エンドカンナビノイドの新たな知見を "虫 "モデルで解明

エンドカンナビノイドの新たな知見を "虫 "モデルで解明
特集ニューロサイエンス
-2023年4月23日
要旨：ミミズを用いた新たな研究により、エンドカンナビノイド系の働きについて新たな知見が得られ、大麻を摂取するとなぜ気分が高揚し、「むかつき」が生じるのかという疑問に答える一助となった。研究者は、大麻の摂取がエンドカンナビノイド系を活性化し、より高カロリーな食品への欲求を呼び起こすことを発見しました。
出典 オレゴン大学
ミミズに大麻を与えると、それに見合うだけのおやつが必要になるかもしれない。
カンナビノイドにさらされたミミズは、すでに好んで食べているような食べ物にさらに興味を示すことが、UOの新しい研究によって明らかになった。この現象は、マリファナを吸った後にポテトチップスやアイスクリームが食べたくなるのと似ている。科学的には「快楽的摂食」として知られているが、俗に「マンキー」と呼ばれる現象である。
この研究は、芸術科学大学の神経科学者ショーン・ロックリー（Shawn Lockery）が主導したもので、カンナビノイドが体内で自然に果たすさまざまな役割を理解する上で、ミミズが有用なツールであることを指摘しています。そして、このシステムを標的とする、より優れた薬剤の開発に役立つ可能性があります。
同氏とその研究チームは、この研究成果を4月20日付の『Current Biology』に発表した。
エンドカンナビノイド系は、食欲、気分、痛みの感覚など、重要な身体システムの調節に役立つ広範囲なシグナル伝達ネットワークである。エンドカンナビノイドと呼ばれる分子は、カンナビノイド受容体と相互作用して化学的なメッセージを送ります。
通常、これらのメッセージは、さまざまな体のシステムのバランスを保つのに役立ちます。しかし、マリファナに含まれるTHCのような分子は、カンナビノイド受容体とも相互作用し、摂取後にハイな気分にさせ、他の作用も引き起こすのです。
ロッカリー博士と彼のチームがこの研究を始めたとき、オレゴン州では大麻が娯楽として合法化されたばかりでした。"うまくいったら面白いな、と思ったんです"。
このアイデアは、まったく突拍子もないものではありませんでした。ロッカリー研究室では、意思決定の神経生物学に焦点を当て、仮説を検証するための簡単なシステムとして、バクテリアを食べる線虫という小さな虫の一種を使って研究しています。彼はしばしば食物選択実験を行い、細菌を混ぜたもので動物を誘惑し、異なる条件下でどれを好むかを調べます。
そこで、マリファナ様物質がミミズの食嗜好にどのような影響を与えるかを調べるため、ロッカリー博士のチームはミミズをアナンダミドに浸した。アナンダミドはエンドカンナビノイドの一種で、体内で作られる分子であり、体内のカンナビノイド受容体を活性化する。
そして、ミミズをT字型の迷路に入れました。迷路の片側には高品質の餌を、もう片側には低品質の餌を置いた。これまでの研究で、ミミズは高品質の餌を食べると早く成長し、低品質の餌を食べるとゆっくり成長することが分かっています。また、ミミズは質の高い餌をより好ましいと感じ、優先的に探し求める。
T字型迷路実験では、通常の状態では、ミミズは確かに質の高い餌を好んで食べた。しかし、アナンダミドに浸すと、その好みはさらに強くなり、高品質の餌に群がり、通常よりも長くそこに留まりました。
「この嗜好性の向上は、とにかく食べたいと思うものをより多く食べることに似ていると思います」とロッカリーは言う。"ピザとオートミールを選ぶようなものです"。
より質の高い食品は、果物、野菜、全粒粉などの栄養価の高いものを思い浮かべるかもしれません。しかし、進化論的には、「より質の高い」食べ物は、生存を保証するためにカロリーを詰め込んだものである。つまり、この場合、「より質の高い」ミミズの食べ物は、人間のジャンクフードに似ていて、すぐにたくさんのカロリーを摂取することができるのです。
特定の神経細胞や筋肉が蛍光を発するように遺伝子操作されたミミズの画像。緑色の点は、カンナビノイドに反応するニューロン。クレジット：Stacy Levichev
「エンドカンナビノイドシステムは、飢餓状態の動物が高脂肪・高糖分の食品に手を出すようにする働きがあります」とロッカリー氏は言う。大麻を摂取した後、チョコレートプディングに手が伸びても、必ずしもサラダが食べたくなるとは限らないのは、このためです」。
ロッカリー氏のチームは、追跡実験で、アナンダミドの影響を受けるニューロンをいくつか特定することができた。その結果、これらのニューロンは、アナンダミドの影響を受けると、より質の高い食べ物のにおいに敏感になり、より質の低い食べ物のにおいには鈍感になることがわかった。
この結果は、エンドカンナビノイド・システムが進化的にどれほど古いものであるかを物語っている。ミミズとヒトが最後に共通の祖先を持ったのは6億年以上前ですが、カンナビノイドは私たちの食の嗜好に同じような影響を及ぼします。"エンドカンナビノイド系がおそらく当初は何のためにあったのかを示す、本当に美しい例です "とLockeryは述べています。
ミミズとヒトの反応の類似性は、ミミズがエンドカンナビノイド系を研究するための有用なモデルになり得ることも示唆しています。
特に、カンナビノイドの薬効を利用する上での現在の限界の1つは、その広範囲な作用です。カンナビノイドの受容体は全身に存在するので、その受容体をターゲットにした薬剤は、目の前の問題を解決できるかもしれませんが、望ましくない副作用もたくさん出てくるかもしれません。例えば、マリファナを吸うと痛みが和らぐかもしれませんが、仕事に集中できなくなる可能性もあります。
しかし、化学的メッセージのカスケードに関与する他の近傍のタンパク質も、作用している身体システムによって異なります。そのため、より優れた薬剤は、このような他のタンパク質を狙い撃ちして、薬剤の効果を狭めることができるのです。
科学者たちは、ミミズの遺伝学について多くのことを知っているので、ミミズはこの種の経路を解明するのに適した研究システムである、とロッカリーは示唆する。"ミミズのシグナル伝達経路を素早く見つけることができれば、副作用の少ない、より良い薬物標的を特定することができるかもしれません"。
この神経科学研究ニュースについて
著者 プレスルーム
出典 オレゴン大学
お問い合わせ先 プレスオフィス - オレゴン大学
画像 画像はStacy Levichevにクレジットされています。
オリジナル研究です： オープンアクセスです。
"The conserved endocannabinoid anandamide modulates olfactory sensitivity to induced hedonic feeding in C. elegans" by Shawn R. Lockery et al. Current Biology
アブストラクト
線虫の嗅覚感度を調節して快楽的摂食を誘導するエンドカンナビノイド「アナンダミド」の発見
ハイライト
AEAは線虫における高品質食品と低品質食品の消費を相互に変化させる。
摂食速度と化学走性嗜好性の両方に互恵性が見られる
ネイティブカンナビノイド受容体npr-19の欠失は、ヒトCNR1遺伝子によって救済される
AEAは、高品質食品と低品質食品に対する嗅覚ニューロンの感受性を相互に変化させる
概要
カンナビノイドが食欲を増進させることは、何世紀も前から知られている。カンナビノイドは、摂食亢進をもたらすだけでなく、カロリーが高く、口当たりの良い食物源に対する既存の嗜好性を増幅させることがあり、摂食の快感増幅と呼ばれる現象が見られる。
これらの作用は、エンドカンナビノイドと呼ばれる内因性リガンドを模倣した植物由来のカンナビノイドの作用に起因している。カンナビノイドのシグナル伝達が動物界で分子レベルで高度に保存されていることから、快楽的摂食もまた広く保存されている可能性が示唆される。
線虫や哺乳類に共通するエンドカンナビノイドであるアナンダミドを線虫に投与すると、食欲と消費の両方の反応が栄養的に優れた餌にシフトすることを示し、快楽的な摂食に類似した効果を示す。
アナンダミドの摂食作用は線虫のカンナビノイド受容体NPR-19を必要とするが、ヒトのカンナビノイド受容体CB1も介在することがわかり、線虫と哺乳類のエンドカンナビノイド系が食物嗜好の制御において機能保存していることが示された。
さらに、アナンダミドは食物に対する食欲および消費反応に相互作用を示し、劣等食物および優等食物に対する反応をそれぞれ増加および減少させる。アナンダミドの行動効果は、AWC化学感覚ニューロンを必要とし、アナンダミドはこれらのニューロンを優れた食物に対してより敏感に、劣った食物に対してより鈍感にし、行動レベルで見られる相互効果を反映させる。
今回の発見は、エンドカンナビノイドの快楽的摂食に対する作用が、種を超えて驚くほど機能的に保存されていることを明らかにし、食物選択の制御におけるエンドカンナビノイド系の機能の細胞および分子基盤を調べるための新しいシステムを確立するものです。
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脳研究カンナビノイドエンドカンナビノイドシステム遺伝学神経生物学神経科学オレゴン大学
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