新たに2型糖尿病と診断された患者における腸内細菌叢由来の二次胆汁酸、胆汁酸受容体多型、心血管疾患リスク：コホート研究

2024年2月17日 12:18

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米国臨床栄養ジャーナル
第119巻、第2号、2024年2月、324-332ページ
原著論文
新たに2型糖尿病と診断された患者における腸内細菌叢由来の二次胆汁酸、胆汁酸受容体多型、心血管疾患リスク：コホート研究

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002916523661210?via%3Dihub

著者リンクオーバーレイパネルを開くQi Lu 1, Junxiang Chen 2, Limiao Jiang 2, Tingting Geng 2, Shufan Tian 1, Yunfei Liao 3, Kun Yang 4, Yan Zheng 5, Meian He 6, Huiru Tang 7, An Pan 2, Gang Liu 1
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引用
https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2023.08.023
権利と内容の取得
参考文献
腸内細菌由来の二次胆汁酸：2型糖尿病における心血管疾患軽減の治療標的？
アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション、第119巻、第2号、2024年2月、241-243ページ
サラ・A・ジョンソン、ティファニー・L・ウィアー
要旨
背景
細菌の代謝産物である二次胆汁酸（SBA）は、核内ファルネソイドX受容体（FXR）のリガンドであり、心血管の健康に関与している。食事は腸内細菌叢の組成と胆汁酸代謝を調節することができる。

目的
2型糖尿病（T2D）患者における循環SBAおよびその受容体多型と心血管疾患（CVD）発症リスクとの関連を検討することを目的とした。

研究方法
中国の東風同済コホート研究（Dongfeng-Tongji Cohort Study）から、CVDや癌を伴わず、新たにT2Dと診断された1234人の参加者を対象とした。液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析を用いて、血中SBAおよびその結合体を定量した。胆汁酸受容体をコードする遺伝子の15個の一塩基多型を遺伝子型決定した。

結果
中央値5.7年の追跡期間中に259例のCVD発症が記録された。多変量調整後、非抱合型SBA［デオキシコール酸（DCA）、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸の合計］およびDCAの高値は、T2D患者におけるCVDリスクの上昇と有意に関連しており、SBAおよびDCAの極端な四分位を比較したハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）はそれぞれ1.62（1.12、2.35）および1.46（1.04、2.06）であった。制限付き三次スプライン回帰は、非共役SBAおよびDCAとCVDリスク上昇との線形関係を示唆し、標準偏差あたり、自然対数変換した非共役SBAおよびDCAの増加は、それぞれ18％（95％CI：4％、34％）および16％（95％CI：2％、33％）のCVDリスク上昇と関連していた。さらに、FXRの遺伝子変異（rs56163822はGGと比較してTT、rs17030295はCCと比較してTT）は、T2D患者におけるCVDリスクの121～129％上昇と有意に関連していた。

結論
非共役SBA、特にDCAの割合が高いことは、新たにT2Dと診断された人のCVDリスクの高さと直線的に関連している。我々の知見は、T2D患者の心血管健康における腸内細菌叢由来のSBAの潜在的役割を支持するものである。

はじめに
致死的・非致死的心血管イベントの予防は、2型糖尿病（T2D）患者の健康管理の重要な目標である［1,2］。二次胆汁酸（SBA）などの腸内細菌叢や関連代謝産物が、心血管疾患（CVD）の発症や進行に重要な役割を果たしている可能性が、新たなデータから示唆されている［3,4］。これらの代謝産物についての理解を深めることは、T2D患者における心血管合併症の予防を促進する可能性がある。

コレステロールから合成され、さらに腸内細菌叢によってSBAに修飾される胆汁酸（BAs） [5] は、核内ファルネソイドX受容体（FXR）および武田Gタンパク質共役型受容体5（TGR5）の活性化を通じてシグナル伝達分子として機能し、グルコースおよび脂質代謝、エネルギー消費、炎症を協調的に制御する [6,7] 。高脂肪食や高繊維食などの特定の食事を摂取すると、腸内細菌叢が顕著に変化し、BAsの合成や排泄に影響を及ぼす可能性がある。実験的研究では、腸内細菌叢とBAsがアテローム性動脈硬化症を含む様々なCVDリスク因子と関連している [5,8,9]。しかし、BAs、特に腸内細菌叢由来のSBAsとCVDリスクとの前向きな関連性に関する疫学的証拠は限られており、一貫性がない。例えば、いくつかの観察研究では、ベースライン時の冠動脈疾患（CAD）の有無や重症度と血清中の総BA濃度の低下との相関が報告されており [10,11]、また、総BA排泄量の低下とその後の脳卒中や死亡リスクの上昇との相関が報告されている [12]。他の横断研究では、循環中のSBA［デオキシコール酸（DCA）またはリトコール酸（LCA）］の上昇は、冠動脈疾患（CHD）または冠動脈石灰化の高いリスクと関連することが示唆されている［13,14］。注目すべきは、これまでの研究のほとんどが横断的なものであり、SBAを包括的にカバーするものではなかったことである。

CVDのリスクが高いT2D患者では、高血糖と低度の炎症が腸内細菌叢の擾乱とBAsの代謝に寄与している可能性がある［[15]、[16]、[17]］。BAsはBA受容体を介してグルコースおよび脂質代謝の調節因子として機能し、BA受容体の発現の差はFXRおよびTGR5の多型の下流の特徴である可能性がある。したがって、T2D患者におけるSBAおよびその受容体とCVDリスクとの関連を明らかにすることは非常に重要である。しかし、我々の知る限り、T2D患者における循環SBAとCVDリスクとの関連を検討した前向き研究はなく、FXRとTGR5の遺伝子変異によって関連が修飾されるかどうかも不明である。

この知識のギャップを埋めるために、我々は循環SBAの分布を記述し、そしてSBAおよびその受容体多型と、新たにT2Dと診断された人のCVD発症リスクとの前向きな関連を評価することを目的とした。

セクションの抜粋
研究対象者
2008年に開始され、5年ごとに追跡されている動的前向き研究であるDongfeng-Tongji Cohortのデータを用いた[18]。このコホートには当初、2008～2010年に中国の石燕市にある東風汽車公司の退職者27,009人が登録され、2013年には14,120人の退職者が追加登録された。すべての参加者は、質問票への記入、健康診断への参加、血液サンプルの提供を求められた。2013年に新たにT2Dと診断された参加者は2212人であった。新たに

ベースラインの特徴
本研究で新たにT2Dと診断された1234人の参加者のうち、平均年齢は63.7歳（SD = 7.9歳）で、572人（46.4％）が男性であった。追跡期間中央値5.7年（IQR：5.4-5.7年）の間に、259例のCVD発症（致死的CVD10例、非致死的CVD249例を含む）が記録された。ベースラインの特徴を表1および補足表3に示す。CVDを発症した参加者は、CVDを発症しなかった参加者と比較して、年齢が高く、大卒の学歴が低い傾向があり、CVDを発症した参加者は、年齢が高く、大卒の学歴が低い傾向があった。

考察
新たにT2Dと診断された中国人成人を対象としたこの前向き研究を通して、我々は、非共役SBA、特にDCAの高濃度が、線形用量反応的に、CVD発症リスクの増加と有意に関連していることを初めて明らかにした。この関連は、BMIや生活習慣などの従来の危険因子とは無関係であり、いくつかの層別解析や感度解析を行っても変わらなかった。さらに、FXRをコードする遺伝子NR1H4は、CVD発症リスクを増加させた。

著者貢献
GL、AP、HRT：研究を計画した；QL：解析を実施し、論文の第1稿を執筆した；GLとAP：本研究の保証人であり、本研究の全データにアクセスでき、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う；および全著者：結果の解釈に貢献し、重要な知的内容について原稿を批判的に修正し、最終原稿を読み、承認した。

利益相反
APはThe American Journal of Clinical Nutritionの編集者であり、本原稿の評価には関与していない。他の著者は利益相反がないことを報告している。

資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（82073554、82273623、81930124、82021005）、中国湖北省自然科学基金（2022CFB308）、湖北省碩学若手研究基金（2021CFA048）、中央大学基礎研究基金（2021GCRC076および2021GCRC075）からの助成金を受けた。

データの利用可能性
本研究で作成・分析したデータセットは、対応する著者から要請があれば入手可能である。原稿、コードブック、解析コードに記載されたデータは、対応する著者からの申請と承認が得られれば、要求に応じて利用可能となる。

参考文献 (43)
N. Yan et al.
非消化管ファルネソイドX受容体の病態生理学的機能
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空腹時血清総胆汁酸値は冠動脈疾患、心筋梗塞および冠動脈病変の重症度と関連する
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G.チャラッハら
胆汁酸排泄の低下は脳卒中と死亡の独立した危険因子である：前向き追跡研究
アテローム性動脈硬化症
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循環胆汁酸の代謝産物であるデオキシコール酸とCKDにおける冠動脈血管石灰化
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予備報告：GPBAR1遺伝子内の遺伝的変異は、2型糖尿病のリスクが高い白人被験者における代謝形質とは関連しない
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TGR5の活性化はマクロファージの炎症と脂質負荷を軽減することでアテローム性動脈硬化症を抑制する
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高脂肪・低炭水化物食に対する非共役胆汁酸および二次胆汁酸プロファイルと関連する腸内細菌叢：6ヵ月間のランダム化比較給餌試験
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ファルネソイドX受容体-1G>T多型はロスバスタチンに対する脂質反応に影響する
J. Lipid. Res.
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M. Scherer et al.
液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法による血清中の胆汁酸およびその結合体の迅速定量
J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life. Sci.
(2009)
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