]を用いて評価）、収入、アルコール消費量（1日あたりの単位）、タバコ消費量（1日あたりの本数）......などの変数を評価する人口統計フォームに記入した。高MEDAS群と低MEDAS群で、これらの人口統計学的要因や環境・生活習慣要因に差がないことを確認するために、これらの尺度が用いられた。

MEDAS［引用32］は14項目の質問票で、地中海食の遵守度を推定するために使用され、食品摂取頻度に関する12の質問（例：「1日に果物を全部で何皿食べますか」）と食品摂取習慣に関する2つの質問（例：「調理にオリーブオイルを主な脂肪源として使いますか」）が含まれている。各質問は0点または1点で採点され、点数が高いほど地中海食の遵守度が高く、食事の質が高いことを表す。MEDASは、英国および他の欧州諸国の健康な成人集団および不健康な成人集団（心血管系リスクが高いなど）において、良好なテスト-リテスト信頼性（r = 0.69）[引用35]と妥当性（係数は0.52～0.79）[引用32、引用35、引用36]を示している。

Depression and Anxiety Stress Scale（DASS）［引用37］は、42項目の質問票で、参加者が過去1週間に経験した抑うつ、不安、ストレスの現在（状態）のレベルを定量化するために使用された。各項目（例えば、「リラックスするのが難しかった」）は、症状の重症度/頻度に基づいて4段階のリッカート尺度で評価される。抑うつ下位尺度では、0～9点は抑うつなし、10～3点は軽度の抑うつ、14～20点は中等度の抑うつ、21～7点は重度の抑うつ、28点以上は極めて重度の抑うつを示す。不安下位尺度では、0～7点は不安なし、8～9点は軽度不安、10～4点は中等度不安、15～9点は重度不安、20点以上は極めて重度不安を示す。ストレス下位尺度では、0～14点はストレスなし、15～8点は軽度のストレス、19～25点は中等度のストレス、26～33点は重度のストレス、34点は極めて重度のストレスを示す。DASSは良好な試験-反復信頼性（r = 0.71 = 0.81）[引用38]および妥当性（係数は0.84～0.91）[引用37]を示す。

Ruminative Response Scale（RRS）[引用39]は、22項目の質問票で、反省、くよくよ、うつ病関連の反芻を評価するために用いられた。各項目（例えば、「自分がどれほど悲しく感じているか、どれくらいの頻度で考えるか」）は、1（ほとんど考えない）から4（ほとんどいつも考える）の5段階リッカート尺度で評価され、得点が高いほど反芻的思考のレベルが高いことを反映する。RRSは良好なテスト-リテスト信頼性（r = 0.67）と妥当性（0.90）を示している［引用39］。

最後に、習慣的な食物摂取量を推定するために、EPIC Norfolk Food Frequency Questionnaire（FFQ）が使用された［引用40］。参加者は、(i)130品目の食品をどれくらいの頻度で摂取しているかを、「1ヵ月に1度も摂取しない」または「1ヵ月に1度未満」から「1日6回以上」までの選択肢で報告し、(ii)その他摂取している食品を報告する必要があった。さらに、食物摂取頻度調査票のデータを栄養素および食品群の値に変換するツールであるFFQ EPIC Tool for Analysis（FETA）ソフトウェア［引用41］も、高MEDAS群と低MEDAS群との間でエネルギーおよびマクロ栄養素摂取量を比較するために、本研究で利用された。

本研究では、MEDASは（セクション2.1で報告したように）参加者の選択／スクリーニングに使用され、EPIC Norfolk FFQはエネルギーおよびマクロ栄養素摂取量の評価に使用されたことに留意することが重要である。

2.3. MRI撮影
すべてのMRIスキャンは、Combined Universities Brain Imaging Centreの32チャンネルヘッドコイルを使用した3 T Siemens Magnetom TIM Trioスキャナーで取得された。構造的（神経解剖学的）T1強調磁化前置高速収集勾配エコー（MPRAGE）全脳画像を、空間分解能1mm×1mm×1mm、面内分解能256×256×176連続スライス、スキャン時間約5分で取得した。

2.4. 1H-MRSデータの取得と解析
20 × 20 × 20 mmのボクセルから、安静時の代謝物の1H-MRS in vivoスペクトルを取得した（ボクセルの配置とスペクトルの適合については図1を参照。ボクセルの位置は、T1強調グラジエントエコーのアキシャル画像を参照して手動で決定した。スペクトルはSPin ECho full Intensity-Acquired Localized spectroscopy (SPECIAL) [引用42]を用いて取得した。1H-MRSシーケンスは、各参加者において水抑制（TR 3000ms、TE 8.5ms、Phase cycle Auto、mPFCボクセルから192平均）で取得された[引用43]。水抑制なしのスペクトル（16平均）も取得した。関心体積の外側から発生する信号を抑制し、動きに関連する画像選択in vivoスペクトロスコピー・サブトラクション・アーテファクトを最小化するために、6つの外側体積抑制スラブを適用した（立方ボクセルの端から5mmの位置で両側に1つずつ）。スペクトルの解析にはLCModel 6. 3-1Lを使用し、19の基底スペクトルをシミュレートした：アラニン(Ala)、アスコルビン酸(Asc)、アスパラギン酸(Asp)、クレアチン(Cr)、γアミノ酪酸(GABA)、グルコース(Glc)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、グルタチオン(GHS)、グリセロホスホコリン(GPC)、ホスホコリン（PCh）、乳酸（Lac）、ミオイノシトール（mI）、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）、N-アセチルアスパラギン酸グルタミン酸（NAAG）、ホスホリルエタノールアミン（PE）、シロ-イノシトール（Scylo）、タウリン（Tau）。さらに、Glx（グルタミン酸＋グルタミン）レベル（中枢性グルタミン酸作動性神経伝達の別の指標として）も計算した。

図1. (A) mPFCにおける1H-MRSボクセルの配置例（矢状、冠状、軸方向） (B) Aのボクセルから得られた1H-MRSスペクトル（黒線）とスペクトルフィットの重ね合わせ（赤線）。

図1（A）mPFCにおける1H-MRSボクセル配置の例（矢状、冠状、軸方向）（B）Aのボクセルから得られた1H-MRSスペクトル（黒線）とスペクトルフィットの重ね合わせ（赤線）。
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基礎セットはFID-A [Citation44]を用いて、TE = 8.5 ms、磁場強度 = 3 T、理想的なRFパルスを仮定してシミュレーションしました。標準プロトコール（LC-Modelマニュアルに詳述）に従い、Cramér-Rao lower bounds (CRLB) > 20% のスペクトルを除外しました（許容できる信頼性のみで代謝物を分析できました）。代謝物レベルに加え、線幅とシグナル対ノイズ (SNR) 比を LCModel で推定しました。すべてのスペクトルの線幅は 8 Hz 未満、平均 SNR は 40 以上で、許容範囲内でした [Citation43, Citation45]。これらのカットオフ値は、許容可能な信頼性の推定基準として、1H-MRS研究で日常的に使用されています。これらの品質管理チェック（代謝物濃度を確実に推定するために必要）に続いて、データ損失のため、mPFC GABAおよびmPFC GLUについて、それぞれ30人（High MEDAS 16人、Low MEDAS 14人）および31人（High MEDAS 15人、Low MEDAS 16人）の参加者の結果を報告した。mPFC GABAとmPFC GLUの解析では、Cramér-Rao下界、線幅、S/N比に群間差はなかった（すべてp > 0.05）。

代謝物レベルの定量には水参照と渦電流補正を用いた。この方法で定量した場合、代謝物レベルは、ボクセル内のスペクトルが得られた領域の脳脊髄液（CSF）、灰白質（GM）および白質（WM）の体積［引用46］、皮質灰白質の個体間差［引用47］の影響を受ける。これらの交絡を考慮するために、1H-MRS測定が行われたmPFCボクセルのGMおよびWM含量を推定するためにT1強調解剖学的画像を使用し、GABA Analysis Toolkit（Gannet 2.0、https://github.com/markmikkelsen/Gannet）をSiemens SPECIALデータで動作するように適合させた。セグメンテーションはSPM 8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/)の'new segment'を用いて行った。CSF、GM体積およびWM体積は、LCModel [引用48]を使用してGABAおよびGLUレベルの発現に考慮された； GLU 'Corr' = (GLU (43300GMV + 35880WMV + 55556CSF))/(35880* (1-CSF))、GABA 'Corr' = (GABA*(43300GMV + 35880WMV + 55556CSF))/(35880 (1-CSF))。弛緩補正は、LCModelパラメータATTH2O = 0.899を使用して、T2 = 80 msと仮定して組織水の弛緩を補正する以外は適用しなかった。

LCModelによって与えられた絶対濃度は、各共鳴を水のピークに正規化したものであり、その結果、単位は制度単位となることに注意することが重要です。したがって、代謝物濃度はスコアを反映するものではなく、むしろ分子濃度に直接関連し、研究間の比較を可能にします。

2.5. ボクセルベース形態計測（VBM）と関心領域（ROI）解析
SPM12（Wellcome Trust Centre for Neuroimaging; www.fil.ion.ac.uk/spm/software/spm12）に実装されたComputational Anatomy Toolbox 12（CAT12;http://www.neuro.uni-jena.de/cat）をVBMおよびROI解析に使用した。標準的なプロトコール（http://www.neuro.uni-jena.de/cat12/CAT12-Manual.pdf 参照）に従い、適応確率領域拡大法を用いてデータを頭蓋剥離し、標準組織確率マップに正規化し、灰白質、白質、脳脊髄液にセグメンテーションした。これらの画像は「変調正規化」された画像（すなわち、ボクセル値はヤコビアン行列式を用いて変調された）であり、灰白質の絶対量を群間で比較できるように空間正規化から導かれた。この種の変調は、脳の大きさの個人差を補正するためにグループ解析を必要とする。そのため、頭蓋内総体積（TIV）は、すべてのグループレベルの一般線形モデル（GLM）に共変量として追加された。その後、DARTEL（Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra）レジストレーションを用いて画像をMNI（Montreal Neurological Institute）テンプレートに登録し、8mmのガウシアンカーネルを用いて平滑化した。データの品質は、ノイズ（動きなど）と空間分解能の両方を考慮するCAT12によって生成された画質評価に基づいてチェックされた。目視による検査では問題は見つからなかった。画質評価が "良好 "の閾値以上（すなわちBマイナス＝80）であった画像のみが解析に含まれたため、報告されたVBMとROIの解析結果は32人の参加者（18人がHigh MEDAS、14人がLow MEDAS）から得られたものである。

高MEDAS群と低MEDAS群間の全脳レベルのGM体積の差を調べるために、TIVをコントロールする2標本のt検定を用い、群間でGMVが異なる脳領域を決定した。多重比較のためのFWE（family-wise error）補正を行ったα＝0.05の閾値が、すべての対比に適用された（VBMは、各ボクセルおよびクラスターで、全脳レベルのGMVを測定するため）。

CAT12は異なるボリュームベースのアトラスマップの平均組織容積の推定も可能であるため、Neuromorphometricアトラス（特定の神経解剖学的構造の容積を推定するために使用される解剖学的アトラスで、Neuromorphometrics, Inc.によって提供されている（http://Neuromorphometrics.com））に従って各脳をいくつかの解剖学的領域に分割する関心領域（ROI）ラベリングアプローチを使用して、前頭皮質領域内の局所GMの合計を推定した（前頭葉の領域のリストはhttps://neuromorphometrics.com/ParcellationProtocol_2010-04-05.PDF）。ROIの視覚化にはBrainNet Viewer [引用49]を使用した。

2.6. 統計解析
データ解析にはIBM® SPSS Statistics Version 26を使用した。高MEDAS群と低MEDAS群は、カイ二乗検定または独立標本t検定（両側検定）を用いて、人口統計学的および臨床的指標、ならびにSNR、線幅、CRLBについて比較した。GABA'Corr'およびGLU'Corr'代謝物濃度に関する高MEDAS群と低MEDAS群の比較には、個別の単変量ANCOVA（BMIで調整）が用いられた。灰白質容積（GMV）については、単変量ANCOVA（BMIとTIVで調整）を用いて、高MEDAS群と低MEDAS群を比較した。臨床指標、GABA'Corr'およびGLU'Corr'代謝物濃度、およびGMV間の関係は、別々の二変量相関を用いて分析した。p＜0.05の閾値が適用された。

結果
3.1. 参加者の特徴
GABA CorrとGLU Corrの濃度およびGMVのグループ構成が、品質管理チェックの結果、わずかに異なっていたため、結果は別々に報告された。表1は、GABA CorrおよびGLU Corr代謝物濃度とGMVの分析における、低MEDAS群と高MEDAS群の参加者特性の完全な要約である。両群は、性別、年齢、学歴、所得、エネルギーおよび多量栄養素の摂取量、手の大きさ、BMI（GLU Corrの分析は別）については差がなかったが、MEDASについては有意差があった。抑うつ、不安、ストレスの測定では群間に差はなかったが、GLU Corrでは、MEDAS低値群はMEDAS高値群に比べて反芻が多かった（傾向レベル）。GM、WM、CSFの組織容積については群間に差はなかった。

表1. GABA Corr、Glu Corr代謝産物およびGMV解析における高MEDAS群と低MEDAS群の人口統計学的要約、質問票測定値、GM、WMおよびCSF組織容積。

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3.2. GABA CorrおよびGLU Corr代謝物濃度
mPFCのGABA Corr濃度にはグループ（High vs Low MEDAS）の主効果があり、F(1,28) = 4.997, p = 0.034, η2 = 0.156；図2を参照。高MEDAS群（M = 4.22、SD = 1.23施設単位）では、低MEDAS群（M = 3.30、SD = 0.88施設単位）に比べ、mPFC GABAレベルが高かった。mPFCのGLU Corrレベルにもグループの主効果がみられ、F(1,28) = 4.696, p = 0.039, η2 = 0.144；図2を参照。高MEDAS群（M = 9.98、SD = 2.08施設単位）では、低MEDAS群（M = 11.95、SD = 2.46施設単位）に比べ、mPFC GLUレベルが低かった。他のすべての代謝物レベル（NAA、Cr、mI、Glx＝グルタミン酸＋グルタミン）については、高MEDAS群と低MEDAS群の差は有意ではなかった（p＞0.05）。

図2（上段）mPFC GABA Corr（下段）mPFC GLU CorrのMEDAS群別レベル（単位はIU）。棒グラフは標準誤差を表す。

図2（上段）mPFC GABA Corr（下段）mPFC GLU Corrレベル（施設単位（IU）のMEDASグループ別）。バーは標準誤差を表す。
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3.3. VBMとROI解析
全脳VBM解析の結果、両対照（低MEDAS＞高MEDAS、高MEDAS＞低MEDAS）において、GM体積の差は認められなかった。前頭葉のROI解析では、高MEDAS群（M = 11.40、SD = 0.82）では、低MEDAS群（M = 10.62、SD = 0.83）に比べ、右前頭回（PCG）のGMVが大きかった；F(1,28) = 77,374、p = 0.011、η2 = 0.208；図3参照。他のPFC ROIの解析はすべて有意ではなかった（すべてp>0.05）。

図3（上段）BrainNet Viewerで可視化した右前頭回[引用49]（下段）MEDASグループ別の右前頭回GMV。

図3（上段）BrainNet Viewerで可視化した右前頭回【引用49】（下段）MEDAS群別の右前頭回GMV。
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3.4. 臨床所見と画像所見との関連
反芻反応スケール得点と右PCG GMVの間に有意な負の相関が観察された、r(25) = -0.5877, p = 0.003；図4参照。他の臨床指標と右PCG GMVとの相関は有意ではなかった（すべてp>0.05）。さらに、反芻反応スケール得点とmPFC GLU Corr濃度との間には正の相関傾向がみられ、r(25) = 0.320, p = 0.1；図4参照。他の臨床指標とmPFC神経代謝物濃度との相関は有意ではなかった（すべてp>0.05）。興味深いことに、mPFC GLU Corr濃度と右PCG GMVの間には負の相関の傾向が観察された（r(25) = -0.273, p = 0.1；図4参照）。

図4. 上段）反芻反応尺度スコアと右前頭回GMV（中段）反芻反応尺度スコアとGLU Corr（施設単位（IU））（下段）右前頭回GMVとGLU Corr（IU）の関連。

図4. 上段）反芻反応スケールスコアと右前頭回GMV（中段）施設単位（IU）における反芻反応スケールスコアとGLU Corr（下段）右前頭回GMVとGLU Corr（IU）の関連。
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4. 考察
我々の知る限り、本研究は、ヒトにおける食事の質（先験的なMEDASスコアで測定）と脳神経化学との関連を調べた初めての研究である。全体として、MEDAS低値群（高値群）の前頭皮質では、GABAとGLUの濃度が変化し、GMVも変化した。予期せぬことに、CMDの結果およびその他覚的診断因子である反芻は、食事の質とは関連していなかった。しかし、反芻の増加と前頭GMVの減少との間に有意な関連が観察された。さらに、前頭部GLU濃度の上昇と(i)反芻の増加および(ii)前頭部GMVの減少との間に関連傾向が観察された。

低MEDAS群（高MEDAS群）において前頭部GABA濃度が低下し、前頭部GLU濃度が上昇するという我々の観察結果は、不健康な（飽和脂肪の多い）食事が前頭部GABAおよびGLU濃度に及ぼす影響を示す、動物における以前の実験結果と一致している［引用27-30］。これらの結果にはいくつかの説明ができる。第一に、肥満と高（飽和）脂肪食は、おそらくグルコーストランスポーターGLUT1および/または他のGLU分解酵素のダウンレギュレーションに起因して、ラットのGLU代謝と神経伝達を変化させることが示されているように[引用50, 引用51]、不健康な食事パターン（脂肪と砂糖を多く含む製品の高摂取）は、GLUの代謝を乱し、続いてヒトのGABA濃度を変化させる可能性がある。しかしながら、これらの前臨床研究の結果は、ヒト試験での再現性につながるかもしれないし、つながらないかもしれないことを強調しておくことが重要である。第二に、高脂肪高糖質食の摂取は、ラットのmPFCにおけるパルバルブミン介在ニューロン（GABAを含み放出する）の数を減少させることが示されていることから［引用52］、今回の所見は、不健康な食生活を送る人のmPFCにおけるパルバルブミン介在ニューロンの選択的な減少を反映しているのかもしれない。第三に、不健康な食事はグルコースへの影響を通じてGABAとGLUに影響を与える可能性がある。前臨床研究では、（i）飽和脂肪とコレステロールの多い欧米食は平均グルコースと血漿インスリン濃度を上昇させ［引用53］、（ii）高グルコースは大脳シナプトソームにおけるGLU放出と血漿GLUを増加させ［引用54］、GABAの産生［引用55］と放出を減少させる［引用56］。第四に、高（飽和）脂肪食は脂質とタンパク質の酸化を増加させることが知られており［引用29］、膜細胞を変化させ、オルガネラやタンパク質構造を損傷し、神経伝達物質の放出を変化させる可能性がある［引用57］。最後に、腸内細菌叢の明確な変化（すなわち、高（飽和）脂肪食に伴うバクテロイデーテスなどの善玉菌の減少）[引用28]も、微生物叢-腸-脳軸に沿ったGABA作動性受容体およびグルタミン酸作動性受容体活性の調節により、我々の所見を説明できる可能性がある[引用58, 引用59]。GABAが食物摂取（種類、量、質）と食欲を調節する役割を担っていることから［引用60］、前頭部GABAの減少および／または前頭部GLU濃度の増加が神経細胞の過興奮性を増大させ、その結果、食物摂取と食欲に関連する抑制性制御過程に影響を及ぼし、不健康な食物選択をする／不健康な食生活を続けることになる可能性もある。肥満および/または過食における前頭葉の活動低下を示す証拠は、この見解を支持している [引用61]。

食事の質の低下（例えば、地中海風および/または慎重な食事の順守率の低下）と脳容積の減少、特に前頭葉領域の減少との正の相関を示す最近の系統的レビューに従って［引用25、引用62、引用63］、我々の結果は、不健康な食事パターン（すなわち、地中海風食事の順守率の低下および/または西洋風食事の順守率の上昇）を順守する個人における右PCG容積の減少を明らかにした。この形態学的変化の具体的な作用機序はよくわかっていないが、この結果は、不健康な食事（すなわち、地中海食の順守率が低い、および/または欧米型食生活の順守率が高い）をしている人において、神経細胞の恒常性 [引用64] が失われ、神経炎症 [引用65] が増加し、その結果、神経細胞の機能障害または死が起こっていることを反映している可能性がある。あるいは、高レベルのコレステロールは（プラークの蓄積を介して）脳への酸素を豊富に含む血液の供給を妨げる可能性があるため、酸化ストレスなどの神経細胞の健康障害につながる可能性がある［引用66］。一方、地中海食、高ポリフェノール食、MIND食のような健康的な食事や、抗酸化物質、抗炎症栄養素、食物繊維を多く含む食事は、一般的に脳構造の維持と関連していることを裏付ける証拠が示されている［引用63］。

食事の質［引用20、引用67、引用68］、前頭部GABA/GLUの変化［引用10、引用11］、前頭部GMV［引用12-14］はすべてCMDと関連していたが、意外なことに、食事の質とCMDの結果との関連は観察されなかった。しかし、反芻反応尺度の高得点と、(i)右PCG GMVの減少、(ii)mPFC GLU Corr濃度の増加（わずかながら有意）との間に相関が観察された。抑うつ、不安、ストレス、反芻得点に関する群間（低MEDAS群と高MEDAS群）の差がなかったことから、より大きなサンプルでの再現が正当化されるが、反芻に関連した形態学的変化に関する今回の発見は、反芻と前頭前野（下前頭回、前帯状回および中帯状回、背外側前頭前皮質）の灰白質容積との間に負の相関があることを示した先行研究を拡張するものである［引用文献15、引用文献16］。これらの前頭領域は認知制御過程に関与していることから[引用69、引用70]、CMDに対する質の高い食事の有益性を示すこれまでの研究結果[引用20、引用67、引用68]は、CMDの認知症状（この場合は反芻）に対する食事の質の影響に起因している可能性があり、したがって、今後の栄養学的研究は、CMDの一般的な尺度だけでなく、次元的な尺度にも注目することを検討すべきである。さらに、我々の知る限り、mPFC GLUと反芻との関連を示した研究は本研究が初めてである。この所見は、反芻が重要な症状である様々なサンプル（例えば、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、さらには潜在性不安）で実施された先行研究 [引用71-73] と一致しており、したがって、グルタミン酸神経機能異常および/またはグルタミン酸神経伝達の機能不全が、反芻および反芻が他覚的要因である疾患の主要な特徴であることを示している可能性がある。さらなる調査が必要ではあるが、低GLU食（主に風味を増強する食品添加物として、また醤油、魚醤、熟成チーズを含むいくつかの食品に含まれる遊離グルタミン酸およびアスパラギン酸の摂取を制限する全食品摂取食）の遵守や、熟成チーズの摂取を考慮すると、食事からのアプローチにより前頭部GLU濃度を低下させ、および/または前頭部GABA濃度を上昇させることは、これらの疾患に対する代替的介入として有望である、や熟成チーズに含まれる）、および高食物性GABA（茶、トマト、大豆、胚芽米、発酵食品に天然に含まれ、乳酸菌の発酵によって生成される可能性がある）の摂取が、脳と行動に影響を及ぼすことがすでに示されている（主観的ストレスと睡眠関連の結果の改善、認知パフォーマンス、血中酸素濃度依存（BOLD）反応、機能的結合性の変化）［引用18、引用74、引用75］。

この研究にはいくつかの注意すべき点がある。第1に、本研究の結果は、複数の施設から得られた1H-MRSと形態計測のデータを組み合わせることによって達成できる、より大規模なサンプルでの再現が有益であろう。第2に、1H-MRSのボクセルの大きさと向きを考えると、他の前頭葉構造もボクセルに含まれていた可能性があり、それが結果を混乱させたかもしれない。第3に、従来の1H-MRSを用いた場合、神経代謝産物レベルの違いが神経伝達や代謝と関連しているかどうかを単純に判断することはできない。この問題に対処するために、今後の研究ではより洗練されたMRSプロトコルを用いるべきである［引用76］。第4に、一部の参加者が画質に基づいて容積分析から除外されたため、画質がMRSボクセル内の組織セグメンテーションに影響した可能性を排除できない。第5に、本研究は横断的なものであったため、因果関係を明らかにすることはできなかった。したがって、食事の質が脳化学および脳容積に及ぼす影響を検討するため、より強い因果関係を推論できるような縦断的研究をさらに行うことが正当化される。最後に、GABA測定に関しては、MEshcher-GArwood Point-Resolved Spectroscopy（MEGA-PRESS）［引用77］は、セッション内およびセッション間のGABA測定に再現性があり、最も広く使用されているMRS取得プロトコルであることを強調することが重要である［引用78、引用79］。しかし、SPECIALは、今回の研究および以前の研究 [引用11, 引用43, 引用80, 引用81]で有望な結果を得て利用された。さらに、GABA[引用82]および他の代謝物レベル（グルタチオンなど）[引用83]の両方が、SPECIALと（より大きなボクセルを使用しているにもかかわらず）より従来のスペクトル編集技術との間で同等であることが判明した。

結論として、我々の知見は、不健康な食事パターンを遵守することは、前頭部のGABAの減少、前頭部のGLU神経伝達/代謝の増加、およびおそらくE/I不均衡による興奮毒性を介した右PCG GMVの減少と関連している可能性があり、したがって、これらの神経化学的および形態学的変化は、CMDの発症につながる可能性があることを示唆している。健康的な食事パターンを守り、低GLUおよび/または高GABA食を摂取することで、新たなE/Iバランスが確立され、CMDおよびCMD関連症状を改善・予防するための有望な代替および/または補完的方法が提供される可能性がある。前述の提案とは別に、将来的には、(i)理想的にはグルコース、コレステロール、トリグリセリドを含む（ただし、これらに限定されない）他のバイオマーカーを利用しながら、より大規模なサンプルで今回の予備的知見を再現すること、(ii)健康的かつ/または低GLUおよび/または高GABA食をより多く摂取することで、E/Iバランスが回復し、興奮性がGMVに及ぼす影響、ひいてはCMDに及ぼす影響を逆転させることができるかどうかを、十分にコントロールされた臨床試験で評価することが必要である。

情報開示
Piril Hepsomali、Adele Costabile、Paul Allenは、様々な企業から研究資金、コンサルタント料、出張支援、講演謝礼を受けている。MSはFrieslandCampina社（オランダ、アメルスフォールト）に勤務している。その他の著者は利益相反がないことを表明している。

その他の情報
資金提供
本研究は、FrieslandCampina社の支援を受けた。
寄稿者
ピリル・ヘプソマリ
レディング大学心理臨床言語科学部助教授。研究テーマは、食事・栄養素と精神、睡眠、認知のウェルビーイングとの相互作用、およびそれらの生物学的・神経学的相関の検証。

アデル・コスタビレ
ローハンプトン大学生命健康科学部教授。栄養学、食品科学、バイオテクノロジーの分野で活躍。

マリーケ・ショーメーカー
Marieke Schoemakerは、フリースラント・カンピーナ・イノベーションセンターの栄養エキスパートチームにおいて、成人栄養の栄養信頼性ロードマップマネージャーを務める。

フロレンシア・イマクラータ
Florencia Imakulataは、ローハンプトン大学心理学部のリサーチアシスタントです。

ポール・アレン
ポール・アレンはキングス・カレッジ・ロンドンの神経画像学部教授。精神疾患の認知・神経メカニズムの研究を行っている。

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