包括的バイオインフォマティクス解析により、全身性エリテマトーデスと静脈血栓塞栓症のクロストーク遺伝子と免疫関係が明らかになった

2023年7月5日 10:24

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オリジナル研究論文
Front. 免疫学、2023年7月3日
Sec.自己免疫疾患および自己炎症性疾患：自己免疫疾患
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1196064
包括的バイオインフォマティクス解析により、全身性エリテマトーデスと静脈血栓塞栓症のクロストーク遺伝子と免疫関係が明らかになった

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1196064/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit

Jingfan Yu1† Jian Yang2† Qifan He2† Zhixuan Zhang1* and Guoxiong Xu1*
1Department of Vascular Surgery and Intervention, The Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou, Jiangsu, China
スーチョウ大学第一付属病院インターベンショナルラジオロジー科、蘇州、中国
背景全身性エリテマトーデス（SLE）患者は静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高いことはよく知られている。本研究では、SLEと静脈血栓塞栓症のクロストーク遺伝子を同定し、その臨床的価値と分子機序を明らかにすることを目的とした。
方法 Gene Expression Omnibus（GEO）データセットからSLEとVTEのマイクロアレイデータセットをダウンロードした。クロストーク遺伝子（CG）を同定するために差次的発現解析を適用した。Gene Ontology（GO）およびKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）パスウェイ濃縮解析を、共有遺伝子に対して行った。さらに、最小絶対縮小・選択演算子（Lasso）回帰を用いて、CGから両疾患の共有診断バイオマーカーをスクリーニングした。SLEとVTEの2つのリスクスコアを別々に構築し、論理的回帰アルゴリズムを用いて、診断バイオマーカーによる疾患の可能性を予測した。SELとVTEの免疫浸潤レベルはCIBERSORTアルゴリズムで推定し、CGと免疫細胞浸潤との関係を調べた。最後に、コンセンサス・クラスタリング法により、CGの発現レベルに基づくSLEとVTEの潜在的な表現型サブグループを探索し、異なるサブタイプにおける免疫細胞浸潤を検討した。
結果 SLEとVTEのコホート間で差次的に発現した遺伝子（DEG）の交差により、合計171のCGが得られた。これらのCGが示す機能的濃縮は、主に免疫経路に関連していた。ラッソ回帰によるスクリーニングの結果、3つのハブCG（RSAD2、HSP90AB1、FPR2）がSLEとVTEの最適な共通診断バイオマーカーであることがわかった。RSAD2とHSP90AB1の発現レベルに基づき、多因子ロジスティック回帰によってSLEとVTEの2つのリスク予測モデルを構築し、内部および外部の検証データセットでシステム的に検証した。免疫浸潤の結果から、CGは複数の浸潤免疫細胞と高い相関があることが明らかになった。コンセンサスクラスタリングを用いて、CGsの発現プロファイルに基づいて、SLEとVTE患者をそれぞれC1とC2のクラスタに再グループ化した。免疫細胞浸潤と免疫活性化のレベルは、C2亜型よりもC1亜型の方が高かった。
結論本研究では、SLEとVTEのクロストーク遺伝子から診断バイオマーカーをさらにスクリーニングし、2つのリスクスコアを構築した。その結果、CGと疾患の免疫微小環境との密接な関係が明らかになった。このことは、両疾患に共通するメカニズムや相互作用をさらに探求する手がかりとなる。
はじめに
全身性エリテマトーデス(SLE)は、多臓器の病変と複雑な臨床症状を伴う慢性の自己免疫疾患である(1)。過去の研究(2-4)によると、SLE患者は静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクを高める可能性がある。血液凝固系の異常もSLE患者の大きな特徴である(5)。VTEには肺塞栓症（PE）と深部静脈血栓症（DVT）があり、発症率は高い。米国では年間1000人に1〜2人の割合で発症すると推定されている(6)。VTEの病態は凝固系だけに限定されるものではなく、免疫系も血栓症の形成に重要な役割を果たしていることが、蓄積された証拠から示唆されている(7)。肺血栓内膜剥離術で得られた血栓サンプルの13.4％と1.3％に、中等度と重度の炎症が認められた(8)。PEおよびDVT検体の遺伝子マイクロアレイ解析では、発現差遺伝子の10％近くが免疫／炎症遺伝子であった(9)。
凝固系と免疫系には共通の進化的起源がある(10)。免疫と血漿凝固の関係は複雑で相互に結びついたネットワークである。特に免疫細胞間の異常な相互作用は、炎症と止血の交差点で重要な役割を果たしている(11)。例えば、血小板は好中球の活性化を促進し、好中球細胞外トラップ（NET）を形成する(12)。このような脱凝縮したクロマチンの凝集体には、SLEの発症に重要な自己抗原や、TFやvon Willebrand因子のような凝固誘発因子が多量に集積している(13)。TF経路に依存したトロンビン形成は、血栓症のプロセスにおいて不可欠な部分である。いくつかの研究では、SLE患者においてTF経路の活性化が検出されることが示されている(14)。
しかし、免疫と凝固の複雑な関連を示唆する研究は数多くあるが、VTEとSLEの関連はまだ不明であった。そこでわれわれは、まず複数のバイオインフォマティクス技術を駆使して、マイクロアレイとハイスループットシーケンスに基づいてSLEとVTEの関係を網羅的に解析し、潜在的な細胞・分子メカニズムを探った。本研究では、SLEとVTE間の潜在的クロストーク遺伝子（CG）を同定し、これらのCGと浸潤免疫細胞との相互作用を様々な高度な統計的アルゴリズムを用いて評価することで、SLEとVTEをつなぐ病態生理学的プロセスをより深く理解した。さらに、疾患診断におけるCGの潜在的価値を評価し、さまざまなコホートで検証した。
材料と方法
データのダウンロード
SLEとVTEの遺伝子マイクロアレイデータをGEOデータベース（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）からダウンロードした（15）。GPL570プラットフォームに基づくGSE61635データセットには、SLE患者79名と健常対照30名の血液サンプルが含まれている。診断効率を推定するために、GPL570に基づくGSE50772データセットがダウンロードされ、81のSLE血液サンプルと健常対照が含まれている。VTEに関連する遺伝子発現データセット（GSE19151）は、GPL571プラットフォームに基づいており、133の血液サンプル（70人のVTE患者と63人の健常対照）を含んでいた。診断効率を推定するために、134のVTEサンプルと44の健常対照を含むGSE48000（GPL10558プラットフォームベース）もダウンロードした。すべてのサンプルは全血から採取され、すべての患者は病理学的生検、血液検査、画像検査によって総合的に診断されていた。GEOデータセットからダウンロードした生のCELファイルは、Rパッケージaffy（バージョン1.54.0）に実装されているrobust multichip average（RMA）によって正規化された(16)。1つの遺伝子シンボルが複数のプローブに対応する場合、すべてのプローブの平均発現レベルが最終的な値となった。
CGの同定と濃縮解析
GSE61635およびGSE19151データセットから差次発現遺伝子（DEGs）をスクリーニングするために、'limma'Rパッケージを使用した。GSE61635のDEGの選択基準は、｜log FC｜≧1、p-value＞0.05とし、GSE19151のDEGは、｜log FC｜≧0.8、p-value＞0.05でスクリーニングした。結果は、遺伝子クラスタリングヒートマップとボルケーノマップを利用して表示された。GSE61635とGSE19151間のDEGsの複合解析は、ベン図を描くことによって実施した。重複する遺伝子は、2つの疾患のクロストーク遺伝子（CG）とみなされ、さらなる機能濃縮解析のために抽出された。遺伝子オントロジー（GO）濃縮解析は、Rパッケージ「clusterProfiler」（17）を用いて行った。有意差のあるGO用語は、p<0.01の厳密なカットオフで定義された。遺伝子セット変動解析（GSVA）は、'GSVA'Rパッケージを用いて、ホールマーク遺伝子セット（c2.cp.kegg.v7.2）の正規化濃縮スコア（NES）を計算するために実施され、p値＜0.05およびFDR＜0.25は、統計的に有意であるとみなされた（18）。また、Rパッケージ'clusterProfiler'を用いて、生物学的属性と遺伝子機能を同定するために遺伝子セット濃縮解析(GSEA)を実施し、p値<0.05、FDR<0.25を統計的に有意な差とみなした(19)。
共有診断CGの選択とVTEおよびSLEのリスクスコアの設定
Rソフトウェアの'glmnet'パッケージ(20)を用いて、VTEおよびSLEの潜在的な診断CGを同定するためにラッソ回帰を採用した。ペナルティ・パラメータの最適値は、10回のクロスバリデーションによって決定された。その後、重複するCGを最適な共有診断CGとして選択し、複数のコホートにおける発現レベルを評価した。これらのバイオマーカーの診断効果を評価するために、受信者動作特性（ROC）の曲線下面積（AUC）を利用した。変数の多重共線性の問題を回避するために、共有診断CG間の相関分析を適用した。多因子論理回帰を行い、共有診断バイオマーカーに基づくSLE（GSE61635）およびVTE（GSE19151）リスクスコアを設定した。各サンプルのこれら2つの予測スコアは、共有診断CGの発現とその論理回帰係数によって算出された。リスクスコアの計算式は以下の通りである：

遺伝子(i)の係数は遺伝子(i)の回帰係数であり、遺伝子(i)のExpressionは各患者の遺伝子(i)の発現値である。リスクモデルの操作性と実用性を高めるために、ノモグラムは'rms'パッケージによって描かれた。内部（GSE61635とGSE19151）および外部（GSE50772とGSE48000）の検証解析では、ROC曲線とAUC値でリスクモデルの疾患予測効率を評価し、検量線とC-indexで予測と実際の観察の整合性を評価した。さらに、'sva'パッケージ(2)の'ComBat'関数を使用して、GSE19151とGSE48000の間のバッチ効果を除去し、1つのデータセット（VTE結合データベース）にマージした。次に、同じ方法でSLEデータセット（GSE61635とGSE50772）を統合し、これらの統合データセットにおけるリスクスコアの予測を検証した。
CGの関連ネットワーク
CGのタンパク質間相互作用ネットワーク（PPI）は、STRINGオンラインデータセット（https://cn.string-db.org/）からダウンロードし（21）、Cytoscapeソフトウェア（22）を用いて可視化した。最低限必要な相互作用スコアは0.4とした。ネットワークの主要なCGは、最大近傍成分（MNC）、最大閥中心性（MCC）、Edge Percolated Component（EPC）、Degreeなどのようないくつかの位相幾何学的アルゴリズムを含むCytoscapeプラグインcytoHubbaを用いて同定した（23）。異なるデータセットにおける重要な遺伝子の発現特徴をさらに確認するために、VTEコホート（GSE19151とGSE48000）とSLEコホート（GSE61635とGSE50772）に基づいて、それぞれt.testアルゴリズムを用いて発現レベルを比較した。
SLEおよびVTEコホートの免疫浸潤解析
遺伝子発現マトリックスに基づいて24の免疫細胞の相対的な割合を計算するツールであるCIBERSORTアルゴリズムを用いて、疾患群と正常群間の免疫細胞の分布を調べた(24)。浸潤レベルの低い免疫細胞タイプ（平均値＜1％）は除外した。pheatmap」パッケージを用いて、5つのハブCGと免疫細胞の存在量との相関を可視化できるヒートマップを描いた。
CG関連サブセットの検出
教師なしコンセンサスクラスタリング法（K-means）を適用して、SLEおよびVTE患者におけるCGs関連サブタイプを同定した。ユークリッドとウォードの連結に基づく教師なしクラスタリング "Pam "法が、この分析を処理するために実施された。"ConsensuClusterPlus "Rパッケージを使用して実行され、分類の安定性を確保するために1,000回繰り返された(25)。トランスクリプトームデータから組織浸潤免疫細胞の絶対集団量を推定するために、"MCPcounter "パッケージを使用した（26）。次に、MCPcounterとCIBERSORTの免疫細胞浸潤データから、SLEとVTEのサブタイプの分布を評価した。最後に、limmaパッケージを用いて異なるサブタイプ間のGSVAスコアを比較し、顕著に異なるパスウェイをヒートマップで表示した。参照セットとして、MSigDBから50のホールマーク遺伝子セットをキュレーションした。
統計解析
統計解析と可視化にはR software 3.6.5を用いた。異なる臨床グループ間の遺伝子発現レベルまたは免疫細胞分画の差については、両側Wilcoxon検定で解析した。相関分析はスピアマン検定を用いて行った。p値は多重仮説検定のためにFDR法で調整した。二項変数はカイ二乗検定を用いて比較した。
結果
VTEおよびSLEコホートにおけるCGの同定
SLEデータセットGSE61635では、2492個の発現上昇DEGと829個の発現低下DEGからなる合計3321個のDEGが同定された（図1A）。VTEデータセットGSE19151では、421のアップレギュレートDEGと347のダウンレギュレートDEGからなる合計768のDEGが同定された（図1B）。図1Cのベン図が示すように、SLEとVTEのコホート間で重複するCGは171個あった。発現マトリックスのPCA解析から、疾患群と対照群のサンプルは両者に明確に分布していることが示唆された（図1D、S1）。ヒートマップは、VTEコホートとSLEコホートにおけるCGの発現パターンを示している（図1E、F）。
図1
図1 発現遺伝子差解析。(A, B) GSE19151およびGSE61635における差次発現遺伝子（DEG）を示すボルケーノプロット。(C）GSE19151とGSE61635間のクロストーク遺伝子（CG）のベンプロット。(D）GSE19151におけるPCA結果に基づくサンプルの分布特性。(E, F) GSE61635とGSE19151におけるCGの発現パターン。
CGの濃縮解析
CGの生物学的機能を調べるために、GOおよびKEGG濃縮解析を行った。その結果、CGは主に、B/T細胞受容体シグナル伝達経路、インターロイキン2産生、T細胞分化、T細胞活性化、ケモカインシグナル伝達経路などの免疫・炎症経路に濃縮されていることが示された（図2A、B）。さらに、VTEコホートのGSVAの結果から、適応免疫応答の制御、免疫応答の活性化、ケモカイン産生、ナチュラルキラー細胞介在性免疫などの免疫および炎症経路は、VTE群と比較して、主に正常群で濃縮されていることが示された（図2C）。SLEコホートのGSVAの結果から、B細胞活性化の正の制御、自然免疫応答の活性化、マスト細胞の活性化、ケモカインに対する応答などの免疫経路は、正常群と比較してSLE群で主に濃縮されていることが示唆された（図2D）。両疾患の免疫応答パターンは異なっているようである。GSEAはまた、CGに関与するシグナル伝達経路を評価するために適用された。その結果、VTEではCGが免疫経路（TNFシグナル経路、B細胞受容体シグナル経路、Th1/Th2/Th17細胞分化）と負の相関を示し（図2E）、SLEでは免疫応答（TNFシグナル経路、IL-17シグナル経路、NOD様受容体シグナル経路）と正の相関を示した（図2F）。これらの結果から、CGはSLEおよびVTEにおける免疫機能の制御に関与していることが示された。
図2
図2 機能濃縮およびパスウェイ濃縮解析。(A, B) CGのGOおよびKEGG濃縮解析。(C, D) GSE19151およびGSE61635におけるGSVA解析。(E, F) GSE19151およびGSE61635に基づくGSEA解析。
最適な共有診断CGの同定
GSE61635では、lasso回帰アルゴリズムにより、最も適切なλ=0.14の下で8つの診断CGが同定された（図3A）。GSE19151では、ラッソ回帰アルゴリズムにより、最も適切なλ=0.061の下で7つの診断CGが同定された（図3B）。3つの重複するCG（HSP90AB1、FPR2、RSAD2）がスクリーニングされ、SLEとVTEに最適な共有診断CGとなった（図3C）。図3D-Gは、SLE（GSE61635およびGSE50772）およびVTEデータセット（GSE19151およびGSE48000）における3つのバイオマーカー候補の遺伝子発現パターンの違いを示している。対照群と比較して、SLE群ではFPR2とRSAD2の発現が上昇し、HSP90AB1の発現が低下した。一方、VTE群ではFPR2とHSP90AB1が低下し、RSAD2が上昇した。次に、SLEデータセットとVTEデータセットにおいて、ROC曲線を用いてHSP90AB1、FPR2、RSAD2の診断効果を検証したところ、いずれも疾患同定の強力な性能を示した（図3H）。3つのバイオマーカー候補の単変量ロジスティック解析でも、患者と健常人を正確に区別できることが示された（図3I）。
図3
図3 潜在的な共有診断CGの同定。(A, B) GSE61636およびGSE19151データベースにおける最適なチューニングパラメータlog (λ)を選択するための10重クロスバリデーション。(C）最適な診断バイオマーカーを示すベン図。(D-G）GSE61636、GSE19151、GSE50772およびGSE48000における共有診断バイオマーカーの発現レベル。(H) GSE61636、GSE19151、GSE50772およびGSE48000における共有診断CGのROC曲線。(I) 共有診断CGの単因子ロジスティック回帰。ns ≥ 0.05、* <0.05、*** <0.001、*** <0.0001のレベルで統計的有意性を示す。
SLEおよびVTEリスクスコアの構築と検証
GSE61635とGSE19151における3つの変数間の相関を図4A, S2に示した。GSE61635では、HSP90AB1とFPR2の相関係数は0.75であった。この2つの変数の間には多重共線性がある可能性が高い。そこでFPR2を削除し、HSP90AB1とRSAD2をさらに多変量ロジスティック回帰モデルに組み込んで予測スコアを構築した（図4B）。回帰の結果、HSP90AB1はSLEでもVTEでも独立した防御因子であり、RSAD2は独立した危険因子であることが示された。多変量ロジスティック回帰分析の回帰係数にHSP90AB1とRSAD2の正規化発現量を重み付けすることで、SLEリスクスコアモデル（SLEリスクスコア＝RSAD2の正規化発現量＊1.469-HSP90AB1の正規化発現量＊4.389）とVTEリスクスコアモデル（VTEリスクスコア＝RSAD2の正規化発現量＊0.413-HSP90AB1の正規化発現量＊5.184）を構築した。SLEコホートとVTEコホートの両方で、較正プロットにおけるバイアス補正された直線は理想曲線に近く、予測モデルの整合性が良好であることが示された（図4C）。SLEおよびVTEリスクモデルのC-indexは、単一因子リスクモデルのそれを上回ったことから、我々のリスクスコアが疾患の予測に有利な有効性を持つことが示唆された（図4D）。図4Eは、ROC曲線を用いて2つのリスクスコアの予測可能性を示したものである。SLEリスクスコアのROC曲線下面積（AUC）はGSE61635で0.98、VTEリスクスコアはGSE19151で0.95であった。SLEリスクスコアとVTEリスクスコアに基づく2つのノモグラムがそれぞれ作成され、臨床医に病気のリスクを予測する定量的なアプローチが提供された（図4F、G）。さらに、外部検証分析の結果、2つのリスクスコアが優れた予測性能を達成したことも示された。GSE50772およびGSE48000において、2つのリスク・スコアの精度、確度、想起率、fメジャーはすべて0.75を超えた（図5A、B）。外部データに基づく検量線（図5C、D）およびROC曲線（図5E、F）により、疾患を予測するための信頼できる性能が検証された。SLEとVTEを組み合わせたデータセットのROC曲線は、2つのリスクスコアが優れた性能を持つことを示唆した（図S3）。
図4
図4 リスクスコアの構築。(A）GSE61635における共有診断CG間の相関。(B）HSP90AB1とRSAD2からなる多変量ロジスティック回帰。 C）VTEとSLEのリスクモデルの検量線。(D）リスクモデルと単一変数のC-index。(E）2つのリスクモデルのROC曲線。(F, G) VTEおよびSLEの確率を予測するノモグラム。左がSLE、右がVTEのテンプレート。
図5
図5 VTEおよびSLEリスクスコアの外部検証。(A, B) GSE4800およびGSE50772におけるVTEおよびSLEリスクモデルの精度、正確度、再現性、fメジャー。(C, D) GSE4800およびGSE50772におけるVTEおよびSLEリスクスコアの検量線。(E、F）GSE4800およびGSE50772における2つのリスクモデルのROC曲線。
ハブCGのPPIネットワーク
CGの潜在的相互作用を同定するために、Cytoscapeソフトウェアを用いて、STRINGデータベースに従ってPPIネットワークを構築し、28のノードと64のエッジを統合した（図6A）。次に、4つの異なるトポロジー解析法（MCC、MNC、EPC、次数）を用いて、CGからハブ遺伝子を抽出した。4つのアルゴリズムの結果はすべて、MMP9、FOS、IGF1R、PIK3R1、CXCL8の5つのハブCGを指している（図6B）。対応する対照群と比較して、これら5つのハブCGはすべて、外部データセット（GSE19151およびGSE61635）および内部データセット（GSE48000およびGSE50772）において有意にアップ／ダウン制御された（図6C-F）。
図6
図6 PPIネットワークと遺伝子発現検証解析。(A）CGのPPIネットワーク。(B）MCC、EPC、MNC、Degreeアルゴリズムによって並べられた上位5つのCG。(C-F）GSE19151、GSE48000、GSE61635、GSE50772におけるハブCGの発現レベル。ns ≥ 0.05、*** <0.01、*** <0.001、*** <0.0001のレベルで統計的有意性を示す。
VTEコホートとSLEコホートにおける免疫微小環境の比較
VTEコホートとSLEコホートにおける免疫ランドスケープをさらに調べるため、CIBERSORTアルゴリズムを用いて各サンプルにおける22種類の免疫細胞の割合を算出した。GSE61635では、好中球、CD8 T細胞、ナイーブCD4 T細胞、単球、活性化CD4 Tメモリー、静止NK細胞、ナイーブB細胞、濾胞ヘルパー様T細胞などの免疫細胞のほとんどが、正常群よりもSLE群で有意に浸潤していた（図7A）。GSE19151では、単球、制御性T細胞、活性化メモリーCD4 T細胞、CD8 T細胞、ナイーブCD4 T細胞、ナイーブB細胞、安静時NK細胞、マクロファージなどの免疫細胞の大部分が、VTE群よりも正常群で有意に浸潤していた（図7B）。これらの結果から、SLE患者は免疫活性化状態を示し、VTE患者は免疫抑制状態であることが示唆された。5つのハブCGは、SLEおよびVTEコホートの両方で、複数の免疫細胞浸潤レベルと有意な相関を示した（図7C、D）。
図7
図7 SLEとVTEの免疫細胞浸潤状況。(A, B) GSE61635とGSE19151における疾患群と正常群間のCIBERSORTに基づく相対的免疫細胞量。(C, D) ヒートマップは、ハブCGと免疫細胞浸潤との相関を示した。ns ≥ 0.05、* <0.05、** <0.01、*** <0.001、*** <0.0001のレベルで統計的有意性を示した。
浸潤免疫細胞とCGsサブタイプとの関連性
SLEおよびVTEにおけるCGと免疫浸潤との相関を予備的に検討するため、コンセンサスクラスタリング解析を行い、SLEおよびVTEそれぞれのCGサブタイプを同定した。SLEのCGsサブタイプは、GSE61635のSLE患者をC1とC2に分けた（図8A-C）。VTEのCGsサブタイプは、GSE19151のVTE患者をC1とC2に分けた（図8D-F）。SLEとVTEの異なるCGsサブタイプ間の免疫特性の多様性を細胞レベルから調べるために、MCPcounterの8つの浸潤免疫細胞スコアとCIBERSORTの27の浸潤免疫細胞割合をC1とC2のクラスター間で比較した。その結果、SLEのCGs亜型でもVTEのCGs亜型でも、C1亜型はC2亜型よりもほとんどの免疫細胞集団の浸潤レベルが高いことが示唆された。SLEのC1亜型では、NK細胞、T細胞、CD8 T細胞の免疫浸潤がみられた（図9A、B）。VTE亜型のC1は、T細胞、CD8 T細胞、好中球、NK細胞の免疫浸潤を示した（図9C、D）。濃縮スコアを計算するためにGSVAアルゴリズムを適用し、サブタイプごとに著しく異なるパスウェイを同定するためにlimmaパッケージを採用した。SLEサブタイプのC1は、C2サブタイプよりも免疫活性化（免疫応答の活性化、免疫応答に関与するTおよびB細胞の活性化、骨髄性白血球媒介免疫など）が高かった（図9E）。また、VTEサブタイプのC1は、C2サブタイプよりも免疫活性化（B細胞介在性免疫、免疫グロブリンの体細胞多様化、リンパ球介在性免疫の制御、白血球介在性免疫の積極的制御、免疫応答に関与するB細胞の活性化など）が高かった（図9F）。これらを総合すると、コンセンサス・クラスターは、免疫浸潤のランドスケープとCGの間の相互関係の可能性をさらに示した。C1クラスターはSLEでもVTEでも免疫サブタイプとして、C2クラスターは非免疫サブタイプとして見ることができる。
図8
図8 コンセンサスクラスタリング。(A) k = 2-5の場合のコンセンサスCDFとGSE61635に基づくCDF曲線下面積の相対的変化。(C) SLEサブタイプのC1クラスターとC2クラスター間のCG発現のヒートマップ。(D) k = 2-5の場合のコンセンサスCDFと、GSE19151に基づくCDF曲線下面積の相対的変化。(E) k = 2の場合のVTEコホートのコンセンサスマトリックスのヒートマップ。 (F) VTEサブタイプのC1クラスターとC2クラスター間のCGs発現のヒートマップ。
図9
図9 2つのCGsサブタイプと免疫細胞浸潤の相関。(A, B）CIBERSORTとMCPcounterに基づくSLE CGsサブタイプのC1とC2における免疫細胞の分布。(C、B）CIBERSORTとMCPcounterに基づくVTE CGs亜型のC1とC2における免疫細胞分布。(E,F）SLEとVTE亜型のC1とC2における分布が有意に異なる経路をGSVAで示した。ns≧0.05、* <0.05、*** <0.01、*** <0.001、*** <0.0001のレベルで統計的有意性を示した。
考察
静脈血栓塞栓症(VTE)は、肺塞栓症(PTE)と深部静脈血栓症(DVT)から構成され、死亡率が高く、誤診率の高い臨床上よくみられる疾患である。全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己抗体を介するびまん性結合組織病であり、多臓器・多系統を侵す。自然免疫と適応免疫を含む免疫反応の異常がSLEの中心的な原因であると認識されている(27)。SLE患者におけるVTEのリスクは有意に増加し、SLE患者におけるPEとDVTの発生率は対照群に比べ、それぞれ12.8倍と19.7倍高かったことが報告されている(28, 29)。これまでの研究で、VTEを発症したSLE患者ではSLE疾患活動性指標（SLEDAI）が有意に高く、これらの患者では好中球、感受性C反応性蛋白（hsCRP）、インターロイキン-6（IL-6）の上昇、補体の減少を伴っていることが報告されている[27]。つまり、これら2つの疾患には複雑な関連があるようである。より大きな文脈では、VTEに代表される凝固過程はSLEに代表される免疫反応と密接に関連している。かつては、Virchowが提唱した、血液の異常なうっ滞、内皮障害、凝固亢進、血管壁障害といった血栓症の素因となる3つの因子が、学問的には静脈血栓症の病態生理の基礎と考えられていた(30)。それにもかかわらず、現在では炎症分子と免疫細胞が血栓症の発症に重要な役割を果たしていると考えられている。Foleyらは最近、炎症と凝固の分子間相互作用を報告した(31)。したがって、臨床診療に基づくにせよ、分子メカニズム研究に基づくにせよ、SLEとVTEとの潜在的関連性の根拠と意義を探ることが必要である。我々の研究では、公開データベースからトランスクリプトームを初めて統合し、SLEとVTE間の潜在的クロストーク遺伝子を明らかにし、さらにその臨床的価値と免疫細胞との潜在的関連性を検討した。
本研究では、SLEとVTEの遺伝子発現マトリックス（GSE19151とGSE61635）を用いて、Rパッケージ'limma'を用いてDEGを同定した。合計171のクロストーク遺伝子（CG）が、SLEおよびVTEコホートにおけるDEGの組み合わせによってスクリーニングされた。GOおよびKEGG濃縮解析の結果、主に免疫調節と炎症反応に関与するCGが示された。そして、CGのPPIネットワークから5つのハブCG（MMP9、FOS、IGF1R、PIK3R1、CXCL8）が同定された。MMPは細胞外マトリックス（ECM）分解酵素であり、炎症反応や免疫反応に関与する可能性がある(32)。いくつかの研究では、MMP-9が炎症反応を活性化することにより、SLEの病因に重要な役割を果たしていることが示されている(32, 33)。さらに、MMP-9は、炎症細胞が血管壁に侵入し、SLEの病態に関連した炎症を誘発するのを助ける血管基底膜の成分を分解し、内皮細胞の透過性を高めることができる(34, 35)。IGF1はインスリン様成長因子ファミリーのメンバーであり、成長と発育に関与している(36)。これまでの研究で、IGF1がバセドウ病やRAなどの免疫疾患や自己免疫疾患に関与し、炎症反応において抗炎症的な役割を果たしていることが示されている(37-39)。IGF1はまた、心血管疾患における内皮保護作用、抗血小板作用、抗血栓作用においても重要な効果を発揮する(40)。FOS遺伝子ファミリーは4つのメンバーから構成されている： FOS、FOSB、FOSL1およびFOSL2である。これらの遺伝子は様々な炎症過程に反応して発現が上昇することが分かっている(41)。先行研究では、FOSは心血管疾患患者におけるアテローム血栓リスクの指標を低下させることが示唆されている(42)。Haeらは、FOSファミリー遺伝子が免疫グロブリンA腎症（IgAN）およびIgAN患者の臨床表現型と関連していることを発見した(43)。CXCL8によってコードされるタンパク質は炎症反応の主要なメディエーターである。CXCL8は、IL-36の活性化下で、SLE患者の末梢血単核球において実質的な炎症促進作用を発揮する(44)。われわれは、異なるコホートにおいて5つのハブCGの異常発現を検証し、免疫浸潤解析によると、浸潤免疫細胞とCXCL8との有意な相関を発見した。これらの所見は、上述の研究結果と概ね一致している。SLEとVTEにおけるCGと免疫微小環境との関係をさらに検討するため、CGの発現プロファイリングに従って、SLEとVTEについてそれぞれ2つのサブタイプを構築した。SLEとVTEの両コホートにおいて、C1はC2よりも高い免疫細胞浸潤と強い免疫活性化を示した。従って、これらの分類はSLEとVTE患者の免疫状況を反映しており、CGがSLEとVTEの免疫病態に重要な役割を果たしていることが示唆された。
さらに、CIBERSORTの結果から、SLEとVTEでは免疫パターンが異なることがわかった。対照群と比較すると、好中球、B細胞、T細胞など複数の種類の免疫細胞の浸潤がSLEでは多く、VTEでは少なかった。GSVAの結果、SLE群では複数の免疫活性化関連経路が濃縮され、VTE群では免疫抑制の状態が示された。これまでの研究で、SLEは複数の免疫細胞の異常な活性化を引き起こすことが示されている。活性化した好中球は多くのサイトカインやケモカインを産生し、SLEの免疫機能障害を引き起こす(45)。血管炎やSLEにおける自己抗体は、活性化した好中球の膜から放出される繊維状のネットワークである好中球細胞外トラップ（NET）の構成成分であることが報告されている(46)。Choiらは、濾胞性ヘルパー様T細胞（Tfh）の増加が、in vivo実験において疾患活動性および血清自己抗体価と正の相関があることを見いだした(47)。SLEでみられるびまん性のB細胞の過剰反応性と、ループスの発生につながる多くの自己抗体は、自己反応性B細胞によって産生されていた(48)。一方、VTE患者では、T細胞の抗原認識と殺傷機能が著しく低下し、NK細胞の機能も著しく低下していた(49)。急性肺塞栓症および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）患者では、CD3およびCD8レベルの低下とCD4/CD8比の上昇が認められ、CD3+ CD8+ T細胞免疫の機能不全が示唆された(50)。
CGの臨床診断価値を評価するために、ラッソ回帰を適用して最良の診断CGを同定した。3つのバイオマーカー（HSP90AB1、FPR2、RSAD2）が良好な診断能力を示し、ROC分析と単純因子ロジスティック回帰分析によって検証された。SLEとVTE間の重要なクロストーク遺伝子として、HSP90AB1は、シグナル伝達、タンパク質のフォールディング、分解、形態進化に関与する熱ショックタンパク質90（HSP90）ファミリーのメンバーをコードしている(51)。HSP90は、複数の自然および適応的炎症プロセスの重要な調節因子である(52)。SLE患者の血清中には高レベルのHSP90が検出され、一部のSLE患者では糸球体にHSP90の沈着が見られた(53)。さらに、HSP90AB1のコピー数変異（CNV）はSLEの高リスクと関連している(54)。FPR2は顆粒球、単球、マクロファージに高発現するホルミルペプチド受容体（FPR）のメンバーである(55)。現在の知見では、いくつかの遺伝子変異がFPR2のmRNAとタンパク質の発現レベルを変化させ、SLEへの感受性を引き起こすことが示されている(54)。FPR2はまた、炎症の寛解を促進する血小板機能の調節にも関与している(56)。RSAD2（Radical S-Adenosyl Methionine Domain Containing 2）は、自然免疫シグナルと抗ウイルス免疫反応に関与している(57, 58)。いくつかの研究では、RSAD2とRA、SLE、ASなどの複数の自己免疫疾患との関連が検出されている(59)。Sezinらは、RSAD2がSLEの病因におけるハブ遺伝子であると考えた(60)。多重共線性の干渉変数を除外した後、多変量ロジスティック回帰により、HSP90AB1とRSAD2に基づいてVTEとSLEのリスクスコアを構築した。本研究では、2つのリスクモデルの性能を系統的に評価し、リスクスコアの予測力を、トレーニングコホートと同じシーケンス技術を用いた他の独立コホートで検証した。SLEの予測に使用したリスクモデルのAUCは、内部データセットと外部データセットでそれぞれ0.95と0.94であった。また、VTEの予測に使用したリスクモデルのAUCは、内部データセットで0.95、外部データセットで0.68であった。したがって、SLEとVTEのリスクスコアは、いずれも疾患に対して良好な予測特性を有している。
本研究にはいくつかの限界があった。本研究はGEOデータセットのいくつかの公開コホートに基づいており、ほとんどのサンプルについて詳細な臨床データが欠落していた。もちろん、データ提供者は、年齢、性別、体重などの患者のベースライン情報は、疾患群と正常群で類似していることを示していた。第二に、我々が同定したクロストーク遺伝子は、今回の研究ではさらなる機能検証や免疫相関解析によって実験的に検証されていない。加えて、我々はリスクスコアを構築し、CGに基づいて異なる疾患サブタイプを同定したが、臨床応用の前に、多くのサンプル数を用いた前向き研究による更なる検証が必要である。
結論
我々は、3つのクロストーク遺伝子（FPR2、RSAD2、HSP90AB1）を有望な診断バイオマーカーとして同定し、それぞれに基づいてSLEおよびVTEリスクモデルを構築した。免疫浸潤解析により、CGと免疫細胞の密接な関連性が示された。免疫応答はSLEとVTEの関連に重要な役割を果たしている可能性がある。さらに、CGに基づくSLEおよびVTE患者の分子分類として、免疫サブタイプと非免疫サブタイプからなる2つの新しい分類を提案した。
データの利用可能性
本研究で発表したデータセットは、オンラインリポジトリで見ることができる。リポジトリ名とアクセッション番号は論文/補足資料に記載されている。
倫理声明
本論文に含まれる個人を特定できる可能性のある画像やデータの公開について、本人および未成年者の法定後見人・近親者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。
著者の貢献
JFY、JY、QHが実験計画、データ解析、論文執筆を行った。本研究に対する貢献度は同じである。XGとZZは原稿の査読を担当し、建設的なコメントを提供した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
謝辞
Gene Expression Omnibusに感謝する。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1196064/full#supplementary-material に掲載されている。
補足図1｜GSE61635のPCA分析。
補足図2｜GSE19151におけるハブCG間の相関。
補足図3｜（A）バッチ効果を除去する前後のVTEデータセット（GSE19151およびGSE48000）のPCA分析。(B）バッチ効果除去前後のSLEデータセット（GSE61635およびGSE50772）のPCA解析。(C) VELとSLEを組み合わせたデータセットのROC曲線。
参考文献

Tunnicliffe DJ, Singh-Grewal D, Kim S, Craig JC, Tong A. 全身性エリテマトーデスの診断、モニタリング、治療：臨床診療ガイドラインの系統的レビュー。Arthritis Care Res (Hoboken) (2015) 67(10):1440-52. doi: 10.1002/acr.22591.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
全身性エリテマトーデス患者における静脈血栓塞栓症および動脈血栓塞栓症に対する抗リン脂質抗体単独または併用による遺伝性および後天性血栓形成異常の寄与。血液 (2004) 104(1):143-8. doi: 10.1182/blood-2003-11-4085.
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Chang ER、Pineau CA、Bernatsky S、Neville C、Clarke AE、Fortin PR。全身性エリテマトーデスの経過に伴い、動脈または静脈血管イベントの発症リスクは変化する。J Rheumatol (2006) 33(9):1780-4.
PubMed Abstract｜Google Scholar
全身性エリテマトーデスと最近発症した他の自己免疫疾患における血栓症。J Rheumatol (2009) 36(1):68-75。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
全身性エリテマトーデスにおける凝固能亢進の評価における内因性トロンビンの可能性。血液凝固能の評価における内因性トロンビン電位。
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Deitelzweig SB、Johnson BH、Lin J、Schulman KL。米国における臨床的静脈血栓塞栓症の有病率：現在の傾向と将来予測。米国における臨床的静脈血栓塞栓症の有病率。
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Colling ME, Tourdot BE, Kanthi Y. 炎症、感染症および静脈血栓塞栓症。CircRes（2021）128（12）：2017-36.doi：10.1161/CIRCRESAHA.121.318225.CircRes（2021）128（12）：2017-36.
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bernard J, Yi ES. 肺血栓内膜切除術：1施設における連続肺血栓内膜切除術200例の臨床病理学的研究。肺血栓内膜切除術の臨床病理学的研究。
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
鄭KB、王LM、高HJ、胡Y. [肺塞栓症-深部静脈血栓症に関連する遺伝子クラスターのオリゴマイクロアレイによるスクリーニングに関する研究】。］ (2007)87(34):2420-2。
PubMed Abstract｜Google Scholar
Esmon CT, Esmon NL. 血管の特徴と血栓症の関連性。Annu Rev Physiol (2011) 73:503-14. doi: 10.1146/annurev-physiol-012110-142300
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
全身性エリテマトーデスにおける血栓塞栓リスク。Rheumatol (Oxford) (2019) 58(6):940-52. doi: 10.1093/rheumatology/key307.
CrossRef フルテキスト｜Google Scholar
Maugeri N, Campana L, Gavina M, Covino C, De Metrio M, Panciroli C, et al. 活性化血小板は好中球に高移動度グループボックス1を提示し、オートファジーを誘導し、好中球細胞外トラップの押し出しを促進する。J Thromb Haemost (2014) 12(12):2074-88. doi: 10.1111/jth.12710.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Kambas K, Chrysanthopoulou A, Vassilopoulos D, Apostolidou E, Skendros P, Girod A, et al. 抗好中球細胞質抗体関連血管炎における好中球細胞外トラップおよび好中球由来微小粒子における組織因子の発現は、血栓性炎症および本疾患に関連する血栓性状態を促進する可能性がある。Ann Rheum Dis (2014) 73(10):1854-63. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203430.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
全身性エリテマトーデスにおける血栓症。この論文では、全身性エリテマトーデスにおける血栓症について解説している。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
NCBIゲオ：機能ゲノミクスデータセットのアーカイブ-update-. NucleicAcidsRes（2013）41（データベース号）:D991-5. doi: 10.1093/nar/gks1193
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
このような研究は、科学技術振興機構（NEDO）が行っている。Voom：RNA-seqリードカウントの精度重み付けを解除する線形モデル解析ツール。Genome Biol (2014) 15:(2). doi: 10.1186/gb-2014-15-2-r29.
クロス・リーフ・フルテキスト｜Google Scholar
clusterProfiler：遺伝子クラスター間の生物学的テーマを比較するためのrパッケージ。OMICS (2012) 16(5):284-7. doi: 10.1089/omi.2011.0118.
論文概要｜論文全文｜Google Scholar
GSVA：マイクロアレイおよびRNA-seqデータの遺伝子セット変異解析。BMC Bioinf (2013) 14:7. doi: 10.1186/1471-2105-14-7.
クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar
遺伝子セット濃縮解析：ゲノムワイド発現プロファイルを解釈するための知識ベースのアプローチ。遺伝子セット濃縮解析：ゲノムワイド発現プロファイルを解釈するための知識ベースのアプローチ。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. 座標降下による一般化線形モデルの正則化パス。J Stat Softw (2010) 33(1):1-22. doi: 10.18637/jss.v033.i01.
パブコメ抄録｜クロステキスト｜Google Scholar
Szklarczyk、Gable AL、Nastou KC、Lyon D、Kirsch R、Pyysalo S、et al. 2021年のSTRINGデータベース：カスタマイズ可能なタンパク質-タンパク質ネットワーク、およびユーザーがアップロードした遺伝子／測定セットの機能的特徴づけ。遺伝子発現を解析したデータベース。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
この論文では、ゲノム解析に必要な分子間相互作用のモデル化、および、その解析に必要な分子間相互作用の解析方法について解説している。ゲノム配列、遺伝子発現、分子構造、遺伝子発現量、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度、遺伝子発現頻度
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
CytoHubba：複雑なインタラクトームからハブオブジェクトとサブネットワークを同定する。BMC Syst Biol (2014) 8 Suppl 4:S11. doi: 10.1186/1752-0509-8-S4-S11.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Newman AM, Liu CL, Green MR, Gentles AJ, Feng W, Xu Y, et al. 組織発現プロファイルからの細胞サブセットの頑健な列挙。Nat Methods (2015) 12(5):453-7. doi: 10.1038/nmeth.3337.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Wilkerson MD, Hayes DN. ConsensusClusterPlus：信頼性評価と項目追跡機能を備えたクラス発見ツール。バイオインフォマティクス (2010) 26(12):1572-3.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
遺伝子発現を用いた組織浸潤免疫細胞および間質細胞集団の集団存在量の推定。Genome Biol (2016) 17(1):218. doi: 10.1186/s13059-016-1070-5
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Pan L, Lu MP, Wang JH, Xu M, Yang SR. 全身性エリテマトーデスの免疫学的病態と治療。世界小児科学会（2020）16(1):19-30. doi: 10.1007/s12519-019-00229-3
PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar
Chung WS, Lin CL, Chang SN, Lu CC, Kao CH. 全身性エリテマトーデスは深部静脈血栓症と肺塞栓症のリスクを増加させる：全国規模のコホート研究。J Thromb Haemost (2014) 12(4):452-8. doi: 10.1111/jth.12518.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Avina-Zubieta JA、Vostretsova K、De Vera MA、Sayre EC、Choi HK。全身性エリテマトーデスにおける肺塞栓症および深部静脈血栓症のリスク：一般集団ベースの研究。Semin Arthritis Rheum (2015) 45(2):195-201. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.05.008.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Virchow and his triad: a question of attribution. 論文概要｜医学書院（2008年）143(2):180-90.doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07323.x.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Foley JH, Conway EM. 凝固と炎症のクロストーク経路。CircRes(2016)118(9):1392-408.論文番号：10.1161/CIRCRESAHA.116.306853
PubMedアブストラクト｜クロスリーフフルテキスト｜Google Scholar
神経精神症状と脳磁気共鳴画像異常を伴う全身性エリテマトーデス患者における血清マトリックスメタロプロテアーゼ9レベルの上昇。関節炎 (2004) 50(3):858-65.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Fitzgerald KA. インターフェロン誘導性遺伝子：バイペリン。J Interferon Cytokine Res (2011) 31(1):131-5. doi: 10.1089/jir.2010.0127.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
ゼラチナーゼb：免疫機能のチューナーであり増幅器。Trends Immunol (2001) 22(10):571-9. doi: 10.1016/s1471-4906(01)02023-3.
PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar
Mawrin C, Brunn A, Rocken C, Schroder JM. 全身性エリテマトーデスにおける末梢神経障害：病理形態学的特徴とマトリックスメタロプロテアーゼの分布パターン。神経病理学 (2003) 105(4):365-72.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Ketha H, Singh RJ. インスリン様成長因子-1（IGF1）を定量するための臨床検査法。方法 (2015) 81:93-8. doi: 10.1016/j.ymeth.2015.04.029.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
IGF1Rは呼吸器合胞体ウイルスの侵入受容体である。Nature (2020) 583(7817):615-9. doi: 10.1038/s41586-020-2369-7.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス｜Google Scholar
Wang X, Sun H, Ma B, Gao J, Yin J, Qu S. Insulin-like growth factor 1 related to chronic low-grade inflammation in patients with obesity and early change of its levels after laparoscopic sleeve gastrectomy. 肥満外科 (2020) 30(9):3326-32. doi: 10.1007/s11695-020-04473-9
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Patel H, Mishra R, Yacoub N, Alanazi S, Kilroy MK, Garrett JT. IGF1R/IRは、BRAF変異メラノーマにおけるBRAFおよびMEK阻害剤に対する耐性を媒介する。Doi:10.3390/cancers13225863。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
IGF-1とアテローム血栓症：病態生理と治療との関連性。Clin Sci (Lond) (2011) 120(9):377-402。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Larsen SB, Cowley CJ, Sajjath SM, Barrows D, Yang Y, Carroll TS, et al. 炎症性記憶の確立、維持、想起。細胞幹細胞 (2021) 28(10):1758-1774 e8. doi: 10.1016/j.stem.2021.07.001.
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Franzese CJ, Bliden KP, Gesheff MG, Pandya S, Guyer KE, Singla A, et al. 脂質低下療法を受けていない心血管疾患患者におけるアテローム血栓症リスクマーカーと魚油補給の関係。Am J Cardiol (2015) 115(9):1204-11. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.02.002.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Park HJ, Kim JW, Cho BS, Chung JH. 免疫グロブリンa腎症患者におけるFOS様抗原1プロモーター多型とポドサイト足突起消長との関連。J Clin Lab Anal (2014) 28(5):391-7. doi: 10.1002/jcla.21699.
PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
全身性エリテマトーデス患者におけるIL-36の発現および炎症活性の上昇。分子（2015）20(10):19588-604.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Smith CK, Kaplan MJ. 全身性エリテマトーデスの発症における好中球の役割。Curr Opin Rheumatol (2015) 27(5):448-53. doi: 10.1097/BOR.000000000197.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
自己免疫疾患における好中球細胞外トラップ（NET）：包括的レビュー。Autoimmun Rev (2017) 16(11):1160-73. doi: 10.1016/j.autrev.2017.09.012.
PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar
全身性エリテマトーデスにおける循環濾胞ヘルパー様T細胞：疾患活動性との関連。Arthritis Rheumatol (2015) 67(4):988-99.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Dorner T, Giesecke C, Lipsky PE. SLEにおけるb細胞自己免疫のメカニズム。Arthritis Res Ther (2011) 13(5):243.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Duan Q, Gong Z, Song H, Wang L, Yang F, Lv W, et al. 症候性静脈血栓塞栓症は、感染症および免疫機能障害に関連する疾患である。この論文では、静脈血栓塞栓症が感染症と免疫機能障害に関連した疾患であることを明らかにした。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
急性肺塞栓症とCD3+ CD8+ T細胞免疫の機能障害。この論文では、急性肺塞栓症とCD3+ CD8+ T細胞免疫の機能障害について検討した。
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
HSP90 at the hub of protein homeostasis: emerging mechanistic insights. Nat Rev Mol Cell Biol (2010) 11(7):515-28。
PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
炎症および自然免疫における内因性リガンドとしての熱ショックタンパク質の内在性機能に関する新しいパラダイム。2012年12月9日(月):1198-206.
パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar
Shukla HD, Pitha PM. 全身性エリテマトーデスにおけるhsp90の役割とその臨床的関連性。自己免疫疾患（2012）2012:728605.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
HSP90AB1のコピー数変異および多型と全身性エリテマトーデスのリスクおよびグルココルチコイドの有効性。J Cell Mol Med (2019) 23(8):5340-8. doi: 10.1111/jcmm.14410.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Skvortsov SS, Gabdoulkhakova AG. ホルミルペプチド受容体多型：食細胞機能不全の27の最も可能性のある方法。Biochem (Mosc) (2017) 82(4):426-37. doi: 10.1134/S0006297917040034.
クロス・リーフ・フルテキスト｜Google Scholar
Dhaffouli F, Hachicha H, Abida O, Gharbi N, Elloumi N, Kanoun H, et al. Tunisian populationにおける全身性エリテマトーデスのアネキシンA1とその受容体遺伝子多型。臨床リウマチ（2022）41(5):1359-69.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Lubbers J, Brink M, van de Stadt LA, Vosslamber S, Wesseling JG, van Schaardenburg D, et al. 前臨床関節リウマチのバイオマーカーとしてのI型IFNシグネチャー。Ann Rheum Dis (2013) 72(5):776-80. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202753.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Rsad2はIRF7を介したシグナル伝達経路を介してマウス樹状細胞の成熟に必要である。細胞死 (2018) 9(8):823. doi: 10.1038/s41419-018-0889-y
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
ファンH、ザオG、レンD、リューF、ドンG、ホウY。全身性エリテマトーデスにおけるエストロゲン誘導性IFI44L/BAFFに関連するb細胞シグネチャーの性差。Immunol Lett (2017) 181:71-8. doi: 10.1016/j.imlet.2016.12.002.
PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar
Sezin T, Vorobyev A, Sadik CD, Zillikens D, Gupta Y, Ludwig RJ. 遺伝子発現解析により、CD4(+)T細胞における天疱瘡と全身性エリテマトーデス間の新規共有遺伝子シグネチャーと候補分子メカニズムが明らかになった。Front Immunol (2017) 8:1992. doi: 10.3389/fimmu.2017.01992.
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キーワード：静脈血栓塞栓症、全身性エリテマトーデス、バイオインフォマティクス解析、トランスクリプトミクス、免疫細胞浸潤、教師なしクラスタリング
引用全身性エリテマトーデスと静脈血栓塞栓症のクロストーク遺伝子と免疫の関係を、包括的バイオインフォマティクス解析により明らかにした。Front. Immunol. 14:1196064.
受理された： 29 March 2023; Accepted：受理：2023年3月29日；
発行：2023年07月03日
編集者
アネット・S・B・ウォルフ、ハウケラン大学病院、ノルウェー
査読者
住友修二、神戸市立医療センター中央市民病院、日本
Mohammad Rizki Fadhil Pratama、ムハマディヤ・パランカラヤ大学、インドネシア
Copyright © 2023 Yu, Yang, He, Zhang and Xu. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*通信： Guoxiong Xu, xgx6601@163.com; Zhang Zhixuan, 79895408@qq.com.
これらの著者は筆頭著者である。
免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者らのものであり、必ずしもその関連組織、あるいは出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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