真菌感染症における宿主微生物叢の影響：介入への新たな可能性？

2023年5月19日オンライン公開、114896号
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真菌感染症における宿主微生物叢の影響：介入への新たな可能性？

Impact of the host microbiota on fungal infections: new possibilities for intervention?

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引用元
https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.114896Get 権利と内容
要旨
ヒトの真菌病原体の多くは日和見主義である。真菌は主に人体の良性の住人であり、宿主の免疫やマイクロバイオームが損なわれたときに初めて感染性を発揮する。細菌はヒトのマイクロバイオームを支配しており、真菌を無害化し、真菌感染に対する防御の第一線として重要な役割を担っている。2007年にNIHが開始したヒトマイクロバイオームプロジェクトは、細菌と真菌の相互作用を支配する分子メカニズムに関する広範な調査を刺激し、理解を大きく前進させた。この相互作用を利用した将来の抗真菌戦略開発にとって貴重な知見を提供した。本総説では、この分野における最近の進歩を要約し、新たな可能性と課題について考察する。我々は、薬剤耐性真菌病原体の世界的な広がりと、有効な抗真菌薬のパイプラインの枯渇に対処するために、ヒトマイクロバイオームにおける細菌と真菌の相互作用の研究がもたらす機会をとらえなければならない。

図解抄録
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はじめに
人体には多様な微生物が生息しており、病原体の侵入に対する防御をはじめ、宿主の生理機能や疾患に対する反応に絶えず影響を与えています[1]。2007年に米国国立衛生研究所（NIH）の研究イニシアティブであるヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）が開始されて以来、人体には100兆個以上の微生物が存在し、90%以上が細菌であると推定されています [2], [3], [4]. HMPは、ほとんどのヒトに共通する微生物分類群と遺伝子を表す「コアヒトマイクロバイオーム」という概念を導入しました[4]。コアヒトマイクロバイオーム」は成人になっても比較的安定していますが、宿主の生理学、遺伝子型、環境、ライフスタイル、抗生物質の使用、一過性の微生物集団などの要因によって個人間で変化します。ヒトのマイクロバイオームは「私たちの第二のゲノム」と呼ばれ、病原体のコロニー形成の阻止、成長抑制代謝物の生成、栄養分の奪い合いなどのメカニズムを通じて、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能しています [5], [6], [7], [8]. また、宿主の免疫系を訓練し、病原体の侵入や感染症に対抗するための引き金となる重要な役割を担っています [9], [10], [11], [12].
細菌だけでなく、真菌もヒトのマイクロバイオームのユビキタスな構成員です。細菌と真菌が同じ生態系で密接に同居しているため、菌界間相互作用の機会が無数にあります [13], [14]。常在菌の中には、数億人の人々に広範な表在性・全身性感染症を引き起こし、世界中で毎年約40万人の死亡につながる、いくつかの一般的な日和見真菌病原体があります [15], [16]。カンジダ属の数種、特にC. albicansは、ヒトにおける真の共生真菌としてよく知られており、口腔、腸管、膣管、および皮膚でしばしば見出される[15]。これらの菌種は、総称して、死亡率の高い院内感染型の侵襲性真菌症の多くを占めている[15]。侵襲性真菌症は、HIV/AIDS、糖尿病、血液悪性腫瘍、固形臓器移植などの免疫不全患者を含む感受性患者の増加により、グローバルな公衆衛生上の懸念として急速に浮上した [17], [18], [19], [20]. この問題は、抗真菌剤耐性株や菌種の世界的な出現と拡散によって悪化している[21]。多剤耐性は臨床分離株でますます一般的になっており、侵襲性真菌感染症に対するすでに限られた治療選択肢をなくす恐れがあります。
真菌とヒトの間には密接な進化的関係があるため、ヒトに毒性のない真菌特異的な阻害剤を見つけることが難しく、抗真菌剤の開発は例外なく困難な課題となっています。過去数十年の間に承認された抗真菌薬はわずか数種類に過ぎない[22]。これらの薬剤は現在の治療に有効に使用されているが、表1にまとめたように、後天的耐性、潜在的な毒性、胃腸障害など、長期間の使用にはいくつかの欠点がある。免疫細胞療法、ワクチン、モノクローナル抗体（mAb）などの代替療法は、動物モデルで可能性を示しているが、まだ臨床使用には至っていない[23]。新しい抗菌薬が臨床に導入された直後に耐性菌が発生することは避けられないため、これらの問題はさらに深刻化し、新しい治療戦略を考案するための継続的な努力が必要であることが明らかになりました。
HMPは、ヒトマイクロバイオーム内の微生物間の複雑な相互作用と、それらが人間の健康や病気に与える影響に関する幅広い研究に拍車をかけています。ヒト腸内細菌叢における異なる微生物種間の抑制的および有益な相互作用を支配する分子メカニズムの理解が深まることで、新しい抗真菌薬や効果的なドラッグデリバリー戦略を設計する多くの機会が得られる。本総説は、ヒトマイクロバイオームにおける細菌と真菌のクロスキングダム相互作用の研究における最近の進歩を要約し、その相互作用の方法を利用して、新しい抗真菌治療薬とデリバリー戦略を同定する。本総説では、この新しい分野でありながら急速に成長しているこの分野の課題と可能性を明らかにします。特に、ヒトマイクロバイオームのメンバーでありながら、WHOが最近発表した「真菌優先病原体リスト」で重要視されている4つの真菌病原体の1つであるC. albicansに焦点を当てます（図1）。
セクションの抜粋
ヒトマイクロバイオーム
この総説では、まずヒトマイクロバイオームについて簡単に説明します。より詳細な情報については、最近の包括的なレビュー記事 [24], [25], [26] を参照してください。ヒトマイクロバイオームは、主に口腔、肺、消化管（腸）、皮膚、膣の5つの部位に存在する、人体上または体内に存在するすべての微生物の集合体である [27] 。各身体部位は、様々なニッチに特化した微生物によって形成された、独自の微生物群集とダイナミクスを有しています [5]、
カンジダ属：共生生物と病原体
真菌と細菌は、しばしば様々なヒトの宿主生態系に同居し、物理的接触、分泌分子、または宿主の免疫応答の変化を通じて互いに影響し合っています [66] 。多くの研究が、感染部位に真菌と細菌の病原体が共存していることを示している [67], [68], [69], [70]. 数十年にわたる研究により、同じニッチに存在する細菌と真菌の間の相乗的および拮抗的な相互作用が確立されている [71]。粘膜表面の慢性的なコロニー形成、例えば
細菌が放出する抗真菌分子と治療の可能性
ヒトの体内に共生する細菌や病原体の多くは、抗真菌活性を持つ分子を産生し、抗真菌治療薬の開発に貴重な情報を提供している（図3に要約）。Bacteroidetesとclostridial Firmicutesは、健康な腸内細菌叢における主要な短鎖脂肪酸（SCFA）生産者であることから、腸内細菌叢の発達過程においてC. albicansのコロニー形成抵抗性を促進する上でより大きな役割を果たす細菌群であると考えられる[95], [96]. SCFAを
真菌と細菌が共生するバイオフィルムを標的とした抗真菌戦略の可能性
細菌と真菌は、単独または協同で、バイオフィルムと呼ばれる生物学的または生物学的表面上に複雑な群集構造を構築することができ [133] 、それらは隣接する上皮表面を介して近隣の部位に広がる可能性を持っている [134]. バイオフィルム内の細胞は、細胞外DNA（eDNA）、タンパク質、多糖類からなる緻密なマトリックスである細胞外高分子物質に埋め込まれ、抗菌薬や宿主の免疫による攻撃から微生物細胞を保護している。
抗真菌アジュバントとしてのQSMの可能性
C.albicansが産生するQSMであるFarnesolは、その作用機序から興味をそそる活性を持つ。ファルネソールは、外部刺激として、バイオフィルム形成とリパーゼ産生を抑制することにより、細菌の病原性を抑制することができます。ファルネソールは、濃度依存的にバイオフィルム形成を阻害し、細胞膜を損傷することにより、S. aureusの生存率を低下させることが実証されている[185]。さらに、高濃度のファルネソール（>100 µM）は、抗菌性化合物に対する細菌の感受性を高める。
C.albicans感染症の治療戦略としてのPGシグナル伝達の遮断の可能性
PGは、細菌細胞壁の保存成分である。PGは、β-(1,4)結合したN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）とN-アセチルムラミン酸（MurNAc）が交互に並ぶ直鎖糖鎖の網目構造で、一定の間隔で短いペプチドステムによって架橋されています。細菌は、細胞の成長と分裂のために硬い細胞壁を緩めるために、PGの組み立てと分解のサイクルを行っている[211]。様々なPGヒドロラーゼが、この過程で細胞壁のPGポリマーを分解して可溶性のサブユニットを生成する。一方、ほとんどの
抗真菌療法におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクス
プロバイオティクスは、宿主の微生物叢のバランスを調整し、病原性微生物を抑制することで、健康に役立つとして摂取されている生きた微生物である。炎症性腸疾患（IBD）や過敏性腸症候群（IBS）などの消化器系疾患の治療に用いられることが多くなっており [240]、代謝性疾患、神経変性疾患、微生物感染症など、幅広い疾患の治療が検討されている [241], [242], [243]. プロバイオティクスは、これまで
細菌を介した抗真菌療法とドラッグデリバリー
抗がん剤治療の有望な戦略の1つは、腫瘍への抗がん剤の標的送達のための細菌ベクターの使用である [267], [268], [269], [270], [271], [272]. これには、腫瘍細胞を標的とするか、腫瘍細胞を攻撃するために免疫細胞をリクルートする小分子を生産・分泌するように細菌をバイオエンジニアリングすることが含まれる[271], [273]。同様のアプローチは、抗真菌薬のデリバリーにも適用できる可能性がある。細菌によって生産・分泌される低分子化合物に関する情報は十分に存在する。
結論と展望
カンジダ属のような多くのヒト真菌病原体は日和見的であり、健康な人であればヒトのマイクロバイオームの無害なメンバーである可能性がある。しかし、宿主の免疫力やマイクロバイオームが低下すると、これらの真菌類は生命を脅かす病原体となる可能性があります。細菌を主成分とするヒトマイクロバイオームは、これらの真菌類病原体の良性状態を維持し、侵入してくる病原体に対する最初の防御ラインとして重要な役割を果たします。細菌（Bacteria
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言します。
謝辞
ASTAR Infectious Disease Laboratories (ID Labs)とAgency for Science, Technology and Research (ASTAR)の支援に感謝する。Wangの研究室の研究は、ID Labs、Biomedical Research Council (BMRC) of Singapore (OFIRG/0055/2019 and OFIRG21jun-0058 to Y.W.) およびA*STARの水平技術調整事務所 (HTCO) (ID HTCO C211418006 to Y.W.) から資金提供を受けました。
参考文献(285)
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ダイアグノスマイクロバイオル・インフェクト・ディス
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オーラル・ラジオール
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イミュニティ
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L.K.アーセルほか.
主要身体部位におけるヒト関連微生物群の対人・対内的多様性
ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イミュノロジー
(2012)
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