敗血症-病態生理と治療概念

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REVIEW記事
フロント メド、2021年5月14日
第2項 感染症-サーベイランス、予防と治療
第8巻～2021年｜https://doi.org/10.3389/fmed.2021.628302
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
スポットライト：敗血症と感染症の関係：メカニズムから治療法まで
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敗血症-病態生理と治療概念
Dominik Jarczak、Stefan Kluge、Axel Nierhaus*。
ハンブルグ・エッペンドルフ大学医療センター集中治療科（ドイツ、ハンブルグ
敗血症は生命を脅かす病態であり、世界的な疾病負担となっている。今日、この異質な症候群は、免疫の病態生理に改めて重点を置きながら、感染に対する宿主反応の調節障害によって引き起こされる重度の臓器機能障害と定義されている。過去30年間、実験的および臨床的な研究が行われたにもかかわらず、本症候群の経過と転帰に影響を与える能力は依然として限られています。エビデンスに基づく治療法は、いまだに基本的な原因究明と支援策にとどまっており、血液浄化や標的免疫療法などの補助的介入は、今のところ有効性が証明されないままである。本総説では、敗血症の免疫病態を概観し、敗血症と敗血症性ショックの経過におけるさまざまな免疫学的メカニズムを標的とした治療アプローチの選択を更新し、より有望な切り口として、病原体から宿主反応へのパラダイムシフトを呼びかけることを目的とするものである。
はじめに
敗血症は、広範な生理的・生化学的異常を伴う生命を脅かす臨床症状である。現在、第3回国際コンセンサス（Sepsis-3）では、敗血症を「感染に対する宿主の反応異常による臓器機能障害」と定義し、臨床症候群の発症に自然免疫反応と適応免疫反応が重要な役割を果たすことを初めて強調している（1）。毎年約4900万人が敗血症に罹患し、1100万人がこの症候群によって死亡していると推定され、全世界の全死亡者の19.7％を占めるに至っています（2）。世界的に見ると、死亡率は平均して低下しているように見えますが、それでも最大25％の患者さんが敗血症で命を落としています。敗血症のサブグループである敗血症性ショックでは、循環、細胞、代謝の重大な異常を特徴とし、病院での死亡率は60%に近づきます(3)。
敗血症の包括的な定義は、過去数十年にわたり、常に発展し、洗練されてきたものである。敗血症の起源、病態生理、免疫学的メカニズムに関する理解は、過去30年間に進歩したが、成功する特異的な治療介入の選択肢は、まだ限られているか、存在しないかの状態である。死亡率を下げることができるのは、適時の輸液蘇生と広域スペクトル抗生物質の早期投与のみであることが示されている。決定的な要因は、正しい診断と、原因療法、支持療法、補助療法の開始時期である。このことは、敗血症に対する認識を高め、敗血症分野における質向上の取り組みを推進することが、新規診断法や介入法の開発とともに、患者の生存率を効果的に改善することを意味している(4)。
敗血症の病態生理
合併症のない局所的な感染症とは対照的に、敗血症は、炎症と抗炎症の細かく調整された免疫学的バランスの多面的な崩壊である。炎症促進経路と抗炎症経路のアップレギュレーションにより、サイトカイン、メディエーター、病原体関連分子が全身に放出され、凝固や補体カスケードの活性化をもたらす(5)。
病原体由来の分子パターン（PAMPs、例えば内毒素や外毒素、脂質、DNA配列）や内因性の宿主由来の危険信号（損傷関連分子パターン；DAMPs）を認識することが出発点である。これらの分子は、抗原提示細胞（APC）や単球の表面にある特異的受容体（toll-like receptor, TLR）を活性化し、炎症、細胞代謝、適応免疫に関わる遺伝子の転写を介して、敗血症の臨床症候群を開始させる(6)。炎症促進経路と抗炎症経路の両方がアップレギュレートされ、その結果、炎症は進行性の組織損傷を引き起こし、最終的に多臓器不全を引き起こす。また、多くの患者さんでは、活性化する細胞表面分子のダウンレギュレーション、免疫細胞のアポトーシスの増加、T細胞の疲弊などの免疫抑制が併発し、病状の後期には「免疫不全」に陥り、院内感染、日和見感染、ウイルスの再活性化などを起こしやすくなります（図1）（7、8）。PAMPsやDAMPsがAPCや単球上のTLRに結合すると、シグナル伝達が起こり、NF-κB（Nuclear Factor-kappa-light-chain-enhancer of activated B cell）が細胞核に転移してきます。これにより、様々な炎症性インターロイキン（IL）、例えばIL-1、IL-12、IL-18、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターフェロン（IFN）等の「初期活性化遺伝子」が発現します。これらはその後、さらなるサイトカイン（IFN-y、IL-6、IL-8など）、補体および凝固経路の活性化を引き起こし、負のフィードバックによって、適応免疫系の構成要素をダウンレギュレーションする(9)。これらのプロセスは、敗血症の初期段階において、炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方が増加することで観察できる(8, 10, 11)。免疫学的表現型に対する正味の影響（低反応と高反応）は、非常に個人差があり、診断にかなりの困難が伴う。

図1
図1. 敗血症および敗血症性ショックの経過における免疫系の炎症促進および抗炎症反応の変化。HLA-DR、ヒト白血球抗原-D関連、IgM/G、免疫グロブリンM/G、IL、インターロイキン、IFN-y、インターフェロンy、PAMPs、病原菌関連分子パターン、TNF-α、腫瘍壊死因子α、TLR、トル様受容体．
自然免疫系の一部である好中球は、病原体に対する最初の防御ラインの重要な部分を形成している。重症の細菌感染症では、顆粒球の緊急成熟により、骨髄から好中球の成熟型と未熟型の両方が放出されるようになる。PAMPsやDAMPsを介して活性化されると、未熟な好中球は貪食能と酸化バースト能の低下を示す(13-15)。
臨床的な悪化は、しばしばこれらの細胞のレベルの上昇の検出と関連しており、その結果、好中球細胞外トラップ（NET）の自発的な生成と放出の増加と関連している（16、17）。NETは、顆粒状および核状のタンパク質を含む縮重クロマチンからなる拡散性の細胞外構造物で、さまざまな病原体を固定化する可能性を持っている。その中には、グラム陽性菌やグラム陰性菌、ウイルス、酵母のほか、原虫や寄生虫など、その大きさゆえに定期的に貪食できないものも含まれる（18-20）。NETの放出は、サイトカインやケモカインだけでなく、血小板アゴニスト（トロンビン、ADP、コラーゲン、アラキドン酸など）や抗体によっても誘発されることが知られている（21）。過剰生産あるいは不十分な分解によるNETの発生増加は、凝固亢進や内皮障害と関連することが示されている（17、22、23）。
敗血症による凝固障害（および敗血症における内皮の役割）。
敗血症は，重要な合併症であり，臓器機能障害の発症に寄与する凝固障害を伴うことが多い．最近発表された日本の1895人の患者の分析によると、敗血症の重症患者の29％が播種性血管内凝固（DIC）と同義の敗血症誘発性凝固障害と診断された（24）。DICは、国際血栓止血学会（ISTH）により、「異なる原因から生じる局在性を失った血管内凝固の活性化を特徴とする後天性症候群」と定義されています。この症候群は、微小血管系に由来し、その損傷を引き起こす可能性があり、十分に深刻な場合は、臓器機能障害を引き起こす可能性があります」(25, 26). 敗血症関連DICは、全身性の炎症と相まって、臓器機能障害につながる線溶抑制を伴う凝固における全身的な活性化として説明される。このように、敗血症の文脈では、消費性凝固障害を表すDICの概念は、臓器機能障害、血小板数の減少、PT-INRの上昇の存在に焦点を当てたより特異的なアプローチ（「敗血症誘発性凝固障害」；SIC）にとって代わられた（27）。
多くの異なる病原体やその産物が、様々な病理メカニズムを介して内皮に作用する。病原体が誘発する刺激に対する細胞のいくつかの優勢な炎症性反応が同定されている。病原体に関連した直接的な活性化に加え、宿主反応の産物（DAMPs）による内皮細胞の非特異的な刺激は、炎症プロセスにおいて重要な役割を担っている。出血熱や、全身性の炎症性宿主反応の急性期（敗血症など）では、この内皮の損傷が病気の経過に重要な役割を果たすと考えられている。さらに、内皮は、炎症性物質の放出、炎症性細胞のリクルート、凝固促進作用、透過性亢進などを通じて、炎症の悪化に大きく寄与している(28)。
内皮細胞は、炎症性刺激により抗凝固機能を失い、細胞表面のトロンボモジュリンやヘパラン硫酸の発現低下、組織因子（TF）の発現上昇により凝固を促進する。併せて、病原体によって活性化された内皮、付着した組織因子負荷単球、白血球微粒子によるTFの発現増加は、凝固カスケードを活性化すると考えられる。最後に、炎症性セリンプロテアーゼであるトロンビンは、内皮細胞のGタンパク質結合型プロテアーゼ活性化受容体-1を活性化し、透過性亢進、接着分子発現、サイトカイン産生などの内皮反応を促進する (29).
敗血症における補体系
補体活性化産物（アナフィラトキシンC3a、C4a、C5aなど）は、敗血症の初期に上昇する（30）。生理的には、C5aは好中球の感染部位への走化性に関連している。C5aをC5a受容体（C5aR）に結合させることで、好中球は炎症組織に侵入し、病原体や残骸を除去する能力を持つ遊走性細胞に成長する（31）。ここで、PAMPsやDAMPsは、酸化バーストにおいて、NETs、顆粒酵素、活性酸素種（ROS）の放出を誘導し、その結果、凝固バランスを血栓防止活性にシフトし、一方で線溶は阻害される。その結果、播種性微小血管血栓症が始まり、凝固因子が消費され、これが顕性DICの特徴である(27)。敗血症におけるC5aの過剰な活性化は、全身的な炎症の悪化、リンパ球の進行性アポトーシス、さらには好中球の機能不全を引き起こす(32)。敗血症におけるC5aの過剰なレベルは、C5aRのダウンレギュレーションを引き起こし、病気のさらなる経過に悪影響を及ぼす。好中球の微小血管系へのホーミングは、さらなる組織損傷、血栓症、そして最終的には多臓器不全を引き起こす。マウスモデルでは、C5aまたはC5aRの遮断により、敗血症の発症が抑制される。C5aR欠損マウスの軽度から中等度の敗血症モデルにおいて、病原体のクリアランスの改善と肝機能のほぼ維持を伴って、生存期間が有意に延長することが示されている（33）。しかし、敗血症の患者では、C5aRのレベルが低下し、同時にC5aのレベルが上昇すると、予後不良と相関する（34）。
まとめると、C5aおよびC5aRは、多くの急性および慢性炎症状態におけるキープレイヤーであり、C5aは非常に魅力的な薬理学的ターゲットである。敗血症に関連する炎症への重要な関与は、C5aとC5aRの両方を新規治療法の開発の出発点として有望視しています。Vilobelimab（抗補体C5a）とAvdoralimab（抗受容体C5aRモノクローナル抗体、NCT04371367）それぞれのファーストインクラスモノクローナル抗体は、現在、敗血症臨床試験とCOVID 19（35）の両方で試験されています。
敗血症による免疫抑制と持続的な炎症、免疫抑制と異化の症候群
一般に、敗血症の特徴は初期の全身性炎症反応と考えられているが、免疫抑制の要素も大きく、初期と後期の両方で起こる（9, 36-38）（図2）。敗血症の初期には、間質細胞やAPCのアポトーシス率の上昇に加え、BおよびTリンパ球の枯渇が観察される（36, 39-44）。敗血症によるリンパ球減少のメカニズムはまだ完全に解明されていないが、組織への移動の増加、アポトーシスの増加、緊急造血では好中球と単球の放出が優先されるため産生の減少が原因と考えられる（45、46）。リンパ球減少の持続、および敗血症時の免疫グロブリンレベルの低下は、死亡率の上昇と関連している（47, 48）。
図2
図2. 免疫学的機能障害のさまざまな側面と、罹患した実体の詳細。APC、抗原提示細胞、AZU1、アズロシジン1、CNC、循環好中球数、CTSG、カテプシンG、ELANE、エラスターゼ、IFN-y、インターフェロンy、Ig、免疫グロブリン、MHCII、主要組織適合複合体II、MPO、ミエロペルオキシダーゼ、PD1、プログラム死タンパク質1、TCR、T細胞受容体．Bermejo-Martin JF (12)から許可を得て引用した。
敗血症におけるBリンパ球の機能に関する多くの詳細が明らかになったとはいえ、その役割は免疫グロブリンの産生・分泌にとどまらない。Bリンパ球はまた、サイトカインを産生し、APCとして働き、自然免疫応答を調節する（49, 50）。樹状細胞、マクロファージ、Tおよび他のBリンパ球との相互作用を通じて、クローン拡大が誘導され、最終的に高特異性抗体の合成に至る。高親和性抗体分泌プラズマ細胞への分化後、Bリンパ球は抗体を産生し、宿主の保護に大きく貢献する（51）。敗血症の発症時には、B細胞は病原体認識レセプター（PRR）との相互作用を介して病原体によって直接活性化され、自然免疫様B細胞による初期免疫応答を引き起こすことがある（49、52、53）。敗血症性ショックでは、非生存者はBリンパ球の機能障害が顕著であり、刺激後のIgM産生が減少し、IgMのレベルが全体的に低下することが最近示されている(54)。敗血症性ショックにおける異なる末梢B細胞サブグループ（未熟/移行性B細胞、ナイーブB細胞、組織様記憶B細胞、休止記憶B細胞、活性化記憶B細胞）の比率は、健常対照患者のそれと大きく異なる（55）。敗血症生存者はまた、特に敗血症発症後24時間において、非生存者よりも循環Bリンパ球の数が有意に多い（54）。この効果は、グラム陰性菌との闘いに特に重要な天然抗体であるIgMの放出に起因していると考えられる(49)。分泌されたIgMによるBリンパ球の保護という仮説は、敗血症や敗血症性ショックの生存者では、非生存者と比較して、病後24時間以内に高いレベルの循環IgM抗体が検出されるという観察から支持されている（54）。興味深いことに、敗血症に罹患していない重症患者にも同様の像が見られた(56)。しかし、現在までのところ、敗血症の初期段階でIgM値やBリンパ球数を予後予測のために日常的に使用することを正当化するデータは不十分である。
敗血症によるリンパ球減少とは別に、APCと単球のアポトーシス率の増加は、敗血症の間によく見られる観察であり、これは炎症性サイトカインの著しい減少とも関連している (36, 37, 39-44, 57-59). 同時に、残存する単球や樹状細胞の表面におけるヒト白血球抗原DR（HLA-DR）の発現が減少し、病原体の認識障害やT細胞受容体タンパク質によるオプソニン化の減少が起こる。その結果、適応免疫反応の必須要素であるTh1-、Th2-反応が破綻する(60)。単球が経過中にHLA-DRの発現量を正常レベルに戻すことができないことは、敗血症の初期段階におけるエンドトキシン耐性と同様に、敗血症の転帰に対する負の予測因子であることが示されている（61～63）。
急性感染症では、APCや単球の減少による炎症性サイトカイン産生の消失に加え、未熟な骨髄系細胞が末梢血に移行して機能的に活性化する顆粒球増生が著しく増加する。これらの骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、抗炎症性サイトカイン（IL-10やトランスフォーミング成長因子β、TGF-βなど）を放出し、免疫抑制を著しく悪化させる（9、64）。悪性疾患の文脈では、MDSCの免疫抑制特性は広範な研究の焦点となっている。最近、Dardenらは、単細胞RNAseqを用いて、敗血症の様々な経過に関連するMDSCの異なるサブセットを示し、それによって予後因子として利用できるかもしれないパイロット研究の結果を発表した（65）。敗血症に関与するメカニズムに関する知識はまだ限られているため、MDSCは今後の研究対象として有望であると思われる（66、67）。
敗血症では、T細胞、APC、末梢組織上皮細胞の表面でプログラム死タンパク質1（PD-1）などの抑制性免疫チェックポイント分子の発現が増加し、BおよびTリンパ球に発現する抑制性プログラム死タンパク質1-レセプター（PD1-R）と結合する（68）。PD1-Rに結合すると白血球の機能が抑制され、免疫細胞のアポトーシスにつながり、T細胞やB細胞のさらなる枯渇、APCの機能不全、制御性T細胞（Treg）の拡大を助長します（9、41、69-72）。自然免疫と適応免疫の細胞のアポトーシスを制御することは、当初は宿主にとって有利であるが、敗血症における炎症反応の同時低下により、免疫細胞が広範囲に失われ、宿主は侵入する病原体から自身を守り続けることができなくなる。免疫細胞のアポトーシスを抑制することは、敗血症に有効であることが示されている(73)。
一般に、敗血症における後天的な免疫抑制は、免疫細胞の再プログラミングをもたらすエピジェネティックおよび代謝的なメカニズムによって引き起こされる。敗血症の初期に炎症性遺伝子が活性化されると、ヒストンを介した変化により、ユークロマチンがサイレントヘテロクロマチンに変換される（74、75）。これらのエピジェネティックなプロセスは、解糖や酸化的リン酸化などの代謝経路と関連しており、敗血症の経過中にアセチルコエンザイムA（Acetyl-CoA）やニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（NAD）などの代謝産物の蓄積につながる可能性がある。アセチル-CoAとNADは、エピジェネティック酵素であるヒストンアセチルトランスフェラーゼとヒストンデアセチラーゼの補酵素として働き、遺伝子転写に悪影響を及ぼす(73, 76) 。
さらに、翻訳後の遺伝子制御は、マイクロRNA（miRNA）のようなノンコーディングRNAによって行われる。この進化的に保存された非コードの一本鎖RNAは、遺伝子サイレンシングとタンパク質発現の微調整において重要な役割を担っている(77)。
miRNAは通常、RNAポリメラーゼ2、RNase III、ディジョージ症候群重要領域8（DGCR8）複合体を含む複数の因子の複雑な相互作用によって核内で転写・処理される（78）。細胞質に移行し、最終的な処理工程を経た後、miRNAはメッセンジャーRNA（mRNA）に導かれ、RNA-induced silencing complex（RISC）による転写後制御を受けることができます。RISCは、RNAse III、transactivation-responsive RNA-binding protein、Argonaute-2タンパク質からなる機能的複合体である。
さらに、塩基配列の相補性を介して標的mRNAと直接相互作用することで、mRNAの機能改変、さらには分解を引き起こし、タンパク質の発現量を調整したり、翻訳を阻害したりすることもできる。各mRNAは多数のmiRNAの制御下にあり、逆に、各miRNAは数百のmRNAを制御している(79)。
miRNAは、唾液や尿などの体液だけでなく、血漿中にも検出されている。温度、pH、RNAsesに強いため、miRNAは細胞機能にシステムワイドな影響を与える(80, 81)。例えば、活性化されたTLRの下流のシグナル伝達カスケードは、miRNAの作用によって変化し、感染症に反応した過剰な炎症が抑制されるようになる(82)。
2012年、Gentileらは、ICU滞在が長期化（10日以上）した外科患者における持続性炎症・免疫抑制・異化症候群（PICS）という臨床表現型について報告した（83）。この病態は、これまで「後期MOF」、「CARS」、「複雑な臨床経過」と表現されていたが、典型的には、初発で顕著な敗血症または炎症性障害の後に発症する。PICSは、持続的な炎症と後天性免疫抑制を特徴とし、ICU滞在が長期化し、通常、予後不良となる。PICSは、大きな外傷の後や、外傷、大手術、敗血症を経験したサルコペニアと免疫老化の高齢者にも起こることがある(84)。敗血症の早期診断と高度な臓器支援により、ICUに収容された多くの患者の死亡率は大幅に減少した。しかし、敗血症生存者のかなりの割合が、臓器機能不全が続く慢性重症（CCI）を発症する。CCI患者の一部はPICSを発症し、QOLの低下や緩慢な死を招きやすくなります（85）。多くの先進国で高齢化が進む中、敗血症生存者の多くは、初期蘇生に成功した後、最終的にCCIを発症し、個人的にも社会的にも多大な犠牲を伴う衰弱状態に陥ることになる。
敗血症における急性呼吸窮迫症候群
重症患者が肺機能障害を発症する場合、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪、誤嚥、肺塞栓症、肺挫傷などの原発性肺疾患が関連していることが多い。肺損傷の進行により、Berlin基準(86)で定義される急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に至ることが多い。敗血症性ショックでは、重症ARDSの発生率は最大40％と報告されており、肺の焦点がある場合にはより頻度が高くなります（87、88）。ARDSの発生は、腎臓、肝臓、循環器、中枢神経系など他の臓器の機能障害の発生にもつながり、しばしば病態の後半まで持続することがある。
敗血症による多臓器機能不全症候群（MODS）の場合、肺が主な罹患臓器系であり、肺の原発病変は多くの症例で存在しない。敗血症によるARDSは、肺胞毛細血管単位を損傷する炎症性サイトカインと細胞メディエーター間の制御不能で複雑な相互作用によって引き起こされ、3つの重複する相に分類することができる(89):

• 滲出期：最初の数日間、浮腫と肺胞出血によって特徴づけられる。

• 増殖期：組織化と修復を特徴とする。

• 線維化期：通常、ARDS発症後3～4週間後に起こり、膠原線維化によって特徴づけられる。
  肺上皮および肺内皮の直接的または間接的な損傷により、肺胞毛細血管の透過性が高まり、タンパク質に富む液体が徐々に滲み出てくる。この液中の血漿タンパク質は界面活性因子を不活性化し、界面活性剤の新生生産は2型肺細胞の継続的な損傷により減少する。その結果、界面活性剤の不足が肺胞内表面張力の上昇を招き、びまん性微小無気肺の原因となる(90)。肺胞毛細血管膜のさらなる損傷は、肺微小循環における好中球の取り込みにより悪化する。肺胞や間質に移動する好中球やマクロファージによる炎症性メディエーターの局所的な放出は、びまん性の内皮細胞の損傷と破壊に寄与する。並行して、白血球や血小板の沈着、I型肺胞肺細胞の進行性破壊が起こり、II型肺胞肺細胞は過形成を示す。これらの変化が進行すると、びまん性肺胞損傷（DAD）と呼ばれる形態学的な状態が出現します（91）。
  早期にうまく対処すれば、肺損傷はほぼ完全に可逆的である。しかし、タンパク質を多く含む滲出液が持続し、さらに好中球、単核球、線維芽細胞、リンパ球が浸潤すると、呼吸不全が進行し、肺線維症が肺を完全に変形させます。コラーゲンが蓄積し、微小嚢胞性蜂巣、牽引性気管支拡張症、肺胞管の線維化が起こるとともに、死腔が異常に拡大する(92)。
  敗血症による急性腎臓障害
  敗血症関連急性腎障害（sa-AKI）発症の病態生理は、まだ十分に理解されていない。研究の進展は遅く、死後の観察、細胞培養、動物モデルからの外挿に基づくことが多い。一般的な病態生理学的概念は、主に尿細管上皮細胞の壊死をもたらす腎血流の減少を、低灌流とショックの結果としてのAKIの原因と推定している（93、94）。しかし、最近の知見では、低灌流だけでなく、他の要因も関与していることが示唆されている。Sa-AKIは、安定した（マクロ）循環条件下でも、腎血流が増加しているときでも起こる可能性がある（95）。死後のヒトおよび動物組織サンプルの病理組織学的所見は、腎実質損傷の重症度と機能変化の間に直接的な線を引くことを可能にしない。これらのことから、sa-AKIの発症には異なるメカニズムが関与していると考えられる。
  敗血症は通常、炎症、微小循環機能障害、代謝の再プログラミングの併発を伴う。炎症性メディエーター、DAMPs、PAMPsは血管内空間に放出され、TLRのような膜結合型受容体に結合すると、さらなる炎症性分子の合成と放出を引き起こします。TLR-2やTLR-4など、これらの受容体の特定のサブタイプは、腎尿細管上皮細胞（TEC）にも発現しています。ここで、損傷や病原体に関連した分子パターンの結合は、酸化ストレスとミトコンドリア損傷の増加を引き起こす。また、不活性化によって近隣の細胞をダメージから守ろうとするパラクリンシグナルが発生するが、これも臓器機能の低下につながる。内皮障害や糖鎖障害に加え、凝固カスケードの活性化や自律神経系のシグナル伝達も微小循環を障害する(96, 97)。その結果、白血球や血小板による毛細血管の機能的閉塞が起こり、内皮の損傷は血管拡張と内皮の漏出を伴う。その結果、浮腫んだ毛細血管周囲の膨張は、拡散距離の延長により、TECへの酸化的供給を減少させる。敗血症の過程で上記のメカニズムが、腎髄質の低灌流を伴う腎内血流の再分配をもたらす。
  sa-AKIの早期診断と適切な治療法の開始は、一刻を争う。腎臓の損傷やAKIのリスク予測には、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）、尿中腎障害分子-1（KIM-1）、制御タンパク質IGFBP7とTIMP-2の組み合わせなど、より高度で感度の高いマーカーが必要である（98、99）。NGALは腎TECから放出され、初期の研究でRRTの必要性と院内死亡率を予測するための良いツールであることが示された。しかし、NGALは活性化した好中球からも放出されるため、腎臓以外の原因でも上昇することがある(100, 101)。KIM-1は、腎毒性および虚血性障害の後に近位TECから放出され、AKIの良い予測因子であることも示された。敗血症では、生存者と非生存者では、24時間後と48時間後のKIM-1レベルが有意に低かった。86人の循環虚脱児を対象とした研究では、KIM-1はGFRだけでなく血清クレアチニンの変化よりも前に切迫したAKIを予測できた（102、103）。これまでのところ、NGALとKIM-1によるこれらの有望なアプローチは、十分な検出力を持つ臨床試験で証明されてはいない。尿中IGFBP7とTIMP-2の組み合わせは、いくつかの研究でAKIの良好な予測を示し、非腎臓器不全はそのレベルの変化にはつながらない（104-106）。G1細胞周期停止の制御タンパク質として、両者は細胞ストレス時に保護作用を持ち、差し迫ったAKIに対する個々の患者のリスクを定量化する(105)。内皮機能障害と毛細血管漏出に関与することから、中領域プロアドレナメデュリン（MR-proADM）も大きな関心事である。千人以上の重症敗血症および敗血症性ショック患者を登録したSISPCT試験の二次解析では、敗血症発症後7日以内のMR-proADMは、尿量やクレアチニンよりも正確に人工呼吸の必要性を予測できることが示された（107、108）。これらの結果は、最近、我々のグループによってCOVID-19患者において確認され、MR-proADMがICU滞在中のRRTの必要性を予測するのに有用であることが示唆された（109）。
  心機能障害
  敗血症による心機能障害という用語は、敗血症によって引き起こされる様々な急性心疾患を表すのに使用される。敗血症性心筋症は、ここ数十年で多くの研究の焦点となっており、最大50％という有意な死亡率の上昇と関連している(110)。敗血症性心筋症は、両心室に影響を及ぼす複雑な心機能障害である。非特異的な条件（年齢、肥満）を除けば、現在までに特異的な危険因子は知られていない。臨床的には、全身性感染症に伴う循環不全のすべての徴候を呈する。非浸潤性心不全の患者における心機能障害の臨床症状との違いは、グローバルな血行動態パラメータ（前負荷、後負荷、微小循環）の変化の特徴にある。したがって、他の心筋疾患とは異なり、敗血症性心筋症は診断と治療において多方面からのアプローチが必要である。
  基礎となる病態生理学的メカニズムは、心筋循環障害、直接的な心筋抑制、および心筋ミトコンドリア機能障害の3つのグループに大別される (111)。
  バランスのとれた血管内液の状態は、心機能の主要な前提条件であり、動脈血管拡張による血管緊張の喪失は、敗血症に続発する血行動態の不安定化の主な原因の一つである。また、敗血症による内皮機能障害の発生も大きな役割を担っている。内皮の損傷は血流の深刻な微小循環の偏在を引き起こす可能性があるため、冠状動脈の血流を維持するだけでは心筋障害の発生を防ぐことはできない(112)。
  直接的な心筋抑制は、炎症性メディエーターによるß-アドレナリン受容体とその成分のダウンレギュレーションによる、敗血症に関連した心筋アドレナリン作動性反応の減少に一部基づいている。特に、IL-1βとTNF-αは、in vitroで心筋収縮力に顕著な直接的影響を与えるようである(113)。IL-1は、NO合成酵素（NOS）を介して一酸化窒素（NO）の合成増加を刺激し、それによって心血管系における効果を高める（114、115）。
  NOは心臓のß-アドレナリン受容体（アドレナリン反応の抑制につながる）とミトコンドリア（機能障害の誘発）の両方に作用するため、NOは心機能障害の重症度や死亡率の上昇と関連することが示された（116）。さらに、プロスタノイド（プロスタサイクリンやトロンボキサンなど）の増加レベルは、冠動脈内皮機能に影響を与えるようである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：イブプロフェン、インドメタシン）のような抗炎症剤を用いてプロスタノイドの影響を軽減する治療法は、臨床試験で有効性を示していない。
  敗血症による心機能障害のもう一つのメカニズムは、補体系の影響である。強力な炎症性メディエーターである補体因子C5（C5a）の活性化は、顆粒状酵素の放出、さらなるサイトカインや活性酸素の放出を促進し、好中球の走化性を高める。また、心筋細胞に発現するC5a受容体は、C5aによる心筋抑制をさらに媒介するため、抗C5a抗体の標的として期待されている(117)。
  心臓の拍動はATPの連続供給に大きく依存しているため、心筋ミトコンドリアの代謝機能障害も敗血症性心筋症の発症における重要なメカニズムとして特定されている（118、119）。心筋細胞には多数のミトコンドリアが存在するため、敗血症による心機能障害とミトコンドリア機能障害の場合の転帰との間に密接な関係があることが説明できる（120）。活性酸素と活性窒素種（RNS）の増加は、酸化的リン酸化に悪影響を与え、ミトコンドリアの呼吸を直接阻害するため、細胞成分への他の直接的な損傷に加えて、アポトーシスにつながる可能性があります（121、122）。敗血症時の抗酸化剤（アスコルビン酸、a-トコフェロール、尿酸など）の摂取や欠乏は、酸化ストレスを増幅し、敗血症の臓器不全の発症と関連すると考えられる。しかし、これまでのところ、これらの薬剤はいずれも臨床的に意味のある利益をもたらすことが説得力を持って証明されていない（123-125）。
  Ca2+のバランスのとれた分布は、基本的にATPの再生に関連している。しかし、サイトカインやその他のメディエーターは、小胞体のCa2+貯蔵機能を破壊することにより、敗血症におけるミトコンドリアのCa2+過負荷を引き起こす。Ca2+過剰負荷は、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTPs）の開口と、それに続くカスパーゼ蛋白によるミトコンドリア損傷につながる（126, 127）。mPTPsの助けを借りて、円形のミトコンドリアDNA（mtDNA）がミトコンドリアから放出されることがある（128）。DAMPとして作用するmtDNAは、TLR-9を介して免疫反応を活性化することができ、血漿レベルは敗血症生存者では非生存者よりも有意に低いことが示されている（129-131）。
  敗血症による心機能障害は予後と密接な関係があり、多くの研究プロジェクトの焦点となっているが、有効な治療オプションはない。
  免疫グロブリンの役割
  免疫グロブリンは、分化したB細胞（プラズマ細胞）によって生産・放出される(132)。これらの糖タンパク質の可変領域は、細菌や他の抗原との非共有結合的な架橋を可能にし、定常領域は抗原結合のシグナルを発する。ヒトの体液性免疫系では、IgA、IgG、IgMが最も重要なクラスである。IgAの主な機能は粘膜免疫であり、IgGは二次抗体反応に加えてオプソニン化および補体活性化をもたらす。IgMの主な機能は、一次抗体反応に加え、補体の活性化である。天然のIgM抗体の抗原結合親和性は、一般的にIgGと比較して低いが、その多価性により、高いアビディティ結合と補体の効率的な関与により、補体依存性の細胞溶解を誘導する(133)。IgA、IgG、IgMは、敗血症や敗血症性ショックにおいて相乗的に作用することが知られており、これらの抗体の血漿レベルが低いことが同時に起こると、敗血症や敗血症性ショック発症時または発症中の患者の生存率の低下と関連します（54、134-141）。敗血症における免疫グロブリンの血漿中濃度低下の病因は完全には解明されていないが、内皮機能障害とそれに続く血管漏出、炎症組織への再分配、補体の消費、過剰な異化、二次的免疫抑制による生産・分泌の低下などの多因子事象の結果であると考えられる（12，132, 135, 136, 142）。
  敗血症と敗血症性ショックにおける治療概念
  2004年、世界的に敗血症の治療を包括的に進め、共同作業により生存率を向上させるキャンペーンとして、Surviving Sepsis Campaign（SSC）が開始されました。当初から、「敗血症バンドル」、すなわち、所定の時間内に行うべき一連の処置が、敗血症と敗血症性ショックの治療を成功させるための基礎となっている。このバンドルが厳格に遵守され、一貫して適用されることにより、死亡率の相対的リスクが最大25％減少したが、個々の処置の有効性に関するエビデンスは依然として議論の余地がある（4, 143, 144）。
  今日、敗血症の標準的な治療法は、インターベンショナルラジオロジーや外科的手段による原因究明と経験的標的抗生物質の適時投与（原因療法）のような焦点の除去を試みることが主である。さらに、バソプレッサー投与、機械的換気、腎代替療法など、個々の臓器をサポートするための集中治療が行われる（支持療法）。これらの基準と並行して、補助的な治療が行われることもあります。
  原因療法
  介入の早期開始が成功のために重要であることは広く受け入れられています。Hour-1-Bundle」は、2016年のガイドラインに基づく新たなエビデンスに対応して導入され、体液蘇生と敗血症管理措置を直ちに開始することを明確に意図して、これまでの3時間および6時間のバンドルの推奨に取って代わりました。時間-1バンドル」は、抗生物質投与前の血液培養、広域スペクトル抗生物質の投与、輸液の投与、血管圧迫薬の適用、乳酸値の測定の5つの臨床介入から構成されています。
  敗血症治療を成功させるためには、免疫バランスを崩し続ける根本的な原因である感染源の除去を目指すことが重要である。これが失敗したり不完全だったりすると、生存の確率が低下する(145)。外科的介入に加えて、既存の血管内カテーテルや器具の除去も考慮する必要がある。血液培養やその他の生物学的サンプルを採取する必要があるが、これによって抗菌薬治療が遅れることがあってはならない(146)。基礎感染症（の疑い）の原因治療と血行動態管理は同時に行う必要がある。2014年、MEDUSA試験で、抗菌薬治療と感染源管理の遅れは、敗血症および敗血症性ショック患者の死亡率上昇と関連することが示された（147）。
  敗血症および敗血症性ショックの治療における第2の主役は、抗菌薬療法である。そのためには、病原体の疫学と推定される解剖学的焦点に関する最善の知識が予後的に重要である。国や地域、病院によって病原体は大きく異なるため、地域の病原体や耐性状況を把握し、定期的に更新することが必要である。
  経験的に予想される病原体のスペクトルをカバーするブロードスペクトラム抗生物質が第一選択であり、できるだけ早い時期に投与することが必要である。しかし、医薬品の分類はどこまで重要なのか、殺菌性のある薬剤を選ぶのか、静菌性のある薬剤を選ぶのか、違いはあるのか。また、この2つの分類にはどのような違いがあるのでしょうか。文字通りの呼称が意味するところとは逆に、それはむしろ定義の問題である。抗生物質を分類するためには、2つのパラメータに関する知識が不可欠です。まず、最小発育阻止濃度（MIC）。これは、決められた条件（例：培地、温度、CO2濃度）のもとで細菌の目に見える発育を阻止する薬剤の濃度を定義するものです。次に、同じ条件下で24時間以内に細菌密度が1,000倍減少する薬剤の最小殺菌濃度（MBC）である。MICとMBCの比に基づき、それぞれの抗生物質の分類が正式に定義されている：MBCとMICの比が4以上であれば静菌性、MBCとMICの比が4以下であれば殺菌性と判断される（148）。Wald-Dicklerらは、1985年から2017年の間に発表された、殺菌性抗生物質と静菌性抗生物質を比較した合計56件のランダム化比較試験（RCT）の系統的レビューにおいて、殺菌性抗生物質の優越性を示す証拠は見つからなかった。基礎となる感染症を幅広く調査した評価済みRCTのうち、静菌系薬剤に有利な統計的有意差を示したのは6件で、静菌系抗生物質の優位性を示した発表は1件のみでした（ただし、静菌系抗生物質は最適でない用量で投与されていました）（149）。使用する薬剤の選択とそれぞれの投与量がエビデンスに基づくデータである限り、感染症の臨床経過との間に説得力のある関連性はなく、転帰に関する予測はできない。
  敗血症や敗血症性ショックでは、ほとんどすべての臓器系の機能が著しく障害されるため（積極的な水分補給と毛細血管漏出による分布量の増加、低血圧、腎・肝機能の制限）、最初の負荷投与に続いて、抗菌薬のさらなる投与量は、薬力学的原則と同様に、薬物の特性や薬物動態に従って調整されなければならない。原因となる病原体が特定され次第、初期治療の絞り込みが推奨される(150)。
  重症度や疾患進行のマーカーとしての乳酸値の使用
  乳酸の生成とクリアランスは、多くの要因によって影響される。重症患者におけるDO2/VO2不整合では、乳酸値の上昇は、組織低酸素による嫌気性代謝反応、肝クリアランスの低下、あるいはNa/K-ATPaseに対する顕著なβアドレナリン刺激による有酸素性解糖の連続増加など、様々な原因が考えられる(151)。重症患者における血清乳酸の2mmol/lを超える持続的な上昇は、敗血症、外傷、臓器不全、敗血症性、心原性、出血性などによるショックを持つICU患者の異なるグループにおける死亡率の独立した予測因子である（152）。重度の高乳酸血症（>10 mmol/l）を有する400人の患者のレトロスペクティブ分析では、ICU患者の全コホートと比較してICU死亡率が著しく上昇し、異なるグループ間で死亡率に大きな差があった（153）。重度の高乳酸血症が24時間以上持続した場合、極めて高い死亡率（95％以上）と関連し、48時間以上持続した場合、生存した患者は皆無であった。781名のICU患者を対象とした最近の評価で、Hayashiらは、24時間以内の最大動脈乳酸濃度が、病院内死亡率と90日生存率の両方を確実に予測し、非選択ICU患者におけるAPACHE IIIの予測力に匹敵することを示した（154）。
  乳酸は、その入手のしやすさ、疾患の重症度や患者の転帰との強い関連性から、診断マーカーとして、また疾患の進行のマーカーとして、優れた役割を担っている。これは、絶対値と時間経過に伴う動態（乳酸クリアランス）の両方に当てはまる(155)。また、現在の「敗血症-3」の定義の一部でもあり、平均動脈圧65mmHg以上を維持するためのバソプレッサー治療の必要性とともに、適切な容量置換にもかかわらず、乳酸値が2mmol/l以上であれば、敗血症性ショックを定義しています。乳酸値は簡単に入手できるため、2mmol/lを超える乳酸値の綿密なモニタリング（例えば、1～2時間ごと）は、容量療法と血行動態管理の指針となる推奨パラメータである (146, 156).
  支持療法
  輸液蘇生法
  時間-1束」の重要な構成要素は、敗血症に起因する組織低灌流を治療し、血管拡張、体外水分喪失、毛細血管漏出によって引き起こされる絶対的または相対的な低ボリューム血症を打ち消すための適切な容量療法です。低血圧および/または乳酸値上昇のある敗血症患者を確認した後、直ちに治療を開始する必要がある。これは、死亡率を低下させることが繰り返し示されている（157, 158）。現在のパラダイムに従い、SSCのガイドラインに従って、最初の3時間以内に20～40ml/kgの晶質液を投与する必要がある。敗血症および敗血症性ショック患者において、初期蘇生および血管内容量補充に晶質液以外の輸液を使用することは、現在推奨されていない。十分な水分補給にもかかわらず低血圧が続く場合、重要臓器の十分な灌流を確保し、平均動脈圧を65mmHg以上に維持するためにカテコラミンの使用が指示される。ガイドラインでは、現在のデータによると、中程度のエビデンスを持つノルエピネフリンを選択すべき血管圧迫薬として推奨している。
  敗血症性ショックの最初の数時間は、酸素供給と循環機能の迅速な正常化のために高用量の輸液が適応であるという一般的な合意があるが、輸液のさらなる継続と適切な目標パラメータについては一般的に不確かである。体液バランスが正の状態が続くと、予後に悪影響を及ぼすという懸念が高まっている（159-162）。同時に、現在のガイドラインで推奨されているのとは逆に、血管圧迫薬の使用を大幅に早めることが有益であるという証拠もある（163, 164）。どの時点でバソプレッサーを開始し、輸液療法を中止すべきかは、まだ不明である。したがって、早期のバソプレッサー治療が多臓器機能障害の発症や敗血症性ショック初期に必要な蘇生液の総量に与える影響を評価する前向き研究が必要であることは明らかである。
  ステロイド
  敗血症や敗血症性ショックの治療における支持療法としてのコルチコステロイドの使用は、数十年にわたり議論されてきた。現在、SSCのガイドラインでは、バソプレッサー依存性の難治性敗血症性ショックで、輸液蘇生に反応しない患者にのみヒドロコルチゾンを使用することを推奨している。敗血症治療においてヒドロコルチゾンの継続使用による生存利益を示すデータはないことが認識されている。2008年、約500人の患者を対象としたヨーロッパの多施設共同研究では、敗血症性ショックにヒドロコルチゾンを使用しても28日目の死亡率に改善はみられませんでした。また、二次感染の増加に加え、高ナトリウム血症や高血糖の発生率の増加が認められ、その結果、ヒドロコルチゾンは敗血症性ショックの標準治療として推奨されなくなった（165）。2018年、敗血症性ショック患者3,800名を対象に、グルココルチコイドの補助療法が90日死亡率に及ぼす影響について検討した（ADRENAL）。より迅速な血行動態の安定化、また機械的換気の期間の短縮が認められたものの、90日死亡率に有意差は認められませんでした（166）。しかし、2018年に行われたさらに別の研究（APROCCHSS）の結果は、これらの知見と一部矛盾しています。Annaneらは、成人の敗血症性ショック患者にヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンを使用した場合、介入に有利な90日死亡率の有意な低下（43.0 vs. 49.1%. p = 0.03）を示すことができたが、研究集団は最初のコホートとは異なり、外科患者の割合、腹部感染、腎代替処置の割合がより低かった（167）。2017年、Marikらは、中等量のヒドロコルチゾンとビタミンCおよびチアミンの静脈内投与の早期併用が、急性腎障害を含む進行性臓器機能障害を効果的に予防できることをレトロスペクティブなビフォーアフター研究内で実証しました。また、対照コホートと比較して、敗血症と敗血症性ショックの患者における死亡率が劇的に低下することが示された（8.5 vs. 40.4%, p < 0.001）．しかし、残念ながら、この有望な結果は、さらなるレトロスペクティブな評価や、敗血症性ショック患者216人を登録した後の多施設共同無作為化オープンラベル試験でも確認することはできなかった。ビタミンC、チアミン、ヒドロコルチゾンの3剤併用療法とヒドロコルチゾン単独療法の比較では、7日間の生存率やバソプレッサー不要時間に有意な変化は認められなかった(168, 169). 超抗原として作用するブドウ球菌や連鎖球菌の外毒素によって引き起こされる毒素性ショック症候群（TSS）では、ステロイドの使用は推奨されない。有益な効果については、逸話的で時代遅れの証拠しかない（170、171）。しかし、TSSにおけるIVIGの投与は繰り返し示唆されている（3.3.4 敗血症における免疫グロブリンを参照）。
  換気
  敗血症や呼吸不全の患者に対する支持療法としての人工呼吸の分野では、これまで中程度の進歩しか達成されていない。機械的換気の目標には、ガス交換を改善し、呼吸の仕事を減らすだけでなく、高い気道圧と肺組織へのさらなる異所性損傷を防ぐことが含まれます。敗血症による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）では、プラトー圧の上限を30cmH2Oとし、6ml/kg標準体重の潮量による肺保護換気の推奨が依然として有効である。ARDSにおける腹臥位も非常に推奨されており、死亡率を低下させることが認められています。合併症率が低く、駆動圧の大幅な低下と酸素化の改善にもかかわらず、2018年に行われた国際観察有病率調査では、伏臥位は重症ARDS患者の32.9％にしか用いられていないことが示された（172、173）。
  Meduriらは、難治性ARDS患者を対象としたRCTで、メチルプレドニゾロンの長期投与が臨床的改善と死亡率の低下に関連することを示した（174）。感染症の発生率は、研究グループ間で同等であった。全体として、ARDSにおけるステロイドの常用に関するエビデンスは、まだ不十分である。
  補助的治療法
  ここ数十年、多様で複雑な免疫学的相互作用、炎症促進・抗炎症経路、補体・凝固系障害に関する知識が向上してきた。しかし、残念ながら、この知識を敗血症の治療アプローチに反映させることはできていない。日々の集中治療で用いられる一般的な処置の多くは、エビデンスに基づく医療の基準に基づいているとは言い難いため、現在に至るまで、敗血症や敗血症性ショックに対する補助療法の有効性は証明されていない（9、175）。
  体外式血液浄化法
  PAMPsやDAMPsを早期に減少させることにより、炎症促進経路や抗炎症経路の継続的な活性化を防止することに加え、血液浄化法によりサイトカインやメディエーターの過剰レベルを制御することは、合理的なアプローチであると考えられる。体外式血液浄化法（BPT）は、様々なアプローチや方法から構成されているが、その多くは腎代替療法（RRT）に起源を持つ。例えば、大量血液濾過（HVHF）、プラズマフェレーシスなどであるが、ハイカットオフ（HCO）膜などの特殊フィルターの使用、エンドトキシンやサイトカインの吸着法、あるいは血漿濾過吸着法（CPFA）のようなこれらの方法の組合せもある。体外血液浄化のさまざまな手法の概要を図3に示す。
  図3
  図3. 現在利用可能な血液浄化法。
  体外血液浄化療法は、炎症性メディエーターと細菌性毒素の両方を除去することが示されているが、敗血症治療におけるその有効性を示す証拠はまだない（176）。技術的には、HVHFは、回路に追加のコンポーネントを追加する必要がないため、従来のRRTと変わらない。しかし、35ml/kg/hをはるかに超える対流目標量の増加が使用される。この方法は、持続的腎代替療法を実施した経験があれば、簡単に使用することができる。HVHFでは、対流により炎症性メディエーターが血流から除去される。敗血症や敗血症性ショックの転帰に及ぼす影響については、多くの研究で検討されており、異なる対流目標量や連続適用と非定常適用が検討されている（177-180）。最近のメタアナリシスでは、重症患者の血行動態の改善（HRの低下とMAPの上昇）と死亡率の低下が示されたが、酸素化指数や疾患の重症度には実質的な影響がなかった。また、メタアナリシスに含まれるほとんどのRCTは質が高くなく、死亡率に関する観察期間も統一されていなかった（181）。
  孔径を大きくしたハイカット（HCO）膜（標準的なハイフラックス膜の10nmに対して20nm）を使用すれば、炎症性メディエーターをより効果的に除去することができるはずである。ある臨床試験では、敗血症による腎不全患者において、IL-1、IL-6、TNF-αという炎症性メディエーターの除去が改善されたことが示されたが、同時にアルブミンが著しく減少していた(182)。また、28日目の死亡率、バソプレッサー必要量、人工呼吸日数、ICU滞在日数に従来のメンブレンと比較して差がなかったため、早々に研究が打ち切られた（176）。
  最近、重症難治性敗血症性ショック患者に対するプラズマフェレーシスに再び関心が集まっている。その理由は、（血液浄化とは別に）消費された保護的プラズマ因子を迅速に置換し、微小血管バリア機能と微小循環をサポートするためであると考えられている（177）。しかし、現在までのところ、敗血症における治療的血漿交換（TPE）の使用については、まばらなデータしか得られていない。最近のメタアナリシスで、Putzuらは、プラズマフェレーシスの使用が標準治療と比較して死亡率の低下と関連していることを示した(183)。敗血症性ショック患者におけるカテコラミン要求量の減少を示した40人の患者を対象とした最近のパイロットRCTに加えて、EXCHANGE試験は、352人が参加した別の前向き多施設試験であり、敗血症性ショックにおける治療的血漿交換の有効性を調査している（NCT03065751） (184).
  血管の内皮と循環細胞との相互作用は、様々なタンパク質や受容体がバランスをとっている。多量体構造を持つVon Willebrand因子（VWF）は、血小板と血管壁の相互作用における重要なタンパク質である。この微妙なバランスは、トロンボスポンジタイプ1モチーフを持つ崩壊性メタロプロテアーゼ、メンバー13（ADAMTS-13、von Willebrand factor-cleaving protease; VWFCPとしても知られる）によって制御されている。ADAMTS-13の活性が低下すると、大きなVWF多量体のレベルが著しく上昇し、血小板性微小血管症（TMA）を引き起こすことがあります。血小板減少性血栓性紫斑病（TTP）および血小板減少性多臓器不全（TAMOF）は、この典型的な病態であるが、極端なものでもある。敗血症は、免疫介在性抗体によるADAMTS-13欠損を伴うことが多く、この欠損の重症度が転帰と関連しているようである（185、186）。ADAMTS-13をリコンビナントタンパク質で置換することに加え、TPEを用いた治療も行われており、欠損または枯渇したタンパク質の置換に加え、循環する病原体や（自己）抗体を除去できる可能性があります（187、188）。
  1990年代に敗血症の治療法として開発されたCPFA（Coupled Plasma Filtration Adsorption）は、血液浄化法を組み合わせたものである（189）。高透過性フィルターで血漿と細胞性血液成分を分離した後、スチレン系ポリマー樹脂による血漿成分内の吸着を行い、精製した血漿を細胞性成分に戻し、通常の血液濾過を行う。血球と吸着材の直接接触を避けることで、生体適合性の向上が述べられている（190）。192人の患者を対象としたこれまでで最大のRCTは、病院死亡率やICU無入室日数の点で差を示すことなく、2014年に無益であるとして早期終了した（191）。フォローアップ試験のCOMPACT 2（NCT01639664）とROMPA（NCT02357433）は、COMPACT 2試験で登録後72時間以内に治療群の死亡率が有意に増加することが検出されたため、2017年に早期に中止された（192）。この所見は、最終的にROMPAの中止を招いた。現時点では、敗血症治療におけるプラズマフェレシスの効果を調査するためのさらなる研究は知られていない。
  吸着技術
  グラム陰性敗血症では、エンドトキシン（リポポリサッカライド（LPS））とその断片が、さまざまな種類の細胞（単球、内皮細胞、多形核好中球、組織常在細胞）と血漿系（補体、凝固経路）の活性化を誘発する。そのため、引き金となる刺激を取り除くことができる体外循環システムを考案することが論理的であると考えられた。ポリミキシンBは環状親油性ペプチド抗生物質であり、エンドトキシンの脂質A部分と高い親和性を持つため、LPSを中和するリガンドとして最も研究されている。腹部集中を伴う敗血症や敗血症性ショックにおいて、ポリミキシンB固定化ファイバーカラム（PMX）を介した血液灌流を用いたデバイスが2つのランダム化比較試験で評価されているが、死亡率低下という点で矛盾した結果が示されている。Cruzら（2009）は死亡率減少の傾向を示したが、この結果はPayenら（193, 194）によって確認されなかった。別の臨床試験では、敗血症性ショックで高内毒素血症の患者における死亡率への影響も調査する必要がある（195）。しかし、450人の患者が登録され、試験が終了した後、「per-protocol analysis」によって、28日死亡率という主要評価項目に達していないことが示された(196)。その後のデータのポストホック解析により、エンドトキシン濃度が高い患者では、死亡率の有意な低下、平均動脈圧の有意な改善、人工呼吸器なし日数の増加が認められた(197)。このデータをさらに評価すると、PMXによる治療を成功させるためのエンドトキシン負荷の上限が存在する可能性があることが示唆された。
  グラム陰性敗血症におけるエンドトキシンの特異的吸着以外に、サイトカインの吸着という広範なアプローチがより有望であるかもしれない。CytoSorb®吸着カラムを用いた血液吸着は、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-αなどのサイトカインや炎症性メディエーターを血流から吸着させる非選択的かつ濃度依存的な方法である。さらに、遊離ヘモグロビン、ミオグロビン、ビリルビン、胆汁酸、細菌毒素（エンドトキシンを除く）、活性化補体、一部の薬物も除去される。したがって、この手法は、特に敗血症の初期段階において、過剰な炎症性反応と抗炎症性反応の状況において、適切なアプローチとなり得る(198-200)。広く臨床使用されているにもかかわらず、敗血症患者の転帰にプラスの影響を与えるこの手法に関する利用可能なエビデンスはまだ限られている。
  2017年、難治性敗血症性ショック患者20人の連続した患者を対象とした前向き単施設研究が発表され、サイトカイン吸着が救助療法として使用された（201）。この研究では、バソプレッサーの必要量が大幅に減少し、乳酸クリアランスが増加した結果、13人（65％）の患者で敗血症性ショックの解消が確認された。敗血症性ショックと腎代替療法を受けた26人の患者を対象とした別のケースシリーズでも、サイトカイン吸着が血行動態パラメータの迅速な安定化、バソプレッサーの必要性の減少、血清乳酸の減少に関連していることが示された（202）。APACHE IIスコア（Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II）による死亡率予測と比較して、この研究では、敗血症発症後24時間以内にサイトカイン吸着が開始された患者の観察死亡率の低下が示されたが、対照群が含まれていなかった。
  2015年には、実際の条件下でのサイトカイン吸着の使用を評価するための国際レジストリが設立されました。600人以上の重症患者を登録した後に公表された最後の中間評価によると、これらの患者の60％において、CytoSorb®の使用適応は敗血症および敗血症性ショックでした（203）。完了した患者データセット（n = 495）の解析では、IL-6値が有意に低下し、APACHE-IIで予測される死亡率71.3％に対して、28日間の死亡率が62.5％と観察された。また、重症度が最も高い患者が介入から最も恩恵を受けたことを示す傾向があった。さらに、敗血症患者には有害事象は記録されなかった。対照コホートの不在と患者の不均一性が、この結果を無批判に臨床に採用することができない理由である。現在、敗血症や敗血症性ショックの患者だけでなく、重症のCOVID-19患者を対象としたさらなるランダム化比較試験が進行中である。
  免疫療法
  集中治療室における死亡率の高さの主な原因の一つは、引き続き敗血症による免疫抑制である。その特徴として、敗血症の発症時にCD4+-やCD8+-のT細胞やB細胞を含む循環リンパ球の数が著しく減少することがしばしばあり、それは最大で28日間続き、死亡率と有意に相関する(40、47)。プロテオミクス、メタボロミクス、ゲノミクス、およびポイントオブケア診断の大きな進歩により、「-OMICS」という用語に結びついた敗血症の治療における新しいアプローチが可能になりました（204）。免疫調節物質の助けを借りて宿主の免疫系に影響を与え、再配置するための成功した介入は、免疫調節療法の適用がすでに治療手段の一部となっている癌治療から移行することができるかもしれない（205）。
  プログラム細胞死1（PD-1）受容体および対応するリガンド（PD-L1）に対する抗体とインターロイキン7は、敗血症とその免疫学的影響の治療のための有望な候補と考えられている。PD-1とPD-L1は、感染刺激に対する正常なT細胞免疫応答の期間と振幅を、負のコスティミュレイトリー経路の主要な構成要素（「チェックポイント」）として調節する。PD-1の活性化は、自然免疫系と適応免疫系の双方において、免疫抑制シグナルを増強し、エフェクター機能を低下させる(206)。PD-1はT細胞のような活性化した免疫細胞のみに発現しているが、PD-L1は抗原提示細胞や腫瘍細胞のような他の様々な細胞で発現している。PD-1とPD-L1が結合すると、サイトカインの放出が減少し、T細胞の増殖が停止し、さらにはアポトーシスに至る。疲弊したT細胞は、定期的にPD-1とPD-L1の表面発現を示す。PD-1とPD-L1の発現増加は、敗血症性ショック患者の循環単球とCD4+リンパ球にも見られ、二次（院内）感染症の発生と死亡率の上昇に関連している（69、207）。
  敗血症に関連した免疫抑制を有する患者において、PD-1および/またはPD-L1に対処することは、特にチェックポイント阻害剤が癌免疫療法において既に成功していることから、臨床的な利益が期待できる選択肢であると考えられる（208）。ヒト細胞を用いた生体外研究において、PD-1またはPD-L1を阻害するモノクローナル抗体を使用すると、T細胞および単球によるサイトカインの産生および分泌が増加した（209）。ニボルマブはヒトIgG4モノクローナル抗体で、プログラム細胞死1（PD-1）受容体に結合し、受容体がPD-L1およびPD-L2リガンドと相互作用するのを阻害する。ニボルマブは、C型慢性肝炎の治療において、ウイルスクリアランスを改善することが示されている（210）。敗血症および敗血症性ショックの治療では、2018年に第Ⅰ相臨床試験が終了しました。38人の患者を登録した後、予期せぬ安全性所見はなく、炎症性サイトカインの増加もなかった（211）。
  抗アポトーシスサイトカインであるインターロイキン7（IL-7）は、クローン拡大やリンパ球の生存に必要であり、CD4＋およびCD8＋T細胞の増殖を誘導する。生体外実験では、敗血症性ショック患者において、IL-7がT細胞サイトカイン産生を増加させ、末梢血リンパ球の代謝を正常化することが示されていた（212）。BおよびTリンパ球の発達、成熟、拡大および恒常性における重要な役割と、自然免疫および適応免疫に対するその多様な効果から、IL-7は「免疫系のマエストロ」と呼ばれてきた(213)。ウイルス感染症の治療におけるその有効性は、HIV患者を対象とした臨床試験ですでに実証されている(214)。さらに生体外での結果と合わせて、敗血症患者における重要な免疫学的欠陥を回復させる可能性が示された(215)。2018年、敗血症性ショックと重度のリンパ球減少症の患者27名を対象とした前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験として、「IRIS-7」が発表されました（216）。この研究は、免疫アジュバント療法の文脈で初めて適応免疫の欠陥を狙ったものである。組換えヒトIL-7の使用により、絶対リンパ球数、循環CD4+およびCD8+T細胞数が増加し、炎症反応の増加や臓器機能不全の悪化の証拠はなかった。
  多剤耐性菌による敗血症患者と重症だが非敗血症患者を比較した最近の生体外研究において、敗血症患者はPD-1とPD-L1の発現量の増加を示した（217）。抗PD-L1とIL-7の両方を投与したところ、T細胞によるIFN-γ産生が増加した。T細胞を刺激してIFN-γの産生を増加させることができない患者は、死亡率が増加する傾向を示した。
  これまでの結果から、適応免疫を回復・再編成する免疫調節が、今後の敗血症治療の有力な手段となる可能性があることが示された。しかし、ターゲットグループを特定するためには、重症の敗血症患者の免疫学的表現型をさらに明らかにする必要がある。そのためには、この患者群を迅速かつ確実に同定するための強固な診断ツールを開発する必要がある（218）。また、生物学的にもっともらしい仮説を検証するための有意義な前向き研究や、これらの介入による臨床的利益を示すランダム化比較研究もまだ待たれている(219)。
  免疫グロブリン
  敗血症や敗血症性ショックでは、免疫調節障害や後天的な免疫抑制が重要な要因であると考えられており、免疫応答の刺激や個々の免疫系成分の代替が有望な治療法となる可能性があります。免疫系と炎症反応の相互作用と制御因子の通常バランスのとれたネットワークの中で、多価の静脈内免疫グロブリン（IVIG）は、炎症促進および抗炎症プロセスの両方にプラスの影響を与える効果的な介入となりうる（図4）（220、221）。実験データは、多価免疫グロブリンが外毒および内毒素を中和し、補体因子と相互作用し、オプソニン化によって病原体の貪食を改善することを示している（222-225）。ブドウ球菌や連鎖球菌の超抗原によって引き起こされる劇症型TSSや川崎病では、中程度のエビデンスがあるものの多価IVIG製剤の補助的使用が推奨されている（226-229）。
  図4
  図4. 自然免疫反応と適応免疫反応におけるIgGAMの中心的役割。IFN、インターフェロン、Ig、免疫グロブリン、IgGAM、免疫グロブリンG/A/M、IL、インターロイキン、NK細胞、ナチュラルキラー細胞、テフ細胞、エフェクターT細胞、TH細胞、ヘルパーT細胞、Treg細胞、制御性T細胞。
  重症の市中肺炎患者を対象にIgMとIgAを強化したポリクローナル抗体製剤の有効性を評価したCIGMA試験の事後解析では、ベースラインでCRPが高く、IgMが低い、CRP/IgM比が高いサブグループでプラセボと比較して54～68％の全死亡率の有意な相対低下が示されました（230）。現在、入手可能な唯一のIgGAM製剤はペンタグロビン®で、IgMとIgAの含有量がそれぞれ12%に濃縮されています。この製剤は、多数のグラム陽性菌とグラム陰性菌に対する中和抗体と毒素結合抗体も含んでおり、リンパ球反応における他の炎症性サイトカイン（IFN-y、IL-6）および抗炎症サイトカイン（IL-10）の効果を調節する（225、231、232）。
  IVIGは神経疾患、免疫疾患、血液疾患の治療に広く使用されているが、Surviving Sepsis Campaign（SSC）のガイドラインでは、敗血症や敗血症性ショックに対して、ほぼIgGのみを含む古典的IVIG製剤の使用は推奨されていない（145）。2007年、653人の患者を対象としたランダム化比較多施設共同研究において、IV-免疫グロブリンGの使用による生存利益は認められなかった（233）。一般的に忍容性が高いとはいえ、IVIGの投与にリスクが全くないわけではありません。一部の患者では血栓塞栓症を伴う高粘度症候群のような副作用に加えて、急性腎不全の症例が報告されているが、これはIVIG製剤に添加された安定剤によるものと推定される（234）。
  以上、敗血症および敗血症性ショックの治療におけるIVIGの使用は、依然として議論の余地がある。これまでのところ、非常に多様な試験プロトコール、患者の不均一性、分析された検査パラメータのスペクトルの一貫性のため、信頼できるデータはほとんどない(235)。しかし、現在進行中のRCT（例：PEPPER-Trial; Personalized medicine with IgGAM compared with standard of care for treatment of peritonitis after source control）によって、より決定的な情報が得られると期待されている（236）。
  敗血症における人工知能の利用、遺伝子発現
  膨大な量の臨床・生化学データから予後指標を早期に特定することは困難であり、結論は出ていない。敗血症の生存者は、多くの場合、生活の質に影響を及ぼし、生命予後を著しく短縮させる長期的な後遺症に苦しんでいる(237)。
  現在の研究は、重症化する可能性のある臨床経過を早期に特定し、個別の治療管理によって転帰を改善するのに役立つバイオマーカーの特定を目指している。Davenportらによる画期的な論文は2016年、トランスクリプトームを調査したところ、敗血症に対する個々の宿主の反応にかなりの異質性があることを証明した。少なくとも2つの異なる敗血症反応パターン（SRS1およびSRS2）を特定することができ、SRS1は相対的な免疫抑制、エンドトキシン耐性、代謝異常が特徴であった。これらの特徴は、短期死亡率の上昇と有意に関連していた(238)。
  敗血症患者の遺伝子発現の既存のデータセットを使用して、人工知能（AI）システムは、疾患の進行と臨床転帰を認識するように訓練されています。Banerjeeらは、ICU入室後24時間以内に収集した遺伝子発現プロファイルを持つ228人の小児患者のデータセットを使用し、複数の段階で機械学習を使用してAIシステムを訓練したことを最近の発表で述べている（239）。いくつかの段階を経て、複雑な経過の予測に関連する20の分化した発現遺伝子が特定されました。このシステムのさらなる処理と学習ステップに基づき、最終的に、オーバーシュートした自然免疫系と関連することが知られている8つのバイオマーカーを特定することができました。これらのバイオマーカーは、以前は敗血症の死亡率と関連していたが、現在では、生存している患者においても、病気の経過の重症度との予測的な関連を示している。
  例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ8（MMP8）とレジスチン（RETN）は、TNF-αの放出と関連していることが確認されている（240）。主にマクロファージや単核細胞で発現するMMP8自身は、動物実験において有益な抗炎症活性を示す。MMP8ノックアウトマウスはNET活性の低下を示すが、敗血症患者ではNET活性化はNETosisにつながり、これは重症度と正の相関がある（241、242）。この機械学習アプローチにより、微生物群のホメオスタシス、特に酸化ストレスに対する腸管上皮の保護に関与することが知られているリポカリン-2（LCN2）をさらに特定した。この免疫抑制タンパク質は、腹部敗血症の治療薬として「注目の候補」と考えられている（243, 244）。Kangelarisらは、ARDSの敗血症患者における遺伝子発現変化を調査し、膜メタロエンドペプチダーゼ（MME）とヒドロキシカルボン酸受容体3（HCAR3）を候補として特定した（245）。ARDSで過剰発現している遺伝子は、MMP8やRETNなど、敗血症の予後不良と関連することが多い。また、MMP8、オルファクトメジン4（OLFM4）、インターロイキン1受容体2型（IL1R2）の過剰発現は、AKI患者における疾患の重症度や臓器不全の発生と関連しています（246、247）。
  2019年、Seymourらは、（ゲノムやトランスクリプトーム解析ではなく）容易に入手できる臨床データへの機械学習の適用を説明する論文を発表した（248）。入院後6時間以内にsepsis-3の定義を満たした合計20,189人の患者のデータを含むデータセットが調査された。29の敗血症関連変数（人口統計、バイタルサイン、炎症マーカー、臓器機能障害マーカーを含む）の解析に基づき、4つの異なる敗血症表現型（α、β、γ、δ）を区別することができた。これらの表現型は、人口統計学、臓器機能障害、検査値の点で多面的に異なるが、それぞれのサブクラス内で免疫反応、臨床転帰、治療への反応に類似性が見られた。感染部位、重症度、臓器機能障害など、従来の敗血症のサブカテゴリの解析では、これらの表現型を捉えることはできない。この解析のベースとなった臨床パラメータを早期に入手することで、それぞれの表現型を早期に特定することができ、その結果、個別化治療が可能になる可能性があります。
  まとめると、ゲノムワイド関連研究を用いたアプローチと、機械学習法を用いたAIを利用した臨床データとの組み合わせにより、重症度や転帰に関連するマーカーや患者サブクラスがさらに特定できる可能性があります。臨床症状や末梢血から得られる適切なパネルが、早期かつ少ない労力で予後を予測することを可能にすることが期待される。
  結語
  今日、敗血症と敗血症性ショックの治療の基本は、早期の焦点コントロール、抗感染薬の適時投与、輸液と血管圧迫薬による血行動態の安定化であり続けている。ここ数十年の間に、敗血症の病態生理を検討する際に、病原体から宿主へと焦点を移すというパラダイムチェンジが起こってきている。臨床的な理解も、免疫学的な視点へと継続的に発展している。複雑な炎症促進・抗炎症経路や補体・凝固系の障害が解明され、この症候群の異質性と複雑性が明らかにされてきた。しかし、残念なことに、知識を、敗血症の効果的な治療のためのエビデンスに基づく実践に変えることはまだできていない。
  免疫調節、新規抗感染物質の使用、体外血液浄化法などの革新的な治療法の開発が進んでいるにもかかわらず、十分なエビデンスが得られている有効な補助療法はまだ存在しません。近年、薬剤を用いた敗血症治療法の探索がうまくいっていないことから、方法論的に革新的な研究アプローチに重点を置く必要がある。これまでの抗炎症療法は期待外れであり、敗血症や敗血症性ショックの際に生じる深刻な免疫異常のバランスを取り戻すための戦略を検討することは、有望な目標であると思われる。
  執筆協力
  記載されたすべての著者は、この作品に実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、その出版を承認した。
  利益相反
  DJは、ADVITOSおよびCytoSorbents Europe GmbHから講演謝礼および旅費の支払いを受けています。SKは、Ambu、第一三共、ETView Ltd.、Fisher & Paykel、Pfizer、Xeniosから研究支援を受けている。また、Astra、C. R. Bard、Baxter、Biotest、Cytosorbents、第一三共、Fresenius、Gilead、田辺三菱製薬、MSD、Pfizer、Philips、Zollから講演料を受領した。Bayer、Fresenius、Gilead、MSD、Pfizerからコンサルタント料を受け取っている。ANは、過去5年間にThermoFisher Scientific GmbH、CytoSorbents Europe GmbH、Biotest AG（ドイツ）から講演謝礼と旅費の支払いを受けた。
  残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言しています。
  略号
  ADAMTS-13、「a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13」；AI、人工知能；APC、抗原提示細胞；CPFA、結合血漿ろ過吸着；CRP、C反応性タンパク質；DAD、拡散性肺胞損傷（Diffuse alveolar damage; DAMP、損傷関連分子パターン；DIC、播種性血管内凝固；DNA、デソキシリボ核酸；HLA-DR、ヒト白血球抗原-D関連；ICU、集中治療室；IFN、インターフェロン；IL、インターロイキン；Ig、免疫グロブリン（s）; ISTH、国際血栓止血学会、IVIG、静脈内免疫グロブリン、IgGAM、免疫グロブリンG／A／M、KIM-1、腎障害分子-1、MBC、最小殺菌濃度、MDSC、ミエロイド由来抑制細胞、MHC、主要組織適合性複合体（the major histocompatibility complex; MIC、最小阻害濃度；mPTP、ミトコンドリア透過性遷移孔；MR-proADM、中域プロアドレノメデュリン；mtDNA、ミトコンドリアDNA；NET、好中球細胞外トラップ；NF-κB、核因子カッパ-光鎖-活性B細胞のエンハンサ。NGAL、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、NK細胞、ナチュラルキラー細胞、NO、一酸化窒素、NOS、一酸化窒素合成酵素、PAMP、病原体関連分子パターン、PD-1、プログラム死タンパク質1、PD1-R、プログラム死タンパク質1-レセプター、。PICS、持続性炎症・免疫抑制・異化症候群、PMX、ポリミキシンB固定化繊維カラム、PRR、病原体認識受容体、RCT、ランダム化比較試験、RNS、活性窒素種、ROS、活性酸素種。sa-AKI、敗血症関連急性腎障害、SIC、敗血症誘発性凝固障害、TAMOF、血小板減少症関連多臓器不全、TEC、尿細管上皮細胞、Teff細胞、エフェクターT細胞、TF、組織因子、TGF-β、トランスフォーミング成長因子-β、TH細胞、ヘルパーT細胞．TLR、toll-like receptor、TMA、血栓性微小血管症、TNF-α、腫瘍壊死因子α、TPE、治療用血漿交換、Treg細胞、制御性T細胞、TSS、毒性ショック症候群、vWF、フォンウィルブランド因子、vWFCP、フォンウィルブランド因子開裂プロテアーゼ。
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     キーワード：敗血症、敗血症性ショック、免疫病態、炎症、敗血症治療
     引用します。Jarczak D, Kluge S and Nierhaus A (2021) Sepsis-Pathophysiology and Therapeutic Concepts. Front. Med. 8:628302. doi: 10.3389/fmed.2021.628302
     Received（受理）された。11 November 2020; Accepted: 2021 年 4 月 09 日。
     発行：2021年5月14日
     編集者
     アレッサンドロ・ルッソ（イタリア、マグナ・グラエチア大学）Alessandro Russo
     レビューした人
     マーティン・クニーバー（オランダ、フローニンゲン大学医療センター
     サイモン・ナデル（インペリアル・カレッジ・ロンドン、イギリス
     Copyright © 2021 Jarczak, Kluge and Nierhaus. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣例に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
     *Correspondence: Axel Nierhaus, nierhaus@uke.de
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