分娩時期に対する遺伝的影響と胎児出生体重との関連性

2023年4月5日 10:41

オープンアクセス
発行：2023年4月3日
分娩時期に対する遺伝的影響と胎児出生体重との関連性

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01343-9?fbclid=IwAR0P0EH5aNKqY-IQ1zEXcqzjUBhigsBsttnyLfFsX-YNsQ81pn65Goas8mY

ポル・ソレ・ナヴァイ
クリストファー・フラットレー
早期成長遺伝学コンソーシアム、
Estonian Biobank Research Team（エストニアン・バイオバンク・リサーチ・チーム）、
Danish Blood Donor Study Genomic Consortium（デンマーク血液ドナー研究ゲノムコンソーシアム）、
...
ボー・ヤコブソン
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Nature Genetics (2023)この記事を引用する
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メトリックス詳細
アブストラクト
分娩のタイミングは、新生児の生存と乳児の健康にとって極めて重要である。しかし、その遺伝的基盤はほとんど未解決のままである。我々は、妊娠期間に関する母親のゲノムワイドメタ解析（n = 195,555）を行い、22の関連遺伝子座（24の独立した変異体）と分娩時に発現が異なる遺伝子が豊富であることを明らかにした。早産に関するメタ解析（18,797例、260,246対照）では、6つの関連遺伝子座と妊娠期間との大きな遺伝的類似性が明らかになった。親から伝達された対立遺伝子と非伝達の対立遺伝子（n = 136,833）を解析したところ、妊娠期間遺伝的変異のうち15個は母体ゲノムを介して作用するのに対し、7個は母体と胎児ゲノムの両方を介して、2個は胎児ゲノムのみを介して作用することがわかった。最後に、妊娠期間に対する母親の影響は、出生体重に対する胎児の影響と拮抗的なプリオトロピーの兆候を示した：妊娠期間を延長する母親の対立遺伝子は、出生体重に対する胎児の影響を否定する。本研究は、分娩のタイミングに及ぼす遺伝的影響と、妊娠期間と出生体重の間の複雑な母体-胎児関係に対する洞察を提供するものである。
主な内容
ヒトでは、哺乳類と同様に、分娩のタイミングが新生児の生存と健康にとって極めて重要です。早産は、新生児と5歳未満の子どもの直接的な死亡原因として世界的に上位を占めている1。近年、新生児死亡率は大幅に減少しているが、早産に起因する減少率は、主要な死亡原因の中で最も低い部類に入る2。この事実は、ヒトの分娩のタイミングを支配するプロセスに関する知識が比較的乏しいことを反映している。分娩は、多様な生物学的および機械的経路によって開始される可能性がある。これらの中には、生理的なタイミングプロセスの一部であるものもあれば、フェイルセーフ機構（例えば、子宮感染症の場合）3によって妊娠維持が上書きされるものもある。このようなメカニズムの多様性から、早産を症候群として概念化し4、様々な病態生理過程がその病因に寄与していると考えられている。これらのメカニズムには、母体ゲノムと胎児ゲノムの両方が関与している。しかし、遺伝学的研究により、分娩のタイミングに関連する遺伝子座はほんの一握りしか特定されていない5,6。
妊娠期間は出生体重の主要な決定要因である（つまり、妊娠期間が長いほど新生児は重くなる）。同時に、子宮負荷は分娩の誘因の一つとして知られており7、双胎妊娠の半数が早産であることが証明されている8。最近のゲノムワイド関連研究（GWAS）9,10で明らかになったように、母体ゲノムと胎児ゲノムの両方が出生体重に寄与しており、進化の過程で、妊娠期間と出生体重について対立してきた可能性もある。この仮説は、「妊娠の遺伝的葛藤」11で提案されている。この仮説は、母体ゲノムは妊娠期間がやや短く、出生体重が低いことを好むが、胎児ゲノムはその逆を好むとするものである。その代わりに、適応理論では、母体ゲノムと胎児ゲノムは、フィットネスを高める最適な妊娠期間や出生体重を達成するためにリソースを投入する可能性があると示唆している12。このように、妊娠期間と出生体重の既知の貢献、潜在的な対立、共適応は、最終的に両者の間に複雑な関係を生み出すかもしれません。
妊娠期間と早産に対する母親の遺伝的影響は、何が、どのように異なるのでしょうか？胎児の成長と妊娠期間にはどのような関係があるのか？これらの形質について、母体と胎児の共同適応を示唆する証拠はあるのだろうか？これらの疑問を解決するため、我々は、自然分娩を開始した19万人以上の母親サンプルを対象に、妊娠期間と早産・後期産に関するGWASメタアナリシスを実施した。さらに、135,000人以上の親子間で、親の伝達・非伝達対立遺伝子を用いてこれらの結果を分析した。
結果
ゲノムワイド関連解析
我々は、最近ヨーロッパに先祖を持つ女性195,555人を対象に妊娠期間のGWASメタアナリシスを実施しました（補足表1）。これは、これまでに発表された妊娠期間に関する最大の母親GWASと比較して、サンプルサイズが4倍に増加しました5）。品質管理（QC）後、22の遺伝子座の遺伝子変異がゲノムワイドな有意性で妊娠期間と関連した（図1、補足表2、補足図1）。近似条件・共同（COJO）解析では、EBF1およびKCNAB1遺伝子領域において、条件的に独立した2つのシグナルが認められた。16の遺伝子座は、これまでに報告された妊娠期間関連遺伝子座5と重複していなかった。効果量は比較的小さく、1対立遺伝子あたりの妊娠時間は7時間（HIVEP3/EDN2）から27時間（MRPS22）であった（平均妊娠期間＝282日、40.3週）。効果推定値の不均一性は、以前に同定された遺伝子座（EBF1、WNT4、ADCY5、EEFSEC、AGTR2）に限られており、勝者の呪い13によるものと考えられる（補足表2、補足図2）。以前に報告された妊娠期間関連リード一塩基多型（SNP）（n = 6）のサンプル外再解析では、QC後に利用可能だった4つすべてが名目上の有意性で複製されていた（補足表3）。また、6つの遺伝子座（リードSNPから±250 kb）すべてが示唆的なエビデンスで再現された。
図1: 分娩時期のGWASと母体・胎児への影響の解析。
a, 妊娠期間（上）と早産（下）のGWASを示すマイアミプロット。X軸は染色体位置、Y軸は固定効果逆変量重み付けメタアナリシスの両側P値である。破線はゲノムワイド有意性閾値（P = 5 × 10-8）を表す。各ゲノムワイド有意遺伝子座は、その最も近いタンパク質コード遺伝子で表示されている。 b, 伝達および非伝達の親アレルを用いた妊娠期間に関する指標SNPの効果起源のクラスタリング（n = 136,833）. ヒートマップの上に描かれた数字は、そのSNPについて観察された最高確率であり、グループ名は最高確率が参照するクラスターを定義する。確率はモデルベースクラスタリングを用いて推定した。ヒートマップは、親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子の効果量と効果方向を表している。比較のため、ポジティブな効果を持つ母親の対立遺伝子を参照対立遺伝子として選択した。最も高い確率に従って3つの主要なグループが特定された：母体のみの効果、胎児のみの効果、母体と胎児の効果。母体効果と胎児効果の両方を持つ変異体では、母体ゲノムと胎児ゲノムの効果方向が同じ（SD）か反対（OD）かの2つのクラスターが観察された。胎児効果のうち1つは、さらに起源親効果（PoE）、具体的には母親の伝達対立遺伝子からの効果を持つものとしてクラスター化されました。
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候補遺伝子の優先順位付けのために、人工多能性幹細胞15、子宮内膜16、子宮、膣、卵巣17におけるcis-expression quantitative trait loci（cis-eQTLs）とのコロカライゼーション解析14を行った（補足表4）。7つのタンパク質コード遺伝子（OPRL1、ZBTB38、RGS19、TET3、COL27A1、CRISPLD1、ADCY5）と4つの非コード遺伝子に対するcis-eQTLsと妊娠期間とはコロカライズされた。さらに、血液タンパク質QTLs18との共局在化解析では、いくつかのトランス関連性が示された： ZBTB38は3つのタンパク質と、TCEA2/OPRL1およびWNT4はそれぞれ1つのタンパク質と関連していた。特に興味深いのはOPRL1やPOMCとの関連で、OPRL1は侵害受容や痛覚の調節に関与している。妊娠ラットやヒトの組織を用いたin vitro研究では、ノシセプチンを投与するとOPRL1受容体を介した子宮収縮が抑制されることが示唆されている19,20。
上位遺伝子のRNA組織特異的な濃縮は、子宮内膜をはじめ、女性の生殖組織や平滑筋組織を強調し（補足図3）、層別連鎖不平衡（LD）スコア回帰（補足図4）を用いてゲノム全体のスケールでさらに裏付けられた結果です。これまでの遺伝学的研究から、分娩時期における子宮内膜の重要な役割が示唆されており、妊娠初期に影響があることが示されている21。層別LDスコア回帰を用いると、妊娠期間の遺伝率が、分娩時に発現が異なる遺伝子を有する領域で濃縮されることが示され（濃縮度＝1.7, P＝7.1×10-7; 拡張データ図1）22、妊娠期間に関連するSNPsが、同様に分娩時に作用することが示唆された。
層別LDスコア回帰（補足図5）により、バックグラウンド選択、スーパーレンハンサー、CpGコンテンツ、H3K23ac、DNAメチル化において濃縮されていることがわかった。mosaic pipeline23を用いて、妊娠期間遺伝子座が進化的保存、過剰な集団分化、負の選択など多様な進化史を持つことを確認した（補足図6）。
また、早産（対照、妊娠39週から42週までの出産、n＝260,246、症例、出産＜37完了週、n＝18,797）と早産（対照、妊娠39週から42週の出産＝115,307、症例＞42完了週、n＝15,972）についてGWASメタアナリシスを行った（図1a、補足表2、補足図7と8）。関連する遺伝子座の数は、早産では6個、後期高齢者では1個と少ないことが確認された。COJO解析では、EBF1遺伝子領域で早産に関連する二次的な条件付き独立SNPを同定した。早産に関連する遺伝子座は1つだけ（rs312777、P = 6.6 × 10-9）であり、妊娠期間との関連は弱い証拠（P = 3.9 × 10-3）であることがわかった。
妊娠期間と早産の間には緩やかな遺伝的相関（rg = -0.62; 95%信頼区間（CI） = -0.72, -0.51）が見られ、この2つの表現型の類似性を示唆した（補足図9および10）。一方、早産は妊娠期間と完全な遺伝的相関を示し（rg = 1.17; 95% CI = 0.93, 1.41）、このような形質に対する母親の遺伝的影響に違いがないことが示唆された。
母体-胎児効果起源の解決
妊娠形質に対する遺伝的影響は、母体と胎児という相関する2つのゲノムによって引き起こされている可能性がある。妊娠期間のシグナルがどちらかのゲノムに由来するのか、あるいは両方のゲノムに由来するのかを調べるために、位相差遺伝子型データを用いて、136,833組の親子トリオまたは母子デュオから親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子の影響を推定した（図1b、補足表5、拡張データ図2；これらのデュオ／トリオの母親サンプルはGWASメタ解析に含まれていた）。ガウス混合モデルベースのクラスタリング10を用いたパターンの類似性に基づき、SNPは3つの大きなグループに割り当てられた。24個のインデックスバリアントのうち、15個は母性効果、7個は母性効果と胎児効果の両方（5個は効果の方向が反対、残り2個は同じ方向）、2個は胎児効果のみとしてグループ化された。1個は出身親に依存せず（TFAP4、確率＝0.57）、2個目は母性伝達対立遺伝子に限定された（EEFSEC）。後者については、確率が低い（0.47）ため、解釈には注意が必要である。
ADCY5遺伝子座の指標SNP（rs28654158）は、妊娠期間に対して母体と胎児の両方に影響を及ぼし、効果方向は同じであった。興味深いことに、ADCY5の第1イントロンに位置するSNPは、出生体重に対して母体および胎児に影響を及ぼすが、その方向は反対であり、胎児インスリン仮説に起因する9,10。妊娠期間（rs28654158）と出生体重（rs11708067）の2つの指標SNPは、互いに50kb離れた場所にあり、低LD（r2 < 0.2）である。出生体重SNPは糖尿病にも関与しており、ADCY5を介して作用していると考えられるが（文献24）、妊娠期間変異体も子宮内のADCY5遺伝子発現と共局在するものの、同じ遺伝子を介して作用するかは不明である（補足表4）。物理的に近接しているにもかかわらず、2つの遺伝子座の違いは、それらが共局在化する形質において明らかである。妊娠期間遺伝子座は脂肪質量関連形質にも影響するのに対し、出生体重遺伝子座はグルコース関連形質に影響する（Extended Data Fig.3）。
GWASでこれまでに同定された唯一の胎児指数SNP（rs7594852、マイナーアレル頻度＝0.49、β＝0.37日、95％CI＝0.22、0.51）6が、出身親とは無関係に胎児のみの効果を持つものとしてクラスター化した（補足表5、確率＝1）（β父方伝達対立遺伝子＝-0.42、P＝2.7 × 10-6）。
妊娠期間と早産に関する多遺伝子スコア
MoBaコホートにおける対応するGWAS結果（X染色体を含む）を用いて、LDpred2（文献25）を用いて妊娠期間と早産の多遺伝子スコアを構築し、両形質への影響を推定した。妊娠期間の多遺伝子スコアは、その分散の2.2％を説明する（β＝zスコアあたり0.22日、95％CI＝0.02、0.03、n＝3,943）。最も低い十分位は妊娠期間の平均が278日（95％CI = 278, 279）であったのに対し、最も高い十分位は平均283日（95％CI = 282, 284）であった（図2）。多遺伝子スコアは早産とも統計的に有意に関連し（補足表6および補足図11；オッズ比＝0.994、95％CI＝0.990、0.997）、曲線下面積は0.61（95％CI＝0.55、0.67）であった。比較のため、上記と同じサンプルを用いて早産に関する多遺伝子スコアを作成した。この多遺伝子スコアも早産と有意に関連し（補足表6、補足図11；オッズ比＝1.005、95％CI＝1.001、1.009）、妊娠期間多遺伝子スコアで得られたものと同様の効果推定値（方向を合わせた後）でした。これは、妊娠期間と早産が遺伝的に類似していることを反映している。
図2：妊娠期間の多遺伝子予測。
妊娠期間多遺伝子スコアの各十分位における平均（95％CI）妊娠期間（n＝3,943）。自然分娩のみを考慮した。PGS、ポリジェニックスコア。
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性ホルモンと分娩時期のプリオトロピーの関係
分娩時期と他の形質との間に共有される可能性のある遺伝的基盤を調べるため、14の雌性生殖形質と妊娠期間および早産に対する母親効果との間の遺伝的相関を推定した（図3）。これらの推定値は概ね同等であり、後者の方が一貫して高かった。女性の計算生物学的利用可能テストステロン（CBAT；rg = 0.40; 95% CI = 0.26, 0.54）、テストステロン（rg = 0.35; 95% CI = 0.19, 0.51）および性ホルモン結合グロブリン（SHBG；rg = -0.16; 95% CI = -0.27, -0.06) は早産と緩やかに遺伝的相関があったが、男性では同じホルモンのレベルとはほとんど相関しなかった（補足表7）。早産と生児数の間に正の遺伝的相関が認められ、この知見は直感に反するかもしれないが、流産と生児数の間に報告されている正の遺伝的相関と一致する26。早産と生児数の遺伝的相関は、ランダム妊娠に基づくコホート（rg = 0.13; 95% CI = 0.00, 0.26）に比べ、女性の全生殖履歴が入手できたコホートでは2倍高く、生児数の増加に伴い早産の確率が高くなることを示していた。また、初産年齢や閉経年齢との間に負の遺伝的相関が検出された。
図3：妊娠期間と早産および他の女性生殖形質との遺伝的相関関係
a, 妊娠期間（n = 195,555）および早産（18,797例、260,246対照）と他の女性生殖特性との間の遺伝的相関をLD-スコア回帰を用いて推定した。ドットは遺伝的相関の推定値、エラーバーは95％CIである。早産との遺伝的相関の方向を反転させ、定期分娩をケース、早産をコントロールとみなした。したがって、早産の遺伝的相関の方向は妊娠期間の方向と一致し、95％CIを明確に比較することができる。
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遺伝的相関は、pleiotropyによるものと、ある形質が他の形質と因果的に上流にあるために生じることがある。これらの状況を区別するために、性ホルモンと早産および妊娠期間の間の潜在的因果変数（LCV）27モデルを使用した（補足表8）。その結果、CBAT、テストステロン、SHBGの早産に対する完全またはほぼ完全な遺伝的因果関係（0.7＜GCP≦0.8）が認められたが、妊娠期間に対しては認められなかった（0.4≦GCP＜0.5）。2標本メンデルランダム化解析では、テストステロンには一貫した影響を与えるが、SHBG28には集約的な影響を与えない変異体群を含むこれらの性ホルモンの濃度（補足表9および10）が、妊娠期間および早産に関連していた。MR-Eggerの切片は0から有意な差はなかったが（補足表10、拡張データ図4）、ゲノム全体の共局在化解析により、性ホルモンと分娩時期の関連性の根底には異なるバリアントがあることが確認された（補足図12）。
アイスランドとノルウェーの個人レベルの親子データ（deCODE、MoBa、HUNT、n = 46,105親子、補足表11）の親の伝達・非伝達対立遺伝子を用いて、母親の非伝達対立遺伝子CBATとテストステロンのポリジェニック得点と妊娠期間の間に名目上の有意差があることを確認しました。
テストステロンとSHBGレベルは、分娩のタイミングと複雑な遺伝的関係があり、妊娠期間に関するLCV分析で指摘されたように、部分的な因果関係で説明できる可能性が高い。
妊娠期間は出生体重に対する母親の影響を部分的に媒介する
我々は、妊娠期間と出生体重の間の遺伝的関係、および母体ゲノムと胎児ゲノムの相互作用がこの関係にどのように影響するかを理解することを目指した。我々は、2つの異なるモデル9：母体のみの効果（胎児効果で調整）および胎児のみの効果（母体効果で調整）から得られた出生体重（妊娠期間で調整したサンプルの15％未満）の公表された要約統計量を使用した。これらのモデルは、重み付け線形モデリングを用いて得られたもので、それぞれ母体効果および胎児効果について不偏の推定値を示している。妊娠期間に関する胎児効果は、以前に発表されたGWAS6から得られたものである。より最近の胎児成長に関するGWASメタアナリシス10では、妊娠期間で調整したサンプルが40％を超えていたため、本節では使用しなかった。
妊娠期間に関する母親の影響は、出生体重に関する影響と強い相関がある（補足図13；rg = 0.65; 95% CI = 0.54, 0.75）．逆に、妊娠期間の母体効果（rg = -0.05; -0.15, 0.04）も胎児効果（rg = -0.02; 95% CI = -0.15, 0.11）も出生体重の胎児のみの効果とは遺伝的相関がなかった。出生体重に対する母親の効果は、少なくとも部分的に妊娠期間に媒介されるのに対し、出生体重に対する胎児の効果は媒介されないことが示唆された。
次に、この媒介の程度を検証した。マルチトレイトCOJO分析29を用いて、出生体重に対する遺伝的効果を、妊娠期間に対する母親の効果に条件付けした。条件付け後、出生体重に対する母親の影響は大きく変化した。SNP遺伝率は53％減少し（P = 9.4 × 10-7、補足表12）、87個の示唆的SNPの効果量は減少した（図4a；相対差の中央値＝-11％、ウィルコクソン順位和検定P = 1.3 × 10-8）。出生体重に母体のみに影響を及ぼすと分類されたゲノムワイド有意変異9についても同じ方法を適用すると、非常に類似した結果が得られた（補足表13、補足図14）。この結果は、さらに個人レベルのデータを用いて、出生体重に関する線形モデルで妊娠期間を直接調整することで再現された（アイスランドのデータでは遺伝子型を、ノルウェーのMoBaでは母親の非伝達対立遺伝子を使用、補足表13と補足図14）。一方、出生体重に対する胎児効果については、妊娠期間に条件付けしても効果推定値や遺伝率に変化はなかった（図4a、108個の示唆的SNPを用いた結果は補足表12、胎児のみの効果に分類されるゲノムワイド有意変異は補足表13、補足図149）。
図4：妊娠期間と出生体重の遺伝的関係。
a,近似マルチトレートCOJO解析を用いて、出生体重への影響を妊娠期間への母親の影響によって条件付けする前後の効果量の相対差の分布。条件付け後、ゲノムをほぼLDに依存しない領域に分割し、各領域から出生体重に関するP値が最も低い（P＜5×10-6）SNPを選択した（n SNPs maternal effect = 87; n SNPs fetal effect = 108）。b,c、出生体重に対する妊娠期間の母性効果の2標本メンデルランダム化解析の散布図（b、母性効果、c、胎児効果）。各ドットは妊娠期間指標SNPsの1つを表す。母体の非伝達対立遺伝子に由来する妊娠期間の指標SNPによる効果量と標準誤差（水平または垂直エラーバー）は、親子間データのメタ解析（n = 136,833）から得られたものです。出生体重に対する母親のみの影響と胎児のみの影響は、以前のGWASメタアナリシスから抽出した（それぞれn = 210,248と297,356）。x軸は妊娠期間（日）に対する母体非伝達対立遺伝子のSNP効果、y軸は出生体重に対する効果（zスコア）を示しています。水平および垂直のエラーバーは標準誤差を表す。実線は逆分散重み付け法の推定値、破線はMR-Eggerの推定値を表す。色は、モデルベースクラスタリングを用いて行った、妊娠期間に対するSNPの影響のクラスタリングを表す。
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まとめると、出生体重に対する母親の影響は妊娠期間によって部分的に駆動されるが、出生体重に対する胎児の影響については、これを示す証拠は見つからなかった。
母体ゲノムは妊娠期間と出生体重の関連を駆動する
妊娠期間が長いと新生児が重くなることは広く受け入れられている。ここでは、妊娠期間が出生体重に及ぼす影響の因果関係推定値を得ることを目指した。
発見GWASで得られたインデックスSNPと母体非伝達アレルからの効果推定値を遺伝的道具として、出生体重に対する母体のみの効果（加重線形モデル9を用いて導出）について2標本メンデルランダム化分析（図4bおよび補足図15）を行った。母親の非伝染性妊娠期間増加対立遺伝子は、出生体重の増加と関連していた（β = 0.06 z-scores per day; 95% CI = 0.05, 0.08; P = 1.7 × 10-16 ）。推定された効果（1日あたり約23g）は、妊娠期間と出生体重の間の表現型関連（MoBaコホートの18,452サンプルで1日あたり25g）と一致するものである。父親から伝達された妊娠期間増加対立遺伝子による出生時体重への影響は観察されなかった。LCVモデルでは、出生体重に対する妊娠期間の完全またはほぼ完全な因果関係（GCP = 0.6, P = 0.002; 補足表8）の効果が確認された。
妊娠期間に対する母親の影響と出生体重に対する胎児の影響は、拮抗的なプリオトロピーの兆候を示す。
まず、出生体重に胎児のみ影響を与える68のSNPs（n = 35,280、48,741親子、補足表14）9を用いて胎児の成長を計装化し、妊娠期間への影響を評価した。父親が伝達した出生体重スコアが高いほど妊娠期間が短く、その推定効果は超音波よりも最終月経（β = -1.9 day per z-score, P = 4.0 × 10-4）を用いて推定するとより大きかった。この結果は、胎児の成長の早さが妊娠期間の短さと関連していることを示す以前のエビデンスを支持するものである30。この結果が、出生体重に対する胎児の効果と妊娠期間に対する母親の効果の間の拮抗的なプリオトロピーによるものかどうかを調べるために、出生体重増加対立遺伝子と妊娠期間に対する母親の効果との関係を評価した。胎児の出生体重増加対立遺伝子は、妊娠期間に対する母親の効果とは関連せず（補足表15）、上記の結果は拮抗的な多面的効果によるものではないだろうということが示唆された。
次に、要約統計を使って、妊娠期間と胎児出生体重に対する遺伝的効果の間の潜在的な多面性を調査した。メンデルランダム化分析から借用した方法を用いて、母親の妊娠期間増加対立遺伝子と胎児の出生体重への影響との関連を評価した。その結果、母親の効果で妊娠期間を延長する対立遺伝子は、胎児の効果で出生体重を減少させる傾向があることがわかった（図4cおよび補足表15）。興味深いことに、この効果は母体伝染型対立遺伝子（β＝-0.02 zスコア/日；95％CI＝-0.03, -0.01；P＝3.4×10-4）に限らず、母体非伝染型の妊娠期間増加型対立遺伝子（β＝-0.01 zスコア/日；95％CI＝-0.02, -0.01；P＝6.2×10-3 ）においても観察されました。父方の伝達型妊娠期間増加対立遺伝子は、出生体重に対する胎児のみの影響と関連しなかった（補足表15）。
考察
分娩のタイミングは、新生児の生存と健康にとって極めて重要である。しかし、母体および胎児の遺伝的影響の発見は、出生体重9や胎児成長10などの他の妊娠形質に比べ、遅れている。今回の分娩時期のGWASメタ解析では、これまでに報告されていない17の遺伝子座を同定し、そのうちの1つは妊娠期間よりも早産に強く関連していた。この結果は、妊娠期間と早産に対する母親の遺伝的影響に大きな類似性があることを裏付けています。発見GWASと同様のサンプルサイズの親子データを含めることで、ほとんどの指標SNPsについて、高い確実性で母体影響と胎児影響を見分けることができるようになった。最後に、この結果は、妊娠期間と出生体重に関する母体ゲノムと胎児ゲノムの複雑な遺伝的関係を示しています。
ヒトの分娩のタイミングを支配する分子シグナルについての理解は、これまで大きくは進んでいない。これまでのゲノム解析では、子宮頸部21の重要な役割が示唆されており、着床早々から分娩のタイミングに影響を及ぼすことが指摘されている。我々は、妊娠期間のSNP遺伝率が、子宮筋層の陣痛時に発現が異なる遺伝子に濃縮されていることを報告する。妊娠期間に対する母親の影響は、例えば子宮収縮を抑制するなど、分娩時にも作用する可能性があることが示唆された。妊娠期間の遺伝学的研究は、解熱剤や陣痛誘発剤としての薬物ターゲットの発見に有用であることが判明した。同時に、妊娠期間と早産に対する遺伝的影響はほぼ類似しており、これは表現型やトランスクリプトームレベルで観察される異質性とは対照的である31,32。一例として、妊娠期間の多遺伝子スコアは臨床使用にはまだ不十分であるが、早産に対する多遺伝子スコアそのものと同様の影響を与えた。
妊娠期間は出生体重の主要な決定因子である。母親のゲノムは多くの異なる原因経路（例えば、母親のグルコースレベル9,10）を通じて子孫の出生体重に影響を与えるが、その影響は部分的に妊娠期間に媒介されている。このことは、出生体重のGWASの解釈やメンデルランダム化などの下流解析に影響を与える。一方、出生体重に対する胎児遺伝子の影響は、妊娠期間に媒介されないことから、胎児ゲノムは主に胎児の成長を調節することによって出生体重に作用することが示唆された。興味深いことに、母体の妊娠期間増加型対立遺伝子は出生体重に対する負の胎児効果を示し、これは拮抗的なプリオトロピーを反映していると考えられる。その逆はなく、胎児の出生時体重増加対立遺伝子は、妊娠期間に対する母親の影響と関連しなかった。我々は、出生体重に対する胎児の効果は、遺伝的に妊娠期間が短くなりがちな妊娠において、胎児のフィットネスを高めるために共適応した可能性が高いと推測している。妊娠期間と出生体重の両方がバランス選択下にあり、これらの形質の中間値が最も高いフィットネスを持つことが示唆されている3,33。今回の例では、妊娠期間と出生体重を最適化するために、母体と胎児の影響の協調的な適応を促す拮抗的なプリオトロピーにつながる可能性がある12。
今回発表した結果には、いくつかの限界がある。第一に、我々はヨーロッパ人の祖先を持つ参加者のデータを分析した。サンプルの70％以上は北欧諸国から得られたもので、遺伝子型データはMedical Birth Registersにリンクされている。これらの国々では、早産率は世界で最も低い部類に入る1。多様な祖先を調査することで、妊娠期間に関連する新規遺伝子座の同定が促進され、他の形質で既に示されているように、ファインマッピングの取り組みに役立つと思われる34。第二に、妊娠期間と出生体重の関係を理解するために、以前に発表された出生体重GWASの要約統計値を使用した。第三に、妊娠期間と出生体重の間に因果関係があると仮定したことである。これはある程度正しいことが知られているが（つまり、妊娠期間が長いと新生児が重くなる）、妊娠期間と出生体重の間のプリオトロピーが非常によく作用している可能性がある。第四に、コホート間の表現型の異質性（例えば、妊娠期間の推定方法）が、追加シグナルの同定を妨げている可能性がある。
結論として、今回の結果は、妊娠期間と早産の間に大きな遺伝的類似性があることを示す証拠であり、妊娠期間と出生体重の間の複雑な関係に対する理解を深めるものであった。特に、出生体重に対する母親の影響は、妊娠期間によって大きく左右されること、また、妊娠期間と出生体重に対して母親と胎児のゲノムが拮抗した多面的な影響を与えることを示す。
研究方法
表現型定義
本研究では、単胎生産で自然分娩が開始された妊娠を対象とした。医学的に開始された分娩（誘発または計画帝王切開のいずれか）は除外するか、早産のコントロールの一部とした。妊娠期間（日数）は、最終月経日または超音波検査で推定した。140日（20週）未満または310日（44週）以上の妊娠、および妊娠前または妊娠中に健康上の合併症を有する女性、先天性胎児奇形は除外した。自然早産は、259日（37妊娠週）未満、またはICD-10 O60コードを使用した自然分娩と定義し、対照は273～294日（39～42妊娠週）の間に起こった分娩とした。後期高齢出産は、294日（妊娠42週）以上またはICD-10 O48コードを用いて発生した出産と定義し、対照は273日から294日（妊娠39週と42週）の間に自然分娩したものとしています。妊娠期間と早産GWASの間には完全な遺伝的相関があり、後者の検出力は小さいことから、下流の解析はすべて妊娠期間と早産に焦点をあてている。
研究コホートと個人レベルのGWAS
本研究は、Early Growth Genetics（EGG）コンソーシアムおよびNorwegian Mother, Father and Child Cohort study（MoBa）35、deCODE genetics10、Trøndelag Health Study（HUNT）36、Danish Blood Donor Study（DBDS）37、Estonian Genome Center of University of Tartu（EGCUT）38、FinnGen39からの要約統計および23andMeデータ5を用いて行われた、妊娠期間や早産に関する過去のGWASから参加するコホートによって成り立っています。合計18の異なるコホート（補足表1）が、母体ゲノムのメタ解析のための加法モデルでGWASデータを提供し、その結果、最近のヨーロッパ系祖先（主成分分析で示される）の妊娠期間について195,555サンプル、早産（n例＝18,797）について276,218サンプルおよび後期産（n例＝15,972）について131,279サンプルでした。バイナリーアウトカム（早産と後期分娩）については、有効サンプルサイズが100を超えるコホートのみを対象とした。対象としたコホートの詳細な説明は、Supplementary Noteに記載されています。すべての研究参加者は署名入りのインフォームドコンセントを提供し、すべての研究調査は関連する機関の倫理審査委員会によって承認された（補足注）。
各コホートは、コンソーシアムの勧告に従って、特定のQC手順、データインピュテーションおよび解析を独自に適用した。より厳格な場合を除き、遺伝子型コール率＜95％、常染色体平均ヘテロ接合度＞コホート平均から3標準偏差、性別不一致、主要な最近の祖先がヨーロッパ（HapMap central European）以外の場合はサンプルを除外しました。遺伝子変異は、遺伝子型コール率＜98％、ハーディーワインバーグ平衡P値＜1×10-6、マイナーアレル頻度＜1％の場合に除外した。インピュテーションのための参照パネルは、1000 Genomes Project40、Haplotype Reference Consortium41、10KUKのいずれか、または前述の参照パネルと自身の全ゲノムシーケンスデータ（deCODE、HUNT、DBDS、FinnGen）を組み合わせたものだった。各コホートは、少なくとも常染色体およびX染色体上の遺伝的主成分または関係行列で調整した加法線形回帰モデルを用いてGWASを実施し、各コホートの要約統計は中央で保存し、メタ解析の前にQC手順を行った（補足説明）。
GWASのメタアナリシス
QC後、ゲノム制御補正を行わないMETAL42による固定効果逆変量重み付けメタアナリシスにより、個別コホートGWAS要約統計量をプールした。また、効果の異質性の分析を行った（補足表2；I2統計量）。メタ解析後、各表現型について利用可能なサンプル数の半分以下で報告された遺伝的変異を除去した結果、900万～1000万個の遺伝的変異が得られた。例えば、妊娠期間について最も多くのサンプルで観察されたバリアントは、195,555人で利用可能であり、少なくとも97,778人で報告されたバリアントのみが残された。ゲノムインフレーション因子は3つの表現型すべてで低かった（補足表16；妊娠期間λ＝1.14、早産λ＝1.08、後期産λ＝1.05）。LD-score回帰切片はゲノムインフレ係数よりも大幅に低く、検定統計量のインフレはほとんど多遺伝性によるものであることが示唆された（補足表16）。いずれの表現型においても、検定統計量はゲノム制御のためにさらに調整されることはなかった。特に断りのない限り、本研究で示したすべての解析は両側検定である。
当初、物理的距離に基づいて独立した遺伝子座を素朴に定義し、インデックスSNPから250kb以内のSNPは同じ遺伝子座にあるとみなした。新規遺伝子座は、これまでに行われた最大のGWASで報告された妊娠期間の遺伝子座と重複していない遺伝子座と定義した5。最後に、独立した遺伝子座を解決するために、条件付解析を用いた（下記参照）。
条件付き解析
ゲノムワイド複合形質解析（GCTA）ソフトウェア44に実装されている近似条件・合同（COJO）解析43を用いて、各座位内で条件的に独立した関連性を探した。ゲノムワイドで有意な各遺伝子座について、P＜5×10-8で条件付き独立遺伝子変異を同定するためにステップワイズモデル選択（-cojo-slct）を実行した（指標SNPから半径1.5Mbを使用）。重複する遺伝子座は1つの遺伝子座に統合された（重複したのは2つの遺伝子座のみ、3q23で）。遺伝的変異体間のLDは、Norwegian Mother, Father and Child Cohortの19,092の母親サンプルから、インピュテーションINFOスコア<0.4の変異体を除外した後に推定した。参照パネルをBGENファイルからハードコールPLINKバイナリ形式(.bed)に変換した。COJOのデフォルト通り、10Mb以上離れた遺伝的バリアントは完全連鎖平衡にあると仮定した。
遺伝子の優先順位付け
同定された妊娠期間遺伝子座の遺伝子を優先するため、各独立遺伝子座のインデックスSNPに最も近いタンパク質コード遺伝子をベースラインとして設定した。素朴ではあるが、この方法は、遺伝子座から遺伝子へのマッピングにおいて、他の単一指標を上回ることが一貫して示されている45,46。次に、i2QTLリソース（遺伝子の開始位置と停止位置から±250 kb）15、子宮内膜（遺伝子の開始位置と停止位置から±250 kb）16、GTEx（転写開始部位から±1 Mb）17の子宮、膣、卵巣の1，367個のヒト人工多能性幹細胞株について、シスeQTLの共局在解析を実行しました。同定したバリアントはいずれもミスセンスバリアントとLD（r2 > 0.6）になっていない。遺伝子の優先順位付けを補完するために、各インデックスSNPに血液タンパク質QTL18（シスおよびトランスの両方）を問い合わせた。タンパク質QTL（P < 5 × 10-6）であったすべてのインデックスSNPについて、共局在化解析を行った（インデックスSNPの周囲±1.5 Mb）。HLA領域は多面的な影響が大きいため除外した。
コロカライゼーション
我々は、遺伝的コロカライゼーションを利用して、妊娠期間と発現とタンパク質定量的形質座（遺伝子の優先順位付けを参照）および他の女性および生殖形質との間の多面的効果を特定した。この目的のために、ベイズ統計学の枠組みで、2つの異なる表現型から得られた単一の遺伝子座が、関連性が単一の共有バリアントまたは近接LDの異なるバリアントによるものであるモデルに最も適合するかどうかを評価するCOLOC14を適用した（補注）。
非ヌル仮説の事前確率は、Wallaceが提案したように設定した（遺伝子座のランダムSNPが表現型A、表現型B、または両方の表現型に関連する事前確率、それぞれ1×10-4、1×10-4、5×10-6）、これはデフォルトで設定したものより保守的と考えられる47。共焦点化の強い証拠は、共焦点化の事後確率 >0.9 と定義された。
エンリッチメント解析
トップ遺伝子座に基づく濃縮と、分割LDスコア回帰を用いたゲノムワイドでの濃縮を検証した。組織特異的なRNA発現（Human Protein Atlas, RNA consensus tissue gene data）48における過剰発現を検定するため、我々のセット（上記）内の遺伝子とその他のすべての遺伝子について、正規化RNAについてウィルコクソン順位和検定を実施した。この検定の有意性は、組織数によるボンフェローニ補正（P < 0.05/61）で、示唆的証拠はP < 0.1/61で設定した。ゲノムワイドレベルでは、LDスコア回帰を用いて分割遺伝率を行い、97種類のアノテーション49,50、205種類の組織/細胞タイプを用いた組織特異的RNA発現51、最近のヨーロッパ人祖先の被験者について事前に計算した分割LDスコア（ベースラインLDモデルv2.2）、子宮筋層の単細胞22における分娩時に差次発現する遺伝子保有領域での濃縮を検証した。
遺伝的相関関係
最近ヨーロッパに先祖を持つ1000 Genomes Projectのサンプルから事前に計算されたLDスコアを用いて、局所的にLDスコア回帰52を行うことで遺伝的相関を推定した。MHC領域（chr6:28477797-33448354）は、LDスコア回帰を実行する前に削除された。
効果の起源を解決する
妊娠期間に関する同定された指標SNPを母体由来、胎児由来、母体および胎児由来に分類するために、妊娠期間に関する親の伝達および非伝達対立遺伝子を用いて関連解析を行った。親子または母子のデュオの段階的な遺伝子型データ（つまり推定ハプロタイプ）を用いて、以前に記述したように遺伝子型／推定対立遺伝子の起源となる親を推定した30。伝達対立遺伝子が同定されると、非伝達の母方対立遺伝子が抽出された。簡単に言うと、親族の遺伝子型、参照コホートデータ、またはコホート内の遺伝子型の分布とLD測定値を用いて、各対立遺伝子の親の起源を推論した。この解析のためにデータを提供した各コホートでは、異なる方法がフェージングに使用された10,53,54,55,56（補足表17）。各コホートで使用されたフェイジング戦略の詳細は、Supplementary Noteに記載されている。
各インデックスSNPについて、以下の線形回帰モデルを当てはめた：
各インデックスSNPについて、以下の線形回帰モデルを当てはめた：$${mathrm{gestational}}} {mathrm{duration}} = MnT + MT + PT + PCs、$$。
ここで、MnTとMTはそれぞれ母方の非伝達対立遺伝子と伝達対立遺伝子を指し、PTは父方の伝達対立遺伝子を指す。後者は胎児のみの遺伝的効果、母体の非伝達対立遺伝子の効果は母体のみの遺伝的効果と解釈される。まず、各出生コホートにおけるインデックスSNPの効果を個別に推定した。その後、固定効果メタアナリシスにより効果量を統合し、合計136,833のサンプルサイズを得た（補足注、補足表17）。同定された遺伝的変異を、効果のパターンが類似したクラスに分類するために、モデルベースのクラスタリング10を使用した。バリアントは、伝達された親アレルと伝達されていない親アレルの推定効果に基づいて、5つのクラスターに分類された。胎児への影響のみを想定した2つのクラスター、由来する親に依存しない影響を持つクラスター、影響が母性感染対立遺伝子に限定されるクラスター、母性への影響のみを持つクラスター、母性と胎児の両方の影響（反対または同じ方向）を持つ2つのクラスター。
3q21におけるローカスプレイオトロピー
ADCY5遺伝子領域において、妊娠期間に対する母親の効果と出生体重に対する胎児のみの効果の間の遺伝子座プリオトロピーを同定した後、他の形質とのコロカライゼーションにおける2つの上位SNPの違いを調べることに着手した。FinnGen（データフリーズ5）およびPan UK Biobankデータ（https://pan.ukbb.broadinstitute.org、最近のヨーロッパ人祖先の参加者において；補足注）の要約統計量を用いて、2領域のフェノメワイドコロカライゼーションが行われました。
女性の生殖に関する形質
いくつかの女性の生殖形質について、異なる情報源から要約統計を入手した（最小サンプルサイズ10,000）。流産26、妊娠期間（胎児ゲノム）6、初産年齢、初潮年齢（Neale lab, http://www.nealelab.is）、閉経年齢57、生児童数（Neale lab, http://www.nealelab. です）、テストステロン58、CBAT58、SHBG58、エストラジオール（女性、Neale lab, http://www.nealelab.is）、骨盤臓器脱（FinnGen）、多嚢胞性卵巣症候群（59、FinnGen）、子宮内膜症（Neale lab, http://www.nealelab.is ）、子宮平滑筋（FinnGen）、子癇前症60です。多嚢胞性卵巣症候群については、発表された最大のGWAS59とFinnGenの要約統計をメタ解析した。妊娠期間や早産とこれらの形質との遺伝的相関を推定し、性ホルモン（テストステロン、CBAT、SHBG）と妊娠期間や早産の間の潜在因果変数解析した。さらに、2標本メンデルランダム化を用いて因果関係を探り、その影響が母体ゲノムと胎児ゲノムのどちらに由来するかを検査した（下記「メンデルランダム化」参照）。最後に、ある形質が他の形質と因果的に上流にある場合、2つの形質は形質関連遺伝子座の一部で原因変異を共有すると予想される。このことをゲノムワイドなスケールで検証するために、LD非依存領域61を用いて、性ホルモンと妊娠期間および早産の間の共局在化解析を行った。
妊娠期間と早産の多遺伝子スコア
多遺伝子スコアのトレーニングおよび検証のための独立したサンプルを得るために、MoBaコホートを除外して妊娠期間のメタアナリシスを再実行した。これらの新しいメタアナリシス結果は、多遺伝子スコアを算出するための基本データセットとして使用された。メタアナリシスの研究サンプルに使用したのと同じ除外基準を適用し、重複したサンプルと0.125を超える近親関係を持つサンプルを削除した後、MoBaコホートをランダムに分割し、80％（n = 15,768）をトレーニングコホート、残りの20％（n = 3,942）を検証コホートに使用しました。多遺伝子スコアの算出にはLDpred2が使用された25。多遺伝子スコアのトレーニングの説明は、Supplementary Noteに記載されています。
多遺伝子スコアの検証
妊娠期間と早産の多遺伝子スコアの比較を可能にするため、zスコアに変換した多遺伝子スコアを作成した。多遺伝子スコアの性能を検証するため、多遺伝子スコアによる妊娠期間の線形回帰を実施した。また、5つの主成分と遺伝子型別バッチを調整した2番目のモデルを使用した。説明される分散を定量化するために、モデルについて R2 を算出した。
早産の予測に対する多遺伝子スコアの有用性も評価された。妊娠期間は早産（37週未満）と正期産（39週以上、41週未満）に二分した。多遺伝子スコアのみを評価したモデルと、5つの主成分と遺伝子型バッチを調整したモデルの2つを分析した。各モデルについてReceiver Operating Characteristic、曲線下面積を算出し、診断精度の評価として使用した。
メンデルランダム化
妊娠期間（母体）が出生体重（母体）に及ぼす影響、および胎児の成長（出生体重に対する胎児の影響）と性ホルモンが妊娠期間に及ぼす影響を調べるために、メンデルランダム化を実施しました。
出生体重に対する妊娠期間の影響を調べるために、2標本メンデルランダム化を採用しました。今回の妊娠期間のメタ解析で得られた24個の指標SNP（22個の常染色体SNP）、および親の伝達アレルと非伝達アレル解析で得られた効果量を用いて、妊娠期間を器械化した。出生体重は、妊娠期間による調整を最小限に抑えた（サンプルの15％未満）9、子孫の出生体重に関する以前のGWASからの要約統計値を用いて計測した。
性ホルモン（テストステロン、SHBG、CBAT）が妊娠期間に及ぼす影響については、2標本メンデルランダム化を用い、ホルモンは親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子の多遺伝子スコアを用いて計測した。各性ホルモンについて、以下のPLINKコマンドを用いてGWASクランピング（r2＞0.001）を行い、これらの形質とゲノムワイドに関連する独立したSNPのリストを得た（補足表9）：
plink-bfile <1000 Genomes > -clump {GWAS summary statistics}-clump-r2 0.001-clump-kb 1000-clump-p1 5e-8-clump-p2 1e-5.
また、28でクラスター化された、テストステロンに関連するが、SHBGに集約的な影響を及ぼさないSNPsのセットも使用した。このような変異体は、2標本メンデルランダム化分析における道具変数として、また親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子のポリジェニックスコアを構築するために使用された。今回のメタアナリシスの結果は、2標本メンデルランダム化解析（逆分散加重およびMR-Egger）のアウトカムとして採用された。続いて、アイスランドとノルウェーの親子46,105人を対象に、母方の伝達・非伝達対立遺伝子と父方の伝達対立遺伝子について多遺伝子スコアを作成した。母方の非伝達型（MnTPGS）と伝達型（MTPGS）、父方の伝達型（PTPGS）の対立遺伝子ポリジェニックスコアの影響を以下の線形モデルで推定した：
$${mathrm{gestational}}} {mathrm{duration}} = MnT_{PGS} + MT_{PGS} + PT_{PGS} + PCs + {mathrm{batch}}.$$。
ここでも、3つのデータセット（Iceland、MoBa、HUNT）のそれぞれからの影響は、固定効果逆変量重み付けメタ解析を使って結合された。
胎児の成長が妊娠期間に与える影響を理解するために、アイスランド、MoBaコホート、HUNTの35,280人（超音波検査-妊娠期間）および48,741人（最終月経-妊娠期間）の親子から得た個々の遺伝データを用いた。胎児の成長を計測するため、Warringtonらが構造方程式モデリング9を用いて分類した、出生体重に胎児のみの影響を与える68のSNPを使用した。これら68のSNPsに基づき、親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子について胎児成長多遺伝子スコアを構築し、これらを妊娠期間（超音波検査または最終月経により推定、別個に）に回帰しました。母親の非伝達型（MnTPGS）および伝達型（MTPGS）、父親の伝達型（PTPGS）対立遺伝子多遺伝子スコアの影響を上記と同様に推定した。
3つのデータセット（アイスランド、MoBa、HUNT）のそれぞれからの効果推定値は、固定効果逆変量重み付けメタアナリシスを用いてプールした。
マルチトレイト条件分析
GCTAを使用して、要約統計量を用いた双方向のマルチトレイトCOJO（mtCOJO）29分析を行った。妊娠期間GWASは、出生体重の最大のGWASメタアナリシス9から出生体重の要約統計を用いて、出生体重GWASに条件付けし、その逆も行った（補注）。胎児GWASの検出力不足により、妊娠期間に対する胎児効果については条件付けしなかった6。
妊娠期間と出生体重に関する母体-胎児間のプリオトロピー
さらに、母体の妊娠期間増加型対立遺伝子の出生体重に対する胎児効果、胎児の出生体重増加型対立遺伝子の妊娠期間に対する母体効果とはどのようなものかを検討した。これを調べるために、メンデルランダム化から逆分散重み付け分析を借用しましたが、母体と胎児という2つの異なるゲノムの効果を用いています。しかし、母体と胎児という2つの異なるゲノムの影響を用いています。これは因果関係の枠組みの下で解釈されるべきではないことに注意してください。
母体の妊娠期間上昇対立遺伝子が胎児に存在する場合に出生体重に及ぼす影響を理解するために、妊娠期間に関する22の常染色体指標SNPsの親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子の効果量と標準誤差を用いて、出生体重に対する胎児のみの効果を持つ同じSNPsに対するその効果を評価した。胎児の出生体重を上げる対立遺伝子が母親に存在する場合に妊娠期間にどのような影響を与えるかを理解するために、出生体重に対する胎児効果に関連する68個の常染色体SNPsの効果量と標準誤差、および妊娠期間に関する現在の母親のGWASからの効果量と標準誤差を使用しました。
進化論的解析
GWASメタアナリシスで同定された領域の進化史を調べるために、有意なバリアントをMOSAIcパイプラインで実行した23。このパイプラインは、選択に関する様々な配列ベースの指標を用いて、進化シグナルの濃縮を検出するように設計されている（補足注）。
バリアントアノテーション
バリアントはEnsemblのVariant Effect Predictor（hg19）コマンドラインツール62を使用してアノテーションした。タンパク質コード遺伝子の物理座標はUCSC Table Browser63から取得し、bettools v2.29.2 (ref. 64)を用いてインデックスSNPにマッチさせた。
報告書の概要
研究デザインの詳細については、本記事にリンクされているNature Portfolio Reporting Summaryでご確認いただけます。
データの入手方法
各コホートはデータアクセス方針が異なるため、遺伝子型および表現型の生データへのアクセスについては個別に問い合わせる必要があります。23andMeを除いたメタアナリシスの要約統計はEGGウェブサイト（https://egg-consortium.org/）で、23andMeを除いた妊娠期間の多遺伝子スコア構築のための重みへのアクセスはPGSカタログ（https://www.pgscatalog.org/、スコアID：PGS002806）で入手可能である。23andMeの結果を含むフルセットへのアクセスは、23andMeからの承認を対応する著者に提示するか、23andMe参加者のプライバシーを保護するために存在するData Transfer Agreement (https://research.23andme.com/dataset-access/) を締結することで入手できます。Danish National Birth Cohort (phs000103.v1.p1), Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (phs000096.v4.p1) and Genomic and Proteomic Network (phs000714.v1.p1) individual-level phenotype and genetic dataへのアクセスはdbGaP Authorized Access portal (https://dbgap.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap/aa/wga.cgi?page=login) から入手することができる。データまたはサンプルが収集された際のインフォームドコンセントは、アクセス制限のないデータベースやNIH指定のアクセス制御されたデータリポジトリを通じてデータを共有することの妥当性を判断するための根拠となる。本書で使用した要約統計のうち、生成されたもの以外のものは以下のリンクから入手できます：妊娠期間の胎児GWAS（http://egg-consortium.org/gestational-duration-2019.html）、出生体重の胎児および母親GWAS（http://egg-consortium.org/birth-weight-2019.html）、流産（http://www.geenivaramu.ee/tools/misc_sumstats.zip）、初産年齢、エストラジオール（女性）、内膜症、出生数および初経年齢（http://www.nealelab.is）、閉経年齢（https://www.reprogen.org）、テストステロン（女性）58、SHBG、テストステロン、CBAT （https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5304500 .v1）、骨盤臓器脱と子宮平滑筋腫（https://www.finngen.fi/fi）、多嚢胞性卵巣症候群（https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/283491、https://www.finngen.fi/fi）、子癇前症（欧州ゲノムフェノムアーカイブ、https://ega-archive.org、EGAD00010001984）です。Pan-UK Biobankのデータは、https://pan.ukbb.broadinstitute.org/ で入手可能です。欧州集団のLDスコア（https://data.broadinstitute.org/alkesgroup/LDSCORE/eur_w_ld_chr.tar.bz2）および多組織遺伝子発現の層別LDスコア（https://alkesgroup.broadinstitute.org/LDSCORE/LDSC_SEG_ldscores/Multi_tissue_gene_expr_1000Gv3_ldscores.tgz）が利用可能。GTExのeQTLデータはhttps://gtexportal.org/home/、子宮内膜のデータはhttps://gtexportal.org/home/。
http://reproductivegenomics.com.au/shiny/endo_eqtl_rna/。タンパク質 QTL データは https://www.omicscience.org/apps/pgwas/ から入手した。Genome Reference Consortium Human Build 37 (hg19)は https://www.ncbi.nlm.nih.gov/data-hub/genome/GCF_000001405.13/ で入手可能。
コードの入手方法
このプロジェクトのコードは、Snakemakeワークフロー65を使用して構造化されており、https://github.com/PerinatalLab/metaGWAS で入手できます。このプロジェクトのパブリックリリースはZenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.7311977)に寄託されています。
参考文献
Chawanpaiboon, S. et al. 2014年における早産レベルの世界、地域、国の推定値：系統的レビューとモデリング分析。Lancet Glob. Health 7, e37-e46 (2019).
記事 PubMed Google Scholar
Perin, J. et al. 2000-19年の5歳未満死亡の世界、地域、国の原因：持続可能な開発目標への示唆を含む最新の系統的分析(A updated systematic analysis with implications for Sustainable Development Goals). Lancet Child Adolesc. Health 6, 106-115 (2022).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Rokas, A. et al. 分娩開始の謎を解くための理論的進化的枠組みの構築 eLife 9, e58343 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Romero, R., Dey, S. K. & Fisher, S. J. Preterm labor: One syndrome, many causes. Science 345, 760-765 (2014).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Zhang, G. et al. 妊娠期間と自然早産との遺伝的関連性。N. Engl. J. Med. 377, 1156-1167 (2017).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Liu, X. et al. 2q13の炎症性サイトカイン遺伝子付近の胎児ゲノムのバリアントは、妊娠期間と関連する。Nat. Commun. 10, 3927 (2019).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Bacelis, J. et al. 出産時期の要因としての子宮膨満感：スウェーデンのレトロスペクティブ全国コホート研究。BMJ Open 8, e022929 (2018).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Goldenberg, R. L. et al. 早期予測研究：双子妊娠における危険因子. 国立小児保健・人間開発研究所母体・胎児医学ユニットネットワーク(National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network) Am. J. Obstet. Gynecol. 175, 1047-1053 (1996).
記事CAS PubMed Google Scholar
Warrington, N. M. et al. Maternal and fetal genetic effects on birth weight and their relevance to cardio-metabolic risk factors. Nat. Genet. 51, 804-814 (2019).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Juliusdottir, T. et al. 親ゲノムと胎児ゲノムの胎児成長への影響の区別(Distinction between the effects of parental and fetal genomes on fetal growth). Nat. Genet. 53, 1135-1142 (2021).
記事CAS PubMed Google Scholar
Haig, D. ヒトの妊娠における遺伝的葛藤(Genetic Conflict in Human pregnancy). Q. Rev. Biol. 68, 495-532 (1993).
記事CAS PubMed Google Scholar
Jb, W. & Ed, B. 親と子の特性の共適応. Evol. Int. J. Org. Evol. 52, 299-308 (1998).
論文 Google Scholar
Kraft, P. Curses-winner's and otherwise-in genetic epidemiology. Epidemiol. Camb. Mass 19, 649-651 (2008). 議論657-658.
論文 Google Scholar
Giambartolomei, C. et al.要約統計量を用いた遺伝子関連研究のペア間の共局在性に関するベイズ検定(Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics). PLoS Genet. 10, e1004383 (2014).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Bonder, M. J. et al. 集団規模のトランスクリプトミクスを用いた多能性細胞における希少および共通制御バリアントの同定。Nat. Genet. 53, 313-321 (2021).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mortlock, S. et al. 子宮内膜における組織特異的な転写の制御と疾患との関連。Hum. Reprod. 35, 377-393 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
GTExコンソーシアム GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science 369, 1318-1330 (2020).
記事 Google Scholar
Pietzner, M. et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science 374, eabj1541 (2021).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Deak, B. H. et al. ノシセプチンおよびノシスタチンの子宮弛緩作用：in vitroにおける早産および期産のヒト子宮筋層に関する研究. Reprod. Syst. Sex. Disord. 2, 117 (2013).
グーグル・スカラー
Klukovits, A. et al. ノシセプチンは複数の経路を介したシグナル伝達により、経産婦ラットの子宮収縮を抑制する。Biol. Reprod. 83, 36-41 (2010).
論文 CAS PubMed Google Scholar
Sakabe, N. J. et al. Transcriptome and regulatory maps of decidua-derived stromal cells inform gene discovery in preterm birth. Sci. Adv. 6, eabc8696 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Pique-Regi, R. et al. A single-cell atlas of myometrium in human parturition. JCI Insight 7, e153921 (2022).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
LaBella, A. L. et al. Accounting for diverse evolutionary forces reveals mosaic patterns of selection on human preterm birth loci. Nat. Commun. 11, 3731 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sinnott-Armstrong, N. et al. 3q21.1における制御バリアントは、高血糖および骨密度の変化に対する増加したpleiotropicリスクを付与する。Cell Metab. 33, 615-628.e13 (2021).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Privé, F., Arbel, J. & Vilhjálmsson, B. J. LDpred2: better, faster, stronger. Bioinformatics 36, 5424-5431 (2020).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Laisk, T. et al. 散発性流産と多発性連続流産の遺伝的構造. Nat. Commun. 11, 5980 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
O'Connor, L. J. & Price, A. L. 52の疾患と複雑な形質における遺伝的相関と因果関係を区別する。Nat. Genet. 50, 1728-1734 (2018).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Ruth, K. S. et al. Human genetics using disease impacts of testosterone in men and women（男性および女性におけるテストステロンの疾患への影響を理解するためのヒト遺伝学の利用）。Nat. Med. 26, 252-258 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Zhu, Z. et al. GWAS要約データから推定される危険因子と一般的な疾患との因果関係。Nat. Commun. 9, 224 (2018).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Chen, J. et al. Dissecting maternal and fetal genetic effects underlying among associations between maternal phenotypes, birth outcomes, and adult phenotypes: a mendelian-randomization and haplotype-based genetic score analysis in 10,734 mother-infant pairs. PLoS Med. 17, e1003305 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Romero, R. et al. 早発分娩症候群。BJOG 113, 17-42 (2006).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Eidem, H. R., Ackerman, W. E., McGary, K. L., Abbot, P. & Rokas, A. Gestational tissue transcriptomics in term and preterm human pregnancies: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. Genom. 8, 27 (2015).
記事グーグルスカラ
Karn, M. N. & Penrose, L. S. Birth Weight and gestation time in relation to mother age, parity and infant survival. Ann. Eugen. 16, 147-164 (1951).
記事CAS PubMed Google Scholar
Wojcik, G. L. et al. 多様な集団の遺伝子解析により、複雑な形質に対する発見が向上する。Nature 570, 514-518 (2019).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Magnus, P. et al. コホートプロファイル：Norwegian mother and child cohort study (MoBa). Int. J. Epidemiol. 35, 1146-1150 (2006).
記事 PubMed Google Scholar
Brumpton, B. M. et al. The HUNT study：遺伝学研究のための集団ベースコホート。Cell Genom. 2, 100193 (2022).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hansen, T. F. et al. DBDS Genomic Cohort, a prospective and comprehensive resource for integrative and temporal analysis of genetic, environmental and lifestyle factors affecting health of blood donors. BMJ Open 9, e028401 (2019).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Leitsalu, L. et al. Cohort Profile：タルトゥ大学エストニアゲノムセンターのエストニアンバイオバンク。Int. J. Epidemiol. 44, 1137-1147 (2015).
記事 PubMed Google Scholar
Kurki, M. I. et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature 613, 508-518 (2023).
1000 Genomes Project Consortium. et al. A global reference for human genetic variation. ネイチャー 526, 68-74 (2015).
記事グーグルスカラ
McCarthy、S.ら、遺伝子型インピュテーションのための64,976ハプロタイプの参照パネル。Nat. Genet. 48, 1279-1283 (2016).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Willer, C. J., Li, Y. & Abecasis, G. R. METAL: Fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans. バイオインフォマティクス 26, 2190-2191 (2010).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Yang, J. et al. GWAS要約統計の条件付き・合同multiple-SNP解析により、複雑な形質に影響を与える追加バリアントを特定。Nat. Genet. 44, 369-375 (2012).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. Am. J. Hum. Genet. 88, 76-82 (2011).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Backman, J. D. et al. 454,787 UK Biobank参加者のエクソーム配列決定と解析。Nature 559, 628-634 (2021).
記事 Google Scholar
Mountjoy, E. et al. 公開されたすべてのヒトGWAS形質関連遺伝子座の原因バリアントと遺伝子を系統的に優先順位付けするオープンアプローチ。Nat. Genet. 53, 1527-1533 (2021).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wallace,C.コロカライゼーション解析におけるプリオールの導き出しと単一原因バリアントの仮定を緩和する。PLoS Genet. 16, e1008720 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Uhlén、M.他、プロテオミクス。ヒトプロテオームの組織ベースのマップ。Science 347, 1260419 (2015).
記事 PubMed Google Scholar
Finucane, H. K. et al. ゲノムワイド関連要約統計量を用いた機能アノテーションによる遺伝率の分割。Nat. Genet. 47, 1228-1235 (2015).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Gazal, S. et al. ヒト複雑形質の連鎖不平衡に依存したアーキテクチャは、負の選択の作用を示す。Nat. Genet. 49, 1421-1427 (2017).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Finucane, H. K. et al.特異的に発現する遺伝子の遺伝的濃縮により、疾患関連組織と細胞タイプが特定された。Nat. Genet. 50, 621-629 (2018).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bulik-Sullivan、B.ら、ヒトの病気と形質にわたる遺伝的相関のアトラス。Nat. Genet. 47, 1236-1241 (2015).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kong, A. et al.子孫による共有の検出、長距離フェージングとハプロタイプインピュテーション。Nat. Genet. 40, 1068-1075 (2008).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kong, A. et al. 複雑な病気に関連する配列バリアントの親由来。Nature 462, 868-874 (2009).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
O'Connell, J. et al.血縁関係の全スペクトルにわたるハプロタイプの段階的変化のための一般的アプローチ。PLoS Genet. 10, e1004234 (2014).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Loh, P.-R. et al. Haplotype Reference Consortiumパネルを用いたリファレンスベースのフェージング。Nat. Genet. 48, 1443-1448 (2016).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ruth, K. S. et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature 596, 393-397 (2021).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sinnott-Armstrong, N., Naqvi, S., Rivas, M. & Pritchard, J. K. GWAS of three molecular traits highlights core genes and pathways alongside a highly polygenic background.eLife 10, e58615 (2021).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Day, F. et al. 多嚢胞性卵巣症候群の大規模ゲノムワイドメタ解析は、異なる診断基準に対する遺伝的構造の共有を示唆している。PLoS Genet. 14, e1007813 (2018).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Steinthorsdottir, V. et al. Genetic predisposition to hypertension is associated with preeclampsia in european and central asian women. Nat. Commun. 11, 5976 (2020).
記事CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Berisa, T. & Pickrell, J. K. ヒト集団におけるおよそ独立した連鎖不平衡ブロック。バイオインフォマティクス 32, 283-285 (2016).
記事CAS PubMed Google Scholar
McLaren, W. et al. The ensembl variant effect predictor. Genome Biol. 17, 122 (2016).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
Karolchik, D. et al. データ検索ツール「UCSC Table Browser」。Nucleic Acids Res. 32, D493-D496 (2004).
論文CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Quinlan, A. R. BEDTools：ゲノム特徴解析のためのスイス軍ツール。Curr. Protoc. バイオインフォマ。47, 11.12.1-34 (2014).
記事 Google Scholar
Mölder, F. et al. Snakemakeによる持続可能なデータ解析。F1000Research 10, 33 (2021).
記事 PubMed PubMed Central Google Scholar
リファレンスのダウンロード
謝辞
B.J.は、The Swedish Research Council, Stockholm, Sweden (2015-02559 and 2019-01004)、The Research Council of Norway, Oslo, Norway (FRIMEDBIO #547711 , #273291 ) および March of Dimes (#21-FY16-121) から資金援助を受けた。本書で報告された研究（B.J.、G.Z.、R.M.F.）は、米国国立衛生研究所のEunice Kennedy Shriver National Institute Of Child Health & Human Developmentから賞番号R01HD101669で支援を受けました。内容はあくまで著者の責任であり、必ずしも米国国立衛生研究所の公式見解を示すものではありません。G.-H.M.は、Norwegian Diabetes AssociationおよびNils Normans minnegaveから資金提供を受けています。G.-H.M.は、Norwegian Research Council（博士移動研究助成金287198）の支援を受けています。M.C.B.の本研究への貢献は、英国医学研究評議会（MRC）技能開発フェローシップ（MR/P014054/1）およびブリストル大学副学長フェローシップの支援を受けています。M.C.B.とD.A.L.は、英国心臓財団（AA/18/7/34219）の支援を受け、ブリストル大学と英国医学研究会議（MRC）（MC_UU_00011/6）から資金提供を受けるユニットで研究を行っています。M.V.はノルウェー研究評議会（プロジェクト番号301178）の支援を受けています。D.A.L.は、British Heart Foundation Chair (CH/F/20/90003)の支援を受けています。S.F.A.G.は、Daniel B. Burke Chair for Diabetes ResearchおよびNIH Grant R01 HD056465, IDF to CAG center from CHOP; CHOP's Endowed Chair in Genomic Researchから支援を受けています。T.L.の資金は、欧州地域開発基金およびプログラムMobilitas Pluss（MOBTP155）により提供された。B.M.S.は、NIHR Exeter Clinical Research Facilityのコアメンバーである。R.M.F.とR.N.B.は、Wellcome TrustとRoyal Society Sir Henry Dale Fellowship（WT104150）から資金提供を受けた。R.M.F.はWellcome Trust Senior Research Fellowship (WT220390)の資金援助を受けている。B.F.はオーク財団の支援を受けています。L.B.は、Fonds de la recherche du Québec en santé (FRQS) の上級研究員であり、FRQSが資金提供する研究センターであるCR-CHUSのメンバーである。E.O.は、米国国立衛生研究所から資金提供を受けています。D.W.はノボノルディスク財団（NNF18SA0034956、NNF14CC0001、NNF17OC0027594）から資金援助を受けています。各コホートに関する追加の資金提供声明は、Supplementary Noteに掲載されている。
資金提供
ヨーテボリ大学よりオープンアクセスファンドの提供を受けています。
著者情報
著者ノート
アヌバ・マハジャン＆マーク・I・マッカーシー
現在の住所ジェネンテック社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、米国
これらの著者は同等に貢献した： Ge Zhang, Bo Jacobsson.
著者と所属
ヨーテボリ大学臨床科学研究所サハルグレンスカ・アカデミー産科婦人科学科
ポル・ソレ＝ナヴァイス、クリストファー・フラットレー、ジュリアス・ユオダキス、ヨナス・バセリス、ドミニカ・モジェレフスカ、ボー・ヤコブソン
deCODE genetics/Amgen, アイスランド、レイキャビク
Valgerdur Steinthorsdottir, Gudmar Thorleifsson, Gardar Sveinbjornsson, Daniel F. Gudbjartsson, Thorhildur Juliusdottir, Unnur Thorsteinsdottir & Kari Stefansson
ベルゲン大学臨床科学部糖尿病研究センター、ベルゲン、ノルウェー
Marc Vaudel、Oyvind Helgeland、Pål Njolstad、Stefan Johanson
シンシナティ小児病院メディカルセンターバイオメディカルインフォマティクス部門（米国オハイオ州シンシナティ市
ジン・チェン
シンシナティ大学医学部小児科（米国オハイオ州シンシナティ市
Jing Chen, Amit Srivastava, Huan Xu, Louis J. Muglia & Ge Zhang
エストニアゲノムセンター、タルトゥ大学ゲノミクス研究所、タルトゥ、エストニア
Triin Laisk & Reedik Mägi（トリイン・ライスク＆リーディック・マギ
米国テネシー州ナッシュビル、ヴァンダービルト大学、生物科学部
アビゲイル・L・ラベーラ＆アントニス・ロカス
ノボノルディスク財団蛋白質研究センター、コペンハーゲン大学、コペンハーゲン、デンマーク
デイビッド・ウェスターガード
デンマーク、コペンハーゲン大学病院フヴィドヴレ、産科・婦人科
デイヴィッド・ウェスターゴー＆ヘンリエット・S・ニールセン
方法と分析、デンマーク統計局、コペンハーゲン、デンマーク
デイビッド・ウェスターガード
ノルウェー科学技術大学公衆衛生・看護学部K.G.イェプセン遺伝疫学センター（ノルウェー、トロンハイム
ベン・ブランプトン、ガン・ヘレン・モーエン、マイケン・E・ガブリエルセン、マッズ・メルバイ、アン・H・スコッグホルト＆クリスティアン・フヴェーム
Statens Serum Institut, コペンハーゲン, デンマーク疫学研究部
ライン・スコット＆ビャルケ・フェーンストラ
ブリストル大学MRC統合疫学ユニット（英国・ブリストル
マリア・C・ボルヘス、デボラ・A・ローラー、レイチェル・M・フレイティー
英国ブリストル大学ブリストル医学部人口健康科学科
マリア・C・ボルヘス、ガン・ヘレン・モーエン、デボラ・A・ローラー
ノルウェー公衆衛生研究所遺伝学・バイオインフォマティクス部、ヘルスデータ・デジタル化部門、オスロ、ノルウェー
オイヴィン・ヘルゲランド＆ボー・ヤコブソン
オックスフォード大学ウェルカム・トラスト・センター・フォー・ヒューマン・ジェネティクス（英国、オックスフォード
アヌバ・マハジャン、マーク・I・マッカーシー＆マーク・I・マッカーシー
インペリアル・カレッジ・ロンドン公衆衛生学部MRC-PHE環境と健康センター疫学・生物統計学科（英国・ロンドン
Matthias Wielscher & Marjo-Riitta Jarvelin（マティアス・ヴィールシャー＆マージョ＝リイタ・ヤルヴェリン
ウィーン医科大学皮膚科、オーストリア、ウィーン
マティアス・ヴィールシャー（Matthias Wielscher
ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部（米国・イリノイ州・シカゴ
フレデリック・リン、オクタビアス・タルボット、ウィリアム・ロウ・ジュニア、デニス・ショルテンス＆ジェフリー・M・ヘイズ
ハーバード大学医学部人口医学科、ハーバード・ピルグリム・ヘルスケア・インスティテュート、マサチューセッツ州ボストン、米国
キャサリン・ブリッグス、エミリー・オーケン、シェリル・L・リファス・シマン＆マリー・フランス・ヒヴェール
ニューカッスル大学医学部・公衆衛生学部、健康・医療・福祉学部（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州キャラハン市
キャロル・A・ワン＆クレイグ・E・ペネル
ハンター医学研究所（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ニューラムトン・ハイツ
キャロル・A・ワン＆クレイグ・E・ペネル
オスロ大学医学部臨床医学研究所、オスロ、ノルウェー
ガン＝ヘレン・モーエン、オーレ・A・アンドレアセン、エリザベス・クヴィグスタッド
クイーンズランド大学ディアマンティーナ研究所、クイーンズランド大学、ウールンガバ、オーストラリア
ガンヘレンモエン
エクセター大学医学部・健康学部生物医学・臨床科学研究所（英国・エクセター市
ロビン・N・ボーモント、ビバリー・M・シールズ、アンドリュー・T・ハッターズリー、レイチェル・M・フレティ
Quantinuum Research LLC（米国ペンシルベニア州ウェイン）。
ジョナサン・P・ブラッドフィールド
フィラデルフィア小児病院（米国ペンシルベニア州、フィラデルフィア市
アビンアブラハム
デンマーク、コペンハーゲン大学病院（Rigshospitalet）、臨床免疫学部門
シッセ・R・オストロウスキー＆エリック・セーレンセン
デンマーク、コペンハーゲン、コペンハーゲン大学、臨床医学部
シッセ・R・オストロウスキー、マッズ・メルビー、オーレ・B・ペデルセン、ヘンリエット・S・ニールセン
南デンマーク大学臨床研究所婦人科・産科研究ユニット（デンマーク・オーデンセ市
エレン A. ノア
オーストラリア精密健康センター、南オーストラリア大学臨床健康科学部、アデレード、オーストラリア
エリナ・ヒッポネン
南オーストラリア保健医療研究所、アデレード、オーストラリア
エリナ・ヒッポネン
米国オハイオ州シンシナティ市シンシナティ小児病院医療センター周産期研究所早産予防センター人間遺伝学部門
Amit Srivastava, Huan Xu, Louis J. Muglia & Ge Zhang
シャーブルック大学病院研究センター（CHUS）、シャーブルック、カナダ、ケベック州
カトリーヌ・アラード
米国オハイオ州クリーブランド、ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部人口・定量健康科学科
スコット・M・ウィリアムズ
テキサス大学医学部産科婦人科、ガルベストン、テキサス州、米国
ラムクマール・メノン
ノルウェー公衆衛生研究所妊活と健康センター（ノルウェー、オスロ
マッズ・メルバイ、ロルブ・T・リー、ペール・マグナス
スタンフォード大学医学部遺伝学教室（米国カリフォルニア州スタンフォード市
マッズ・メルバイ
シェルブルック大学医学部生化学・機能ゲノム学科（カナダ、ケベック州、シェルブルック
ルイジ・ブシャール
カナダ、ケベック州、サグネー、ラック・サン・ジャン、サグネー大学病院、臨床検査医学科。
ルイジ・ブシャール
デンマーク、コーゲ、ニュージーランド大学病院、臨床免疫学部門
オーレ B. ペデルセン
アイスランド大学工学・自然科学部（アイスランド、レイキャビック
ダニエル・F・グドビャーツソン
オーフス大学病院臨床免疫学部門（デンマーク、オーフス
クリスチャン・エリクストラップ
オーフス大学健康学部臨床医学科（デンマーク、オーフス市
クリスチャン・エリクストラップ
ベルゲン大学グローバルパブリックヘルス・プライマリーケア学科（ノルウェー、ベルゲン
ロルブ T. リー
ヘルシンキ大学中央病院産科婦人科、ヘルシンキ、フィンランド
寺門香里（てらもかり
ヘルシンキ大学、ヘルシンキ、フィンランド
寺門香里（てらもかり
オウル大学PEDEGO研究ユニットおよびオウル医学研究センター、オウル、フィンランド
ミッコ・ホールマン
オウル大学病院児童・青年科、オウル、フィンランド
ミッコ・ホールマン
フィラデルフィア小児病院応用ゲノムセンター（米国ペンシルバニア州フィラデルフィア市
ハコンハコン
ペンシルバニア大学ペレルマン医学部小児科（米国・ペンシルバニア州・フィラデルフィア
ホーコン・ハコナソン＆ストルアン・F・A・グラント
フィラデルフィア小児病院人類遺伝学部門、フィラデルフィア、ペンシルベニア州、米国
ハコンハコン
フィラデルフィア小児病院呼吸器科（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア市
ハコンハコン
デンマーク、コペンハーゲン、ステート・セラム研究所
ヘンリック・ウルム
アーケシュフス・ユニバーシティ・ホスピタル小児・思春期医学科（ノルウェー・ローレンスコグ
ラインスレットナー
スイス、ジュネーブ、PBC、母性新生児保健イノベーションズ
マリオ・メリアルディ
アイスランド大学医学部、レイキャビク、アイスランド
Thora Steingrimsdottir、Unnur Thorsteinsdottir、Kari Stefansson。
アイスランド国立大学病院産科婦人科（アイスランド、レイキャビク
Thora Steingrimsdottir
人口、政策、実践グレートオーモンドストリート小児保健研究所、ユニバーシティカレッジロンドン、ロンドン、英国
クリスティン・パワー
ブラッドフォード・ティーチング・ホスピタルズNHSファウンデーション・トラスト、ブラッドフォード・インスティチュート・フォー・ヘルス・リサーチ（英国）。
ジェーン・ウェスト
オールボー大学健康科学技術学部（デンマーク、オールボー市
メッテ・ナイゴール
Bakar Computational Health Sciences InstituteおよびDepartment of Epidemiology and Statistics, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
ジョン・A・カプラ
オスロ大学NORMENTセンター、オスロ、ノルウェー
オーレ・A・アンドレアセン
オスロ大学病院精神保健・中毒部門、オスロ、ノルウェー
オーレ・A・アンドレアセン
空間・機能ゲノミクスセンターフィラデルフィア小児病院（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア市
ストルアン F. A. グラント
フィラデルフィア小児病院人間遺伝学部門および内分泌・糖尿病部門（米国ペンシルバニア州フィラデルフィア市
ストルアン F. A. グラント
ペンシルバニア大学ペレルマン医学部遺伝学科（米国ペンシルバニア州フィラデルフィア市
ストルアン F. A. グラント
オスロ大学病院内分泌・病的肥満・予防医学科（オスロ、ノルウェー
エリザベス・クヴィグスタッド
米国マサチューセッツ州ボストン、マサチューセッツ総合病院糖尿病ユニット
マリー＝フランス・ヒベール
オウル大学医学部ライフコース健康研究センター（フィンランド、オウル
Marjo-Riitta Jarvelin（マージョ＝リィッタ・ヤルヴェリン
オウル大学バイオセンター（フィンランド、オウル、リンナンマア
Marjo-Riitta Jarvelin（マージョ＝リィッタ・ヤルヴェリン
ブルネル大学ロンドン校健康・生命科学部生命科学科（英国・アクスブリッジ市
Marjo-Riitta Jarvelin（マージョ＝リィッタ・ヤルヴェリン
NIHR Bristol Biomedical Research Centre（英国・ブリストル）。
デボラ・A・ローラー
デンマーク、フヴィドヴレ、コペンハーゲン大学病院Rigshospitalet＆フヴィドヴレ病院、首都圏、再発妊娠損失ユニット
ヘンリエット・S・ニールセン
ヴァンダービルト大学医学部バイオメディカル・インフォマティクス学科（米国テネシー州ナッシュビル
Antonis Rokas
バンダービルト遺伝学研究所（バンダービルト大学、ナッシュビル、テネシー州、米国
Antonis Rokas
ノルウェー科学技術大学公衆衛生・看護学部HUNT研究センター（ノルウェー、レヴァンゲル市
Kristian Hveem
ノルウェー、レヴァンゲル、ノルド・トレンデラグ・ホスピタル・トラスト、レヴァンゲル病院、医学部
Kristian Hveem
ノルウェー、ベルゲン、ハウケラン大学病院、チルドレン＆ユースクリニック
Pål Njolstad
ノルウェー、ベルゲン、ハウケラン大学病院、医学遺伝学部門
ステファン・ヨハンソン
コンソシア
早期成長遺伝学コンソーシアム
ポル・ソレ・ナヴァイ
クリストファー・フラットレー（Christopher Flatley
マーク・ヴォーデル
ジョナス・バセリス
, ラインスコット
Øyvind Helgeland
キャロル・A・ワン
, ガン・ヘレン・モーエン
ロビン・N・ボーモント
ジョナサン・P・ブラッドフィールド
エレン A. ノア
エリナ・ヒッポネン
, マッズ・メルバイ
エミリー・オーケン
, Hakon Hakonarson
クリスティン・パワー
, マグナスあたり
ストルアン F. A. グラント
クレイグ・E・ペネル
マリー＝フランス・ヒベール
ジェフリー・M・ヘイズ
Marjo-Riitta Jarvelin（マルヨ＝リィッタ・ヤルヴェリン）。
マーク・I・マッカーシー
デボラ A. ローラー
リーディック・メーギ
ビャルケ・フェーンストラ
Pål Njolstad
ルイ・J・ムグリア
レイチェル・M・フレイティー
, ステファン・ヨハンソン
ゲー・チャン
& Bo Jacobsson
エストニアンバイオバンク研究チーム
トリイン・ライスク
& Reedik Mägi
デンマーク血液ドナー研究ゲノムコンソーシアム
シッセ・R・オストロウスキー
オーレ B. ペデルセン
ダニエル・F・グッドビャートソン
クリスチャン・エリクストラップ
エリック・セーレンセン
アンドリュー・T・ハッターズリー
メッテ・ナイゴール
ウヌル・トルスタインズドッティル
& Kari Stefansson
貢献度
コアワーキンググループは、P.S.-N., C.F., V.S., M.V., J.C., P.N., L.J.M., R.M.F., S.J., G.Z., B.J. で構成され、以下の著者がそれぞれのコホートで解析を実施した： P.S.-N., C.F., M.V., J.C., T.L., A.L.L., A.A., D.W., B.B., L.S., M.C.B., A.M., M.W., F.L., C.B., C.A.W., G.-H.M., R.N.B., J.p.b、 G.T., O.T., G.S., H.X., D.F.G., S.L.R.-S., D.S. B.F. 個々のコホート設計者及び研究責任者にはV.S．J.B., J.J., A.M., M.E.G., E.A.N., E.H., S.M.W., R. Menon, M. Melbye, W.L., L.B., E.O., A.R., R.T.L., K.T.,M.H., H.H.、 B・M・S、L・S、M・メリアルディ、D・S、H・U、C・P、M・N、J・A・C、A・H・S、P・M、O・A・A、U・T、S・F・A・G、E・Q、C・E・P、M・F・H、G・M・H．M.I.M., D.A.L., H.S.N., R.Mägi, K.H., K.S., B.F., L.J.M., R.M.F., S.J., G.Z. and B.J. サンプル採取、表現型判定および/または遺伝子型判定はV. S. によって行われました、 J.B., J.J., ø.h., C.A.W., G.T., M.E.G., S.R.O., D.M., E.A.N., E.H., A.S., C.A., A.T.H、 M・メルバイ、W・L、L・B、E・O、O・B・P、C・E、E・S、K・T、H・U、M・H、T・J、H・H、B・M・S、L・S、T・S、C・P、J・W、A・H・S、P・M．O.A.A., U.T., S.F.A.G., E.Q., C.E.P., M.-F.H., G.M.H., M.-R.J., M.I.M., D.A.L., R. Mägi, K.H., B.F., P.N., L.J.M., G.Z. and B.J.
対応する著者
Pol Solé-NavaisまたはBo Jacobssonに対応する。
倫理に関する宣言
競合する利益
2020年1月現在、A.M.はGenentechの社員であり、Rocheの株式を保有している。本記事で表明された見解は著者のものであり、必ずしもNHS、NIHR、Department of Healthのものではありません。M.I.M.は、ファイザー、ノボノルディスク、ゾーイ・グローバルの諮問委員を務め、メルク、ファイザー、ノボノルディスク、イーライリリーから謝礼を受け取り、Abbvie、アストラゼネカ、ベーリンガーインゲルハイム、イーライリリー、ジャンセン、メルク、ノボノルディスク、ファイザー、ロシュ、サノフィ・アベンティス、セルビア、武田から研究資金を受けています。2019年6月現在、M.I.M.はジェネンテックの従業員であり、ロシュの株式の保有者である。D.A.L.は、国内外の複数の政府および慈善研究基金から、またメドトロニックおよびロシュ・ダイアグノスティックスから、ここで発表するものとは関係のない研究に対して支援を受けています。H.S.は、Ferring Pharmaceuticals、Merck A/S、AstraZenecaおよびCook Medicalから講演料を得た。V.S., G.T., G.S., D.F.G., U.T. および K.S. は、deCODE genetics/Amgen の従業員です。残りの著者は、競合する利害関係を宣言していない。
査読
ピアレビュー情報
Nature Geneticsは、John Perry、Fasil Tekola-Ayele、Heping Zhangがこの作品の査読に貢献したことに感謝します。査読者のレポートがあります。
追加情報
出版社からのコメント Springer Natureは、出版された地図や機関所属の管轄権の主張に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 子宮筋層の異なる細胞タイプおよび全体において陣痛時に発現が異なる遺伝子の妊娠期間のSNP遺伝性濃縮度。
LDスコア回帰を用いて遺伝率を分割し、各細胞タイプおよび全体について遺伝率濃縮度を推定した。陣痛時に発現が異なる遺伝子セット（±100kb）について、細胞タイプごとに別々に、また子宮筋層で発現が異なる遺伝子セット全体についてLDスコア（1000 Genomesプロジェクト第3期のヨーロッパ人個体）を算出しました。各ドットは細胞タイプを表し、X軸は遺伝率の濃縮度、Y軸は両側検定の-log10(P-value)を示している。より大きなドットは、多重比較のためのボンフェローニ補正後の有意な遺伝性濃縮を示す（つまり、細胞タイプの数；P値＜0.05/15）。異なる細胞型濃縮のP値の比較に関する注意事項は、Online Methodsを参照。
Extended Data 図2 各インデックスSNPについて、母体効果、胎児効果、および胎児効果を有する確率を表す三元プロット。
各インデックスSNPの全確率の合計は1であり、線は属する軸によって色分けされている。横線（緑）上の点はすべて「胎児のみの効果」の確率が同じ、三角形の右辺に平行な線（黄）上の点は「母体のみの効果」の確率が同じ、三角形の左辺に平行な線（黒）は「母体および胎児の効果」の確率が同じであるとする。確率は、親の伝達対立遺伝子と非伝達対立遺伝子の効果量と標準誤差の推定値を用いたガウス混合モデルのクラスタリングを用いて求めた（n = 136,833 parent-offsprings）. 5つの異なるクラスターが確認されたが、胎児効果は2つのグループ（親由来と親由来に依存しない）に、母体と胎児の効果も2つのグループ（母体と胎児の方向が同じか反対）に分解された。この図では、「胎児のみの効果」の確率は胎児効果のある2つのグループの合計、「母体と胎児の効果」は母体と胎児の効果のある2つのクラスターの確率の合計である。
Extended Data 図3 ADCY5遺伝子座におけるUK BiobankとFinnGenの妊娠期間に対する母体効果（緑）と出生体重に対する胎児効果（黄）と他の表現型の間の共局在性。
妊娠期間に関する母体効果（rs28654158）と出生体重に関する胎児のみの効果（rs11708067）とUK BiobankとFinnGenからの形質との共局在の事後確率。共局在の事後確率が0.01以上の形質のみをプロットし、事後確率が>0.5の場合のみ名前を表示する。妊娠期間に関する母体遺伝子座はrs28654158（±1.5Mb）、出生体重に関する胎児遺伝子座はrs11708067（±1.5Mb）あたりに中心があった。
Extended Data Fig. 4 テストステロン値（女性）と妊娠期間に対する母親の影響との関連。
テストステロン（nmol/L）（x軸、SHBGとは無関係、n = 230,454）の妊娠期間（日）（y軸、母親効果、n = 195,555）に対する影響についての2標本メンデルランダム化解析の散布図である。各ドットは、テストステロンに関連するSNPの1つを表す。水平および垂直のエラーバーは、95％CIを表す。灰色の線は逆分散重み付け法の推定値、灰色の破線はMR-Eggerの推定値を表す。
補足情報
補足情報
補足説明および補足図1-16。
報告書の概要
ピアレビューファイル
補足表1
補足表1～17
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Solé-Navais, P., Flatley, C., Steinthorsdottir, V. et al. 分娩のタイミングに対する遺伝的影響と胎児の出生体重との関連性. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01343-9
引用元：ダウンロード
2022年5月04日受領
2023年2月22日受理
2023年4月3日発行
DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-023-01343-9
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ネイチャー・ジェネティクス（Nat Genet） ISSN 1546-1718（オンライン） ISSN 1061-4036（プリント版）
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