65歳以上の高齢者におけるCOVID-19ワクチンの安全性サーベイランス

65歳以上の高齢者におけるCOVID-19ワクチンの安全性サーベイランス
著者リンク オーバーレイパネルを開くHui-LeeWongaSteven A.Andersona
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.11.069
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要旨
背景
COVID-19ワクチン接種後の安全性結果をモニタリングすることは、ワクチンの安全性を理解する上で重要であり、特にワクチン接種から大きな恩恵を受ける65歳以上の高齢者などの主要な集団で使用される場合には、重要である。我々は，全国を代表する早期警戒システムから得られた新しい知見を紹介する．この知見は，安全性に関する知識の基盤を拡大し，国民の信頼を高め，政府機関，医療従事者，利害関係者，および国民によるワクチンの安全性に関する意思決定に役立つ可能性がある．

研究方法
30,712,101人の高齢者を対象とした米国メディケア＆メディケイドサービスセンター（CMS）データを用いて、COVID-19ワクチン接種後の関心のある14のアウトカムを評価した。2020年12月11日から2022年1月15日までのCMSデータには、合計34,639,937回の接種を受けた17,411,342人のCOVID-19被接種者が含まれていた。毎週逐次検定を行い、COVID-19ワクチン接種前の過去の（または予想）率と比較した、観察されたアウトカム率の率比（RR）を作成しました。

所見
肺塞栓症（PE、RR = 1.54）、急性心筋梗塞（AMI、RR = 1.42）、播種性血管内凝固症候群（DIC、RR = 1.91）、免疫血小板減少症（ITP、RR = 1.44）などBNT162b2接種後の4つの結果が統計シグナルとして閾値を満たしました。さらに評価したところ、PEのRRのみが依然としてシグナルの統計的閾値を満たしており、AMI、DIC、ITPのRRはもはや満たしていなかった。mRNA-1273またはAd26 COV2.Sワクチン接種後の統計的シグナルは確認されなかった。

解釈
この早期警告システムは、高齢者におけるBNT162b2ワクチン接種後のPE、AMI、DIC、およびITPの時間的関連を確認した最初のものである。早期警告システムは、ワクチンがこれらの結果を引き起こすことを証明するものではないので、これらのシグナルをさらに評価するために、年齢や介護施設居住などの交絡因子について調整したより確実な疫学研究が進行中である。FDAは，COVID-19ワクチン接種の潜在的ベネフィットが，COVID-19感染の潜在的リスクを上回ると強く確信している．

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1. はじめに
   米国食品医薬品局（FDA）は、現在米国で入手可能なコロナウイルス症2019（COVID-19）に対する4種類のワクチンの安全性を監視している。これらは、12歳以上を対象とした認可済みのファイザーバイオテックワクチン（Comirnaty）、6カ月以上を対象とした緊急時使用承認（EUA）の認可を受けた（BNT162b2）、18歳以上を対象とした認可済みのモデナワクチン（スパイクバックス）、6カ月以上の認可済みのモデナ（mRNA-1273）、ヤンセン（Ad26. COV2.S）ワクチン（18歳以上）、Novavax（NVX-CoV2373）ワクチン（12歳以上）が認可されました。承認前の臨床試験はCOVID-19ワクチンの安全性について有用な情報を提供しましたが、サンプルサイズや追跡調査などの限界があり、大規模な医療データベースにおける承認後の安全性調査で対処できる可能性があります。そこで、FDAとメディケア＆メディケイドサービスセンター（CMS）は、65歳以上の高齢者2500万人以上をカバーするメディケア健康保険データベースを用いて、COVID-19ワクチン（BNT162b2、mRNA-1273、Ad26.COV2.S）投与後の14の転帰についてほぼリアルタイムに安全性監視を行っている。

COVID-19は、長期療養施設や老人ホームにいる人を含む米国の高齢者層[1]が最初に感染した集団の一つであり、不釣り合いに大きな影響を受けています。彼らは、感染、重症化、および死亡を含む重篤な転帰の割合が高いため[2]、予防接種実施諮問委員会がワクチンの接種を推奨する最初のグループの1つでした[3]。高齢者におけるワクチンの安全性に関する利用可能な情報は限られています。しかし、FDAとCMSが使用している準リアルタイム監視方法は、利用可能な知識ベースを拡大し続け、これらの新しいCOVID-19ワクチンの安全性プロファイルの理解をさらに前進させています。FDA-CMSの準リアルタイム能動監視プログラムは、ワクチン有害事象報告システムのような受動監視システムには自主的に報告されなかったかもしれない安全性の懸念を迅速に検出することにより、他のFDAおよび米国政府のワクチン安全監視システムを補完するものです。この方法は、過去10年間、FDAが年次インフルエンザワクチンの安全性サーベイランスで日常的に使用しており、確実な疫学研究でさらに評価するための安全性シグナルを迅速にスクリーニングするのに十分な感度を持つように設計されています [4], [5]．この迅速なスクリーニング方法は、仮説検証を順次行い、ワクチンデータの蓄積に伴ってプロスペクティブに安全性シグナルの可能性をサーベイランスの早い段階で検出しますが、シグナルは交絡因子調整を行ったより堅牢な試験でさらに評価されなければなりません。しかし，交絡因子に対する調整が限定的であるため，準リアルタイムサーベイランスで検出された結果は，ワクチン接種とアウトカムとの因果関係を証明するものではない．

本報告では，正式な試験を開始した14のアウトカムについて，週次逐次試験分析の結果を要約する．また、同定されたシグナルがどのように評価されたのか、そして現在進行中の疫学研究により交絡の調整がより強固になり、真のシグナルであるかどうかが判明する予定であることを説明する。

1. 2.方法
   2.1. データソース
   米国Medicare Fee-for-Service (FFS) Part A（入院サービス）及びB（外来診療）の請求及び登録データを用いて、対象基準、曝露、アウトカム、及び患者特性を定義した。調査期間中に1日以上メディケアFFSに登録した65歳以上の受益者数は30,712,101人である。ミニマム・データ・セットにより、ナーシングホームの居住状況が確認された。

2.2. 調査期間と対象者
本研究は、2020年12月11日以降にCOVID-19ワクチンを接種した65歳以上のMedicare FFS受益者を対象とした。対象とするためには、接種日に登録され、アウトカムに特化した接種前のクリーンウィンドウの間、継続して登録されていることが必要であった[6]。

2.3. 曝露とフォローアップ
曝露は、BNT162b2、mRNA-1273、またはAd26 COV2.S COVID-19ワクチン接種の受領と定義し、ブランドおよび用量固有のCurrent Procedural Terminology / Healthcare Common Procedure Coding Systemコード［7］（表S1）を使用して特定された（表）。一次解析では、ブランド別に観察されたすべての用量を対象とした。投与量別の解析は補足資料に記載されている。フォローアップには、事前に指定されたリスクウィンドウ内のすべての時間を含み、1回目の投与リスクウィンドウは2回目の投与ワクチン接種時に打ち切られた。

2.4. アウトカム
14 のアウトカム，ワクチン接種前のクリーンウィンドウ，ワクチン接種後のリスクウィンドウのリストは，表 S2 に詳述した．クレームベースのアウトカムアルゴリズムは、文献レビューに基づき、臨床専門家と協議の上、開発された[8]。

2.5. 2.5. ワクチンの安全性サーベイランス
毎週、ブランド別にワクチン摂取を監視した。ほぼリアルタイムのサーベイランスでは，COVID-19 ワクチン接種集団における各転帰の観察数を，パンデミック前の同様の COVID-19 ワクチン非接種集団における転帰のバックグラウンド率に基づく期待数と比較し，請求処理の遅延を調整し，介護施設の居住状況，年齢，性別，人種によって標準化した．2017～2019年（COVID-19前）およびCOVID-19周辺（2020年1月1日～2020年12月10日）［9］の間、可能であれば標準化変数の層内の年間背景率を計算した（表S3）。過去期間の年率が互いに大きく異なる場合、より保守的なアプローチとして最小率を選択した。それ以外の場合は、年率の中央値を選択した。

2.6. 統計解析
ポアソン最大化逐次確率比検定（PMaxSPRT）を用いて、14の転帰について過去のベースラインと比較してワクチン接種後の転帰リスクの増加を検出した［10］、［11］、［12］（表S3）。各アウトカムについて、最低3例発生した時点で週次連続検定を開始した。片側検定が使用され、帰無仮説は、観察された率が事前に指定された検定マージンを超えて過去の比較対象よりも大きくなく、全体のアルファは1 %であったというものであった。テストマージンは、臨床的な関連性が低い最小のリスク増加を避けるために、専門家のガイダンスに基づいて各アウトカムについて選択された。アルファレベルは、多数の試験に対応できるように選択された。統計的シグナルは、対数尤度比が臨界値、つまり結果が偶然に起こる可能性が高いかどうかを決定するための閾値を超えた場合に発生した。追加の詳細は、表S3および研究プロトコール[6]に記載されている。

2.7. シグナル評価
統計的シグナルが観測された後、事前に指定されたシグナル評価分析が実施された。データの質をチェックし、データベースのエラーやイベント観測の変化がシグナルの原因である可能性を排除した。感度分析では、逐次検査で期待される別の割合でリスクの増加が観察されるかどうかを評価した。（i）バックグラウンド割合の月ごとの変動に対処するため、試験期間と同じ過去の暦月の割合、（ii）医療利用の差を評価するため、過去1年間にインフルエンザワクチン接種を受けたメディケア受益者のサブセットでの割合であった。肺塞栓症（PE）については、（i）アウトカムを入院患者に限定し、（ii）COVID期間中の率の変化に対応するため、2020年11月1日から12月11日の率を代替予想率として追加アドホック分析を実施した。

シグナル特性は、症例と潜在的なリスク上昇を評価した。解析には、(i) 投与1回目以降のリスクウィンドウにおける時間的スキャンによるクラスターの特定、(ii) 人口統計層内での相対リスクの推定、(iii) 観察期間および過去の期間における医療環境および診断コードの分布の評価、(iv) ワクチン接種者と高齢者全体の患者特性の比較、(v) 患者の病歴を文脈づけるためのアウトカムごとの最大100例のランダムサンプルにおける臨床医の診療報酬コードパターンのレビューが含まれていた。

2.8. 統計ソフト
すべての分析は、R 4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), SAS v.9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, United States), および SaTScan v9.6 (Martin Kulldorff, Boston, MA, United States) を用いて実施された。

2.9. 倫理的配慮
本サーベイランス活動は、FDA の公衆衛生サーベイランス指令の一環として実施された。

1. 3.結果
   3.1. COVID-19 ワクチン接種集団の記述統計量
   2020年12月11日から2022年1月15日までの調査期間において、BNT162b2 17,088,796人、mRNA-1273 16,898,376人、Ad26 COV2.S 634,019 （複数の製品による接種日を含む合計 34,621,191）COVID-19 ワクチン服用者が30,712,101人の対象者において見受けられた。BNT162b2ワクチン接種者は，一般の高齢者メディケア集団と比較して，高齢者（85歳以上），介護施設居住者，都市部居住者の割合がやや高かった（表1；図1）．mRNA-1273ワクチン接種者は一般のメディケア集団と同様の特徴を示し，Ad26 COV2.S ワクチン接種者は若年で介護施設居住者の割合が少なかった．

表1. 2020年12月11日から2022年1月15日にメディケアaの65歳以上の成人に投与されたBNT162b2、mRNA-1273、Ad26 COV2.Sワクチンの特徴。

患者

患者特性 一般65歳＋FFSb mRNA-1273c BNT162b2 Ad26 COV2.S SMD - 一般FFScとの比較
mRNA-1273 BNT162b2 Ad26 COV2.S
合計 25,390,578 15,761,718 15,896,042 576,698
介護施設入居者状況
ナーシングホーム入居者 578,908 (2.3) 324,991 (2.06) 711,437 (4.48) 12,948 (2.25) 0.02 0.12 0.00
非ナーシングホーム入居者 24,811,670 (97.7) 15,436,727 (97.94) 15,184,605 (95.52) 563,750 (97.75) 0.02 0.12 0.00
年齢(歳)
65-74 13,661,915 (53.8) 8,333,648 (52.87) 8,080,719 (50.83) 347,687 (60.29) 0.02 0.06 0.13
75-84 8,288,448 (32.6) 5,369,646 (34.07) 5,383,100 (33.86) 166,011 (28.79) 0.03 0.03 0.08
85+ 3,440,215 (13.5) 2,058,424 (13.06) 2,432,223 (15.30) 63,000 (10.92) 0.01 0.05 0.08
性別
女性 14,191,641 (55.9) 9,010,306 (57.17) 9,324,988 (58.66) 319,812 (55.46) 0.03 0.06 0.01
男性 11,198,935 (44.1) 6,751,412 (42.83) 6,571,054 (41.34) 256,886 (44.54) 0.03 0.06 0.01
人種/民族
アジア人 529,362 (2.1) 320,757 (2.04) 341,530 (2.15) 10,113 (1.75) 0.00 0.00 0.03
黒人 1,728,808 (6.8) 764,033 (4.85) 898,467 (5.65) 33,219 (5.76) 0.08 0.05 0.04
ヒスパニック 398,426 (1.6) 146,371 (0.93) 162,556 (1.02) 6,578 (1.14) 0.06 0.05 0.04
アラスカ先住民/ネイティブアメリカン 117,539 (0.5) 64,557 (0.41) 67,878 (0.43) 1,421 (0.25) 0.01 0.01 0.04
白人 21,584,886 (85.0) 13,776,628 (87.41) 13,714,047 (86.27) 504,406 (87.46) 0.07 0.04 0.07
その他 448,630 (1.8) 282,212 (1.79) 299,951 (1.89) 7,555 (1.31) 0.00 0.01 0.04
行方不明・不明 582,927 (2.3) 407,160 (2.58) 411,613 (2.59) 13,406 (2.32) 0.02 0.02 0.00
都市部/農村部
都市部 19,415,683 (76.5) 11,855,600 (75.22) 1,346,1164 (84.68) 436,146 (75.63) 0.03 0.21 0.02
農村部 5,811,513 (22.9) 3,822,143 (24.25) 2,359,912 (14.85) 138,341 (23.99) 0.03 0.21 0.03
行方不明・不明 163,382 (0.6) 83,975 (0.53) 74,966 (0.47) 2,211 (0.38) 0.01 0.02 0.03
a
本表の対象者は、病歴を正確に把握するために、接種日以前の 365 日継続在籍が必要であった。したがって、このサブ集団のワクチン総投与量は、結果のセクションで報告したMedicare FFS 65歳以上の研究集団よりも少なくなっています。

b
65歳以上の一般的なメディケアFFS集団の特徴は、2020年12月10日時点で評価された。

c
0.1より大きい値のSMDは太字で表示し、集団間の不均衡が大きい共変量を示す 略語。FFS、Fee-for-Service、SMD、標準化平均差、AMI、急性心筋梗塞、COPD、慢性閉塞性肺疾患、COVID-19、コロナウイルス疾患2019。

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図1. メディケア共有システムデータにおける65歳以上の成人におけるCOVID-19ワクチンの累積投与量（年齢・性別）、ワクチンブランド別、2020年12月11日～2022年1月15日。

2021年4月24日までのデータカット（表S6）、2021年3月13日（表S7）、2021年2月27日（表S8）を比較すると、2020年12月中旬から2021年2月までの接種者とそれ以降の月では集団が異なっていることがわかる。BNT162b2ワクチン接種者は、高齢者メディケア、mRNA-1273、またはAd26 COV2.S集団全体と比較して、前年度の入院が多く、基礎疾患（例えば、0を超えるシャールソン併存指数）の割合が高い。

3.2. PMaxSPRTの逐次試験結果
PMaxSPRT試験の一次分析を行ったすべてのアウトカムは、解析開始のための事前に指定された基準を満たした（表S3）。mRNA-1273またはAd26 COV2.Sワクチンのいずれかを接種した後、統計的なシグナルは確認されなかった。BNT162b2ワクチン接種後のAMI（RR＝1.42）、PE（RR＝1.54）、播種性血管内凝固（DIC、RR＝1.91）、および免疫血小板減少（ITP、RR＝1.44）は、シグナルの統計的閾値を満たしていました（表2）。用量別の結果は、表S4-5に記載されている。

表2. メディケア共有システムデータベースにおける65歳以上の成人におけるワクチンブランド別任意の用量の連続試験結果のまとめ（2020年12月11日～2022年1月15日）。

ワクチンブランド別アウトカム ワクチンブランド 観察された人 時間（日） 投与数 観察されたアウトカム数（2022年1月15日現在）a 観察された対期待値の相対リスク（任意の投与、2022年1月15日）b 確認されたシグナルc
急性心筋梗塞 BNT162b2 402,380,589 15,747,074 13,293 0.97 はい - 2021年2月27日 (RR = 1.42)
mRNA-1273 423,244,936 15,628,229 12,909 0.94 No
Ad26 COV2.S 13,156,815 570,434 548 1.30 No
深部静脈血栓症 BNT162b2 402,057,021 15,600,926 12,871 0.88 No
mRNA-1273 424,775,904 15,507,286 11,342 0.78 No
Ad26 COV2.S 13,126,819 567,190 480 1.07 No
肺塞栓症 BNT162b2 404,173,653 15,684,098 9,443 1.15 Yes - 2021/2/27 (RR = 1.54)
mRNA-1273 426,520,976 15,571,477 8,996 1.08 No
Ad26 COV2.S 13,184,317 569,676 346 1.34 No
播種性血管内凝固症候群 BNT162b2 405,993,894 15,891,008 355 0.92 あり - 2021年3月13日 (RR = 1.91)
mRNA-1273 426,696,226 15,757,044 303 0.80 No
Ad26 COV2.S 13,297,825 576,495 14 1.11 No
非出血性脳梗塞 BNT162b2 403,683,932 15,799,026 7,882 0.85 No
mRNA-1273 424,648,679 15,680,668 7,646 0.83 No
Ad26 COV2.S 13,214,072 572,972 297 1.06 No
出血性脳卒中 BNT162b2 405,580,548 15,874,528 2,128 0.96 No
mRNA-1273 426,350,816 15,744,161 1,958 0.88 No
Ad26 COV2.S 13,283,534 575,871 77 1.12 No
免疫性血小板減少症 BNT162b2 554,443,925 15,857,949 1,670 1.26 Yes - 2021/4/24 (RR = 1.44)
mRNA-1273 573,697,153 15,725,918 1,526 1.14 No
Ad26 COV2.S 19,848,219 575,565 62 1.34 No
心筋炎/心膜炎 BNT162b2 555,100,577 15,876,623 1,415 1.10 No
mRNA-1273 574,346,394 15,743,573 1,259 0.97 No
Ad26 COV2.S 19,865,485 576,075 48 1.04 No
ギラン・バレー症候群 BNT162b2 532,555,069 15,892,318 69 1.14 No
mRNA-1273 536,703,703 15,758,009 53 0.86 No
Ad26 COV2.S 19,582,979 576,548 ** 3.85 No
ベル麻痺 BNT162b2 575,124,693 16,453,363 3,618 1.12 No
mRNA-1273 594,439,852 16,299,826 3,505 1.07 No
Ad26 COV2.S 20,810,662 603,113 133 1.13 No
脳脊髄炎・脳炎 BNT162b2 561,415,207 16,479,530 153 1.21 No
mRNA-1273 572,296,487 16,324,225 120 0.98 No
Ad26 COV2.S 20,648,928 604,024 ** 1.68 No
横紋筋炎 BNT162b2 541,656,398 15,892,229 66 1.36 No
mRNA-1273 552,699,497 15,757,865 48 1.00 No
Ad26 COV2.S 19,700,796 576,539 ** 1.10 No
ナルコレプシー BNT162b2 555,189,780 15,879,173 623 1.15 No
mRNA-1273 574,433,145 15,745,902 537 0.98 No
Ad26 COV2.S 19,864,965 576,089 23 1.15 No
虫垂炎 BNT162b2 548,982,786 15,880,177 1,180 1.06 No
mRNA-1273 564,851,514 15,745,889 1,190 1.04 No
Ad26 COV2.S 19,785,242 576,111 37 0.86 No
a
** は細胞数が11個以下のものを示す。

b
相対リスクは、表3に示したように、観察遅延の調整、ナーシングホーム居住地、性別、年齢、人種による標準化を組み込んでいる。

3.3. 信号の評価
請求の重複や請求の発生における異常な変動など、事前に指定されたデータ品質保証のチェックでは、いずれもデータ品質に関する懸念は生じなかった（表S9）。シグナルの頑健性解析とシグナルの特徴づけ解析の主な結果は表3にまとめられている。バックグラウンド率の月ごとの変動を調整した結果、BNT162b2ワクチン接種後のAMI、DIC、およびITPの関連は統計的に有意ではなかった。インフルエンザワクチン接種集団のバックグラウンド率を過去の比較対象とすると、DICとITPはシグナルの閾値を満たさなくなったが、AMI（RR = 1.41）とPE（RR = 1.48）のシグナルは残存していた。また、COVID期間中のレートを過去の比較対象として使用した場合、PEとDICはシグナルの閾値を満たさなくなった。PEについては、アドホック感度解析を追加で行った。PEを入院患者に限定した場合、統計的なシグナルは残存した（RR = 2.17）。

表3. メディケア共有システムデータベースにおけるBNT162b2ワクチン接種後に診断コードを介して特定された急性心筋梗塞、肺塞栓症、播種性血管内凝固、および免疫性血小板減少症の関連性の特徴のまとめ。

評価の種類
評価内容
実施した評価 結果の概要 解釈
信号の頑健性 PMaxSPRTに経年的な傾向を調整したところ、AMI、DIC、ITPのRRは統計的に有意でなくなった。RRは減少したが、PEでは統計的に有意であった AMI、DIC、ITPでは交絡の可能性がある
PMaxSPRTでは、インフルエンザワクチン接種集団からの予測率を用いた場合、DICとITPのRRは統計的に有意ではなくなった。AMIとPEではRRは引き続き統計的に有意 DICとITPでは交絡の可能性あり
PE、DIC、ITPのPMaxSPRTとCOVID-19前後の時間帯の期待値 RRはPEとDICで統計的に有意でなくなった。ITPではRRが増加し、統計的に有意なままである PE、DICでは交絡の可能性がある
入院患者のみを対象とした PMaxSPRT PE の結果のみについて RR は増加し、統計的に有意なままである PE のシグナルは入院患者のみの定義に対して頑健である
シグナル特性 65歳以上の一般メディケアFFS集団と比較したワクチン接種者の共変量分布のまとめ BNT162b2ワクチン接種者は、試験期間を通じて、一般高齢者集団よりも老人ホーム居住者や高齢者の割合が高かった。mRNA-1273やAd26 COV2.Sでは見られなかった。BNT162b2ワクチン接種集団に特有の交絡の可能性
サンプル症例 100 例について、症例日の 1 年前と後に請求された診断と処置のプロ ファイルを臨床専門家と検討した結果、アウトカムに応じてサンプル症例の 41～96%でアウトカム特有 のリスク因子が見られた。アウトカムに特異的な治療または診断は、アウトカムに応じてサンプリングされた症例の 18～53%にのみ観察された 要検査
過去と観察期間において、転帰の判定に使用された個々のコードと請求の設定の頻度をまとめたもの DICとITPについては、期間間の差は観察されず。

AMIについては、過去の期間と比較して、観察期間ではタイプII AMIコードと非一次入院診断の割合が高いことが観察された。

観察期間では、サブセグメントPEコードの割合が高い。さらに、2020年11月と12月のPE症例数は、過去の期間（すなわち、2019年）と比較して20-40 %高かった さらなる調査が必要
COVID-19診断歴の要約頻度 COVID-19診断歴の割合は、BNT162b2接種者において一般集団より高かった。

COVID-19の診断歴のある人の割合は、AESIを発症した人の方が全接種者よりも高かった。 COVID-19が危険因子であるすべてのアウトカムについて、はい。
ワクチン接種後の症例のクラスターを特定するために時間的スキャンを実施 PE、ITP、DICについて統計的に有意なクラスターはなかった。AMIに対するBNT162b2の初回投与後1～17日に統計的に有意なクラスターが確認された AMI、DIC、PE、ITPについて、高リスクの特定の狭いクラスターは確認されず。
患者層（老人ホーム入居者、性別、年齢、人種、合併症の有無）別の相対リスク AMI（1.53 vs 1.34）、PE（1.66 vs 1.47）および DIC（2.72 vs 1.28）において、老人ホーム入居者は非居住者と比較して相対リスクが大きい。

ITPでは女性より男性の方が相対的に相対的に大きかった（1.68 vs 1.28）。 AMI、PE、DICのリスク上昇は介護施設に集中している可能性がある。
臨床分野の専門家が、サンプリングしたアウトカムイベントの1年前から1年後までの特定の患者について、請求書に基づく診断と処置を検討しました。AMI、PE、DIC、ITPの症例では、それぞれ41％、45％、95％、66％に転帰特異的な併存症が認められました。さらに、転帰に言及しない単一の診断のみが、AMI、PE、DIC、ITPの症例のそれぞれ26%、37%、61%、49%にみられた。転帰を特定した治療や診断は、AMI、PE、DIC、ITPのそれぞれ34％、53％、40％、18％で観察された。

保険請求に基づく診断コードの評価では、AMIとPEのコーディングパターンが、調査期間と予想率の算出に使用した過去の期間とで異なっていた（表3）。急性冠状動脈血栓症とは対照的に）心筋の酸素供給と需要のミスマッチを示すタイプII AMIコードは、過去の期間（28％）よりも研究期間（46％）の方がより一般的であった。さらに、AMIとPEの両アウトカムでは、入院患者請求に基づくコードのうち、調査期間中に主診断以外の位置で発生した割合がより高かった。ITPとDICについては、調査期間と過去の期間のコーディングパターンに違いは認められなかった。

最後に、シグナル時に実施した時間的スキャンでは、BNT162b2の初回投与後のPE、DIC、ITPのワクチン接種後のリスクウィンドウ内で症例のクラスタリングは確認されませんでした。1-18日のクラスターをスキャンしたところ、AMIについて1-17日の統計的に有意なクラスターが確認されました。しかし、このクラスターで観察されたイベントの割合は、イベントがリスクウィンドウに均一に分布していた場合よりもわずか4 %高いだけでした(図2)。追跡終了による打ち切りを考慮した1〜10日のクラスターを対象とした別のスキャンでは、AMIに関して統計的に有意なクラスターは確認されなかった（図2）。

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図2. 65歳以上の成人におけるBNT162b2ワクチン接種（初回投与）後20日以内に急性心筋梗塞、肺塞栓症、播種性血管内凝固、免疫性血小板減少症と診断されるまでの日数の分布（Medicare Shared Systems Database）。

1. 考察
   我々の早期安全警告システムは、BNT162b2ワクチン接種後のAMI、PE、DIC、ITPの4つの重篤な転帰のリスクが緩やかに上昇する（RR 2未満）4つの新しい統計的シグナルを初めて特定したものである。このFDAとCMSのCOVID-19ワクチン安全性研究は、1700万人以上のメディケア保険加入者に投与された約3400万回分を含む65歳以上の高齢者を対象とした最大規模の研究の1つである。私たちのサーベイランス・モニタリングでは、14のモニタリング結果のいずれにおいても、mRNA-1273とAd26 COV2.Sワクチンの統計的シグナルは検出されませんでした。

4 つの重大な転帰の統計的シグナルは、必ずしも因果関係がなく、ワクチン接種と無関係な要因による可能性がある。追加解析により，潜在的な関連性は過去の発生率の2倍未満であり，ほぼリアルタイムのサーベイランス手法では考慮されない要因に関連している可能性があることが示された．例えば，BNT162b2 ワクチンを接種した高齢のメディケア集団は，他の高齢の COVID-19 ワクチン接種集団とは異なり，介護施設居住者が多く，併存疾患の負担が高い集団が含まれていた．これらの人口統計学的および医学的差異は，予想される率が特性の一部（年齢，性別，人種，および老人ホームの入居状況）に対してのみ標準化されていたため，十分に説明されていなかった．さらに、AMI、DIC、ITPのシグナルは、ベースライン率を追加評価しても強固ではなく、PEのシグナルは、COVID-19以前とCOVID-19周辺の期間の率の差によって説明できるかもしれない。さらに，診療報酬コードのパターンの臨床的評価から，かなりの割合で，予後特有の併存疾患や危険因子があり，いくつかの予後は，ワクチン接種前の既往症に対するフォローアップケアによるものかもしれないことが示唆された．

本研究にはいくつかの長所がある．本研究は，COVID-19 の感染症や合併症に対して脆弱な 2,500 万人以上の高齢者（長期介護施設の居住者を含む）を対象とした最大規模の研究である．何百万人もの高齢者のワクチン接種，医療サービス，人口統計情報を縦断的にリンクさせた大規模なメディケア全国データベースを使用することにより，承認前の臨床試験では把握できないような複数のワクチンによるまれな転帰の相対リスクのわずかな上昇も検出することが可能である．さらに、このほぼリアルタイムのサーベイランスは、インフルエンザワクチン接種後のギランバレー症候群のほぼリアルタイムのサーベイランス分析を含む、メディケアのデータベースを用いたワクチン安全性分析 [13] を10年以上実施し、FDAとCMSの協力で得られた経験と知識によるものである [14], [15], [16]. さらに、毎週のデータ更新と分析により、ほぼリアルタイムのモニタリングで14のアウトカムにわたるシグナルを検出することができます。これにより、COVID-19ワクチンの安全性に関する知見がさらに拡大し、必要であれば、医療従事者、患者および一般市民による意思決定と同様に、タイムリーな規制措置に情報を提供することができます。

我々は、この分析には限界があることを認識しています。ほぼリアルタイムの分析では、初期のワクチン接種キャンペーンにおける被接種者の併存疾患などの根本的なリスク要因を調整しなかったため、誤った陽性または陰性のシグナルが出てしまったのです。さらに、早期警告システムは、実行された統計的検定の数が多いか、パラメータの指定が誤っている可能性があるため、シグナル（偽陽性）またはシグナルを誤って特定する可能性があります。逆に、真の安全性シグナル（偽陰性）は、解析におけるパラメータの誤指定のために見逃されるかもしれない。請求データ中の診断請求コードは、診療報酬の優先順位により、特定の臨床状態を過小評価または過大評価する可能性がある。また、高齢者を対象としたこのほぼリアルタイムのサーベイランスの結果は、65歳未満の人や保険に加入していない人、あるいは民間医療保険しか受けていない成人には一般化できない可能性があることに留意している。これらの限界に対処するため、私たちは、請求ベースの定義で特定された転帰を判定するための医療記録レビューとともに、さらなる疫学的研究を実施している。

結論として、このFDA-CMS早期安全警告システムは、COVID-19ワクチン接種後の新たな重要な安全性懸念の可能性を迅速に特定し、規制当局や公衆衛生当局、医療従事者、一般市民の潜在的な意思決定を支援するために機能していることを実証しています。早期警戒システムは、ワクチンが安全性の結果を引き起こすことを証明するものではないため、BNT162b2ワクチンの4つの重要な結果に対する統計的シグナルという我々の新しい知見は、慎重に解釈されるべきです。FDAは、COVID-19ワクチン接種の潜在的ベネフィットがCOVID-19感染の潜在的リスクを上回ると強く信じています。これらのシグナルはまだ調査中であり、より確固とした研究が必要であるため、FDAはこれらのシグナル検出活動に基づく規制措置は現在とっていません。CMSとの提携を含むFDAのアクティブサーベイランスシステムは、COVID-19ワクチンの安全性に関する知識を深め、パンデミック時に公衆衛生をさらに守るための意思決定を支援する、米国連邦政府の大きな監視活動の主要部分である。

利益相反に関する声明

米国食品医薬品局、Acumen LLC、および4Centers for Medicare & Medicaid Servicesの共著者は、利益相反がないことを宣言している。

利害関係者の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言しています。

謝辞
Joyce Obidi, PhD, Kristin "Kristine" Sepúlveda, MBA and Tainya C. Clarke, PhD, MPH, MSc のプログラム管理、J. Rosser Matthews, PhD, MPP, MPH の執筆支援に感謝する。John Hornberger, MD, MS, Nirmal Choradia, MD, Marna Bogan, RN, CPC, Susan Siford, PharmD, MBA, Christina Jessee, RN, CPC には、臨床およびコーディングの専門知識を提供していただいた。さらに、Anchi Lo, MS, MPH, Jing Wang, BA, Yue Wu, MS, Zhiruo Wan, MSE, Shanlai Shangguan, MPH, Rowan McEvoy, BS, Arnstein Lindaas, MA, and Chianti Shi, MSによる統計プログラミングサポート、Yixin Jiao, MPP, Manzi Ngaiza, MPH、 Ellie Smith, BSによる執筆サポートに謝意を表します。また、Michael Sklar, PhD, Lorene Nelson, PhD, MS, Julia Simard, ScD, SM, Steve Goodman, MD, MHS, PhDには、疫学的な専門知識を提供していただいたことに感謝する。最後に、Ivair Silva, PhDの方法論に関する専門知識と、この原稿で分析を行うために使用した「Sequential」Rパッケージの開発に謝意を表する。

付録A. 補足資料
以下は、本論文の補足資料である。
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補足資料1.

データの入手方法
関連資料は、corresponding authorに連絡することで入手可能です。なお、参加者のデータは、データ提供者の承認なしに共有されることはありません。

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