周縁から中心へ：自然免疫における50年の進歩

2024年4月26日 16:09

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レビュー|2024年4月25日、187巻、9号、P2030-2051

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周縁から中心へ：自然免疫における50年の進歩

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00352-0

スーザン・カーペンター
ルーク・A・J・オニール
オープンアクセスDOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.036

要旨
免疫学の過去50年の間に、コペルニクス的な革命のようなことが起こった。長い間、免疫学者は主に適応免疫と呼ばれる、リンパ球の極めて特異的な活動を伴う免疫について研究してきた。しかし、もう一方の免疫、いわゆる「自然免疫」は軽視されてきた。Cell誌の創刊50周年を記念して、我々は自然免疫のプロセスと構成要素について概説し、この分野の現代的状況につながる重要な貢献をたどった。自然免疫は、生体の防御や恒常性、病理を研究するすべての人々にとって、適応免疫と並んで関心の中心となっている。自然免疫レセプターとその下流のシグナルを標的とした治療が、感染症や炎症性疾患、癌に対して大きな期待を抱かせる時代に突入している。
はじめに
生得的」とは、生まれつき持っているものと定義されるが、免疫の文脈では、生物の誕生当初から存在し、感染症の過程で遺伝子の再配列を受けない免疫系の部分を指す言葉として使われてきた。これは歴史的に、「適応免疫」という用語と対照的である。適応免疫とは、リンパ球として知られる、遺伝子の再配列を受けて「適応」し、身体への脅威に対処する特殊な免疫細胞によって行われるプロセスを指す。適応免疫では、免疫系はB細胞やT細胞と呼ばれるリンパ球のクローンを増殖させることで、侵入してきた病原体に対応する。ワクチンもまた、抗原特異的なT細胞やB細胞の増殖を制御された安全な方法で促進し、後に感染が起こった場合に免疫系が迅速に反応できるようにしておくことで、このような働きをするのである。免疫」という言葉そのものが、このような適応能力のことを指しており、ラテン語の「immunis」（さらなる感染から「免れる」という意味）に由来している。
現在では、病原体に対する身体の防御には、リンパ球以外にも多くの細胞や因子が関与していることがわかっており、これらは一般に "自然免疫 "という言葉でまとめられている。しかし、いわゆる自然免疫の過程で、骨髄系細胞には、主にエピジェネティックな、別個のタイプの記憶が生じることがある1。これは、骨髄系細胞の記憶を真性のリンパ球の記憶と区別するために、"訓練された免疫 "と呼ばれている（囲み記事1参照）。このため、一般に白血球として知られるすべての白血球が免疫反応において役割を担っており、リンパ球が適応免疫を、骨髄球が自然免疫を担っていることを認識する必要がある。用語が単純化されすぎているように見えるのは、1974年当時、自然免疫の構成要素が粗雑で専門化されていないように見えたことを反映している。抗体やその後のT細胞レセプターで明らかになりつつあった特異性とは異なり、自然免疫因子は、その防御効果においてはるかに広範であり、1つの病原体や抗原に特異的ではなかった。自然免疫因子には、皮膚や粘膜上皮のバリア機能（多くの種類の微生物が組織に侵入するのを防ぐ）や、侵入してきた生物を捕捉する粘液、細菌を分解する体液中のリゾチーム、胃の酸性度などの物質が関与している。1970年代に注目された自然免疫の最も洗練された構成要素は補体であった。補体は細菌や抗原抗体複合体に反応して活性化される一連のタンパク質で、細菌を溶解する。
ボックス1
補体のルーツは自然免疫の分野のごく初期にまでさかのぼるが、近年再び関心が高まっている。補体系の経路には、古典経路、代替経路、レクチン経路の3つがある。補体系の構成成分は肝臓で産生され、血液を介して運ばれてくる病原体の検出、炎症の活性化、そしてクリアランスに関与する（Trouw and Daha4とWestら5で総説）。最近、いわゆる "コンプローゾーム "が報告され、補体系の基本的な機能に再びスポットライトが当てられるようになった。コンプローソームは補体系の細胞内成分を表し、代謝、細胞生存、遺伝子制御など、免疫系の細胞内の基本的にすべての生理的過程に関与している6。例えば、単球やマクロファージにおけるC3やC5の細胞内発現は、インターロイキン（IL）-1βの産生に関与している7,8。ここ1年で、このシステムに関する新たな知見を提供する2つの研究がCell誌に発表された。Desaiらによる最初の研究では、補体のC5a成分が、真菌感染時の貪食細胞の生存とエフェクター機能の促進において、いかに重要な役割を果たしているかが示されている9。彼らは、腸の細胞が局所的に補体成分C3を産生することを示し、それが侵入微生物から身を守ると同時に、常在微生物を保存し、健康な腸を維持することを示している10。補体系が発見されたのは1世紀以上も前のことであり、その制御特性についてはまだ解明されたばかりである。この研究は、私たちが知っていることの全体像を評価し、再評価し、文脈に当てはめ、自然免疫系の複雑さについてまだ学ばなければならないことを評価することの重要性を強調している。
自然免疫の黎明期、炎症に関心を持つ生物学者たちは、補体系以外の複雑な構成要素やプロセスを明らかにし始めた。宿主防御における好中球の役割は、ニコチンアミン・アデニン・ジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼによる呼吸バーストが殺菌的な過酸化水素産生につながるという記述も含め、定義されていた11。1980年代以降、サイトカインと呼ばれる細胞間メッセンジャー分子が数多く報告されるようになり、その中には炎症性サイトカインであるIL-1や腫瘍壊死因子（TNF）12が含まれ、これらは核内因子（NF）-κBなどの転写因子を介して標的細胞の炎症性遺伝子発現を著しく増加させることが示された13。サイトカインの名称は一般的に説明的で、ILは "between "のinterを意味し、leukinは白血球を意味する。感染部位に免疫細胞を引き寄せる走化性サイトカインであるケモカインも、同様に標準化された番号で命名される。重要なことは、サイトカインがマクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞から適応細胞への重要なリンクであり、骨髄系細胞からのメッセージがT細胞の特定のサブセットの分化と抗病原菌エフェクター機能の両方を促進することが判明したことである14。
真の「自然免疫革命」は1989年頃、チャールズ・ジェインウェイ（Charles Janeway）が「パターン認識受容体」（pattern recognition receptors, PRRs）と呼ぶものの存在を仮定したことから始まった。この受容体タンパク質は「病原体関連分子パターン」（patogen-associated molecular patterns, PAMPs）を認識する受容体タンパク質と定義され、基本的には宿主生物のタンパク質が、通常存在しない分子群を検出し、感染を示唆するシステムである15。PRRとPAMPという用語は、現在では免疫学の辞書にしっかりと組み込まれており、多種多様な宿主レセプターと病原体関連因子を指している（表1参照）。1989年に書いた論文の中で、ジェインウェイは "漸近点（asymptote）に近づいている "という言葉を使い、免疫学者が適応免疫にのみ関心を持つならば、免疫系に関する知識は漸近点あるいは限界に達するだろうと述べた。この言葉は、多くの免疫学者がPRRとその働き方を求めて自然免疫の研究へと移行していく中で、ある種の決起集会のような役割を果たした。ジェインウェイはまた、免疫学者はアジュバントがどのように作用するのか知らなかったと述べている。単に抗原タンパク質を動物に注射して抗体を増やしても、強い免疫反応は起こらないことは何十年も前から知られていた。完全フロイントアジュバント（熱で殺したマイコバクテリアをパラフィンオイルに溶かしたもの）やミョウバン（水酸化アルミニウム）のようなものを抗原と併用しないと強い反応は得られないが、その理由は誰も知らなかった。PRRとPAMPsが同定されたことで、アジュバント中の微生物成分がどのように免疫応答を刺激するかが明らかになり始めた。しかし、ミョウバンのような非微生物アジュバントがなぜ同様の効果を示すのだろうか？
表1病原体認識受容体のファミリー
受容体局在リガンド機能参考文献
C型レクチン受容体
デクチン1および2 細胞表面 B-グルカンおよびa-マンナン真菌の特異的成分の認識竹内・明16
Mincle細胞表面スプライソソーム関連タンパク質130（SAP130）とマラセチア（真菌） SAP130は壊死細胞から放出されるU2 snRNPの構成成分であり、Mincleを活性化する Takeuchi and Akira16とYamasaki et al.17
DC-SIGNの細胞表面マンノースオリゴ糖またはフコース含有ルイス型抗原は、細胞接着受容体としての機能に加えて、微生物に対するPRRとしても機能する。
インフラマソーム
AIM2 サイトゾル dsDNAがDNAを認識した後、下流でIL-1とIL-18の放出を活性化し、ガスダーミンを切断 Barnett et al.19
カスパーゼ-4、-5、-11 サイトゾル LPSと酸化1-パルミトイル-2-アラキドノイル-snglyero-3-ホスホリルコリン（oxPAPC）はIL-1とIL-18の放出を活性化し、ガスダミンを切断する Barnett et al.19
NLRP1 サイトゾル炭疽菌致死因子およびウイルスdsRNAは、IL-1およびIL-18の放出を活性化し、ガスダミンを切断する Bauernfeindら20およびBoydenとDietrich21
NLRP3細胞質イオンフラックス、オルガネラ機能障害、核酸はIL-1とIL-18の放出を活性化し、ガスダーマンを切断する Barnettら19、MorettiとBlander22、Swansonら23、SharmaとKanneganti24
NLRP6細胞質リポテイコ酸（LTA）とウイルスRNAはIL-1とIL-18の放出を活性化し、ガスダーミンを切断する。
ピリンサイトゾールはRhoA GTPaseの不活性化に応答し、IL-1およびIL-18の放出とガスダーミンの切断を活性化する Richardsら26およびThe International FMF Consortium27。
核酸センサー
cGAS細胞質および核 dsDNAは糖リン酸骨格を介してDNAのBフォームを認識する Sunら28
(2′-5′)-オリゴアデニル酸合成酵素(OAS) サイトゾルウイルスdsRNAと結合・切断し、感染細胞の細胞死を誘導する Schwartz and Conn29
二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ(PKR) サイトゾル dsRNAは真核生物の翻訳開始因子2a(eIF2a)を不活性化し、ウイルスおよび細胞のタンパク質産生を阻害する。
RIG-I サイトゾル 5′-三リン酸化RNAと短鎖dsRNAはウイルスRNA上のユニークな構造を認識する Takeuchi and Akira16
IFI16 サイトゾルおよび核 DNA に応答し、IFN を誘導 Unterholzner et al.31
MDA-5細胞質長鎖二本鎖RNAが1型IFNを活性化 - NOD様受容体
NOD様受容体
NOD1 サイトゾル D-γ-Glu-mDAP（iE-DAP）グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌竹内・明16
NOD2 サイトゾルムラミルジペプチド（MDP）グラム陰性菌、グラム陽性菌竹内、明16
Toll様受容体
TLR2/6 細胞表面細菌リポタンパク質 (Pam2CSK4)、リポテイコ酸、アラビノマンナン、ザイモサン、細孔タンパク質は、細菌、真菌、マイコバクテリウムの様々なリガンドを認識する Takeuchi and Akira16
TLR3エンドソームのdsRNA（polyI:C）は、ウイルス由来の二本鎖RNAを認識し反応する Alexopoulouら32
TLR4 細胞表面膜およびエンドソームのリポ多糖（LPS）認識グラム陰性菌由来LPSの認識 Takeuchi and Akira16
TLR5 細胞表面膜フラジェリン細菌フラジェリンの認識 Hayashi et al.33
TLR7 エンドソーム ssRNA ウイルス核酸認識 Heilら34、Dieboldら35、Lundら36
TLR8 エンドソーム ssRNA ウイルス核酸認識 Heil ら 34
TLR9エンドソームの非メチル化CpGは、非メチル化CpGの認識を通じて自己と非自己を区別することができる。
HIV由来のTLR10（ヒトのみ）細胞膜Gp41タンパク質は、MyD88を阻害し、IL-1Rαの産生を活性化する。
マクロファージ、肝臓、腎臓、膀胱上皮細胞に発現し、尿路病原細菌に応答して NF-κB を活性化する。
TLR12（マウスのみ）細胞表面膜結合プロフィリンとTLR11の組み合わせは、形質細胞DCにおいてプロフィリンに応答してIL-12とIFN-αを誘導する。
TLR13（マウスのみ）細胞表面膜の細菌23SリボソームRNA 23S rRNAがTLR13を活性化し、IL-1bや他の炎症性サイトカインの産生につながる Oldenburgら42 Li and Chen43およびHidmarkら44
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この答えは、免疫系が実際に反応するのは危険であるという、自然免疫学の先駆者であるポリー・マツィンガー（Polly Matzinger）により提唱された考えに関係している。PRRは危険センサーであり、"危険 "は微生物産物（すなわちPAMPs）や、炎症生物学者が何十年も研究してきた損傷組織の産物の形で現れることが判明した。これらは危険／損傷関連分子パターン（DAMPs）と呼ばれるようになり、今日、PAMPs、DAMPs、および自然免疫受容体のリガンドとして機能する他の同様の分子群は、免疫における中心的な概念となっている。
そのため1990年代までには、Toll様受容体（TLR）46,47に始まる複数のPRRの記述によって、免疫学が大きく進歩する場面が整えられた、 48,49,50,51、C型レクチン受容体（CLR）52、RIG-I様受容体（RLR）53,54、AIM2様受容体（ALR）55、環状GMP-AMP（cGAMP）合成酵素（cGAS）28などが発見された56（図1および2）。その中には、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫に対する複数の抗菌プロセスを促進するものもあり、骨髄系細胞からリンパ球への抗原提示という重要なプロセスを促進するものも含まれている。
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図1過去50年間の自然免疫における主な発見
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図2分子パターンは異なる感知経路を介して様々な細胞応答を引き起こす
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これらのシグナル伝達カスケードの一時的な活性化は感染防御に重要であるが、これらの経路の持続的な活性化は有害であり、自己免疫疾患や自己炎症疾患と関連している。免疫学の分子的・細胞的要因の解明が進んだことで、臨床面でも大きな進歩がもたらされ、特に様々な自己免疫疾患や自己炎症性疾患におけるサイトカインの標的化において、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎などの一般的な疾患において、何百万人もの患者が恩恵を受けている57。
この総説では、過去50年間に明らかにされた自然免疫の主な特徴について、一般の読者を念頭に置いて述べる。先駆的研究の多くはCell誌に掲載されたものである。また、これらのプロセスを標的とすることが、さらなる治療の進歩につながるかどうかについても推測する。多くの点で、この分野はまだ発展途上であり、これらの経路における制御の複雑さ、特にエピジェネティックな制御について学ぶべきことは多い。また、自然免疫の力を調節することで、ワクチン開発や感染症・自己免疫疾患に対するより効果的な治療法を開発することもまだできていない。
PRRのファミリー
PRRはゲノム内にコードされており、体細胞組み換えを受けるリンパ球レセプターとは異なる。これらの生殖細胞系列にコードされたレセプターは、細菌や真菌の細胞壁の構成成分など、微生物にとって重要かつ特異的な保存された成分を認識し、自己と病原体のカテゴリーを識別したり、細胞損傷を引き起こしたりする。PRRファミリーの概要を表1に示す。これらのレセプターが活性化されると、複雑なシグナル伝達経路が開始され、その結果、炎症性サイトカインや抗ウイルス遺伝子が産生される58。これらのシグナルはまた、樹状細胞の成熟を誘発し、共刺激分子を誘導し、抗原提示を増加させる。PRRは細胞内の様々な場所で発現しているため、刺激が細胞表面、細胞内コンパートメント、細胞質、核のいずれから来たかという情報を伝達する。マクロファージや樹状細胞などの自然免疫系の細胞は、PRRの活性化によって劇的な変化を遂げ、上皮細胞や内皮細胞などの非骨髄系細胞は、宿主防御に関連する形でPAMPsやDAMPsに応答することが次第に理解されつつある60,61。PRRを発現する細胞は成熟し、サイトカインを産生する。PRRは貪食に関与し、多数の細胞死経路を引き起こし、オプソニン化、補体活性化、適応免疫活性化など、免疫応答の他の部門に影響を与える。自然免疫応答の進化的多様性については、囲み記事2を参照されたい。ここでは、細胞表面から細胞質までの認識経路をカバーし、過去50年間に自然免疫に大きな洞察をもたらしたPRRの3つのカテゴリーに焦点を当てる。
ボックス2
TLR
TLRは1型膜貫通糖タンパク質であり、リガンド結合に必要な細胞外のロイシンリッチリピート（LRR）モチーフと、下流のシグナル伝達に必要な細胞質内のToll-IL-1受容体（IL-1R）抵抗性（TIR）相同性ドメインによって構造的に特徴づけられる16。現在までに、ヒトゲノムには10個のTLR（TLR1-10）、マウスには13個のTLR（TLR1-13）が同定されているが、TLR10は配列中にストップコドンが存在するため、マウスでは機能しない。表1に概略を示すように、各TLRは固有のPAMPsによってトリガーされる。TLR1、2、4、5は細胞表面に局在し、TLR3、7、8、9は核酸感知に関与し、細胞内コンパートメントに存在する16。
ヒトとマウスにおけるこの受容体ファミリーの発見を説明し始めるには、まずIL-1Rタイプ1（IL-1R1）に関する初期の研究と、ショウジョウバエにおけるタンパク質Tollの最初の発見を取り上げなければならない。1980年代に多くの研究室が、多面的炎症性サイトカインIL-1が、T細胞活性化の重要な制御因子であり、肝臓におけるC反応性タンパク質のようなタンパク質の誘導を伴う急性期反応に加えて、発熱の誘導因子であることを明らかにした62。IL-1の受容体であるIL-1R1をコードする遺伝子は1988年に初めてクローニングされたが、不思議なことに、予測された配列にはその作用機序を示す認識可能なモチーフが含まれていなかった。興味深いことに、タンパク質が「二重の仕事」を持ち、少なくともショウジョウバエにおいては、免疫系内のプロセスに加え、発生プロセスにおいても重要な役割を果たすことがあるというパターンが、時間の経過とともに明らかになってきた。ショウジョウバエのTollレセプターはリガンドSpätzleに結合し、Tubeと呼ばれるアダプタータンパク質を介してシグナル伝達を行い、その結果キナーゼPelleが活性化され、それに続いてNF-κB転写因子ファミリーメンバーであるDorsalが活性化されるが、これはCactusというタンパク質によって抑制される。一方、1994年、バーバラ・ベーカーらは、タバコ植物にタバコモザイクウイルスに対する抵抗性を付与するNタンパク質について報告した。Toll、IL-1R1、そして病気抵抗性タンパク質であるNタンパク質間の相同性から、「TIR」ドメインという言葉を作ったのはバーバラ・ベイカーである。Tollの機能喪失変異体をハエで作製したところ、これらのハエは真菌感染症に非常に罹患しやすいが、グラム陰性細菌感染症には抵抗性であることに研究者たちは驚いた67。真菌感染によってToll経路が活性化されると、NF-κBファミリーメンバーであるショウジョウバエ免疫因子（DIF）の下流で抗菌ペプチドであるドロソマイシンの産生が誘導される一方、ジプテリシンはグラム陰性菌感染に応答してハエで産生される抗菌ペプチドであり、免疫不全（IMD）経路を介してシグナルが伝達されることが判明した68,69,70,71。
バイオインフォマティクス解析の結果、TIRドメインを持つ哺乳類タンパク質がさらに発見され、TLRファミリーの記述につながった。TLRファミリーはすべてTIRドメインを持つが、免疫グロブリンドメインを持つIL-1R1とは異なり、LRRを持つ。TLR4はTollの哺乳類ホモログとして最初に同定された。Medzhitovらは、TLR4の活性型が共刺激分子B7（cluster of differentiation 80 [CD80]）の発現を誘導することができることを初めて示したが、これは自然免疫受容体からT細胞の活性化につながる重要な発見であった46。この研究の後、遺伝子マウスモデルによって、TLR4がグラム陰性細菌産物で敗血症の原因となるリポ多糖（LPS）に対する重要な受容体であることが同定された。このミスセンス変異がTLR4遺伝子（以前はLpsd遺伝子と呼ばれていた）のエクソン3にあることを突き止めたのは、ボイトラー研究所の研究であった47。ジュール・ホフマンとブルース・ボイトラーは、それぞれ、ハエの生得的センサーとしてのTollと、マウスのLPSに対する受容体としてのTLR4を明らかにした功績により、2011年にノーベル医学賞を受賞した47,67。1999年、アキラ研究室はTLR4欠損マウスまたはノックアウト（KO）マウスを開発し、LPSに反応しないことを明らかにした。しかし、LPS致死における重要な側面のひとつは、LPSがカスパーゼ-11を誘導し、カスパーゼ-1を介してパイロプトーシスと呼ばれる細胞死の一種を促進することが発見されたことである（後述）。したがって、マウスの致死に関するTLR4の主な作用は、LPSの作用を媒介するカスパーゼ-11を誘導することである。
TLRシグナル伝達
TLRファミリーメンバーは同様の交差する経路を通じてシグナルを伝達するが、TLR4は最もよく研究されているファミリーメンバーであるため、ここではTLR4に焦点を当てる。TLR4は細胞外のN末端にあるLRR配列と、細胞膜の内側にあり、下流のシグナル伝達カスケードの基盤を形成するTIRシグナル伝達ドメインから構成されている。LPS4は単独でLPSを認識するのではなく、ミセル中でLPSに結合するLPS結合タンパク質（LBP）を含む多くの共受容体とともに働き、別の共受容体CD14との相互作用を可能にする（Pålsson-McDermott and O'Neill77に総説あり）。CD14はLPSに対する感受性を1,000倍以上高め78、細胞表面でMD2やTLR4と複合体を形成する。LPS内の6本の脂質鎖のうち5本がMD2の疎水性ポケット内に埋まり、二量体化した複合体を橋渡しして「m」構造を形成する。TLR4は複数のアダプタータンパク質と相互作用する能力を持つため、TLRの中で最も複雑な下流シグナル伝達を行う。1997年、骨髄分化一次応答タンパク質88 （MyD88）がIL-1R1の下流でシグナルを伝達し、NF-κBを活性化することが示された81,82。TLR4シグナリングの場合、MyD88はアダプタータンパク質MyD88 adaptor-like (MAL; TIRドメイン含有タンパク質、TIRAPとしても知られる)と共に機能してNF-κBを駆動する。TNF受容体関連因子6(TRAF6)は、複合体にリクルートされるユビキチンリガーゼであり、K63ユビキチン鎖の形成を開始し、トランスフォーミング増殖因子(TGF)B活性化キナーゼ1(TAK1)とTAK結合タンパク質(TAB2と3)のリクルートのための足場を形成する。 87 次に、B細胞インヒビター、α（IκBα）キナーゼ複合体の核内因子κライトポリペプチド遺伝子エンハンサーがリン酸化により活性化され、K48に結合したユビキチン化と分解を受け、NF-κBを放出し、核に転移して炎症性遺伝子を活性化する80,88。ほとんどのTLRは同様のMyD88依存性シグナル伝達経路を用いるが、TLR4は、アダプタータンパク質であるTIRドメイン含有アダプター誘導インターフェロン（IFN）-β（TRIF）およびTRIF関連アダプター分子（TRAM）とも並行して関与するという点でユニークである。 89,90,91 下流のシグナルとしては、TRAF3があり、核内因子κBキナーゼサブユニットε-IKKε/TANK結合キナーゼ（TBK1）をリクルートし、TBK1はIFN制御因子3（IRF3）をリン酸化し活性化する。アダプタータンパク質の関与の下流で形成されるこれらの高次複合体は、「マイドソーム（Mydosome）」と「トリフォソーム（Triffosome）」複合体と呼ばれることがあり、超分子組織化センター（SMOC）として働き、これらのシグナル伝達事象を促進する87。MyD88のシグナル伝達は細胞膜で起こるが、トリフォソームの活性化には、受容体複合体のエンドサイトーシスと、それに続く細胞のエンドソームコンパートメントからの活性化が必要である93。
TLR4の活性化は、マクロファージの代謝を大きく変化させ、解糖を亢進させ、好気的解糖への移行とミトコンドリア代謝の変化を意味する「ワールブルグ効果」と呼ばれるものを促進することが示されている94。解糖を阻害すると主要な炎症性サイトカインIL-1βの産生が減少するため、これはLPSに対するマクロファージ応答にとって重要である94。このプロセスには解糖系酵素であるピルビン酸キナーゼアイソザイムM2（PKM2）の二量体化が必要であり、PKM2は核に移動し、解糖系酵素をコードする遺伝子を含むHIF-1α依存性遺伝子の発現を促進するが、IL-1β自体の発現も促進する95。LPSはまた、クレブスサイクル酵素フマル酸ヒドラターゼの抑制を介して、フマル酸産生を増加させることが示されている97。これはミトコンドリア膜電位の上昇を介してミトコンドリアを撹乱し、ミトコンドリア二本鎖RNA（dsRNA）の放出につながり、RNAセンサーであるレチノイン酸誘導性遺伝子-I（RIG-I）とメラノーマ分化関連タンパク質5（MDA-5）によって検出され、IFN-βの発現を促進する。最後に、LPSはIrg-1遺伝子にコードされるアコニテート脱炭酸酵素-1の発現を増加させることも示されている。この酵素は、アコニテートをイタコン酸に変換する。イタコン酸は、炎症性マクロファージを制限する作用があり、幅広い抗炎症作用を持つ98。これらの研究は、2013年から本格的に始まったイムノメタボリズムの分野に貢献した（Day and O'Neill99とPeace et al.100に総説あり）。自然免疫におけるイムノメタボリズムの複雑さについては、さらなる研究が必要である。多種多様な代謝産物がダイナミックに変化しており、免疫細胞のエフェクター機能の制御におけるそれらの役割を解明する取り組みは、まだ始まったばかりである。
これらの発見はすべて、およそ20年の間に起こったものであり、分子免疫学の勝利である。TLRの複雑さが明らかになるにつれ、この分野の私たちの多くがまだ頭を悩ませていた頃、他のPRRが登場し、さらに視野が広がった。
インフラマソームの発見
自然免疫の中で、過去20年ほどの間に熱狂的な動きが見られた2つ目の分野は、インフラマソーム（inflammasome）に関するものである。「炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18の活性化に重要な役割を果たすとともに、パイロプトーシスと呼ばれる炎症性の細胞死を仲介するガスデルミンファミリータンパク質を処理する。101。ここでは、この分野の概要を簡単に説明し、より詳細な説明については、以下の総説を参照されたい。有力なPRRファミリーの一つは、ヌクレオチド結合ドメイン（NBD）、LRR含有（NLR）タンパク質ファミリーである。N末端にピリンドメイン（PYD）を持つものはNLRPと呼ばれ、N末端にCARDドメイン（CYD）を持つものはNLRCと呼ばれる。炎症マソームが活性化すると、プロカスパーゼ-1がタンパク質分解的に切断され、触媒的に活性化された形になる。カスパーゼ-1はIL-1βとIL-18のプロ型を活性型に処理し、ガスダーミンDによって細胞内に形成された孔から放出される。103,104 ガスダーミンDの孔の形成はまた、炎症と適応免疫細胞の下流の活性化に関連するパイロプトーシスと呼ばれる特殊な細胞死の形態を引き起こす19,102（図2）。ガスダミンファミリーにはさらに多くのメンバーが存在し、そのすべてがヒトの健康や疾病において新たな役割を担う特異的な細胞や組織の発現パターンを示す。すべてのガスダミンは孔を形成するが、その活性化を促す正確なメカニズムはまだ研究中である（総説はBrozら105）。
NLRP3 インフラマソーム
NLRP3は、イオンフラックス（K+の流出とCa2+の流出）、代謝変化（ミトコンドリアとリソソームの機能不全、脂肪酸合成、高浸透圧ストレス）、さらには核酸（dsDNA、ウイルスRNA、酸化DNA）などを含む幅広い活性化プロセスで構成される。NLRP3インフラマソームの活性化は2つのステップで起こる。ステップ1では、NF-κBの活性化を通じて経路の構成因子がアップレギュレーションされ、シグナル2 では下流のセンサーが直接活性化される。NLRP3は宿主にとって細菌やウイルス感染、様々な有害刺激に応答するのに有利であるが、この経路の過剰な活性化は、遺伝性でNLRP3の活性化変異を伴うクリオピリン関連周期性発熱症候群（CAPS）など、多くの炎症性疾患と関連していることは注目に値する107。
核酸感知、解明される
自然免疫におけるもう一つの予想外の進展は、自然免疫を引き起こすDNAのセンサーが明らかになったことである。したがってDNAは、生命の情報分子であるだけでなく、免疫や炎症の重要な促進因子、特に核外の誤った場所に現れた場合の重要な促進因子となったのである。あるいは、自然免疫分野の中心人物であるヴィシュヴァ・ディクシットの言葉を借りれば、"サイトゾルの神聖を破った "ということになる。実際、DNAが遺伝物質であることが明らかになる以前の1928年、科学者フレデリック・グリフィスが免疫系を活性化する「変換原理」を示したことは有名で、後にそれがDNAであることが判明した108。私たちが自分のDNAに反応しないのは、DNAが核やミトコンドリアの保護壁の中に包まれているため、PRRから隠されているからである。現在では、このプロセスはエラーを起こしやすく、自己DNAの細胞質への流出は、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患と関連していることがわかっている。2000年代半ばから、細胞質内でのDNAの直接感知に関与する主要なプレーヤーを同定し、その特徴を明らかにしようとする動きが活発化した。エンドソームに局在するTLR9は、細菌によく見られるCpG DNAの受容体であることが示された37。Absent in melanoma 2（AIM2）は、DNAに直接結合し、IL-1やIL-18の放出につながるインフラマソームの形成を誘導することができるDNAセンサーとして同定された55,109。IFI16、DEAD-boxヘリカーゼ（D-E-A-D [asp-glu-ala-asp]というモチーフからこう呼ばれる）、HNRNPA2B1など、多くの潜在的DNAレセプターが何らかの役割を果たすことが示された110。初期の研究から、STINGがこの経路で重要な役割を果たしていることは明らかであり、当初はアダプターであるだけでなく、直接センサーである可能性もあると考えられていた。しかし、環状ジヌクレオチドが発見され、インターフェロン遺伝子のアダプター刺激因子（STING）がこの経路を制御する上で重要な役割を果たすことがわかり、この分野は急速に進歩した28,111,112。
cGASは、セカンドメッセンジャーであるcGAMPの産生を通じてI型IFNを活性化する細胞質DNAセンサーであり、アダプターであるSTING28を活性化する（この分野の徹底的なレビューについては、以下の113,114をお読みいただきたい）。cGASがDNAと結合すると、コンフォメーションが変化し、細胞内に貯蔵されているATPとGTPからcGAMPが産生される。STINGはキナーゼTBK1を活性化し、TBK1は転写因子IRF3をリン酸化し、核への移行とそれに続く1型IFNの活性化を引き起こす。STINGはまた、NF-κBを活性化し、炎症性サイトカインの産生につながる。
細胞質内でRNAを認識する主なレセプターはRIG-IとMDA-5である（図2；表1）。これらの細胞質に局在するレセプターは、それぞれ一本鎖RNA（ssRNA）とdsRNAの認識において重要である53,54。興味深いことに、私たち自身のRNAにはアデノシンからイノシンへの変化（AからIへの編集）を含む修飾が含まれており、これらのレセプターの活性化から私たち自身のRNAを保護するのに役立っている115。これらのレセプターは、インフルエンザ、肝炎、西ナイルウイルスなどのウイルス性RNA感染に対する防御において重要な役割を果たしている（加藤・藤田総説116）。RIG-Iは5′ppp-を含むRNAの重要な構造を認識し、MDA-5は長いdsRNAを好む。これらの受容体が活性化されると、I型IFNが強力に誘導される（図2）。
自然免疫経路の活性化がどのように適応免疫を制御するか
多くの免疫学者にとって、自然免疫の最も重要な特徴は、それがいかにして適応免疫を促進するかということであり、その関連性の発見は、過去50年間の免疫学において最も重要な発見であろう。樹状細胞（DC）は、全身の組織部位から抗原を捕捉し、免疫系に特化したリンパ節内のT細胞に抗原を提示する役割を果たすことから、しばしば抗原提示のプロフェッショナルと呼ばれる。樹状細胞は末梢に存在し、高レベルの自然免疫PRRを発現している。活性化されると、樹状細胞は炎症性サイトカイン、遊走性ケモカイン受容体、T細胞と相互作用し下流の適応免疫応答を活性化する表面タンパク質の発現増加を伴う成熟を受ける。DCの成熟におけるTLRシグナル伝達経路の重要な役割は、MyD88 欠損マウスのDCが成熟に至らなかったことで証明された118,119。ほとんどのTLRで使用されるこの重要なアダプタータンパク質がなければ、TLR4の下流の代替TRIFアダプターを介した刺激のみが、DCの抗原提示活性を活性化することができた。さらに、MyD88欠損マウスの初期の研究から、特に炎症性T細胞応答を促進するためのTLRシグナル伝達経路の重要性が浮き彫りになった。DCは細胞傷害性T細胞（CTL）と協力してウイルス病原体や腫瘍を除去する。細胞内病原体や原虫はCTLやTh1（1型サブタイプ）T細胞によって処理され、Th17（3型サブセット）細胞は細胞外病原体の制御に重要な役割を果たす。DCと適応免疫についてのより詳細な議論については、以下の総説を参照されたい120,121。
ILCの発見
自然リンパ球ファミリーのメンバーは1970年代半ばに初めて報告されたが、現在用いられている命名法は2013年に提案されたばかりである122。ILCは、T細胞の機能的サブタイプを反映しているように見えるが、抗原特異的T細胞レセプターを持たない。ILCファミリーの創始メンバーであるナチュラルキラー（NK）細胞はCD8 CTLと同様の働きをするが、ILC1はTh1ライク、ILC2はTh2ライク、ILC3はタイプ3の応答性T細胞サブタイプ（TH17、TH22）に類似している。NK細胞は1975年に初めて命名され123、ウイルス感染の初期反応に重要であることが示された。ILCは一般的に粘膜組織内で機能し、通常その数は少なく、炎症の活性化、組織リモデリング、代謝制御、適応免疫応答への影響などに関与している。ILCに関する文献の詳細なレビューについては、以下の総説を推奨する122,124。
自然免疫の制御
過去50年間で、自然免疫経路に対する複数の制御機構が解明されたことも、非常に実りの多い分野であった。PRRの下流にある複雑なシグナル伝達カスケードの一時的な活性化は、恒常性の維持に不可欠である。したがって、これらの免疫カスケードのタイミング制御に関与する主要なプレーヤーを理解することが重要であった。免疫応答のあらゆる側面と同様に、自然免疫細胞で観察される絶妙なタイミングには、幾重もの制御が働いている。タンパク質のターンオーバー速度は、単純な制御の層の一つである。例えば、転写因子p65はIκBによって細胞質に保持され、PRRの活性化後にのみ核に移動する。刺激後、IκBはリン酸化を受け、28Sプロテアソーム内で分解される。しかし、IκB自体がNF-κBによって誘導されるため、IκBのターンオーバーは急速である。したがって、IκBが翻訳されると、p65を細胞質内に保持する役割を再開し、反応の一過性の性質に寄与する77。
自然免疫応答の様々な段階で役割を果たす多くのプロセスが同定されている。主要な役割のいくつかをまとめた表を作成したが（表2）、ここでは2つの主要な制御因子に焦点を当てることにする： (1)A20とユビキチン化、(2)ノンコーディングRNA、この2つは過去20年間に多くの知見が得られている。
表2自然免疫の負の制御因子
タンパク質名制御様式ノックアウト表現型 SNPs 参考文献
A20 binding inhibitor of NF-κB1 (ABIN1) A20ノックアウトマウスのパートナーは、A20ノックアウトマウスと同様の表現型を示す SNPs associated with SLE and psoriatic arthritis Nanda et al.
A20ユビキチン修飾酵素はTRAF6を脱ユビキチン化し、自己免疫を発達させる関節リウマチ、SLE、乾癬、セリアック病、クローン病、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、リンパ腫と関連するSNP Meleら 128
円柱腫症(CYLD)はNF-κB活性を阻害する KOは化学的に誘発された腫瘍に対して感受性が高く、恐怖記憶に障害がある CYLDの変異は、真性多血症患者において同定されている Sun, 129 Liら, 130およびTrangら131。
脱ユビキチン化酵素A（DUBA）は、TRAF3の脱ユビキチン化を通じてインターフェロンを負に制御する DUBA欠損T細胞を持つマウスは、抗CD3抗体によるチャレンジ後に小腸で過剰な炎症を起こす X連鎖性知的障害と先天性奇形に関連する変異体 Kayagakiら132、Rutzら133
IL-10 は、LPS ノックアウトマウスのようなリガンドの下流で炎症性サイトカインの誘導をブロックする。ゲノムワイド関連研究（GWAS）では、IL-10 の SNP と炎症性疾患およびがんが関連付けられている。
IL-1シグナル伝達のデコイ受容体であるIL-1R2のKOマウスは、コラーゲン誘発関節炎に対する感受性を増加させる中国人の子宮頸がん患者コホートにおけるSNPとの関連Supinoら135 清水ら136 Niuら137
IRAK-Mは単球とマクロファージに発現し、TLRによって誘導され、IRAK1/4/TRAF6複合体の形成と活性化を阻害することにより、TLR経路を負に制御する。 KOマウスは破骨細胞の異常な発達と感染に対する炎症反応の亢進を示す。
LLRC25はp65の自食分解を促進することでTLRを阻害し、RIG-Iの分解を促進することでIFNを阻害する - Fengら140、Duら141
メタロチオネイン3(MT3)は亜鉛レベルの調節を介してカスパーゼ-11を負に制御 KOは心理的行動に異常を示し、ALSの発症と進行の加速を示す SNPと自閉症との関連 Chowdhuryら,142 Koumuraら,143 Koh and Lee,144 and Yuら,145
MyD88S Myd88SはMyD88遺伝子のスプライシングの変化から生じ、IlLとLPSシグナルのドミナントネガティブとして働く。
NLRX1は、MAVSと結合することでRIG-Iシグナル伝達を負に制御する。また、TRAF6とIKKを標的とすることでTLRシグナル伝達を負に制御する。KOマウスでは、インフルエンザ感染後にIFN-βとIL-6のレベルが高くなる。
NLRC5は、IKKのリン酸化を阻害することでNF-κBを負に制御し、RIG-IとMAVSの相互作用を阻害することで1型IFNを制御する。NLRC5はまた、主要組織適合性複合体（MHC）クラス1のトランザクティベーターでもあり、肺アスペルギルス症への感受性に関連するMHCクラスI SNPの欠損により、KOマウスではCD8T細胞応答が損なわれることに加え、TLRシグナル伝達とIFN産生が増加するという報告がある。Cuiら151、Kumarら152、Zhongら153、Meissnerら154、Biswasら155。
NLRP11は、リガーゼRNF19Aを介してTRAF6を分解する標的であり、霊長類に特異的である。SNPはクローン病への感受性と関連しており、若年性特発性関節炎患者では遺伝子重複が見つかっている。
Nod2（Card15）はNF-κBを抑制する KOはペプチドグリカン刺激後、TH1サイトカインIL-12、IFNy、IL-18の亢進を示す SNPSは過剰なTh1応答とクローン様疾患に関連する Watanabe et al.158
プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1（PHLDA1）は、Toll-interacting protein（TOLLIP）との相互作用を通じてTLR4シグナル伝達を負に制御する。マウスゲノムインフォマティクス（MGI）の情報によると、KOは免疫機能に明らかな欠陥はなく生存可能である - Chowdhury et al.142
Pumilio homolog 1 (PUM1) は LGP2 を負に制御する；TLR4 mRNA の翻訳を抑制することができる KO は Pumilio1 に関連した発達障害、運動失調、発作に関連した体や臓器の大きさの欠失の減少を示す；PADDAS Liu et al.159, Yoon et al.160 Lin et al.161 and Gennarino et al.162
Radioprotective 105 (RP105) はTLR4複合体と相互作用し、LPSとの相互作用を阻害する RP105 KOマウスのDCは、LPSに応答してサイトカインを増加させた。マウスはLPSチャレンジに対してより感受性が高く、LPS注射後に高レベルのTNFを産生した。
サイトカインシグナル伝達抑制因子-1（SOCS-1）は、IRAK1を抑制し、1型IFNを抑制する KOマウスは多臓器不全により3週間以内に死亡する。
可溶性腫瘍化抑制2（sST2） ST2はIL-33の受容体であり、受容体の主型はNF-κBシグナル伝達を促進するように機能するが、可溶性バージョンはシグナル伝達を抑制する。sST2はデコイ受容体として機能し、IL-33と結合する。全遺伝子に影響を与える遠位プロモーターのSNPはアトピー性皮膚炎と関連している清水ら、136 Griesenauer and Paczesny、170 および早川ら171
シングルIg IL-1関連受容体（SIGIRRまたはIL-1R8）は、TRAF6およびIRAKと相互作用し、MyD88との結合を競合し、抗炎症性サイトカインIL-37のコア受容体として働く KOマウスは、IL-1およびLPSに対する応答が亢進するが、TNFに対する応答は亢進せず、内毒素性ショックおよび大腸炎に対する感受性が亢進する結核を含む感染症に関連するSNP Garlandaら、172 Waldら、173およびRivaら、174
可溶性TLR（sTLR）は、TLRとそのアゴニストとの相互作用を阻害する。
TollipはIRAK1を自己リン酸化する IL-13で処理したTollip KOマウスでは、特発性肺線維症（IPF）の発症や予後に関連する肺好酸球性炎症変異が有意に増加している Zhang and Ghosh、176 Burnsら、177 Itoら、178 Bonellaら、179
Triad domain-containing protein 3A（TRIAD3A）はTLRをユビキチン化する KOはミクログリア欠損を有する RNF216/TRIAD3の劣性突然変異はゴードン・ホームズ症候群（GHS）を引き起こす López-Gómezら180およびGeorgeら181
TNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体（TRAILR）はIkBaを安定化させる KOはIL-12、IFN-α、IFN-γレベルの上昇を伴う免疫応答の亢進を示す SNPはMS患者におけるIFN-β治療に対する応答の亢進と関連する López-Gómezら180およびDiehlら182
ユビキチン特異的ペプチダーゼ38(USP38)は、KDM5Bとの相互作用を通じてユビキチン化を変化させ、USP38はIFNシグナル伝達も負に制御している KOマウスは、野生型マウスと比較して内毒素性ショックや急性大腸炎に罹患しやすく、炎症性遺伝子の産生レベルが高い KOマウスは、K33結合ユビキチン化が増加し、喘息やマラリアへの罹患に関連するTBK1 SNPsの発現も高い Zhaoら,183 Linら184およびManjuranoら185。
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A20とユビキチン化の制御
A20（TNFAIP3としても知られる）は普遍的に発現するユビキチン修飾タンパク質であり、それ自体がNF-κBシグナルの下流で誘導される。A20は、ユビキチン鎖を付加することも除去することもできるという点でユニークである。A20は、細胞死を抑制するだけでなく、NF-κBシグナル伝達を負に制御する機能を持つ。186 A20欠損マウスを作製したところ、A20が恒常性の維持に不可欠な要素であることが明らかになった。A20は、この遺伝子に同定された一塩基多型（SNPs）により、SLEなど多くの炎症性疾患と強く関連している189。SNPsがリンパ腫と関連していることから、A20は腫瘍抑制因子としても関与している186。
自然免疫シグナル伝達経路の多くは、ユビキチン化のプロセスを通じて制御されている。特定のユビキチンマークは、タンパク質が除去されるか活性化されるかを決定する。リジン48(K48)結合ユビキチン鎖は、プロテアソームを通して分解されるタンパク質をマークし、リジン63(K63)結合ユビキチン鎖は、下流のシグナル伝達の活性化の足場として働く。A20は、K63結合タンパク質の脱ユビキチン化を通して、TLR190およびNOD191シグナル伝達経路の負の制御を仲介し、NLRP3インフラマソームを制御することも示されている191。
自然免疫の制御におけるノンコーディングRNAの新たな役割
自然免疫シグナル伝達に関する初期の研究の多くは、タンパク質カスケードと細胞表現型に焦点を当てていたが、次世代シーケンサーの開発により、明らかな制御機能を持つRNA転写物のパンドラの箱が開かれた。ヒトゲノムの大部分は活発に転写されているが、重要な疑問は、タンパク質をコードしていないRNA転写物のうち、機能的に関連性のあるものはどれくらいあるのか、ということである。自然免疫におけるノンコーディングRNAに関する理解で最も進んでいるのは、マイクロRNA研究の分野である。マイクロRNA（miR）は1990年代初頭に初めて同定され192,193、2000年代後半には、NF-κBの制御因子としてmiR155とmiR146aが報告され、自然免疫系におけるその特異的な役割が明らかになった194,195,196。独立した遺伝子としてコードされることもあれば、タンパク質をコードする遺伝子のイントロンから出現することもある。一次転写産物は転写された後、核内でプロセシングされ、細胞質に輸送される前にDicerによって切断され、二重鎖を形成する。その後、RNAの片鎖はRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）にロードされ、RISCは複合体を3′非翻訳領域（UTR）や標的mRNAに誘導し、標的タンパク質を抑制する。
miR155とmiR146は、自然免疫系で最もよく知られている2つのmiRNAであり、その証拠に、miR155とmiR146は互いに相殺しあうことさえある。miR155とmiR146は共に、TLRリガンドによる炎症性活性化後、あるいは感染後、高い誘導性を示す。miR155は炎症性で、負の制御因子であるSHIP1とSOCS-1を標的としているが、miR146は抗炎症性で、TRAF6とIRAK1を標的としている。 194,195,196年 miR146a欠損マウスは慢性炎症と自己免疫の症状を示し、これらのマウスはmiR155の発現レベルが高いことから、これらのmiRNAが恒常的な炎症反応に対するカウンターバランスとして働いている証拠となる。マウスのmiR155欠損は、免疫系に広範な影響を及ぼす。自然免疫系におけるmiRNAの詳細については、以下の包括的な総説を推奨する197,198。
マイクロRNAは最初に制御的役割を理解されたが、ゲノムから産生されるRNAの最大のグループはロングノンコーディングRNA（lncRNA）である。解析パイプラインにもよるが、20,000から100,000のlncRNAが存在すると予測されており、これらの遺伝子座のうち少数が小さな機能性ペプチドをコードしていることが示されている199。2013年、lincRNA-Cox2と名付けられたlncRNAが自然免疫系の遺伝子に影響を与えることが示され、lncRNA-Cox2を除去するとIL-6などの遺伝子のダウンレギュレーションが起こる一方、IFN遺伝子はアップレギュレーションされた。興味深いことに、TLR7はX染色体上にコードされ、X染色体の不活性化を免れることができる。201 このことは、T細胞において特に重要であることが示されており、この重要なノンコーディングRNAが、女性やX染色体のコピーを余分に持つクラインフェルター症候群の人に不釣り合いに影響を及ぼす、特にSLEなどの自己免疫に関連する制御と関連している。このような状態でTLR7が過剰になると、観察されるシグナル伝達異常の一部を説明できるかもしれない（Syrett and Anguera202に総説あり）。最近の研究では、雄マウスにXISTを過剰発現させるだけで、自己抗体が形成されることが示され、これらのマウスから得られたT細胞やB細胞は、野生型雌マウスのものと類似していた。この分野の詳細な総説としては、以下を推奨する204,205,206。
治療の可能性
自然免疫のプロセスとその制御が明らかになった後、この驚くべき発見を治療に役立てようとする努力が続けられてきた。新しくエキサイティングな展望が生まれつつある。
PRRが発見されれば、ジェインウェイの "小さな秘密 "が分子的にどのように機能するかを説明できる可能性が高かったからである。多くの努力にもかかわらず、ワクチン用アジュバントの合理的な設計に関する進展は遅く、現在も進行中である207,208。
ワクチンアジュバントにおける自然免疫の重要性は、Bali Pulendranとその同僚209による、YF-17Dと呼ばれる弱毒生ウイルスからなる黄熱病のワクチンに関する研究で、エレガントに実証された。このワクチンは、これまでに開発されたワクチンの中で最も効果的なもののひとつであり、1回の接種で数十年にわたり予防効果を発揮する。このワクチンの効果を引き出すには、TLR2、TLR3、TLR7、TLR9、RIG-I、MDA-5からなる幅広い自然免疫センサーが必要であり、これらのセンサーがウイルス中の多様なPAMPsを感知していると推定される。これとは別に、TLR4がLPSの受容体であることが判明する以前から、LPSの無毒化バージョンが試験され、モノホスホリルリピドA（MPL）がアジュバントとして登場した。MPLは、QS-21と呼ばれる植物抽出物（チリのソープバークの木から採れる植物サポニンから作られるリポソーム）とコレステロールとの組み合わせで、帯状疱疹のワクチンやマラリアワクチンに使用されている。AS04はアルミニウム塩とMPLからなるアジュバントで、ヒト乳頭腫ウイルスとB型肝炎ウイルスのワクチンに使用されている。現在、インフルエンザではイミキモド（性器疣贅の治療に使用され、その後TLR7リガンドであることが示された低分子化合物）、インフルエンザではフラジェリン（TLR5リガンド）、インフルエンザおよび狂犬病ではdsRNAポリマー（TLR3リガンド）の臨床試験が実施されている。207,210。さらに、特に抗腫瘍ワクチンの文脈で、インフルエンザ、HIV、結核のSTINGアゴニストに大きな関心が寄せられている。
COVID-19のmRNAワクチンは、自然免疫活性化リガンドがアジュバンティシティとどのように関係するかについて、新たな疑問を投げかけた。このワクチンには、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質をコードする改変mRNAが、イオン化可能な脂質とコレステロールからなる脂質ナノ粒子（LNP）中に含まれている。MDA-5がワクチン自体のRNAを感知しているのか、それともミトコンドリア由来の内因性RNAを感知しているのかは不明である。
ワクチンアジュバントはPRRの活性化を利用して免疫系を活性化させるが、一方では、自己炎症性疾患や自己免疫疾患においてPRRをブロックする試みも行われている。虚血再灌流障害や関節リウマチなどの疾患において、TLR2を標的とする抗体は前臨床試験で有望視された211が、ヒト臨床試験で有効性が認められなかったことが主な理由で、進展していない。拮抗薬であるエリトランは臨床試験でわずかな効果しか示さなかったが、これは臨床的に介入のタイミングが遅かったためか、あるいは患者の層別化を慎重に行う必要があったためであろう。
NLRP3は、自己炎症性疾患や自己免疫疾患、特にアルツハイマー病やパーキンソン病などの中枢神経系疾患において幅広い役割を果たす可能性があることから、非常に興味深い標的であることが証明されている213。CRID3/MCC950と呼ばれる低分子阻害剤は、もともとIL-1β産生のシグナル2を遮断することが示されていたが、その後、NLRP3インフラマソーム活性化の際のATP依存的なオリゴマー化に不可欠なヌクレオシドトリホスファターゼ（NTPase）ドメイン（NACHTドメイン）と結合することで、NLRP3を特異的に標的とすることが示された214,215。この阻害剤に基づく複数の化合物や他のNLRP3阻害剤が臨床開発の様々な段階にあり、CAPS、変形性関節症、痛風、骨髄異形成症候群、喘息、パーキンソン病、冠動脈疾患などで臨床試験が行われている216。NLRP3を阻害することで、抗生物質や感染症と同じような効果が得られる可能性さえある。
また、関節リウマチ、脳卒中、SLE、神経疾患などの疾患において、cGAS-STING経路を標的とすることに大きな関心が寄せられている217,218。
サイトカインの出現により、サイトカインを標的とする複数の治療薬や、特にチロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーにおけるサイトカイン駆動シグナルの阻害剤が開発され、患者に大きな利益をもたらした。特定のサイトカインやシグナルを標的とすることは、感染症や癌のリスクを高めるという点では特に問題はない。PRR、あるいはPRRが活性化するシグナルを標的にすることで、特にサイトカインを標的にすることが特に有効でない、あるいはまだ証明されていない疾患において、優れているとは言えないまでも、同様の臨床的利益をもたらすことが期待される。
結びの言葉
50年前、われわれの自然免疫に対する理解は原始的なものであった。何百もの研究室にまたがり、研究助手から大学院生、ポスドクの研究者まで、何千人もの研究者が参加して研究を発表する協調的な努力の結果、原始的な仮定よりもはるかに洗練された、相互に結びついたプロセスの世界全体が明らかになった。今後もエキサイティングな発見がなされ、自然免疫の構成要素がさらに明らかになるだろう。これらの将来的な発見は、この本質的かつ最も基本的な生物学的プロセスに対する我々の理解をさらに深めるだろう。このプロセスを標的とすることで、免疫介在性疾患や炎症性疾患、そしてがんに対する大きな治療効果が期待できるに違いない。
謝辞
S.C.はNIAIDのR01 AI148413およびNIGMSのR35GM137801の支援を受けており、L.A.J.O'N.はEuropean Research Council助成金834370およびアイルランド科学財団助成金12/I1/1531の支援を受けている。
利益申告
S.C.はNextRNA Therapeuticsの有料コンサルタントである。L.A.J.O'N.はSitryx Therapeutics社、Sail Biomedicines社、Montai Health社の有料コンサルタント。
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グーグル奨学生
ニヨンジマ N.
ラーマンJ.
クンツ N.
ウェスト E.E.
フライワルド T.
デサイ J.V.
マール N.S.
ギドン A．
スポルスハイム B．
リオナキスM.S.
他
マクロファージにおけるミトコンドリアC5aR1活性は、無菌性炎症の基礎となるIL-1β産生を制御する。
Sci. Immunol. 2021; 6eabf2489
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abf2489
論文で見る
スコパス (49)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
デサイ J.V.
クマールD.
フライワルドT.
チャウス D.
ジョンソン M.D.
アバース M.S.
スタインブリンク J.M.
パーフェクトJ.R.
アレクサンダー B．
マツザラキV.
他。
全身性真菌感染症において、C5aライセンスを受けた食細胞が殺菌免疫を駆動する。
Cell. 2023; 186: 2802-2822.e22
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.031
論文で見る
スコパス(13)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Wu M.
Zheng W.
宋 X.
Bao B.
Wang Y.
ラマナン D.
ヤン D.
Liu R.
マクベス J.C.
Do E.A.
ら。
微生物叢によって誘導される腸内補体は、病原体と闘い、常在菌を温存する。
Cell. 2024; 187: 897-913.e18
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.036
論文で見る
スコパス (4)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Nauseef W.M.
クラーク R.A.
食細胞NADPHオキシダーゼと慢性肉芽腫性疾患の交差する物語。
Methods Mol. Biol.
https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9424-3_1
論文で見る
スコープス (12)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ディナレロ C.A.
サイトカインに関する歴史的洞察
Eur. J. Immunol. 2007; 37: S34-S45
https://doi.org/10.1002/eji.200737772
論文で見る
スコープス (631)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Zhang Q.
レナルド M.J.
ボルチモア D.
NF-κBの30年：ヒト病理生物学との関連性の開花。
Cell. 2017; 168: 37-57
https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.012
論文で見る
スコープス (1356)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ヒブロズ C.
Chemin K.
トゥーレ M.
Bohineust A.
Tリンパ球と樹状細胞のクロストーク。
Crit. Rev. Immunol. 2012; 32: 139-155
https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30
論文で見る
スコープス (82)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジェインウェイ C.A.
漸近線？免疫学における進化と革命。
Cold Spring Harb. シンポジウム。Quant. 1989; 54: 1-13
https://doi.org/10.1101/sqb.1989.054.01.003
論文で見る
スコープス (2531)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
竹内 O.
アキラ S.
パターン認識受容体と炎症。
Cell. 2010; 140: 805-820
https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.022
論文で見る
スコープス (6478)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
山崎慎一郎
松本昌彦
竹内修
松澤亨
石川英樹
佐久間正博
舘野秀男
宇野淳一
平林 J.
三上雄一郎
他．
C型レクチンMincleは病原性真菌マラセチアの活性化レセプターである。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 1897-1902
https://doi.org/10.1073/pnas.0805177106
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
グプタ R.K.
グプタ G.S.
DC-SIGNファミリー受容体
Anim. Lectins： Form Funct. Clin. Appl. 2012; : 773-798
https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1065-2_36
論文で見る
クロス
グーグル奨学生
バーネット K.C.
Li S.
Liang K.
ティン J.P.-Y.
360度から見たインフラマソーム：活性化、細胞死、疾患のメカニズム。
Cell. 2023; 186: 2288-2312
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.025
論文で見る
スコープス (45)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
バウエルンファインドF.G.
ホルバスG.
シュトゥッツ A.
アルネムリ E.S.
マクドナルドK.
シュペールト D．
フェルナンデス-アルネムリT.
ウー J．
モンクス B.G.
フィッツジェラルド K.A.
他
最先端： NF-κB活性化パターン認識およびサイトカイン受容体は、NLRP3の発現を制御することにより、NLRP3インフラムソームの活性化をライセンスする。
J. Immunol. 2009; 183: 787-791
https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901363
論文で見る
スコープス (2153)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボイデンE.D.
ディートリッヒ W.F.
Nalp1bは炭疽致死毒素に対するマウスマクロファージの感受性を制御している。
Nat. Genet. 2006; 38: 240-244
https://doi.org/10.1038/ng1724
論文で見る
論文リスト (691)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
モレッティJ.
ブランダー J.M.
複雑化するNLRP3インフラマソーム制御。
J. Leukoc. Biol.
https://doi.org/10.1002/JLB.3MR0520-104RR
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スコープス (62)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スワンソン K.V.
デン M.
ティン J.P.-Y.
NLRP3 インフラマソーム：分子の活性化と制御から治療法まで。
Nat. Rev. Immunol. 2019; 19: 477-489
https://doi.org/10.1038/s41577-019-0165-0
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スコープス (2482)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シャルマ B.R.
Kanneganti T.-D.
がんおよび代謝性疾患におけるNLRP3インフラマソーム。
Nat. Immunol. 2021; 22: 550-559
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00886-5
論文で見る
スコープス (438)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
王 P.
Zhu S.
ヤン L.
Cui S.
Pan W.
Jackson R.
鄭 Y.
Rongvaux A.
孫 Q.
ヤンG.
他。
Nlrp6は腸の抗ウイルス自然免疫を制御する。
Science. 2015; 350: 826-830
https://doi.org/10.1126/science.aab3145
論文で見る
スコープス (191)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リチャーズ N.
シャナー P.
ディアスA.
スタッキー J.
シェルデン E.
ワドワ A．
グムシオ D.L.
ピリンとアポトーシス斑タンパク質（ASC）の相互作用は、ASC誘導性アポトーシスを調節する。
J. Biol. Chem. 2001; 276: 39320-39329
https://doi.org/10.1074/jbc.M104730200
論文で見る
スコープス (255)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
Google Scholar
国際FMFコンソーシアム
RoRet遺伝子ファミリーの新しいメンバーにおける古代のミスセンス変異が、家族性地中海熱を引き起こす可能性が高い。
Cell. 1997; 90: 797-807
https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80539-5
論文で見る
(0件)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Sun L.
Wu J.
Du F.
チェン X.
チェン Z.J.
サイクリックGMP-AMP合成酵素は、I型インターフェロン経路を活性化する細胞質DNAセンサーである。
Science. 2013; 339: 786-791
https://doi.org/10.1126/science.1232458
論文で見る
スコープス (3048)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
シュワルツ S.L.
コン G.L.
抗ウイルスタンパク質2'-5′-オリゴアデニル酸合成酵素（OAS）のRNA制御。
Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2019; 10e1534
https://doi.org/10.1002/wrna.1534
論文で見る
スコープス(53)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クレメンス M.J.
エリア A.
二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼPKR：構造と機能。
J. インターフェロン・サイトカイン研究 1997; 17: 503-524
https://doi.org/10.1089/jir.1997.17.503
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウンターホルツナーL.
キーティング S.E.
バラン M.
ホラン K.A.
ジェンセン S.B.
シャルマ S．
シロワ C.M.
ジン T．
ラッツ E.
シャオ T.S.
他
IFI16は細胞内DNAに対する自然免疫センサーである。
Nat. Immunol. 2010; 11: 997-1004
https://doi.org/10.1038/ni.1932
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アレクソプルーL.
ホルト A.C.
メジトフR.
Flavell R.A.
toll様受容体3による二本鎖RNAの認識とNF-κBの活性化。
Nature. 2001; 413: 732-738
https://doi.org/10.1038/35099560
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
林文彦
スミス K.D.
オジンスキー A.
ホーン T.R.
イー・イーシー
グッドレット D.R.
エング J.K.
アキラ S.
アンダーヒル D.M.
アデレム A.
細菌フラジェリンに対する自然免疫応答は、toll様受容体5によって媒介される。
Nature. 2001; 410: 1099-1103
https://doi.org/10.1038/35074106
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハイル F．
ヘミ H.
Hochrein H.
アンペンベルガー F.
キルシュニング C.
アキラ S.
リップフォード G.
ワグナー H.
バウアー S.
toll様受容体7および8を介した一本鎖RNAの種特異的認識。
Science. 2004; 303: 1526-1529
https://doi.org/10.1126/science.1093620
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ディボルド S.S.
海翔T.
ヘンミ H.
アキラ S.
レイス・エ・ソウザC.
TLR7を介した一本鎖RNAの認識による自然免疫的抗ウイルス反応。
Science. 2004; 303: 1529-1531
https://doi.org/10.1126/science.1093616
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルンドJ.M.
アレクソプルーL.
佐藤敦
カロー M.
アダムス N.C.
ゲイル N.W.
岩崎敦
Flavell R.A.
toll様受容体7による一本鎖RNAウイルスの認識。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 5598-5603
https://doi.org/10.1073/pnas.0400937101
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
辺見均
竹内修
河合俊雄
海翔 T.
佐藤慎一郎
三條秀樹
松本美樹
星野一彦
ワグナー H.
武田和彦
他
toll様受容体が細菌のDNAを認識する。
Nature. 2000; 408: 740-745
https://doi.org/10.1038/35047123
記事で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フォアF.
インドリプトリC.
マムツェJ.
ヌグラハJ.
TLR10とそのユニークな抗炎症作用、および治療薬の標的としての可能性。
Immune Netw.
https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e21
論文で見る
スコープス (53)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヘンリック B.M.
ヤオ X.-D.
ザフールM.A.
アビミク A.
オサウェ S.
ローゼンタール K.L.
TLR10はHIV-1タンパク質を感知し、HIV-1感染を著しく促進する。
Front. Immunol. 2019; 10482
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00482
論文で見る
スコープス (64)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Zhang D.
Zhang G.
ヘイデン M.S.
グリーンブラット M.B.
バッシー C.
フラベル R.A.
Ghosh S.
尿路病原性細菌による感染を防ぐtoll様受容体。
Science. 2004; 303: 1522-1526
https://doi.org/10.1126/science.1094351
論文で見る
スコパス (903)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コブランスキー A.A.
ヤンコビッチD.
オー・エイチ
ヒエニー S.
スングナック W.
Mathur R.
ヘイデン M.S.
アキラ S．
シャー A．
ゴーシュ S.
トキソプラズマ・ゴンディに対する宿主抵抗性には、toll様受容体12によるプロフィリンの認識が重要である。
Immunity. 2013; 38: 119-130
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.09.016
論文で見る
日本
パブコメ
概要
全文
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グーグル奨学生
オルデンブルグ M.
クリューガー A.
フェルストルR.
カウフマン A.
ニースG.
シグムント A.
バスケ B.
ラウターバッハ H.
スーター M.
ドレハーS.
他。
TLR13はエリスロマイシン耐性形成修飾を持たない細菌23S rRNAを認識する。
Science. 2012; 337: 1111-1115
https://doi.org/10.1126/science.1220363
論文で見る
スコパス(333)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Li X.-D.
チェン Z.J.
TLR13による細菌23SリボソームRNAの配列特異的検出。
eLife. 2012; 1e00102
https://doi.org/10.7554/eLife.00102
論文で見る
スコープス (110)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ヒドマルクA.
フォン・セントポールA.
ダルペケA.H.
最先端： TLR13は細菌RNAの受容体である。
J. Immunol. 2012; 189: 2717-2721
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200898
論文で見る
スコープス(106)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
マツィンガーP.
危険モデル：自己の新たな感覚。
科学。2002; 296: 301-305
https://doi.org/10.1126/science.1071059
記事で見る
スコープス (3480)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メジトフR.
プレストン-ハーバートP.
ジェインウェイ C.A.
ショウジョウバエTollタンパク質のヒトホモログは、適応免疫の活性化にシグナルを送る。
Nature. 1997; 388: 394-397
https://doi.org/10.1038/41131
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ポルトラックA.
He X.
Smirnova I.
リュー M.Y.
Van Huffel C.
ドゥ X．
バードウェル D．
アレホス E．
シルバ M.
ガラノスC.
et al.
C3H/HeJおよびC57BL/10ScCrマウスにおけるLPSシグナル伝達の欠陥：Tlr4遺伝子の変異。
Science. 1998; 282: 2085-2088
https://doi.org/10.1126/science.282.5396.2085
論文で見る
スコープス (6651)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ホフマン H.M.
ミューラーJ.L.
ブロイデD.H.
ワンダラーA.A.
コロドナーR.D.
推定ピリン様タンパク質をコードする新規遺伝子の変異が、家族性寒冷自己炎症症候群とMuckle-Wells症候群を引き起こす。
Nat. Genet. 2001; 29: 301-305
https://doi.org/10.1038/ng756
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アクセンティエヴィチ I.
ノワックM.
マラーM.
チェ J.J.
ワトフォード W.T.
ホフマン S.R.
スタイン L.
ルッソ R.
ゴールドスミス D．
デント P．
他
新生児発症多系統炎症性疾患（NOMID）患者におけるde novo CIAS1変異、サイトカイン活性化、および遺伝的不均一性の証拠：拡大するピリン関連自己炎症性疾患ファミリーの新しいメンバー。
Arthritis Rheum. 2002; 46: 3340-3348
https://doi.org/10.1002/art.10688
論文で見る
スコパス (622)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アガンナ E.
マルティノン・F.
ホーキンス P.N.
ロス J.B.
スワン D.C.
ブース D.R.
ラックマン H.J.
バイビー A．
ゴーデ R．
ウー P．
他
NALP3/CIAS1/PYPAF1遺伝子の変異と、再発性発熱、寒冷過敏症、感音性難聴、AAアミロイドーシスを含む広範な表現型との関連。
Arthritis Rheum. 2002; 46: 2445-2452
https://doi.org/10.1002/art.10509
論文で見る
スコープス (314)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マルティノン・F.
バーンズK.
Tschopp J.
炎症性カスパーゼの活性化とプロIL-βのプロセシングを引き起こす分子プラットフォーム。
Mol. Cell. 2002; 10: 417-426
https://doi.org/10.1016/s1097-2765(02)00599-3
論文で見る
(0件)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ブラウン C.J.
バラビオ A.
ルパート J.L.
ラフレニエール・R.G.
グロンペ M.
トンロレンツィ R．
ウィラード H.F.
ヒトX不活性化センター領域の遺伝子は不活性X染色体からのみ発現する。
Nature. 1991; 349: 38-44
https://doi.org/10.1038/349038a0
記事で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
米山正明
菊地雅彦
松本和彦
今泉忠明
宮岸雅彦
平健一郎
フォイ E.
ルー Y.-M.
ゲール M.
アキラ S.
他
抗ウイルス自然免疫におけるDExD/H-boxヘリカーゼRIG-I、MDA5、LGP2の共有および特異的機能。
J. Immunol. 2005; 175: 2851-2858
https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.5.2851
論文で見る
スコープス (1356)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
米山正明
菊地雅彦
夏川剛
忍 N.
今泉忠明
宮岸雅彦
平浩二
明 S.
藤田崇
RNAヘリカーゼRIG-Iは、二本鎖RNAが誘導する自然界抗ウイルス反応に必須な機能を持つ。
Nat. Immunol. 2004; 5: 730-737
https://doi.org/10.1038/ni1087
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラティナムV.A.K.
ジアン Z.
ワゴナー S.N.
シャルマ S.
コール L.E.
ワゴナーL.
バナジャ S.K.
モンクス B.G.
ガネサン S.
ラッツE.
他
細胞質細菌とDNAウイルスに対する宿主防御にAIM2インフラマソームが必須である。
Nat. Immunol. 2010; 11: 395-402
https://doi.org/10.1038/ni.1864
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ポールソン-マクダーモットE.M.
オニール L.A.J.
9つのドメインから免疫システムを構築する
Biochem. Soc. Trans. 2007; 35: 1437-1444
https://doi.org/10.1042/BST0351437
論文で見る
スコープス (106)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マクインズ I.B.
グラバレーゼ E.M.
免疫介在性炎症性疾患治療薬：過去、現在、そして未来。
Nat. Immunol. 2021; 21: 680-686
https://doi.org/10.1038/s41577-021-00603-1
論文で見る
スコープス (99)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オニール L.A.J.
ゴレンボックD.
ボウイ A.G.
toll様受容体の歴史-自然免疫の再定義。
Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 453-460
https://doi.org/10.1038/nri3446
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジェインウェイ C.A.
メジトフR.
自然免疫認識。
Annu. Immunol. 2002; 20: 197-216
https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.20.083001.084359
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
グリーン C.M.
マックエルバニーN.G.
気道上皮細胞におけるToll様受容体の発現と機能。
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005; 53: 418-427
論文で見る
パブコメ
グーグル奨学生
オピッツB.
アイテルJ.
マイクセンベルガーK.
Suttorp N.
内皮細胞と全身感染症におけるtoll様受容体、NOD様受容体、RIG-I様受容体の役割。
血栓。Haemost. 2009; 102: 1103-1109
https://doi.org/10.1160/TH09-05-0323
論文で見る
スコープス (100)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ディナレロ C.A.
インターロイキン-1とインターロイキン-1拮抗作用。
Blood. 1991; 77: 1627-1652
論文で見る
PubMed
クロスレフ
グーグル奨学生
橋本 C.
ハドソンK.L.
アンダーソン K.V.
背側-腹側胚極性に必要なショウジョウバエのToll遺伝子は膜貫通タンパク質をコードしているらしい。
Cell. 1988; 52: 269-279
https://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90516-8
論文で見る
筑波大学
パブコメ
要旨
全文PDF
グーグル奨学生
ゲイ N.J.
キース F.J.
ショウジョウバエのToll受容体とIL-1受容体。
Nature. 1991; 351: 355-356
https://doi.org/10.1038/351355b0
論文で見る
スコパス (486)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベルヴィン M.P.
アンダーソン K.V.
保存されたシグナル伝達経路：ショウジョウバエのトール-ドーサル経路。
Annu. Rev. Cell Dev. 生物学 1996; 12: 393-416
https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.12.1.393
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウィサム S.
ダインシュ-クマールS.P.
Choi D.
ヘール R.
Corr C.
ベーカーB.
タバコモザイクウイルス耐性遺伝子Nの産物：tollおよびインターロイキン-1受容体との類似性。
Cell. 1994; 78: 1101-1115
https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90283-6
論文で見る
スコパス (1110)
PubMed
概要
全文PDF
グーグル奨学生
ルメートルB.
ニコラE.
ミショー L.
ライヒハートJ.M.
ホフマン J.A.
背腹制御遺伝子カセットspätzle/Toll/cactusはショウジョウバエ成虫の強力な抗真菌応答を制御する。
Cell. 1996; 86: 973-983
https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80172-5
論文で見る
麹菌 (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ルメートルB.
ライヒハートJ.M.
ホフマン J.A.
ショウジョウバエの宿主防御：様々なクラスの微生物による感染後の抗菌ペプチド遺伝子の差次的誘導。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94: 14614-14619
https://doi.org/10.1073/pnas.94.26.14614
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
イップ Y.T.
リーチM.
エングストローム Y.
Kadalayil L.
Cai H.
ゴンサレス・クレスポ S.
タテイ K.
Levine M.
ショウジョウバエの免疫応答を仲介する背側関連遺伝子Dif。
Cell. 1993; 75: 753-763
https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90495-c
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
要旨
全文PDF
グーグル奨学生
メン X.
カヌジャ B.S.
イプ Y.T.
Toll受容体を介したショウジョウバエの免疫応答には、NF-κB因子であるDifが必要である。
Genes Dev. 1999; 13: 792-797
https://doi.org/10.1101/gad.13.7.792
論文で見る
スコパス (220)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルメートルB.
クロマー-メッツガーE.
ミショーL.
ニコラ E.
マイスターM.
ゲオルゲル P.
ライヒハートJ.M.
ホフマン J.A.
劣性突然変異である免疫不全（imd）がショウジョウバエの宿主防御における2つの異なる制御経路を規定する。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 9465-9469
https://doi.org/10.1073/pnas.92.21.9465
論文で見る
スコープス (500)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Qureshi S.T.
ラリビエールL.
Leveque G.
クレルモン S.
ムーア K.J.
グロ P．
マロ D.
内毒素耐性マウスはtoll様受容体4（Tlr4）に変異を持つ。
J. Exp. Med. 1999; 189: 615-625
https://doi.org/10.1084/jem.189.4.615
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
星野一彦
竹内修
河合俊雄
三條秀樹
小川智子
武田雄一郎
武田和彦
武田圭一
最先端：Toll様受容体4（TLR4）欠損マウスはリポ多糖に対する応答性が低い：Lps遺伝子産物としてのTLR4の証拠。
J. Immunol. 1999; 162: 3749-3752
https://doi.org/10.4049/jimmunol.162.7.3749
論文で見る
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
榧垣直樹
ウォン M.T.
ストウ I.B.
ラマニ S.R.
ゴンザレス L.C.
明石高村
三宅健一
張 J.
リー W.P.
ムジンスキー A.
他。
TLR4に依存しない細胞内LPSによる非カノニカル・インフラマソーム活性化。
Science. 2013; 341: 1246-1249
https://doi.org/10.1126/science.1240248
論文で見る
スコープス (1148)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハガーJ.A.
パウエル D.A.
Aachoui Y.
Ernst R.K.
ミャオ E.A.
細胞質LPSはカスパーゼ-11を活性化する：TLR4非依存性内毒性ショックにおける意味。
Science. 2013; 341: 1250-1253
https://doi.org/10.1126/science.1240988
論文で見る
スコパス (940)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Shi J.
Zhao Y.
Wang Y.
Gao W.
Ding J.
Li P.
Hu L.
Shao F.
炎症性カスパーゼは細胞内LPSに対する自然免疫受容体である。
Nature. 2014; 514: 187-192
https://doi.org/10.1038/nature13683
論文で見る
スコープス (1581)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ポールソン-マクダーモットE.M.
オニール L.A.J.
リポ多糖受容体Toll様受容体-4によるシグナル伝達。
免疫学。2004; 113: 153-162
https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2004.01976.x
論文で見る
(株)スコープス(1023)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ライト S.D.
ラモス R.A.
トビアス P.S.
ウレビッチ R.J.
マティソンJ.C.
CD14、リポ多糖（LPS）とLPS結合タンパク質の複合体の受容体。
Science. 1990; 249: 1431-1433
https://doi.org/10.1126/science.1698311
論文で見る
スコープス (3447)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
パク B.S.
ソン D.H.
キム H.M.
Choi B.-S.
リー H．
Lee J.-O.
TLR4-MD-2複合体によるリポ多糖認識の構造基盤。
Nature. 2009; 458: 1191-1195
https://doi.org/10.1038/nature07830
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ゲイ N.J.
シモンズ M.F.
ガングロフM.
ブライアント C.E.
通行料様受容体シグナル伝達複合体の構築と局在化。
Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 546-558
https://doi.org/10.1038/nri3713
論文で見る
スコープス (592)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ムツィオ M.
ニー J.
フェン P.
ディキシット V.M.
IL-1シグナル伝達の近位メディエーターとしてのIRAK（Pelle）ファミリーメンバーIRAK-2とMyD88。
Science. 1997; 278: 1612-1615
https://doi.org/10.1126/science.278.5343.1612
論文で見る
スコパス (1009)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウェッシュ H.
ヘンゼルW.J.
シリングローW.
Li S.
Cao Z.
MyD88：IL-1受容体複合体にIRAKをリクルートするアダプター。
Immunity. 1997; 7: 837-847
https://doi.org/10.1016/s1074-7613(00)80402-1
論文で見る
(0件)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ホーン T.
バートン G.M.
フラベル R.A.
メジトフR.
アダプター分子TIRAPはtoll様受容体のシグナル特異性を提供する。
Nature. 2002; 420: 329-333
https://doi.org/10.1038/nature01180
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フィッツジェラルド K.A.
パルソン-マクダーモットE.M.
ボウイ A.G.
ジェフリーズ C.A.
マンセル A.S.
ブレイディ G．
ブリント E.
ダン A．
グレイ P．
ハーテ M.T.
ら
Mal（MyD88アダプター様）はToll様受容体-4のシグナル伝達に必要である。
Nature. 2001; 413: 78-83
https://doi.org/10.1038/35092578
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メジトフR.
プレストン-ハーバートP。
コップE.
スタドレンA.
チェン C.
ゴーシュ S.
ジェインウェイ C.A.
MyD88はhToll/IL-1受容体ファミリーのシグナル伝達経路におけるアダプタータンパク質である。
Mol. Cell. 1998; 2: 253-258
https://doi.org/10.1016/s1097-2765(00)80136-7
論文で見る
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
デ・ナルド D.
バルカ K.R.
カルドナ・グロリア・Y.
ラオ V.R.
ラッツ E.
マスターズ S.L.
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）は、ミクドソーム形成とtoll様受容体シグナル伝達において二重の役割を果たしている。
J. Biol. Chem. 2018; 293: 15195-15207
https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.003314
論文で見る
スコープス (79)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
タン Y.
ケーガン J.C.
自然免疫シグナル伝達オルガネラは、自然でプログラム可能なシグナル伝達の柔軟性を示す。
Cell. 2019; 177: 384-398.e11
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.039
論文で見る
スコープス (80)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
コーエン P.
ストリクソンS.
MyD88およびその他の自然免疫シグナル伝達経路におけるハイブリッドユビキチン鎖の役割。
Cell Death Differ. 2017; 24: 1153-1159
https://doi.org/10.1038/cdd.2017.17
論文で見る
スコープス (85)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
山本幹男
佐藤慎一郎
森和彦
星野一彦
竹内 O.
武田和彦
武田晃
最先端：Toll様受容体シグナル伝達においてIFN-βプロモーターを優先的に活性化する新規Toll/IL-1受容体ドメイン含有アダプター。
J. Immunol. 2002; 169: 6668-6672
https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.12.6668
論文で見る
スコープス (1040)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
押見浩志
松本光弘
船見和彦
赤澤剛
瀬谷忠彦
Toll様受容体3を介したインターフェロンβ誘導に関与するアダプター分子TICAM-1。
Nat. Immunol. 2003; 4: 161-167
https://doi.org/10.1038/ni886
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フィッツジェラルド K.A.
ロウ D.C.
バーンズ B.J.
キャフリー D.R.
ヴィサンティンA.
ラッツ E．
モンクス B．
ピタ P.M.
ゴレンボック D.T.
LPS-TLR4のIRF-3/7およびNF-κBへのシグナル伝達には、TollアダプターであるTRAMおよびTRIFが関与している。
J. Exp. Med. 2003; 198: 1043-1055
https://doi.org/10.1084/jem.20031023
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
押見浩志
笹井真紀子
志田和彦
藤田崇
松本昌彦
瀬谷隆
インターフェロンβを誘導するToll様受容体4 TICAM-1への橋渡しアダプターであるTIR含有アダプター分子（TICAM）-2。
J. Biol. Chem. 2003; 278: 49751-49762
https://doi.org/10.1074/jbc.M305820200
論文で見る
スコープス (336)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ケイガンJ.C.
スー・T.
ホーン T.
チャウ A.
アキラ S.
メジトフR.
TRAMは、toll様受容体4のエンドサイトーシスとインターフェロンβの誘導を結びつけている。
Nat. Immunol. 2008; 9: 361-368
https://doi.org/10.1038/ni1569
論文で見る
スコープス (994)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タナヒルG.M.
カーティス A.M.
アダミックJ.
パルソン-マクダーモットE.M.
マクゲトリック A.F.
ゴエル G.
フレッツァ C．
バーナード N.J.
ケリー B．
フォーリー N.H.
ら
コハク酸はHIF-1αを介してIL-1βを誘導する炎症シグナルである。
Nature. 2013; 496: 238-242
https://doi.org/10.1038/nature11986
論文で見る
筑波大学
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
パルソン-マクダーモットE.M.
カーティスA.M.
ゴエルG.
ラウターバッハ M.R.
シーディー F.J.
グリーソン L.E.
ファンデンボッシュM.M.
クイン S.R.
ドミンゴ-フェルナンデスR.
ジョンストン D.W.
他
ピルビン酸キナーゼM2はHIF-1α活性とIL-1β誘導を制御し、LPS活性化マクロファージにおけるワールブルグ効果の重要な決定因子である。
Cell Metab. 2015; 21: 65-80
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.12.005
論文で見る
スコパス (822)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ミルズ E.L.
ケリーB.
ローガン A.
コスタ A.S.H.
ヴァルマ M.
ブライアント C.E.
トゥールロムシスP.
デブリッツ J.H.M.
ゴットリーブ E.
ラトーレI.
他
コハク酸デヒドロゲナーゼは、炎症性マクロファージを駆動するミトコンドリアの代謝再利用をサポートする。
Cell. 2016; 167: 457-470.e13
https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.064
論文で見る
スコープス (1301)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ホフトマン A.
ピースC.G.
ライアン D.G.
デイ E.A.
ヤン M.
マクゲトリック A.F.
イン・M.
モンターノ E.N.
フオ L.
Toller-Kawahisa J.E.
他
マクロファージフマル酸ヒドラターゼはmtRNAを介したインターフェロン産生を抑制する。
Nature. 2023; 615: 490-498
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05720-6
論文で見る
スコパス (44)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ミルズ E.L.
ライアン D.G.
プラグH.A.
ディコフスカヤD.
メノンD.
ザスロナ Z．
ジェドリチョウスキー M.P.
コスタ A.S.H.
ヒギンズ M.
ハムズE.
他
イタコン酸は、KEAP1のアルキル化を介してNrf2を活性化する抗炎症代謝産物である。
Nature. 2018; 556: 113-117
https://doi.org/10.1038/nature25986
論文で見る
スコープス (1020)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
デイ E.A.
オニール L.A.J.
免疫と炎症におけるイタコン酸ファミリーによるタンパク質標的化。
Biochem. J. 2022; 479: 2499-2510
https://doi.org/10.1042/BCJ20220364
論文で見る
スコープス (8)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ピース C.G.
オキャロル S.M.
オニール L.A.J.
免疫の代謝制御因子としてのフマル酸ヒドラターゼ。
Trends Cell Biol；
https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.10.005
論文で見る
スコパス(4)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
リストン A.
マスターズ S.L.
ホメオスタシスを変化させる分子過程が、インフラマソーム活性化のメカニズムである。
Nat. Rev. Immunol. 2017; 17: 208-214
https://doi.org/10.1038/nri.2016.151
論文で見る
スコープス (303)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ブロズP.
ディキシット V.M.
インフラマソーム：アセンブリー、制御、シグナル伝達のメカニズム。
Nat. Rev. Immunol. 2016; 16: 407-420
https://doi.org/10.1038/nri.2016.58
論文で見る
スコープス (2180)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハイリヒ R．
ディックM.S.
スボルギL.
ムニエ E.
ヒラー S.
ブロズP.
マウスにおけるガスダミンD孔はIL-1β分泌の導管として働く。
Eur. J. Immunol. 2018; 48: 584-592
https://doi.org/10.1002/eji.201747404
論文で見る
スコープス (251)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
エヴァヴォルドC.L.
ルアン J.
タン Y.
Xia S.
Wu H.
ケイガンJ.C.
孔形成タンパク質ガスダミンDは、生きたマクロファージからのインターロイキン-1分泌を制御する。
Immunity. 2018; 48: 35-44.e6
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.11.013
論文で見る
スコープス (725)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ブロズP.
ペレグリン P.
シャオ F.
ガスダーミン、細胞死と炎症を実行するタンパク質ファミリー。
Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 143-157
https://doi.org/10.1038/s41577-019-0228-2
論文で見る
スコープス (836)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フランキL.
アイゲンブロッドT.
ヌニェスG.
最先端： TNF-αは、微生物による刺激がない場合、NLRP3インフラマソームを介してATPおよびシリカに対する感作を媒介する1。
J. Immunol. 2009; 183: 792-796
https://doi.org/10.4049/jimmunol.0900173
論文で見る
スコープス (476)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シュトロウィヒ T.
ヘナオ-メヒアJ.
エリナブ E.
フラベルR.
健康と病気におけるインフラマソーム。
Nature. 2012; 481: 278-286
https://doi.org/10.1038/nature10759
記事で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
グリフィス F.
肺炎球菌の型の意義。
J. Hyg. 1928; 27: 113-159
https://doi.org/10.1017/s0022172400031879
論文で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
マー Z.
ニーG.
ダマニアB.
DNAウイルスゲノムのイネイトセンシング。
Annu. Rev. Virol. 2018; 5: 341-362
https://doi.org/10.1146/annurev-virology-092917-043244
論文で見る
スコープス (97)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハンフリーズ F．
フィッツジェラルド K.A.
hnRNPA2B1：核から抗ウイルス免疫に燃料を供給する。
Mol. Cell. 2019; 76: 8-10
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.021
論文で見る
スコープス (9)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
バーデットD.L.
モンロー K.M.
ソテロ-トロハK.
イウィッグ J.S.
エッカート B.
兵藤正明
ハヤカワ Y.
バンス R.E.
STINGは環状ジGMPの直接的な自然免疫センサーである。
Nature. 2011; 478: 515-518
https://doi.org/10.1038/nature10429
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
石川博之
マー Z.
バーバーG.N.
STINGは細胞内DNAを介したI型インターフェロン依存性自然免疫を制御する。
Nature. 2009; 461: 788-792
https://doi.org/10.1038/nature08476
論文で見る
スコープス (1930)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チェン Q.
Sun L.
チェン Z.J.
細胞質DNAセンシングのcGAS-STING経路の制御と機能。
Nat. Immunol. 2016; 17: 1142-1149
https://doi.org/10.1038/ni.3558
論文で見る
スコープス (1273)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Ablasser A.
億年前に発見された自然免疫のメカニズム。
Nat. Rev. Immunol. 2021; 21620
https://doi.org/10.1038/s41577-021-00613-z
論文で見る
スコープス(2)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ヤン S.
Deng P.
Zhu Z.
Zhu J.
Wang G.
Zhang L.
Chen A.F.
Wang T.
Sarkar S.N.
Billiar T.R.
ら
ADAR1はRIG-I RNAの検出を制限し、ウイルスおよび内因性RNAに応答するIFN産生を抑制する。
J. Immunol. 2014; 193: 3436-3445
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401136
論文で見る
スコープス (65)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
加藤秀樹
藤田崇
細胞質ウイルスRNAセンサー： RIG-I様受容体。
Encycl. Immunobiol. 2016; : 352-359
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374279-7.02005-1
論文で見る
スコープス (4)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
スタインマン R.M.
コーンZ.A.
マウス末梢リンパ器官における新規細胞型の同定。形態学、定量、組織分布。
J. Exp. Med. 1973; 137: 1142-1162
https://doi.org/10.1084/jem.137.5.1142
論文で見る
スコパス (1891)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
河合敏明
足立修
小川崇
武田和彦
アキラS.
MyD88欠損マウスのエンドトキシンに対する無反応性。
Immunity. 1999; 11: 115-122
https://doi.org/10.1016/s1074-7613(00)80086-2
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
シュナーレ M.
バートン G.M.
ホルト A.C.
武田和彦
アキラ S.
メジトフR.
Toll様受容体は適応免疫応答の活性化を制御する。
Nat. Immunol. 2001; 2: 947-950
https://doi.org/10.1038/ni712
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
岩崎明彦
メジトフR.
自然免疫系による適応免疫の制御。
Nat. Immunol. 2015; 16: 343-353
https://doi.org/10.1038/ni.3123
論文で見る
スコープス (1351)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コリン M．
ビッグリーV.
ヒト樹状細胞サブセット：最新情報。
Immunology. 2018; 154: 3-20
https://doi.org/10.1111/imm.12888
論文で見る
スコープス (781)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スピッツH.
アルティスD.
コロンナ M.
ディーフェンバック A.
ディ・サント J.P.
エーベル G.
子安 S.
ロックスリー R.M.
マッケンジー A.N.J.
メビウスR.E.
ら。
自然リンパ球-統一的命名法の提案。
Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 145-149
https://doi.org/10.1038/nri3365
論文で見る
スコープス (1907)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
キースリングR.
クラインE.
プロスH.
ウィグゼルH.
マウスにおける「ナチュラル」キラー細胞。II. マウスモロニー白血病細胞に特異的な細胞傷害性細胞。キラー細胞の特徴。
Eur. J. Immunol. 1975; 5: 117-121
https://doi.org/10.1002/eji.1830050209
論文で見る
スコープス (857)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴィヴィエ E.
アルティスD.
コロンナ M.
ディーフェンバック A.
ディ・サント J.P.
エベール G.
子安 S.
ロックスリー R.M.
マッケンジー A.N.J.
メビウスR.E.
他
自然リンパ球：10年後。
Cell. 2018; 174: 1054-1066
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.017
論文で見る
スコープス (1323)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ナンダ S.K.
ヴェニガラ R.K.
オルドローA.
パターソン-ケインJ.C.
パウエル D.W.
トート R．
アーサー J.S.
コーエン P.
ABIN1へのポリユビキチン結合は自己免疫の予防に必要である。
J. Exp. Med. 2011; 208: 1215-1228
https://doi.org/10.1084/jem.20102177
論文で見る
スコープス (126)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ボウズ J.
オロスコG.
フリンE.
ホー P.
ブライヤー R.
マルゾ＝オルテガ H.
コーツ L.
マクマナス R．
ライアン A.W.
ケイン D．
他。
関節症性乾癬の感受性遺伝子座としてのTNIP1とIL23Aの確認。
Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 1641-1644
https://doi.org/10.1136/ard.2011.150102
論文で見る
スコープス (101)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ハン J.-W.
Zheng H.-F.
Cui Y.
Sun L.-D.
イェ D.-Q.
胡 Z.
Xu J.-H.
Cai Z.-M.
Huang W.
Zhao G.-P.
他。
中国漢民族集団におけるゲノムワイド関連研究により、全身性エリテマトーデスの新たな9つの感受性遺伝子座が同定された。
Nat. Genet. 2009; 41: 1234-1237
https://doi.org/10.1038/ng.472
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メレ A．
セルバンテスJ.R.
チエンV.
フリードマン D.
フェラン C.
TNFAIP3/A20遺伝子座における一塩基多型と炎症性疾患および自己免疫疾患に対する感受性/抵抗性。
Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 809: 163-183
https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0398-6_10
論文で見る
スコープス (26)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Sun S.-C.
CYLD：NF-κB活性化と多様な生物学的プロセスを制御する腫瘍抑制脱ユビキチナーゼ。
Cell Death Differ. 2010; 17: 25-34
https://doi.org/10.1038/cdd.2009.43
論文で見る
スコープス (320)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Li H.D.
李D.N.
ヤン L.
ロング C.
CYLDの欠損はマウスの恐怖記憶を障害し、基底側扁桃体における神経活動とシナプス伝達を障害する。
Front. Cell. Neurosci. 2021; 15740165
https://doi.org/10.3389/fncel.2021.740165
論文で見る
スコープス (11)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
トラン D.T.
ジアン N.H.
チャン B.K.
ゴック N.T.
ジアン N.V.
カン N.X.
ヴオン N.B.
スアン N.T.
ベトナム人真性多血症患者におけるCYLD変異の有病率。
Adv. Clin. Exp. Med. 2022; 31: 369-380
https://doi.org/10.17219/acem/144027
論文で見る
スコープス (4)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
榧垣直人
フンQ.
チャン S.
チャウダリ R.
クアン C.
オローク K.M.
エビー M．
ピエトラス E．
チェン G．
バザン J.F.
他
DUBA：I型インターフェロン産生を制御する脱ユビキチン化酵素。
Science. 2007; 318: 1628-1632
https://doi.org/10.1126/science.1145918
論文で見る
スコープス (390)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルッツ S.
榧垣直人
フンQ.T.
アイデンシェンク C.
Noubade R.
ワン X.
レッシュ J.
ルー R．
ニュートン K．
Huang O.W.
ら
デユビキチナーゼDUBAは、T細胞におけるインターロイキン-17産生の翻訳後ブレーキである。
Nature. 2015; 518: 417-421
https://doi.org/10.1038/nature13979
論文で見る
スコープス (101)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バーグ D.J.
デビッドソンN.
Kühn R.
ミュラー W.
メノン S.
ホランド G.
トンプソン・スナイプスL.
リーチ M.W.
レニック D.
インターロイキン10欠損マウスにおける腸炎と結腸癌は、異常なサイトカイン産生とCD4(+)TH1様反応と関連している。
J. Clin. Invest. 1996; 98: 1010-1020
https://doi.org/10.1172/JCI118861
論文で見る
スコープス (997)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スーピノD.
ミヌートL.
マリアンシーニ A.
リヴァ F.
マグリーニ E.
ガルランダ C.
IL-1R2およびIL-1R8によるIL-1システムの負の制御：病態生理学および疾患における関連性。
フロント。Immunol. 2022; 13804641
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.804641
論文で見る
スコープス (15)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
清水和彦
中島明博
須藤和彦
リュー・ユー
溝呂木明彦
斑目亨
蓬莱玲子
角田聡
渡辺敏明
岩倉由夫
IL-1受容体2型はマクロファージ上のIL-1シグナルを抑制することによりコラーゲン誘発関節炎を抑制する。
J. Immunol. 2015; 194: 3156-3168
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402155
論文で見る
スコープス (57)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ニウ F.
Wang T.
Li J.
Yan M.
Li D.
Li B.
Jin T.
中国のウイグル族女性の子宮頸癌リスクに対するIL1R2の遺伝子変異の影響：症例対照研究。
Mol. Genet. Genomic Med. 2019; 7e00516
https://doi.org/10.1002/mgg3.516
論文で見る
スコープス (11)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
バラチ・L.
スパダ M.C.
オッラ N.
ソレG.
ロド L.
アネダ F.
ナイツァ S.
ズンチェドゥ M.A.
マスキオ A．
アルテアD.
他
IRAK-Mは早期発症持続性喘息の病因に関与している。
Am. J. Hum. Genet. 2007; 80: 1103-1114
https://doi.org/10.1086/518259
論文で見る
スコープス (127)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
小林慶三
エルナンデス L.D.
ガラン J.E.
ジェインウェイ C.A.
メジトフ R.
Flavell R.A.
IRAK-Mはtoll様受容体シグナル伝達の負の制御因子である。
Cell. 2002; 110: 191-202
https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)00827-9
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Feng Y.
Duan T.
Du Y.
ジン S.
Wang M.
Cui J.
Wang R.-F.
LRRC25は、p65/RelAのオートファジー分解を促進することで、NF-κBシグナル伝達経路の阻害因子として機能する。
Sci. Rep. 2017; 713448
https://doi.org/10.1038/s41598-017-12573-3
論文で見る
スコープス (37)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Du Y.
ドゥアン T.
Feng Y.
Liu Q.
Lin M.
Cui J.
Wang R.F.
LRRC25は、ISG15に関連するRIG-Iをオートファジー分解の標的とすることで、I型IFNシグナル伝達を阻害する。
EMBO J. 2018; 37: 351-366
https://doi.org/10.15252/embj.201796781
論文で見る
スコープス (119)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チョードリー D．
ガードナー J.C.
サトパティ A.
ヌーカラ S.
ムクンダン S.
ポロロ A.
ランデロ・フィゲロア J.A.
スブラマニアン・ヴィグネシュ・K.
メタロチオネイン3-亜鉛軸は、カスパーゼ11インフラマソームの活性化を抑制し、抗菌免疫を障害する。
Front. Immunol. 2021; 12755961
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.755961
論文で見る
スコープス (6)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
甲村敦
掛札和彦
本田敦子
伊藤祐子
鶴間和夫
島澤正明
内田洋介
穂積伊織
佐藤雅彦
犬塚毅
他
メタロチオネイン-3欠損マウスは心理行動に異常を示す。
Neurosci. 2009; 467: 11-14
https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.09.051
論文で見る
スコープス (23)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
コー J.-Y.
リー S.-J.
メタロチオネイン-3は、細胞プロセスおよび疾患の制御における多機能プレーヤーである。
Mol. Brain. 2020; 13116
https://doi.org/10.1186/s13041-020-00654-w
論文で見る
スコープス (39)
クロス
グーグル奨学生
Yu M.
Cao T.
Yu D.
Huang F.
メタロチオネイン-3タンパク質多型と自閉症との関連研究。
Neurotox. Res. 2018; 34: 74-78
https://doi.org/10.1007/s12640-017-9858-y
論文で見る
スコープス (2)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヤンセンス S.
バーンズK.
ツショップJ.
Beyaert R.
MyD88のalternative splicingによるインターロイキン-1およびリポ多糖誘発NF-κB活性化の制御。
Curr. Biol.
https://doi.org/10.1016/s0960-9822(02)00712-1
論文で見る
麹菌 (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
ムーアC.B.
バーグストラル D.T.
ダンカン J.A.
レイ Y.
モリソン T.E.
ツィンマーマン A.G.
アッカビッティ・ローパーM.A.
マデン V.J.
サン・L.
イェ Z.
他
NLRX1はミトコンドリア抗ウイルス免疫の制御因子である。
Nature. 2008; 451: 573-577
https://doi.org/10.1038/nature06501
論文で見る
スコープス (480)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Xia X.
Cui J.
Wang H.Y.
Zhu L.
Matsueda S.
Wang Q.
ヤン X.
Hong J.
ソンヤン Z.
Chen Z.J.
ら
NLRX1はTLR誘導NF-κBシグナルをTRAF6とIKKを標的として負に制御する。
Immunity. 2011; 34: 843-853
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.02.022
論文で見る
スコープス (229)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
アレンI.C.
ムーア C.B.
シュナイダー M.
レイ Y.
デイビス B.K.
スカル M.A.
グリ D．
ローニー K.E.
ツィンマーマン A.G.
ボウザードJ.B.
他
NLRX1タンパク質は、RIG-I-MAVSシグナル伝達経路およびTRAF6ユビキチンリガーゼを阻害することにより、ウイルス感染に対する炎症反応を抑制する。
Immunity. 2011; 34: 854-865
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.03.026
記事で見る
スコープス(305)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Tong Y.
Cui J.
Li Q.
Zou J.
Wang H.Y.
Wang R.-F.
NLRC5欠損マウスにおけるTLR誘導NF-κBシグナルとI型インターフェロン応答の亢進。
Cell Res.
https://doi.org/10.1038/cr.2012.53
論文で見る
スコパス(103)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Cui J.
Chen Y.
Wang H.Y.
Wang R.-F.
健康とがんにおける自然免疫の活性化と制御のメカニズムと経路。
Hum. Vaccin. Immunother. 2014; 10: 3270-3285
https://doi.org/10.4161/21645515.2014.979640
論文で見る
スコープス(222)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クマール H.
パンデイ S.
Zou J.
熊谷恭子
高橋和彦
アキラ S.
河合敏明
NLRC5欠損はウイルスおよび細菌感染によるサイトカイン誘導に影響しない。
J. Immunol. 2011; 186: 994-1000
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1002094
論文で見る
スコープス (96)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Zhong J.
Liu L.
Lu Y.
Gu Y.
Zhao J.
Chen B.
Zhou W.
Su X.
NLRP3、NLRC4、NLRC5遺伝子多型と非好中球患者における肺アスペルギルス症感受性との関連。
J. Clin. Med. 2022; 111870
https://doi.org/10.3390/jcm11071870
論文で見る
スコープス (6)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
マイスナー T.B.
リーA.
ビスワス A.
リー K.-H.
Liu Y.-J.
バイエル E.
イリオプロス D.
ファンデンエルセン P.J.
小林慶三
NLRファミリーメンバーNLRC5はMHCクラスI遺伝子の転写制御因子である。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107: 13794-13799
https://doi.org/10.1073/pnas.1008684107
論文で見る
スコープス (323)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ビスワス A.
マイスナーT.B.
河合隆
小林慶三
最先端：Nlrc5/class Iトランスアクチベーター欠損マウスにおけるMHC class I発現障害。
J. Immunol. 2012; 189: 516-520
https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200064
論文で見る
スコープス (87)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
エルワンガーK.
ベッカーE.
Kienes I.
ソワ A.
ポストマ Y.
カルドナ・グロリア Y.
ウェーバー A.N.R.
クファーT.A.
NLRファミリーピリンドメイン含有11タンパク質は炎症性シグナル伝達の制御に寄与している。
J. Biol. Chem. 2018; 293: 2701-2710
https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.000152
論文で見る
スコープス (28)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ウー C.
Su Z.
リン M.
Ou J.
Zhao W.
Cui J.
Wang R.-F.
NLRP11は、ユビキチンリガーゼRNF19Aを介してTRAF6を分解標的とすることで、toll様受容体シグナル伝達を抑制する。
Nat. Commun. 2017; 81977
https://doi.org/10.1038/s41467-017-02073-3
論文で見る
スコープス (55)
クロス
グーグル奨学生
渡辺敏明
木谷敦
マレー P.J.
Strober W.
NOD2はtoll様受容体2を介するTヘルパー1型応答の負の制御因子である。
Nat. Immunol. 2004; 5: 800-808
https://doi.org/10.1038/ni1092
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リウ・Y．
Qu L.
リュー Y.
ロイズマンB.
Zhou G.G.
PUM1は、LGP2を抑制することにより、自然免疫遺伝子の二相性ネガティブレギュレーターである。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114: e6902-e6911
https://doi.org/10.1073/pnas.1708713114
論文で見る
スコープス (28)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ユン D.S.
Lee K.-M.
Choi Y.
Ko E.A.
リー N.-H.
チョ S．
Park K.H.
イ J.-H.
Kim H.-W.
リー・J.W.
RNA結合タンパク質PUM1によるTLR4のダウンレギュレーションは、細胞の老化と変形性関節症を緩和する。
Cell Death Differ. 2022; 29: 1364-1378
https://doi.org/10.1038/s41418-021-00925-6
論文で見る
スコープス (33)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Lin K.
Qiang W.
Zhu M.
Ding Y.
Shi Q.
陳 X.
Zsiros E.
王 K.
ヤン X.
栗田毅
他
哺乳類のPum1とPum2は、細胞周期阻害因子Cdkn1bの翻訳制御を介して体の大きさを制御する。
Cell Rep. 2019; 26: 2434-2450.e6
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.01.111
論文で見る
スコープス (35)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ジェンナリーノV.A.
パーマー E.E.
マクドネル・L.M.
ワン L.
アダムスキー C.J.
コワレ A．
L.
チェン C.-A.
シャーフ C.P.
ローゼンフェルドJ.A.
他
軽度のPUM1変異は成人発症性運動失調症と関連するが、ハプロ不全は発達遅延と痙攣を引き起こす。
Cell. 2018; 172: 924-936.e11
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.006
記事で見る
スコープス (84)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ディヴァノヴィッチ S.
トロンペットA.
アタバニ S.F.
マダンR.
ゴレンボック D.T.
ヴィサンティンA.
フィンバーグ R.W.
タラホフスキーA.
ヴォーゲル S.N.
ベルカイドY.
他。
toll様受容体ホモログRP105によるtoll様受容体4シグナルの負の制御。
Nat. Immunol. 2005; 6: 571-578
https://doi.org/10.1038/ni1198
論文で見る
スコープス (329)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カサス E．
ガルシア M.D.
ウェルズJ.E.
スミス T.P.L.
ANKRA2およびCD180遺伝子の一塩基多型とウシの呼吸器疾患およびMycobacterium avium subsp.
Anim. Genet. 2011; 42: 571-577
https://doi.org/10.1111/j.1365-2052.2011.02189.x
論文で見る
(14件)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
中川理恵子
中孝典
筒井秀樹
藤本昌宏
木村敦
阿部毅
関英夫
佐藤聡
竹内 O.
武田和彦
他
SOCS-1はLPS応答の負の制御に関与する。
Immunity. 2002; 17: 677-687
https://doi.org/10.1016/s1074-7613(02)00449-1
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
金城一郎
花田毅
稲垣-大原
森秀樹
安芸大志
大石雅彦
吉田秀樹
久保雅之
吉村彰
SOCS1/JABはLPS誘導マクロファージ活性化の負の制御因子である。
Immunity. 2002; 17: 583-591
https://doi.org/10.1016/s1074-7613(02)00446-6
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ラマナ A．
ビジャレス R.
ソアネ I.V.
アンドレス N.
ルーカス P.
エメリー P.
ヴィタル E.M.
トリゲロ・マルティネス A.
マルケス A．
オルティスA.M.
他
関節リウマチの重症度を予測するヒトSOCS1多型の同定。
Front. Immunol. 2020; 111336
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01336
論文で見る
スコープス (9)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ハジャジ J.
カストロ C.N.
Tusseau M.
ストルツェンバーグ M.-C.
Mazerolles F.
アラジディ N.
アームストロング M.
アシュラフィアン H.
カッタチェ I.
エベッツベルガー＝ダックスG.
他。
SOCS1ハプロ不全に伴う早期発症自己免疫。
Nat. Commun. 2020; 115341
https://doi.org/10.1038/s41467-020-18925-4
論文で見る
スコープス (70)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ギングラス S.
パルガナスE.
デ・パウA.
アイレJ.N.
マレー P.J.
toll様受容体シグナル伝達の制御におけるサイトカインシグナル伝達抑制因子1（SOCS1）の役割の再検討。
J. Biol. Chem. 2004; 279: 54702-54707
https://doi.org/10.1074/jbc.M411043200
論文で見る
スコープス (118)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
グリーゼナウアーB.
Paczesny S.
炎症性疾患における免疫細胞のST2/IL-33軸。
Front. Immunol. 2017; 8475
https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00475
論文で見る
スコープス (407)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
早川秀樹
早川雅史
久米明子
冨永真一
可溶性ST2はアレルギー性気道炎症におけるインターロイキン-33シグナルを遮断する。
J. Biol. Chem. 2007; 282: 26369-26380
https://doi.org/10.1074/jbc.M704916200
論文で見る
スコープス (460)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ガルランダ C.
リバ F.
ポレンタルッティN.
ブラッキ C.
シローニ M.
デ・ボルトリ M.
ムツィオ M.
ベルゴッティーニ R.
スカンツィアーニ E.
ヴェッキ A.
他
IL-1受容体ファミリーの抑制性メンバーであるTir8欠損マウスにおける腸炎症。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 3522-3526
https://doi.org/10.1073/pnas.0308680101
論文で見る
スコープス (238)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウォルト D.
秦 J.
Zhao Z.
Qian Y.
Naramura M.
Tian L.
タウン J.
シムズ J.E.
スターク G.R.
Li X.
Toll様受容体-インターロイキン1受容体シグナル伝達の負の制御因子SIGIRR。
Nat. Immunol. 2003; 4: 920-927
https://doi.org/10.1038/ni968
論文で見る
スコープス (518)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リバ F．
ボナビータ E.
バルバティ E.
ムツィオ M.
マントヴァーニ A.
ガルランダ C.
TIR8/SIGIRRはインターロイキン-1受容体/トール様受容体ファミリーメンバーであり、炎症と免疫における制御機能を持つ。
Front. Immunol. 2012; 3322
https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00322
論文で見る
スコープス (68)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リュー F.Y.
シューD.
ブリント E.K.
オニール L.A.J.
toll様受容体を介した免疫応答の負の制御。
Nat. Immunol. 2005; 5: 446-458
https://doi.org/10.1038/nri1630
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Zhang G.
Ghosh S.
Tollipによるtoll様受容体を介したシグナル伝達の負の制御。
J. Biol. Chem. 2002; 277: 7059-7065
https://doi.org/10.1074/jbc.M109537200
論文で見る
スコープス (512)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
バーンズ K.
クラットワーシー J.
マーティンL.
マルティノン・F.
プランプトン C.
マスケラ B．
ルイス A．
レイ K．
ツショップ J.
ヴォルペ F.
IL-1RI経路の新しい構成要素であるTollipは、IRAKとIL-1受容体を結びつけている。
Nat. Cell Biol.
https://doi.org/10.1038/35014038
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
伊藤康博
シェーファーN.
サンチェス A.
フランシスコ D.
アラム R.
マーティン R.J.
レドフォードJ.G.
スティーブンソン C．
江 D．
Li L.
et al.
Toll-interactingタンパク質であるTollipは、IL-13が介在するマウスの肺好酸球性炎症を抑制する。
J. Innate Immun. 2018; 10: 106-118
https://doi.org/10.1159/000485850
論文で見る
スコープス (18)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボネラ F．
カンポ I.
ゾルゼットM.
ボーナー E.
オオシモ S.
テーガルテン D.
タウベ C.
コスタベル U.
IPF患者の管理におけるMUC5BおよびTOLLIP一塩基多型（SNP）の臨床的有用性の可能性。
Orphanet J. Rare Dis. 2021; 16111
https://doi.org/10.1186/s13023-021-01750-3
論文で見る
スコープス (25)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロペス-ゴメスC.
ピノ-アンヘレスA.
オルペス-ザフラT.
ピント-メデル M.J.
オリバー・マルトス B.
オルテガ＝ピナソ J.
アルナイス C.
ギジャロ＝カストロ C.
バラデ J.
アルバレス-ラフエンテR.
他
TRAILとTRAIL受容体の候補遺伝子研究：多発性硬化症患者におけるインターフェロンβ療法への反応との関連。
PLoS One. 2013; 8e62540
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0062540
論文で見る
スコープス(14)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ジョージ A.J.
ドン B．
レイル H.
ゴメス M.
ホフィズ Y.C.
ウェア C.B.
ファン N.
マーフィー A.Z.
フラボフスキー E.
ワンダースD.
他
E3ユビキチンリガーゼRNF216/TRIAD3は視床下部-下垂体-性腺軸の重要なコーディネーターである。
iScience. 2022; 25104386
https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104386
論文で見る
スコパス (5)
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ディール G.E.
ユエ・エイチエイチ
Hsieh K.
クアン A.A.
ホー M.
モリチ L.A.
レンツ L.L.
カド D．
ライリー・L.W.
ウィノト A.
自然免疫細胞応答の負の制御因子としてのTRAIL-R。
Immunity. 2004; 21: 877-889
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.11.008
論文で見る
スコパス (211)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Zhao Z.
Su Z.
Liang P.
Liu D.
Yang S.
Wu Y.
Ma L.
Feng J.
Zhang X.
Wu C.
et al.
USP38はKDM5Bを介してヒストンのユビキチン化とメチル化を連関させ、炎症を解決する。
Adv. Sci. 2021; 8e2101964
https://doi.org/10.1002/advs.202101964
論文で見る
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Lin M.
Zhao Z.
ヤン Z.
Meng Q.
タン P.
Xie W.
Qin Y.
Wang R.-F.
Cui J.
USP38は、NLRP4シグナルソームを介してTBK1のユビキチン化を編集することにより、I型インターフェロンのシグナル伝達を阻害する。
Mol. Cell. 2016; 64: 267-281
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.08.029
論文で見る
スコープス (102)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
マンジュラーノA.
セパルベダ N.
ナジムB.
ムトーブG.
ワンガイ H.
マックスウェル C．
オロミ R.
レイバーン H．
ドレイクリー C.J.
ライリー E.M.
他
USP38、FREM3、SDC1、DDC、LOC727982遺伝子多型とタンザニアにおける重症マラリア感受性の差。
J. Infect. Dis. 2015; 212: 1129-1139
https://doi.org/10.1093/infdis/jiv192
論文で見る
スコープス (23)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
マー A.
マリンB.A.
A20：ユビキチン化の複雑な制御因子と免疫およびヒト疾患との関連。
Nat. Rev. Immunol. 2012; 12: 774-785
https://doi.org/10.1038/nri3313
論文で見る
スコープス (407)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リーE.G.
ブーン D.L.
チャイ S.
リビー S.L.
チエン M.
ロドルチェ J.P.
Ma A.
A20欠損マウスにおけるTNF誘導性NF-κBおよび細胞死応答の制御不全。
Science. 2000; 289: 2350-2354
https://doi.org/10.1126/science.289.5488.2350
論文で見る
スコパス (1235)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
テュラーE.E.
タヴァレス R.M.
モルティエ E.
一本松 O.
アドヴィンチュラ R.
リー B．
シフリン N．
マリーンB．
Ma A．
恒常性MyD88依存性シグナルは、A20非存在下で致死的炎症を引き起こす。
J. Exp. Med. 2008; 205: 451-464
https://doi.org/10.1084/jem.20071108
論文で見る
スコープス(234)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
アドリアント I.
ウェン F.
テンプルトンA.
ワイリーG.
キングJ.B.
レザード C.J.
ベイツ J.S.
フー Y．
ケリー J.A.
カウフマン K.M.
他
TNFAIP3下流の機能的変異と全身性エリテマトーデスとの関連。
Nat. Genet. 2011; 43: 253-258
https://doi.org/10.1038/ng.766
論文で見る
スコープス (225)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シェンバデ N．
マー A.
Harhaj E.W.
ユビキチン酵素複合体の破壊を介したA20によるNF-κBシグナルの阻害。
Science. 2010; 327: 1135-1139
https://doi.org/10.1126/science.1182364
論文で見る
日本
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴァンデワレL.
ヴァンオプデンボッシュN.
ジャックP.
フォスール A.
フェルホイゲンE.
フォーゲル P.
ベヤート R.
エレワウト D.
カネガンティ T.-D.
ファン・ルーG.
et al.
A20によるNLRP3インフラマソームの負の制御が関節炎を予防する。
Nature. 2014; 512: 69-73
https://doi.org/10.1038/nature13322
論文で見る
スコープス (405)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リー・R.C.
ファインバウムR.L.
アンブロス V.
線虫のヘテロクロニック遺伝子lin-4は、lin-14とアンチセンス相補性を持つ低分子RNAをコードする。
Cell. 1993; 75: 843-854
https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y
論文で見る
筑波大学
パブコメ
要旨
全文PDF
グーグル奨学生
ワイトマンB.
ハ I.
Ruvkun G.
Lin-4によるヘテロクロニック遺伝子lin-14の転写後制御は、線虫における時間的パターン形成を媒介する。
Cell. 1993; 75: 855-862
https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90530-4
論文で見る
筑波大学
PubMed
概要
全文PDF
グーグル奨学生
オコネルR.M.
タガノフ K.D.
ボルディン M.P.
チェン G.
ボルチモアD.
マイクロRNA-155はマクロファージ炎症反応中に誘導される。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104: 1604-1609
https://doi.org/10.1073/pnas.0610731104
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タガノフ K.D.
ボルディン M.P.
チャン K.-J.
ボルチモア D.
自然免疫応答のシグナル伝達タンパク質を標的とする阻害剤であるマイクロRNA miR-146のNF-κB依存的誘導。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103: 12481-12486
https://doi.org/10.1073/pnas.0605298103
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タイ T.-H.
カラードD.P.
カソラ S.
アンセル K.M.
シャオ C.
シュエ Y.
マーフィー A.
フレンデューイ D.
バレンズエラ D.
クトックJ.L.
ら
マイクロRNA-155による胚中心反応の制御。
Science. 2007; 316: 604-608
https://doi.org/10.1126/science.1141229
論文で見る
スコパス (1319)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オコネルR.M.
ラオ D.S.
ボルチモアD.
炎症反応のマイクロRNA制御。
Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 295-312
https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-075013
論文で見る
スコープス (763)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
オニール L.A.
シーディーF.J.
マッコイ C.E.
マイクロRNA：通行料様受容体シグナル伝達のファインチューナー。
Nat. Rev. Immunol. 2011; 11: 163-175
https://doi.org/10.1038/nri2957
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マティック J.S.
アマラルP.P.
カルニンチ P.
カーペンター S.
チャン H.Y.
チェン・L.-L.
チェン R.
ディーン C．
ディンガー M.E.
フィッツジェラルド K.A.
他。
ロング・ノンコーディングRNA：定義、機能、課題と提言。
Nat. Cell Biol. 2023; 24: 430-447
https://doi.org/10.1038/s41580-022-00566-8
論文で見る
スコープス (295)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カーペンター S.
アイエロ D.
アティアナンドM.K.
リッチ E.P.
ガンジー P.
ホール L.L.
バイロン M．
モンクス B．
ヘンリー＝ベジー M．
ローレンスJ.B.
他
免疫応答遺伝子の活性化と抑制の両方を仲介するロングノンコーディングRNA。
Science. 2013; 341: 789-792
https://doi.org/10.1126/science.1240925
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Souyris M.
セナックC.
アザールP.
ダヴィオーD.
カニヴェ A.
グルネンワルド S.
ピエンコフスキ C.
ショーメイユ J.
メヒア J.E.
Guéry J.-C.
TLR7は免疫細胞においてX染色体の不活性化を免れている。
Sci. Immunol. 2018; 3eaap8855
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aap8855
論文で見る
スコープス (361)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シレットC.M.
アンゲラ M.C.
バランスが崩れるとき： 2本のX染色体によるX連鎖遺伝子投与と女性に偏った自己免疫。
J. Leukoc. Biol. 2019; 106: 919-932
https://doi.org/10.1002/JLB.6RI0319-094R
論文で見る
スコープス (36)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ドウ D.R.
ザオ Y.
ベルク J.A.
ザオ・ヨー
ケイシー K.M.
チェン・D.C.
Li R.
Yu B.
Srinivasan S.
Abe B.T.
他
Xistリボ核タンパク質は女性の性差自己免疫を促進する。
Cell. 2024; 187: 733-749.e16
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037
論文で見る
スコープス (6)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ペルチェD.C.
ロバーツ A.
レディ P.
RNAの免疫へのLNC化。
Trends Immunol. 2022; 43: 478-495
https://doi.org/10.1016/j.it.2022.04.002
論文で見る
スコープス (13)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
リン J.L.
チャン・エイチ・ワイ
ロングノンコーディングRNA：分子様式から生物機能まで。
Annu. Rev. Biochem. 2020; 89: 283-308
https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-062917-012708
論文で見る
スコープス (161)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロビンソンE.K.
コバルビアスS.
カーペンター S.
lncRNAの機能の仕組みと理由：自然免疫の観点から。
Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2020; 1863194419
https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2019.194419
論文で見る
スコープス (194)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ベルマ S.K.
マハジャンP.
シン N.K.
グプタ A.
アッガーワル R.
ラプオリ R.
ジョフリ A.K.
新時代のワクチンアジュバント、その開発と将来展望。
Front. Immunol. 2023; 141043109
https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1043109
論文で見る
スコープス (23)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
プレンドラン B．
SアルナチャラムP.
オヘーガンD.T.
ワクチンアジュバントの科学における新たな概念。
Nat. Drug Discov. 2021; 20: 454-475
https://doi.org/10.1038/s41573-021-00163-y
論文で見る
スコープス (566)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ケレックT.
Bennouna S.
アルカンS.
ラウアー Y.
ゴーデンK.
フラベル R.
アキラ S.
アーメド R.
Pulendran B.
黄熱ワクチンYF-17Dは、TLR2、7、8、9を介して複数の樹状細胞サブセットを活性化し、多価免疫を刺激する。
J. Exp. Med. 2006; 203: 413-424
https://doi.org/10.1084/jem.20051720
論文で見る
スコープス (450)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴァン・ヘルク S.
フェン・B.
Tang L.
アジュバントサブユニットワクチンのためのSTINGアゴニストのデリバリー。
Adv. Drug Deliv. Rev. 2021; 179114020
https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.114020
論文で見る
スコープス(66)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アルスラーンF.
ハウトグラーフJ.H.
キョウ B.
カゼミ K.
デ・ヨング R.
マコーマック W.J.
オニール L.A.J.
マクガーク P.
ティマーズ L.
スミーツ M.B.
他
ヒト化抗Toll-Like受容体-2抗体OPN-305による治療はブタにおける心筋虚血再灌流障害を軽減する。
Circ. Cardiovasc. Interv. 2012; 5: 279-287
https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.111.967596
論文で見る
スコープス (87)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
陳 F.
Zou L.
ウィリアムズB.
Chao W.
敗血症におけるtoll様受容体の標的化：ベンチから臨床試験へ。
Antioxid. Redox Signal. 2021; 35: 1324-1339
https://doi.org/10.1089/ars.2021.0005
論文で見る
スコープス (25)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コル R.C.
シュローダーK.
ペレグリンP.
炎症性疾患を治療するためのNLRP3およびパイロプトーシスブロッカー。
Trends Pharmacol. Sci. 2022; 43: 653-668
https://doi.org/10.1016/j.tips.2022.04.003
論文で見る
スコープス (213)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
コル R.C.
ロバートソン A.A.B.
チェ J.J.
ヒギンズ S.C.
ムニョス-プラニージョR.
インセラ M.C.
ヴェッター I.
ダンガン L.S.
モンクス B.G.
スタッツA.
他
NLRP3 インフラマソームの低分子阻害剤は、炎症性疾患の治療薬となる可能性がある。
Nat. Med. 2015; 21: 248-255
https://doi.org/10.1038/nm.3806
論文で見る
スコープス (1861)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ホッホハイザーI.V.
ピルスルM.
ヘーゲルエケンG.
モエキングJ.
マルロー M.
ブリンクスシュルテ R.
ラッツ E.
エンゲル C.
ガイヤー M.
サイトカイン放出阻害剤CRID3と結合したNLRP3十量体の構造。
Nature. 2022; 604: 184-189
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04467-w
論文で見る
スコープス (98)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
テウレツバッハーU.
ブラスコB.
ダフィーM.
ピドックL.J.V.
グラム陰性菌感染症に対する抗生物質の発見における未実現ターゲット。
Nat. Drug Discov. 2023; 22: 957-975
https://doi.org/10.1038/s41573-023-00791-6
論文で見る
スコープス (5)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チャウハン C.
Kaundal R.K.
虚血性脳卒中におけるcGAS-STINGシグナルの役割：免疫応答から治療標的まで。
Drug Discov. Today. 2023; 28103792
https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103792
記事で見る
スコープス(2)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Hu Y.
チェン・ビー
ヤン F.
Su Y.
Yang D.
Yao Y.
Wang S.
Wu Y.
Tao L.
Xu T.
自己免疫疾患におけるcGAS-STINGシグナル伝達経路の新たな役割：生物学的機能、メカニズム、臨床的展望。
Autoimmun. Rev. 2022; 21103155
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2022.103155
論文で見る
スコープス (20)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Huang S.
Yuan S.
Guo L.
Yu Y.
Li J.
Wu T.
Liu T.
Yang M.
Wu K.
Liu H.
et al.
ゲノム解析から明らかになった両生類の免疫遺伝子レパートリーの異常な複雑性と多様性。
ゲノム研究 2008; 18: 1112-1126
https://doi.org/10.1101/gr.069674.107
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロスリファレンス
グーグル奨学生
西村雅俊
ダングルJ.L.
シロイヌナズナと植物免疫系。
Plant J. 2010; 61: 1053-1066
https://doi.org/10.1111/j.1365-313X.2010.04131.x
論文で見る
スコープス (148)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
モアハウスB.R.
ゴバンデA.A.
ミルマンA.
ケッセイA.F.A.
ローウィ B.
オフィール G．
シャオ S.
ソレク R．
クランズシュ P.J.
バクテリアに由来するSTING環状ジヌクレオチド感知。
Nature. 2020; 586: 429-433
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2719-5
論文で見る
スコープス (195)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Li Y.
スラビック K.M.
豊田博之
モアハウスB.R.
デ・オリベイラ・マン C.C.
エレク A.
レヴィ S.
ワン Z.
ミアーズ K.S.
リュー J.
et al.
cGLRは自然免疫におけるパターン認識受容体の多様なファミリーである。
Cell. 2023; 186: 3261-3276.e20
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.038
論文で見る
スコパス (22)
パブコメ
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DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.036

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図
図サムネイルgr1
図1 過去50年間の自然免疫における主な発見
図サムネイルgr2
図2分子パターンは異なる感知経路を介して様々な細胞応答を引き起こす
表
表1病原体認識受容体のファミリー
表2自然免疫の負の制御因子
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Cell2024年4月25日
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