アステル依存性の非小胞輸送が食事性コレステロールの取り込みを促進する

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サイエンスサイエンス

VOL. 382, NO. 6671
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研究論文
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アステル依存性の非小胞輸送が食事性コレステロールの取り込みを促進する
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf0966


ALESSANDRA FERRARI HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-7354-9895, EMILY WHANG HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-0704-6178, [...], AND PETER TONTONOZ HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-1259-0477 +25著者情報&所属
科学
10 11月 2023
382巻 6671号
DOI: 10.1126/science.adf0966
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編集者の要約
食事から摂取されたコレステロールの腸管吸収は、血中コレステロール濃度に大きな影響を及ぼし、心血管と代謝の健康に重要な役割を果たしている。このプロセスはニーマン・ピックC1ライク1タンパク質から始まることはすでに知られていたが、今回Ferrariらは、腸からのコレステロール取り込みに関与する後続のステップを同定した。特に、Aster-BとAster-Cと呼ばれるタンパク質が、コレステロールが腸の細胞外から小胞体に取り込まれ、そこでさらに処理されるのに必要であることを突き止めた。この経路は、アスタータンパク質の低分子阻害剤で標的とすることが可能であり、コレステロールの摂取量を低下させる薬理学的アプローチの可能性を示唆している。-エフゲニヤ・ヌシノビッチ
構造化アブストラクト
はじめに
高コレステロール血症は心血管疾患の主要な危険因子である。小腸は食事からのコレステロール吸収の門番であり、脂質低下療法の標的として扱いやすい。コレステロール低下薬エゼチミブ（EZ）の標的であるNiemann-Pick C1 Like 1（NPC1L1）は、腸管内腔から腸細胞の先端形質膜（PM）への食事性コレステロールの沈着を促進する。その後、コレステロールは小胞体へと移動し、そこでACAT2によってエステル化される。コレステロールエステルはカイロミクロンにパッケージされ、循環系に放出され、組織に運ばれる。しかしながら、コレステロールがどのようにして腸細胞の刷子縁から小胞体へと移動するのかは、長年の疑問であった。
根拠
先行研究では、おそらくNPC1L1が関与しているであろうエンドソーム経路が、コレステロールの腸細胞への移動に寄与している可能性が提唱されている。しかしながら、非小胞体経路の関与については検証されていない。Asterタンパク質はERに常駐する非小胞体トランスポーターであり、コレステロールと結合し、PM-ER接触部位を形成することにより、PMからのコレステロールの除去を促進する。我々は、細胞アッセイ、腸管培養、構造生物学、および遺伝子改変マウスモデルを用いて、腸の生理学と全身のコレステロールホメオスタシスにおけるアスターの役割に取り組んだ。
結果
我々は、マウスにコレステロールを経口投与すると、Aster-Bが小腸の腸管細胞の刷子縁に移動することを発見した。Aster-BとAster-Cは小腸で発現していることから、両タンパク質の遺伝子欠損マウスを作製した。NPC1L1が存在するにもかかわらず、腸管細胞におけるAster依存性の非小胞体コレステロール輸送が失われると、食事性コレステロールの吸収が阻害された。我々は腸管培養を用いて、アステルの欠失が腸細胞のPMにALOD4結合可能なコレステロールの蓄積を引き起こし、コレステロールのERへの移動が障害されていることを示した。アステル欠損マウスは、コレステロールエステル形成の減少や、de novoコレステロール合成のためのSREBP2転写プログラムの活性化など、ERコレステロール枯渇の証拠も示した。Aster欠損マウスはコレステロールエステルが欠乏したカイロミクロンを産生し、食餌誘発高コレステロール血症から保護された。Aster-BとAster-CはともにEZと結合し、我々はAster-C-EZ複合体の結晶構造を1.6Åの分解能で決定した。この観察に基づき、アスターとNPC1L1との協力の可能性を検討した。その結果、NPC1L1が、食餌由来のコレステロールでブラシボーダーを飽和させることによって、アスターが腸細胞の先端PMにリクルートされるのに必要であることが示された。NPC1L1の下流で作用するアスターは、NPC1L1によって沈着したコレステロールを腸管小胞に移動させるのに必要であった。最後に、低分子のアスター阻害剤AI-3dは、マウスおよびヒトの腸管のPMに利用可能なコレステロールの蓄積を引き起こし、マウスの食事性コレステロール吸収を低下させた。
結論
アスターとNPC1L1は、食餌性コレステロールの取り込みにおいて、連続的で重複しない機能を果たす。PMにおけるNPC1L1の作用の下流の非小胞体コレステロール輸送機構は、腸細胞におけるコレステロールの移動に重要であり、全身のステロールホメオスタシスに寄与している。これらの知見は、アスター経路が食事性脂質吸収の生理学的に重要な決定因子であり、薬理学的に標的となりうることを強調している。

アスターは腸細胞における食事性コレステロールの細胞内移動を促進する。
NPC1L1は、食餌性コレステロールのブラシボーダーへの沈着を仲介し、アスターをPM-ER接触部位形成に動員する。アスターはその後、コレステロールの小胞体への非小胞体移動とエステル化を促進する。アスターを欠損させると、小胞体ステロールの枯渇、SREBP2の活性化、コレステロールエステルの欠乏したカイロミクロンの産生が起こり、全身のコレステロール負荷が減少する。[図はBioRenderで作成］
概要
腸管吸収は全身のコレステロールホメオスタシスの重要な一因である。Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1)は食事性コレステロールの取り込みの初期段階を補助するが、NPC1L1の下流でコレステロールがどのように移動するかは不明である。我々は、Aster-BとAster-Cが腸細胞における非小胞体コレステロールの移動に重要であることを示した。NPC1L1を欠損させると、細胞膜コレステロールへのアクセスが減少し、アスターが腸管ブラシボーダーに動員されなくなる。アスターを欠損した腸細胞はPMコレステロールを蓄積し、小胞体コレステロールの枯渇を示す。アスター欠損マウスはコレステロールの吸収が阻害され、食餌誘導性高コレステロール血症から保護される。最後に、コレステロールの取り込みを操作するために、低分子阻害剤を用いてアスター経路を標的とすることができる。これらの知見は、アスター経路が食事性脂質吸収における生理学的に重要で、薬理学的に扱いやすいノードであることを明らかにした。
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参考文献と注釈
1
P. Xie, H. Zhu, L. Jia, Y. Ma, W. Tang, Y. Wang, B. Xue, H. Shi, L. Yu, Genetic demonstration of intestinal NPC1L1 as a major determinant of hepatic cholesterol and blood atherogenic lipoprotein levels. Atherosclerosis 237, 609-617 (2014).
クロスリファレンス
PUBMED
ISI
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2
C. M. Mansbach, S. A. Siddiqi, The biogenesis of chylomicrons. Annu. Rev. Physiol. 72, 315-333 (2010).
クロスリファレンス
パブコメ
ISI
Google SCHOLAR
3
K. ACAT2欠損マウスにおける食事誘発性高コレステロール血症および胆石形成に対する抵抗性。Nat. Med. 6, 1341-1347 (2000).
クロスリファレンス
公開情報
ISI
Google SCHOLAR
4
T. ACAT2によるコレステロールのエステル化は効率的な腸管コレステロール吸収に必須である： 胸部リンパ管カニュレーションによる証拠。J. Lipid Res. 53, 95-104 (2012).
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