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高齢者におけるプロトンポンプ阻害薬使用と認知症発症および認知機能低下との関連： 前向きコホート研究

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原著論文｜フルレポート：胃十二指腸｜165巻3号564-572.e1頁、2023年9月

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高齢者におけるプロトンポンプ阻害薬使用と認知症発症および認知機能低下との関連： 前向きコホート研究
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00873-9/fulltext



ラージ・S・メータ
バーラティ・コチャール
周振
ロビン・L・ウッズ
マイケル・E・アーンスト
アンドリュー・T・チャン
すべての著者を表示
Published:June 11, 2023DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.05.052
PlumXメトリクス

背景と目的
先行研究では、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用は認知症リスクの増加と関連することが示唆されている。さらに、先行研究は請求ベースの認知症診断に依存しており、誤分類につながる可能性がある。我々は、PPIおよびヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）の使用と認知症および認知機能の低下との関連を調査した。
方法
米国とオーストラリアで実施されたアスピリンの無作為化試験ASPREE（ASPirin in Reducing Events in the Elderly）の事後解析を行った。ベースラインおよび最近のPPIとH2RAの使用は、年1回の対面調査での薬剤の確認により決定された。認知症の発症は、Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Editionの基準に従って定義された。副次的評価項目は認知機能障害、認知症なし（CIND）、認知機能の変化である。薬物使用と認知症およびCINDの転帰との関連は、Cox比例ハザードモデルを用いて検討された。認知機能検査スコアの変化は線形混合効果モデルを用いて検討した。
結果
ベースラインでのPPI使用と非使用は、認知症発症（多変量ハザード比、0.88；95％信頼区間、0.72-1.08）、CIND（多変量ハザード比、1.00；95％信頼区間、0.92-1.09）、および全体的な認知機能検査得点の経時的変化（多変量B、-0.002；標準誤差、0.01；P = 0.85）とは関連しなかった。同様に、H2RAの使用とすべての認知エンドポイントとの間には関連はみられなかった。
結論
65歳以上の成人において、PPIおよびH2RAの使用は、認知症の発症、CIND、および経時的な認知機能の低下とは関連しなかった。これらのデータは、高齢者におけるPPIの長期使用の安全性について安心感を与えるものである。
グラフィカル抄録
図サムネイル ga1
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キーワード
プロトンポンプ阻害薬
認知症
薬剤疫学
認知機能
略語
3MS（Modified Mini-Mental State Examination）、ASPREE（ASPirin in Reducing Events in the Elderly）、CI（信頼区間）、CIND（認知障害、認知症なし）、H2RA（ヒスタミン2受容体拮抗薬）、HR（ハザード比）、OTC（一般用医薬品）、PPI（プロトンポンプ阻害薬）
知っておくべきこと
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、世界中で最も広く使用されている薬剤の一つである1,2。PPIは、胃食道逆流症や消化性潰瘍疾患など、酸に関連する上部消化管疾患の治療に使用される。胃酸分泌の抑制に極めて有効であり、また一般的に忍容性が高く、すぐに現れる副作用はほとんどない。
PPIの潜在的な副作用については、一般紙でも科学文献でも懸念が高まっている。最近の調査では、高齢者の3分の1以上がPPI使用による認知症リスクを懸念していることが明らかになった4。この懸念の多くは、ドイツの大規模な行政請求データベースを用いたレトロスペクティブ解析に基づくもので、PPIを処方された患者は、処方されなかった患者に比べ、認知症診断リスクが約1.5倍上昇すると結論付けられている5。前述のドイツの研究を含め、現在までのほとんどの研究は、PPIの使用に関する不完全な評価や、教育状況、喫煙状況、PPI以外の他の薬剤の使用を含む重要な交絡因子によって制限されている。さらに、これらの研究のほとんどは、認知症の国際疾病分類診断コードに依存しており、このコードは分類を誤る可能性があり、その結果、認知症リスクを過大評価する可能性がある。この結論を支持する実験的およびメカニズム的エビデンスも限られている。PPIへの曝露とアセチルコリン産生を関連付けるデータを発見した研究もあるが10、他の研究では対照的な結果が得られている11。PPI使用の詳細な評価、認知機能低下/認知症に関する有効な測定法、厳密に確認された共変量を伴うプロスペクティブ研究が早急に必要である。
そこで、我々はASPREE（ASPirin in Reducing Events in the Elderly）試験12において、PPIおよびヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）の使用と認知機能低下および認知症発症との関連を検討する事後観察研究を行った。この高齢者の多国籍コホートでは、身体的健康の評価と詳細な認知機能検査のために年1回の対面診察を受けており、我々は、認知症や認知機能低下とこれらの薬剤との関連を交絡または修飾する可能性のある他の臨床的および生活習慣的危険因子との関連において、酸抑制薬の使用を独自に検討することができた。
研究方法
研究集団
ASPREEは、2010年から2014年の間に登録を開始した70歳以上のオーストラリアおよび米国の成人19,114人（米国のアフリカ系アメリカ人およびヒスパニック系では65歳以上）を対象に、低用量アスピリンの連日投与とプラセボを比較した無作為化対照試験である。参加者は全員、試験開始時に心血管疾患、認知症、身体障害がなく、少なくとも5年間は生存すると予想された12。参加者は、ベースラインのModified Mini-Mental State Examination（3MS）のスコアが78点以上の場合に試験に登録された。試験終了後、参加者はASPREE-eXTension（ASPREE-XT）研究に参加するよう招待された。ASPREE-XTは、別の文献13に記載されているように、現在進行中の観察研究であり、最新のデータではさらに2年間の追跡期間があった。
参加者のうち、最初の年1回の受診前に辞退/死亡した者（n=15）、またはベースラインの共変量情報が欠落していた者（n=165）は、本解析から除外した。これらの除外の結果、登録後7年間追跡された18,934人の参加者がコホートとなった。
本試験は、2008年に改訂された1964年のヘルシンキ宣言、National Health and Medical Research Council Guidelines on Human Experimentation、連邦患者プライバシー法（Health Insurance Portability and Accountability Act）、およびGood Clinical Practiceのための国際整合性会議ガイドラインに従って実施された。本研究は、個人を特定できない既存のデータのみを使用したため、倫理審査は免除された。ASPREE試験の詳細については、別の文献に記載されている12。
PPIおよびH2RA使用の評価
ベースライン時および年1回の追跡調査受診時に、参加者は現在服用しているすべての薬剤、または現在処方されている薬剤のリストを持参するか、自己申告で思い出すよう求められた。少数例（16％）では、プライマリケア提供者からの医療記録がこの情報の代わり、あるいは補足として使用された。一次解析では、参加者はPPIの使用（オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、デクスランソプラゾール）によってグループ分けされた。二次解析では、PPIを世代別に分類した（第1：オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、第2：エソメプラゾール、ラベプラゾール、デクスランソプラゾール）。PPIと臨床的適応を共有する本研究の対照として、参加者はH2RAの使用（ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン）によってもグループ分けされた。
認知症およびその他の認知機能の評価
認知症
ASPREEでは、ベースライン時、1年目、3年目、5年目、および2017年中に行われた最終受診時（登録年により3年目から7年目の間）に認知機能検査が行われた。ASPREE-XTでは、認知機能検査は毎年実施された。1）グローバル認知を測定する3MS、（2）エピソード記憶を測定するHopkins Verbal Learning Test-Revised、（3）精神運動速度を測定するSymbol Digit Modalities Test、（4）言語と実行機能を測定するSingle letter (F) Controlled Oral Word Association Testの4つの認知機能検査が実施された14。
認知症が疑われる患者は、認知機能検査、医療記録のレビュー、および/または面会に基づいて、さらに標準化された認知機能評価（前述の14）のために紹介された。具体的には、(1)3MSスコアが78点未満、(2)年齢と学歴で調整したベースラインの3MSスコアから10点以上低下した、(3)専門医に記憶障害やその他の認知機能の問題が報告された、(4)医療記録に認知症の診断がある、または抗認知症薬が処方された、などが認知症評価の引き金となった。認知機能低下の原因としてせん妄の可能性を減らすため、最初の認知症診断から6週間以上経過後に追跡評価を行った。
これらの情報を用いて、無作為薬剤群や他の参加者の詳細について盲検化された神経科医、神経心理学者、老年病専門医のパネルが、Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Edition（DSM-4）に従って認知症の症例を判定した。この判定には、記憶障害の証拠に加えて、失語症、失行症、失認症、遂行機能障害のうち少なくとも1つの証拠が必要であった。認知症と診断された日は、判定委員会によって認知症と確定診断された認知症トリガーが発生した日とされた。
ASPREEでは、認知症は以下のように分類された： (1)アルツハイマー病（AD）の可能性が高いもの（認知症の最も一般的な原因）15、または(2)ADの可能性があるもの（ADの中核的基準を満たすが、徐々に認知機能が低下している証拠がないもの）、中等度または著明な脳血管障害および小血管虚血と一致する神経画像を有するものを含む病因学的に混合したもの、およびAD以外の原因を有するものなど、他の形態の認知症に言及した混合提示。ASPREE-XTでは、最近のデータ確認を考慮し、認知症の下位分類はまだ行われていない。
認知機能障害、認知症なし
認知症トリガーを満たした参加者が認知症の判定基準を満たさない場合、認知機能障害、認知症なし（CIND）と診断された。
認知機能の低下と変化
各認知機能検査の未加工スコアは、ベースラインの平均値と標準偏差を用いてzスコアに標準化された。その後、認知バッテリーの4つの検査すべてについて平均値を求めた。
その他の共変量の評価
神経認知的転帰の既知の危険因子に基づき、ベースライン時に潜在的交絡因子を評価した。これらには、年齢、性別、教育年数（自己申告）、国、人種/民族、喫煙状況（したことがないvsしたことがある/現在している）、飲酒状況（したことがないvsしたことがある/現在している、自己申告）、肥満度（ベースライン時に決定）、認知症の家族歴（自己申告）、慢性腎臓病（推定糸球体濾過量＜60mL/分/1. 73m2または尿中アルブミン-クレアチニン比＞3mg/mmol）、糖尿病（糖尿病の自己申告または空腹時グルコース≧126mg/dL［≧7mmol/L］または糖尿病の治療中）、高血圧（高血圧の治療中または試験開始時の血圧＞140/90mmHg）、併用薬（本論文の後の方で詳細を参照）、およびCenter for Epidemiologic Studies Depression Scaleを用いて試験開始時に測定したうつ病スコア（合計スコア30）。共変量評価については以前に報告されており16、ASPREEのオリジナルプロトコールに詳しく記載されている17。
統計解析
PPI使用者がどの薬剤を併用することが最も多いかを決定するため、また多重共線性の潜在的な影響を最小化するため、共起行列を用いてネットワーク分析を構築した。ノードは薬のクラスを表し、エッジは共起を表す。PPIノードからのエッジは、共起の頻度に従って重み付けされた。ネットワークは、iGraphパッケージを用いて可視化した18。モデルにおける共変量として、PPIと最もよく共起する薬剤クラス（750以上の共起）を選択した。
追跡期間は、登録日から認知エンドポイントの診断日、死亡日、追跡終了日のいずれか早い日までとした。一次解析では、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出し、ベースラインのPPIおよびH2RAの使用と認知症およびCINDの発症との関連を、先に列挙したベースラインの共変量、ベースラインの認知機能（3MS）、併用薬、および無作為化試験の介入（アスピリンまたはプラセボ）を調整して検討した。PPIとH2RAの二重使用者は少数であったため、これらの参加者は解析においてPPIとH2RAの両方の使用者に分類された。比例ハザードの仮定はSchoenfeld残差検定により満たされた。
ベースラインのPPIまたはH2RA使用とベースラインの認知機能との関連を検討するために、多変量線形回帰モデルを構築した。複合認知機能（複合zスコア）および4つの個別認知領域の変化を調べるために、潜在的交絡因子を固定効果として、参加者固有の切片および傾きをランダム効果として含む線形混合効果モデルを用いた。
曝露の誤分類の可能性に対処するため、主解析を繰り返す感度分析を行ったが、追跡期間中にPPIを開始した参加者は除外した。2番目の感度分析では、認知症リスクに関してベースラインのPPI使用とベースラインのH2RA使用を比較するアクティブコンパレータ試験をシミュレートし、少数の参加者（n = 79）を除外した。
もう一つの感度分析として、ベイズ生存分析を行った。具体的には、10,000反復のマルコフ連鎖モンテカルロGibbs Samplingを用いて、非情報的事前分布と情報的事前分布を用いたパラメータ推定を行った。そして、この区間がμ±2σで表されると仮定し、μとσはそれぞれ正規事前分布の平均と標準偏差であるとして、μ=0.11とσ=0.15のハイパーパラメータを用いた。
最後に、65歳以降のPPIの新規使用と認知症発症との関連を検討するためにデザインされた解析において、ベースラインのPPI使用者を除外し、各経過観察期間中の訪問で評価されたPPI使用の更新と認知アウトカム発症との関連を検討することにより、PPIとH2RAの使用との関連を検討した（「時変」反復暴露を使用）。この "時間変化 "アプローチにより、65歳以降のPPIの持続的使用（持続期間の延長）と認知症発症との関係も評価することができた。
P値はすべて両側であった。時間対事象分析および交互作用検定では、II型過誤を減らすために、P＜0.05を統計的有意性を示すとみなした。5つの認知機能検査については、P < .01が統計的有意性を示すとみなされるように、ボンフェローニ補正が行われた。解析はR v.3.6.1の "survival "パッケージ20と "nlme "パッケージ21を用いて行った。
結果
今回の解析の組み入れ基準を満たした18,934人の高齢者のうち、登録時のPPI使用者は4667人（24.6％）、H2RA使用者は368人（1.9％）であった。ベースラインのPPI使用状況によって分類したコホートの特徴を表1に示す。非使用者と比較して、PPI使用者は白人、低学歴、高うつ病スコア、高慢性腎臓病有病率であった。さらに、PPI使用者はベースライン時に、レニン-アンジオテンシン系薬剤（例、アンジオテンシン変換酵素阻害薬）、脂質改善薬（例、スタチン）、抗炎症・抗リウマチ薬（例、非ステロイド性抗炎症薬）、精神安定薬（例、抗うつ薬）、精神神経遮断薬（例、ベンゾジアゼピン）を含むより多くの薬剤を服用していた。PPI使用と併用している薬剤の種類を具体的にみると、最も一般的な薬剤クラスは抗高血圧薬、鎮痛薬、脂質改善薬であった（図1）。
表1ベースラインのPPI使用による参加者の特徴
PPI非使用者（n = 14,267） PPI使用者（n = 4667）
無作為化時の年齢、年（SD） 75.0 (4.6) 75.4 (4.5)
女性, % 55.4 59.4
人種/民族, %.
 白人 AUS 83.5 92.0
 米国白人 6.7 2.7
 非白人 9.8 5.3
学歴
 <12年未満 42.8 52.3
 12～15歳 30.2 26.2
 16+ y 27.0 21.6
喫煙率
 一度もない 56.0 53.7
 以前・現在 44.0 46.4
アルコール(%)
 飲んだことはない 17.1 18.3
 以前/現在 82.8 81.7
BMI(a) 平均(SD) 27.9 (4.7) 28.8 (4.6)
H2RAの使用, % 2.0 1.7
がんの既往, % 18.9 20.4
高血圧の既往, % 73.0 78.3
2型糖尿病の既往, % 10.4 11.7
慢性腎臓病の既往, % 25.8 29.2
認知症の家族歴, % 24.9 25.5
CES-Dスコア, 平均(SD) 3.1 (3.2) 3.6 (3.5)
併用薬, %b
 0 20.2 9.0
 1-4 66.2 65.4
 5-9 13.2 24.6
 10+ 0.4 1.0
RAAS治療薬（ACEiなど）, % 37.6 44.5
脂質低下薬（スタチンなど）, % 29.7 39.0
抗炎症薬（NSAIDsなど）, % 12.4 20.1
カルシウム拮抗薬（例：アムロジピン）, % 16.0 18.5
精神安定剤（例：抗うつ薬）, % 8.6 16.1
精神安定剤（例：ベンゾジアゼピン系）, % 6.4 11.1
ACEi、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、AUS、オーストラリア、BMI、体格指数、CES-D、疫学研究センターうつ病尺度、NSAIDs、非ステロイド性抗炎症薬、RAAS、レニン-アンジオテンシン系、SD、標準偏差、US、米国。
a kg/m2
b PPIの使用は含まない。
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図サムネイルgr1
図1共起ネットワーク解析により、ASPREEにおけるPPIと併用処方される薬剤のパターンが明らかになった。グラフは、ASPREE参加者が服用しているすべての薬剤間のペア共起を示す。PPI（中央の黄色のノード）以外の薬剤は、世界保健機関（WHO）のAnatomical Therapeutic Chemical Classification Systemに従って定義されたグループ（オレンジ色のノード）に分類された。ノード間のエッジは、最低100の共起を考慮して示されている。その結果、シングルトンは、他の薬剤との共起が100未満の薬剤クラスを表している。PPIとのつながりは黒で強調され、共起の数に応じて重み付けされている（強い：750以上、中程度：250以上、弱い：100以上）。
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ASPREEでは、84,995人年（1人当たり中央値4.5年）の追跡期間中に572例の認知症（probable AD、n=238；混合型、n=334）を同定した。ベースラインのPPI使用と認知症リスク（HR、0.88；95％CI、0.72-1.08）、probable AD（HR、0.82；95％CI、0.59-1.14）、混合型認知症（HR、0.93；95％CI、0.71-1.21）との関連はみられなかった。 21）であった（表2）（年齢、性別、教育年数、国、人種／民族、喫煙状況、飲酒、肥満度、認知症の家族歴、慢性腎臓病、2型糖尿病、高血圧、うつ病スコア、ベースラインの認知、無作為化試験の介入（アスピリンまたはプラセボ）、および以前に同定された最も併用された薬物で調整）。同様に、H2RAの使用と認知症との関連は観察されなかった（表2）。追跡期間中にPPIを開始した2751人のベースライン非使用者を除外した感度解析でも同様の結果が得られた。2番目の感度分析では、ベースラインでのPPI使用とベースラインでのH2RA使用は同様に認知症リスクと関連しなかった。3番目の感度分析では、ベースラインの第2世代PPI使用（HR、0.94；95％CI、0.73-1.22）は、第1世代PPI使用（HR、0.91；95％CI、0.68-1.21）と比較して、認知症発症との間に有意差を認めなかった。ベイズ生存感度分析では、予想通り、非情報的事前モデルのHRは古典的モデルと同様であった： HR、0.88（95％CI、0.76-1.03）。情報量の多い推定値も同様であった：HR、0.87（95％CI、0.72-1.06）。
表2ベースラインでのPPIおよびH2RAの使用と認知症およびそのサブタイプの発症との関連
認知症 認知症の可能性が高い AD 認知症 混合型
非使用者 非使用者 非使用者 非使用者 非使用者
PPI
 症例数（n = 572） 449 123 191 47 258 76
 年齢調整HR (95% CI)a 1 (参照) 0.81 (0.67-1.00) 1 (参照) 0.77 (0.56-1.07) 1 (参照) 0.91 (0.70-1.17)
 多変量HR（95％CI）b 1例（参考例） 0.88（0.72-1.08） 1例（参考例） 0.82（0.59-1.14） 1例（参考例） 0.93（0.71-1.21）
H2RA
 症例数（n = 572） 559 13 231 4 322 9
 年齢調整HR (95% CI)a 1 (参考文献) 1.05 (0.60-1.73) 1 (参考文献) 0.77 (0.29-2.08) 1 (参考文献) 1.20 (0.62-2.33)
 多変量HR（95％CI）b 1（参照者）1.00（0.59-1.74） 1（参照者）0.73（0.27-1.99） 1（参照者）1.15（0.59-2.24）
a 年齢，性，人種/民族で調整。
b 脚注「a」と同様であり、さらに教育年数、肥満度、喫煙歴（一度もない、過去、現在）、アルコール歴（一度もない、過去、現在）、認知症の家族歴、ベースラインのうつ病スコア（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale）、高血圧、2型糖尿病、がん歴、慢性腎臓病、ベースラインの精神状態（3MS）で調整した、 併用薬（レニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤［例：アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬］、脂質改善薬［例：スタチン］、利尿薬［例：サイアザイド系薬剤］、抗インスリン薬［例：アンジオテンシン受容体拮抗薬］）、 サイアザイド系薬剤]、抗炎症薬および抗リウマチ薬[例えば、非ステロイド性抗炎症薬]、カルシウム拮抗薬、精神安定薬[例えば、抗うつ薬]、精神神経遮断薬[例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤]）。
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PPIの使用と認知症リスクとの関連をより長期にわたって追跡するために、コホートの追加追跡調査によって収集されたデータを活用した。合計120,194人年（1人当たり中央値6.3年）の間に、ベースラインからの861例の認知症発症を記録した。ASPREEと同様、ベースラインでのPPI使用と認知症リスクとの関連は認められなかった（HR, 0.91; 95％CI,0.78-1.07）。
PPIの新規使用と認知症リスクとの関係を評価するためにデザインされた時間変化解析では、PPIの新規使用も65歳以降の新規持続使用（持続期間の延長）も認知症発症とは関連しなかった（補足表1）。
PPIおよびH2RAの使用とCINDとの関連も評価した。2825例のCINDの発症を同定した。PPIの使用もCINDのリスクとは関連していなかった（HR、1.00；95％CI、0.92-1.09）（表3）。同様に、H2RAの使用もCINDとの関連は認められなかった。
表3ベースラインのPPIおよびH2RA使用とCIND発症との関連
非使用者 使用者
PPI
 症例数（n = 2825） 2129 696
 年齢調整HR（95％CI）a 1（参照） 1.02（0.93-1.11）
 多変量HR（95％CI）b 1（参考） 1.00（0.92-1.09）
H2RA
 症例数 (n = 2729) 2666 63
 年齢調整HR（95％CI）a 1（参照） 1.06（0.82-1.36）
 多変量HR（95％CI）b 1（参照） 1.02（0.79-1.31）
a 年齢と性別で調整。
b 脚注「a」と同様であり、さらに肥満度、人種/民族、喫煙歴（一度もない、過去、現在）、教育年数、アルコール歴（一度もない、過去、現在）、認知症の家族歴、ベースラインのうつ病スコア（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale）、高血圧、2型糖尿病、がんの既往、慢性腎臓病で調整した、 およびレニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、脂質改善薬（例えば、スタチン）、利尿薬（例えば、サイアザイド系薬剤）、抗炎症薬および抗リウマチ薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、カルシウム拮抗薬、精神安定薬（例えば、抗うつ薬）、精神神経遮断薬（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）。
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次に、ベースラインのPPI使用とベースラインの認知スコアおよび経時的な認知変化との関連を検討した。ベースライン時（B, -0.0002; 標準誤差[SE]、0.01; P = 0.85）、経時的（B, -0.006; SE、0.02; P = 0.53）ともに、PPIの使用と全体的な認知機能テストのスコアとの間に関連はみられなかった（表4）。同様に、H2RAの使用と認知スコアの間には関連は認められなかった。ベースライン時および経時的な認知スコアの特定の構成要素を評価したところ、PPI使用者は、言葉の流暢さと実行機能の指標である統制された口頭単語連想テストのスコアが、臨床的には目立たないが統計的に有意に低かった（ベースライン時解析： ベースライン解析：B, -0.05; SE, 0.02; P = 0.002；経時解析：B, -0.05; SE, 0.02; P = 0.002： B, -0.05; SE, 0.01; P = 0.0002）。
表4ベースラインのPPI使用とベースラインの認知スコアおよび試験期間中の変化との関連
ベースライン 認知機能の経時的変化
B SE P値 B SE P値
PPI使用者 vs 非使用者
 3MS（グローバル機能） 0.01 0.03 .39 0.003 0.03 .79
 SDMT (精神運動速度) -0.009 0.02 .56 0.001 0.03 .94
 COWAT（言語、実行機能） -0.05 0.02 .002 -0.05 0.01 .0002
 HVLT-R 遅延想起（エピソード記憶） 0.04 0.02 .02 0.04 0.01 .02
 複合zスコア -0.002 0.01 .85 -0.006 0.02 .53
H2RA使用者と非使用者の比較
 3MS（グローバル機能） -0.10 0.03 .04 -0.04 0.04 .33
 SDMT（精神運動速度） -0.02 0.05 .60 -0.04 0.06 .53
 COWAT（言語、実行機能） -0.04 0.05 .48 -0.05 0.05 .31
 HVLT-R 遅延想起（エピソード記憶） 0.09 0.05 .07 0.03 0.05 .49
 複合zスコア -0.02 0.02 .62 -0.03 0.02 .38
注 年齢、性別、肥満度、人種/民族、喫煙歴（一度もない、過去、現在）、教育年数、アルコール歴（一度もない、過去、現在）、認知症の家族歴、ベースラインのうつ病スコア（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale）、高血圧、2型糖尿病、がん歴、慢性腎臓病で調整、 およびレニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、脂質改善薬（例えば、スタチン）、利尿薬（例えば、サイアザイド系薬剤）、抗炎症薬および抗リウマチ薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、カルシウム拮抗薬、精神安定薬（例えば、抗うつ薬）、精神神経遮断薬（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）。
Bはβ推定値、COWATは統制された口頭単語連合テスト、HVLT-Rはホプキンス言語学習テスト改訂版、SDMTはシンボル・デジット・モダリティ・テスト、SEは標準誤差。
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最後に、PPIの使用と認知症リスクとの関連について、あらかじめ選択した認知症リスク因子による効果修飾のエビデンスがあるかどうかを検証した。これらの変数によるサブグループ解析をさらに行った。これらの共変量による交互作用は観察されなかった（P > 0.31）。認知症危険因子のリストで層別化したさまざまなサブグループにおいても、ヌル関連のパターンは一般的に一貫していた（表5）。
表5特定のサブグループによるベースラインPPI使用と認知症発症との関連
特徴 PPI使用
非使用
年齢
 <75 (n = 11,059)
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.73（0.49-1.08）
 ≥75 (n = 7875) .31
多変量HR（95％CI）a 1（参考） 0.82（0.63-1.05）
BMI、kg/m2
 ≥27.5 (n = 9,464)
多変量HR（95％CI）a 1（参考） 0.79（0.58-1.06）
 >27.5 (n = 9470) .37
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.78（0.57-1.07）
性別
 男性（n = 8255）
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.82（0.60-1.12）
 女性（n = 10,679） 0.95
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.79（0.59-1.06）
ベースライン認知
 3MS <94 (n = 8023)
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.75（0.59-0.96）
 3MS≧94（n=10,911）0.82
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 1.06（0.67-1.68）
原産国
 米国（n = 2384）
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.87（0.43-1.75）
 オーストラリア（n = 16,550） 0.95
多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.86（0.69-1.06）
a 年齢、性別、肥満度、人種/民族、喫煙歴（一度もない、過去にある、現在ある）、教育年数、アルコール歴（一度もない、過去にある、現在ある）、認知症の家族歴、ベースラインのうつ病スコア（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale）、高血圧、2型糖尿病、がんの既往、慢性腎臓病、レニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤（例、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）で調整； 脂質改善薬（例、スタチン）、利尿薬（例、サイアザイド系薬剤）、抗炎症薬および抗リウマチ薬（例、非ステロイド性抗炎症薬）、カルシウム拮抗薬、精神安定薬（例、抗うつ薬）、精神神経遮断薬（例、ベンゾジアゼピン系薬剤）。
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考察
自立を制限する身体障害および認知症のない65歳以上の地域在住成人を対象とした大規模な多施設国際共同試験の本解析において、ベースライン、新規、および継続的なPPIおよびH2RAの使用は、6年以上の追跡期間における認知症、認知障害、または全体的な認知機能低下のリスクとは関連しないことが明らかになった。本研究は、認知症の状態の厳密な把握と、前向きな対面での服薬データの収集および対面での認知機能評価を組み合わせた初めての研究であるため、これらの知見は、PPIを使用している高齢者および高齢者にPPIを処方する必要がある処方者にとって心強いものとなるはずである。
本研究は、先行する2つのプロスペクティブ解析によって裏付けられている。1つ目は、判定された認知症エンドポイントを用いたもので、65歳以上の3484人のPPI処方データベース情報との関連は同様に無効であった6。2つ目は、Nurse's Health Study 213,864人の55歳以上の女性から前向きに収集されたデータの解析で、PPI使用と認知スコアとの関連は無効であった22。2015年に75歳以上の高齢者3076人を対象に実施されたGerman Study on Aging, Cognition and Dementia (AgeCoDe)のデータを解析したところ、PPIを使用したことがあると自己申告した人の認知症転帰の危険性が有意に高いことが明らかになった23。2016年に実施されたドイツの別の研究では、健康保険の解析から、PPIの常用者は認知症発症リスクが1.5倍高いことがわかった5。これらの結果を裏付けるように、台湾の行政データを用いた2020年のコホート研究では、認知症リスクが20％上昇することが明らかになった24。さらに、韓国の保険請求データを用いた2022年の分析でも、PPIの使用はADリスクが最大27％上昇することと関連していた25。これらの先行研究結果は、レトロスペクティブなデザイン23、限られた共変量確認23、および/または請求データ5,24,25または代替暴露評価から生じる、より厳密でない認知アウトカム確認によってもたらされるバイアスにより、我々の結果と異なる可能性がある。加えて、本研究では、人種/民族、肥満度、喫煙の有無、アルコール摂取量、特定の併用薬、学歴など、肯定的な研究の全てではないにせよ、そのほとんどに見られなかったいくつかの重要な交絡因子を補正している。
強固で前向きな研究から得られた無効な所見を考慮すると、PPIと認知症との先行研究は交絡によって制限されており、ポリファーマシーと併存症のマーカーとしてのPPIの使用を反映している可能性がある。我々のコホートでは、PPIと降圧剤および脂質低下剤の併用が多いことから、PPIの使用は、認知機能に悪影響を及ぼすことがよく知られている心血管疾患の代用である可能性がある26。
これを支持するものとして、PPIの使用と有害な認知イベントとの間の生物学的妥当性を支持するデータは限られている。PPIの使用と認知症との間に正の相関を認めた先行研究では、PPIが胃でのビタミンB12の吸収を低下させ、それが認知機能低下のリスク上昇に寄与していると仮定している。しかし、ビタミンB12濃度と認知症との関連はまだ十分に確立されておらず27、PPIの長期使用によるビタミンB12の吸収不良のリスクはほとんど根拠がない。
より大きな文脈では、認知症に関する他の薬剤疫学研究の知見は、臨床試験から得られたより質の高いデータおよび/またはその後のメタアナリシスにおいて一貫して再現されないことに注意されたい。初期の観察研究では、PDE5阻害薬29、アスピリン30、非ステロイド性抗炎症薬31、抗高血圧薬32に限らず、薬剤の長期使用と認知症リスクとの間に肯定的で挑発的な関連が認められたが、後に臨床試験やメタアナリシスによる無効な結果によって否定された。このように、観察研究による薬剤疫学的データが再現されないことが多いことから、特に認知症のようなエンドポイントでは専用の臨床試験が実施できないことが多い場合には、豊富なメタデータ、陰性対照の組み入れ、頑健な感度分析、生態学的分析の重要性が強調される。
本研究の長所は、前向き臨床試験のデータを用いたことであり、参加者は詳細な薬物、臨床、認知のデータを繰り返し対面での追跡調査時に提供した。さらに、PPI使用者における認知症を検討した他の研究とは異なり、対面式の認知機能評価によって認知機能の低下を評価したため、主要な神経認知障害の転帰を正式に判定することができた。このような対面データにより、ポリファーマシーや基礎疾患による測定不能な交絡に関する懸念も最小限に抑えることができた。最後に、本研究はこれまでで最も大規模かつ多様であり、2大陸からの参加者を含み、神経毒性および/または認知機能低下の影響を最も受けやすい高齢者に限定した。
我々はいくつかの限界を認めている。第一に、すべての観察研究には残差交絡のリスクがあり、これはPPIの使用と認知症の両方に関連する測定不能な変数が解析に含まれる可能性があることを意味する。しかし、PPI使用が認知症に与える影響に特化したランダム化臨床試験は、倫理的にも論理的にも不可能であろう。第2に、市販薬（OTC）の使用を収集する能力が限られていたため、コホートにおけるPPIとH2RAの使用を過小評価していた可能性がある。しかし、OTC PPIがオーストラリアで承認されたのは2015年であり、データ収集の終盤であった。さらに、PPIおよび/またはH2RAの処方箋使用者は、その薬の一貫した使用者である可能性が高い。OTCの可用性に関連した交絡を否定するために、参加者の出身国で層別化しても差は見られなかった。第3に、登録前の薬物使用期間や服用量に関するデータがなかった。最後に、我々はアポリポ蛋白E4対立遺伝子の状態を考慮していないが、PPIの使用と認知症に関するある解析23では、アポリポ蛋白E4の状態はAD患者とそうでない患者で有意差はなかった。
我々は、十分に特徴づけられた国際的な前向きコホートにおいて、65歳以上の成人におけるPPIまたはH2RAの使用は、認知症の発症、CIND、認知機能検査スコアの経時的な低下とは関連しないことを証明した。明確な適応のない薬剤は常に中止されるべきであるが36、本研究ではPPIの長期使用による他の潜在的リスクについては特に評価していないが、高齢者におけるPPIの長期使用が認知機能に悪影響を及ぼす可能性は低いという安心感を与える知見である。
謝辞
Raaj S. MehtaとBharati Kocharは本研究に等しく貢献した。
CRediT 著者による貢献
Raaj S. Mehta, MD, MPH（研究のコンセプトとデザイン： 同等；統計解析： データキュレーション： 執筆-原案： リード；可視化： 方法論： 方法論：リード）。
Bharati Kochar（MD、MSCR）（試験のコンセプトおよびデザイン： 同等；データ管理： 執筆-原案： 執筆-原案：支持）。
Zhen Zhou, PhD（データ管理：支持： 形式的解析： 執筆-校閲・編集： 執筆-校閲・編集：支持）。
Jonathan C. Broder, MStat&OpRes, MS（データ管理： サポート；形式的分析： 執筆 - 査読と編集： 執筆 - 査読および編集: 助言)。
Paget S. Chung、HSD（データ管理：支援： 支持；形式的分析： 執筆 - 査読と編集： 査読および編集：支持）。
Keming Yang, MD, PhD（データ管理：支援： データ解析：支援： 執筆 - 査読と編集： 執筆-校閲・編集：支持）。
Jessica Lockery, MBBS, PhD (データキュレーション: 助成; 執筆 - 査読 & 編集: 助成)。
Michelle Fravel, PharmD (データキュレーション：支援；執筆 - 査読・編集：支援)。
Joanne Ryan, PhD (データ管理: 助手; 執筆 - 査読 & 編集: 助手)。
Suzanne Mahady, MBBS, PhD (データ管理: 助手; 執筆 - 査読 & 編集: 助手)。
Suzanne G. Orchard, PhD (データ キュレーション: 助手; 執筆 - 査読 & 編集: 助手)。
John J. McNeil, PhD（データキュレーション： 同等；形式的分析： 資金獲得： 同等、執筆-校閲・編集： 執筆 - 査読および編集：支持）。
Anne Murray, MD, MSc（データ管理：同等： 同等；資金獲得： 同等；執筆-レビューと編集： 査読および編集：支持）。
Robyn L. Woods, PhD（データ管理：同等： 同等；資金獲得： 同等；執筆-総説・編集： 執筆-校閲・編集：支持）。
Michael E. Ernst, PharmD（監修： データキュレーション：支援： 支持；形式的解析： 資金獲得： 執筆-原案： プロジェクト管理： 同等）。
Andrew T. Chan医学博士、MPH（監修： リード；データ管理： 支持；形式的解析： 同等、資金獲得： 執筆-原案： プロジェクト管理： プロジェクト管理：リード）。
補足資料
補足表1最近および新規のPPI使用と認知症発症との関連（時間変化、DSR法）

PPI認知症（全体）
非使用者 使用者
症例数 (n = 572) 444 123
新規PPI使用
 多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.93（0.78-1.12）
新規PPI使用、1年前（ラグ）
 多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.93（0.77-1.13）
使用期間、ベースラインからの累積年数
 多変量HR（95％CI）a 1（参照） 0.96（0.91-1.00）
a 年齢、性別、肥満度、人種/民族、喫煙歴（一度もない、過去にある、現在ある）、教育年数、アルコール歴（一度もない、過去にある、現在ある）、認知症の家族歴、ベースラインのうつ病スコア（疫学研究センターうつ病尺度）、高血圧、2型糖尿病、がんの既往、慢性腎臓病、選択した薬物（表3参照）、ベースラインの認知機能で調整。
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論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年6月11日
受理済み 2023年5月12日
受理：2023年3月16日 受理：2023年3月16日
脚注
利益相反 著者らは利益相反を公表していない。

資金提供 ASPREE臨床試験は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のNational Institute on AgingおよびNational Cancer Instituteからの助成金（U01AG029824およびU19AG062682）、オーストラリア国立保健医学研究評議会（National Health and Medical Research Council of Australia）からの助成金（334047、1173690、1127060）、モナシュ大学（Monash University）およびビクトリア州癌局（Victorian Cancer Agency）の支援を受けた。本研究は、米国国立衛生研究所からの助成金RF1 AG067744、およびAndrew T. Chanに対するStuart and Suzanne Steele MGH Research Scholar Awardの支援も受けている。内容はすべて著者らの責任である。資金提供者は、研究デザイン、データ収集、解析、出版決定、原稿作成には一切関与していない。

Data Availability データおよび研究資料は、Andrew T. Chan（achan@mgh.harvard.edu）からの要請に応じて入手可能である。

身分証明書
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.05.052

著作権
© 2023 by AGA Institute.
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図
図サムネイル ga1
グラフィカルアブストラクト
図サムネイルgr1
図1共起ネットワーク解析により、ASPREEでPPIと同時に処方された薬剤のパターンが明らかになった。グラフは、ASPREE参加者が服用した全薬剤間のペア共起を示す。PPI（中央の黄色のノード）以外の薬剤は、世界保健機関（WHO）のAnatomical Therapeutic Chemical Classification Systemに従って定義されたグループ（オレンジ色のノード）に分類された。ノード間のエッジは、最低100の共起を考慮して示されている。その結果、シングルトンは、他の薬剤との共起が100未満の薬剤クラスを表している。PPIとの関連は黒で強調され、共起の数に応じて重み付けされている（強い、750以上、中程度、250以上、弱い、100以上）。
表
表1ベースラインPPI使用による参加者の特徴
表2ベースラインのPPIおよびH2RA使用と認知症発症およびそのサブタイプとの関連
表3ベースラインのPPIおよびH2RA使用とCIND発症との関連
表4ベースラインのPPI使用とベースラインの認知スコアおよび試験期間中の変化との関連
表5特定のサブグループにおけるベースラインPPI使用と認知症発症との関連
補足表1最近および新規のPPI使用と認知症発症との関連（時間変化、DSR法）
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