腸内細菌叢の播種は母子感染を補完する

2024年6月21日 17:39

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論文|第32巻第6号P1011-1024.E4、2024年6月12日号

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腸内細菌叢の播種は母子感染を補完する

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00176-8

レオナール・デュボア
Mireia Valles-Colomer 8
アリーセ・ポンセロ
アンヌ・サロネン
ニコラ・セガタ 9
ウィレム・M・デ・ヴォス 9, 10
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脚注を表示オープンアクセスDOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.05.004

ハイライト

縦断的メタゲノム解析により、乳児の腸内細菌叢の播種動態が明らかになった。

乳児・母親・父親の3人組において、父親から乳児への安定した伝播が示される

母親の播種は帝王切開で生まれた乳児と抗生物質使用後に減少する。

母親の糞便マイクロバイオーム移植は播種率と複製率を増加させる
まとめ
新生児腸管の微生物コロニー形成には母親の播種が関与しており、この播種は帝王切開児や分娩内抗生物質予防投与後に部分的に阻害される。しかし、他の物理的に近しい人がこのような播種を補完する可能性がある。両親の役割と誘発されたシーディングの役割を評価するために、我々は2つの縦断的メタゲノムデータセットを解析した（健康と早期生活微生物叢[HELMi]： N = 74乳児、398サンプル、およびSECFLOR: N = 7乳児、35サンプル）を解析した。その結果、父親が、分娩様式とは無関係に、乳児にとって安定した菌株供給源となっており、1年後には累積寄与が母親と同等になることがわかった。母親のFMTは、帝王切開で出生した乳児における母親と乳児の菌株共有を増加させ、病原体のコロニー形成を減少させる一方で、平均細菌経験増殖率を上昇させた。全体として、われわれの結果は、母親の播種は父親の播種によって部分的に補完されることを示しており、このプロセスにおける潜在的な逸脱を回復するための誘導播種の可能性を支持している。
図解抄録
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キーワード
早生
微生物叢
菌株共有
マイクロバイオーム播種
母性伝播
父親からの感染
父子感染
糞便微生物叢移植
母親FMT
はじめに
腸内細菌叢の組成は宿主の健康状態に関連している1。健康な胎児は無菌であることが示されており2,3、菌株共有の詳細な解析から、ヒト腸管の微生物コロニー形成は出生時の母親からの伝播によって開始されることが示唆されている3,4,5,6。このような播種は、帝王切開分娩で生まれた乳児では部分的に中断され、8,9日和見病原体によるコロニー形成も促進される10。さらに、創感染リスクを低減するために、帝王切開分娩を受ける女性には抗生物質の投与が推奨される11。約3歳以降の子どもは、分娩様式に関係なく母親と同じような菌株を共有しているが7、免疫や神経発達に重要な時期に母親の細菌が欠乏すると、子どもの健康に長期的な影響を及ぼす可能性がある12。実際、選択帝王切開分娩児は、慢性自己免疫疾患、喘息、肥満の有病率が高い13,14。
現在、帝王切開分娩は世界中で出産の4分の1以上を占めており15、帝王切開分娩児の腸内細菌叢組成を回復させることへの関心が高まっている。母乳育児、スキンシップ、抗生物質のスチュワードシップ（抗生物質の選択と投与のタイミングを含む）は、帝王切開分娩がマイクロバイオームの播種に及ぼす悪影響を軽減するのに役立つかもしれない16。さらに、あるパイロット研究では、経口投与による母親の糞便微生物叢移植（FMT）が有望な結果を示し、乳児のマイクロバイオームが経膣分娩児のそれに近いことが示された17。さらに、新生児の微生物叢の播種に関する現在の理解は、共有種の菌株の少なくとも半分が母親の腸内に存在する菌株と追跡できないため、必然的に不完全なものとなる。また、乳児の腸内はコロニー形成抵抗性が低いことから21、乳児の近くにいる他の人が健康関連微生物の安定した供給源になる可能性があると考えられる。しかしながら、近傍の個体から獲得される微生物種、乳児の腸内の主要なニッチにコロニー形成をもたらすその機能的能力（例えば、ヒトミルクオリゴ糖[HMOs]の分解）、およびそれらの生態学的動態については、依然として十分な研究がなされていない。したがって、関連する最近の研究にもかかわらず、乳児腸の非母体微生物叢および補助微生物叢の播種の微生物学的特徴をよりよく明らかにすることが急務である。
本研究では、フィンランドのHELMi（健康と早期生活微生物群）コホート22から、経膣分娩と帝王切開分娩の乳児を対象に、生後1年間の複数の時点（それぞれ53家族から285サンプル、21家族から113サンプル）で、母親と父親の腸内細菌叢の共有と動態の両方を評価した。母親と乳児のマイクロバイオーム伝播における分娩形態の影響を確認した後、フィンランドのSECFLORコホートの縦断的メタゲノミクスデータ（7家族から35サンプル）を解析することにより、回復戦略としての母親の経口FMTの効果を評価した17。さらに、乳児の腸内微生物の生態と動態に関する知見を得るために、腸内菌株の分類学的組成、機能的潜在能力、および推定微生物増殖速度に関する専用の解析を実施した。
結果
分娩様式とともに、抗生物質の予防投与が成熟期の乳児の微生物叢組成に影響を及ぼす
縦断的HELMiコホートのサンプルの種レベルの腸内細菌叢組成の最初の評価（図1A；表S1）は、乳児と成人の間の予想された組成の違いを示し（PERMANOVA、adj. R2 = 19.68％、p = 1e-03；図1B）、母親と父親の間のより微妙な性差を強調した（adj. R2 = 0.59％、p = 1e-03；図1C）。予想通り、乳児の微生物叢組成は、3週間後、3ヵ月後、6ヵ月後、12ヵ月後において、それぞれ21.16％、20.58％、19.99％、13.28％であった。乳児の年齢（月齢）は、コホート内の乳児サンプルの中で最も強い共変量として浮上した（隣接R2＝8.34％、padj＝1.0e-03；図1C）、続いて分娩内抗生物質予防（IAP；隣接R2＝1.14、padj＝1.0e-03）、分娩様式（経腟分娩または帝王切開分娩；隣接R2＝0.57％、padj＝1.0e-03）。既報のように分娩様式（経腟分娩または帝王切開分娩）の影響も有意であったが（adj. R2 = 0.57％、padj = 1.0e-03）、その寄与はIAPの寄与よりも相対的に低かった。したがって、IAPは、分娩様式ではなく、年齢の説明力を上回った（ステップワイズPERMANOVA、adj. R2 [age + IAP] = 9.54％、p = 2.0e-03；図1C）。当然のことながら、経膣分娩または帝王切開で出産した両親の腸内細菌叢組成に有意差は認められなかった（母親：p = 0.72、父親：p = 0.47）。IAPは母体および新生児の感染を予防するための一般的な習慣であり、母体と乳児の両方の腸内細菌叢に顕著な影響を及ぼす25,26。帝王切開で出産したすべての母親がIAPを受けており、経腟分娩で出産した母親の41％（22/53）もIAPを受けていたため（表S1）、本コホートにおけるIAPの影響と分娩形態の影響を完全に区別することはできない。しかし、今回の結果から、乳児の腸内細菌叢の構成と成熟の軌跡におけるIAPの役割について、より詳細な研究が必要であることがわかった。
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図1HELMiおよびSECFLORデータセットの研究デザインとマイクロバイオータプロファイルの概要
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母親のFMTは、微生物叢の豊かさの増加と、通常成人に見られる種の検出と関連している
次に、母親のFMTを受けた帝王切開分娩児の微生物叢組成を評価した。その微生物叢は、母体FMTを受けなかった帝王切開分娩児および経膣分娩児の微生物叢とは著しく異なっていた（PERMANOVA、adj. R2 = 4.38%, p = 1e-03;表S2A）。分娩様式で観察されたのと同様に、その差は時間の経過とともに徐々に小さくなった（経腟分娩と比較した場合：3週、3ヵ月、12ヵ月でそれぞれ、隣接R2＝11.81％、1.74％、0.95％；帝王切開と比較した場合：3週、3ヵ月、12ヵ月でそれぞれ、隣接R2＝21.61％、3.27％、3.87％；すべてpadj＜0.05；表S2A）。母親のFMTを受けた乳児は、すべての時点を通じて、他のどの乳児グループよりもわずかに高い種の豊富さを示し、3週間と12ヵ月で統計的有意差に達した（クラスカル・ワリス検定、カイ二乗＝8.11および12.39、3週間と12ヵ月でp＝0.04および6.2e-03、ポストホックダン検定padj＜0.05；図S1A；表S2BおよびS2C）。3週時点で分娩様式に関連した相対存在量の差を示した16の微生物種（片側Wilcoxon順位和検定、padj < 0.05；図2A；表S2D）のうち、8種はFMTによって回復した（すなわち、相対存在量がFMT群で帝王切開群より有意に高く、経腟群より高くなかった；STAR Methods）。これらには3種のBacteroides属（B. dorei、B. fragilis、B. vulgatus）と3種のBifidobacterium属（B. adolescentis、B. pseudocatenulatum、B. longum）が含まれていた。そのうちの3種（B. dorei、B. fragilis、B. longum）については、12ヵ月後も回復した有病率が持続した（図2A；表S2D）。さらに、他の8種はFMTによって過剰に補われたようであった。すなわち、それらの有病率は、帝王切開児と経膣分娩児の両方で検出された有病率と比較して、FMT後に有意に高かった。そのうち4種のバクテロイデス（B. uniformis、B. ovatus、B. faecis、B. thetaiotaomicron；片側ウィルコクソン順位和検定、padj < 0.05；表S2D）。
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図2帝王切開後のFMTは種の豊富さを過剰補正し、病原体の負荷を軽減する
キャプション
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母親のFMTは帝王切開分娩児の病原体コロニー形成の減少と関連している
帝王切開分娩は病原体負荷の増加と関連しており10、16S rRNA遺伝子シーケンスを用いた概念実証研究において、母親のFMTが病原体レベルを減少させることが判明した17。ここで、ディープメタゲノムシークエンシングを用いて、帝王切開分娩児は、IAPを受けていない母親の経膣分娩児と比較して、病原性の可能性がある種10（STAR Methods、病原性の分類の項を参照）と定義できるものの累積量が増加していることを確認した（post hoc Dunn test、Z = 4. 24 and padj = 6.6e-05 across all time points; Figure 2B; Tables S2B and S2E）、6ヶ月を除くすべての時点で統計学的有意差に達した（Table S2E）。対照的に、IAPを投与された母親から経膣分娩された乳児は、帝王切開分娩された乳児と全体的な病原体負荷量に有意差はなく（post hoc Dunn test, Z = 1.87, padj = 0.06; Table S2E）、病原体のコロニー形成に対する抗生物質予防の強い効果を示唆していた。より具体的には、病原性代表菌であるClostridium perfringens、Enterococcus faecalis、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Staphylococcus aureusを持つ菌種は、乳児と比較して成人ではより少なかった（Fisherの正確検定 OR = 0.04、0.08、0、0.27、0；padj = 9.01e-08、5.59e-17、3.90e-09、3.17e-06、5.3e-05）。S.aureusを除く同じ菌種が、帝王切開分娩児では他の乳児に比べて有意に多かった（それぞれ、フィッシャーの正確検定 OR = 6.14、2.6、2.48、2.42；padj = 4.13e-06、4.09e-03、4.73e-02、1.72e-02）。これらのうち、E. faecalisとK. pneumoniaeは、IAPを受けた経膣分娩児でもより多くみられた（padj＝4.6e-02および3.77e-05、OR＝2.02および3.61）。母親のFMTは、帝王切開分娩児の病原体レベルを、IAPを受けなかった母親からの経膣分娩児と同程度まで低下させた（post hoc Dunn test, Z = 0.38, padj = 0.35）。このコホートにおける帝王切開分娩には、母親へのIAP投与が含まれていたが、この結果は、母親のFMTが、抗生物質の予防投与が行われた場合であっても、病原体に対するコロニー形成抵抗性を有意に増加させることを示唆している。実際、FMTを実施しなかった場合、潜在的病原体の累積相対存在量は種の豊富さと負の相関があった（スピアマンの相関 rho = -0.5、-0.44、-0.66；p = 5.9e-08、1. 帝王切開、経腟、経腟＋IAP分娩群では、それぞれ-2e-08、-6e-15；図S1B）、微生物の多様性が病原性侵入者に対するコロニー形成抵抗性を高めること27、および抗生物質前処理後にFMT接種物の生着率が最も高くなることと一致している24,28。
父親の微生物叢は乳児の腸にとって安定した菌株源であるようだ
次に、菌株レベルのプロファイリング（STAR Methods）により、両親と乳児間の微生物叢菌株共有率を評価した。両親と乳児の間の菌株共有率は、各個体のペア間で共有された菌株の数を、共有された種の数で割ったものとして計算した7（STAR Methods）。乳児の腸内コロニー形成は出生時に開始され2、我々の研究デザインには縦断的なサンプリングが含まれているため、親から子への伝播の最も可能性の高い方向性は、それぞれのマイクロバイオームにおける共有株とその持続性から推測することができる。親から子への菌株共有は、親と関係のない子どもとの間よりも有意に高く（post hoc Dunn検定、Z = 8.20と11.30、padj = 3.02e-16と3.24e-29、それぞれ父親と母親；図3AとS2A；表S3A）、母親と父親と乳児の菌株共有では異なる傾向が観察された。実際、母親と乳児の系統共有率は、3週間の時点ですでにかなり高く（中央値＝61％、IQR（四分位範囲）＝[50,79]％）、時間の経過とともに徐々に低下した（3ヵ月時点で中央値＝59％、IQR＝[50,74]％、6ヵ月時点で中央値＝47％、IQR＝[24,68]％、1年時点で中央値＝30％、IQR＝[13,38]％；Kruskal-Wallis検定カイ2乗＝21. 81、p = 7.16e-05；ポストホックDunn検定、padj < 0.05；図3A；表S3B）。対照的に、父親と乳児の系統共有率は最初の時点では有意に低かった（3週目の中央値＝25％、IQR＝[3,38]％、Wilcoxon符号順位検定、r＝0.83、padj＝2. 66e-02、表S3C）、その後乳児の生後1年間は安定したままであった（3ヵ月時中央値＝25％、IQR＝[20,27]％、6ヵ月時中央値＝20％、IQR＝[12,40]％、1歳時中央値＝22％、IQR＝[12,34]％、Kruskal-Wallis検定カイ2乗＝0.81、p＝0.85）。その結果、1歳の時点で、乳児は両親と同様の系統共有率を示した（Wilcoxon符号順位検定、r = 0.22, padj = 0.21）。さらに、父親と母親の両方から提供された乳児株にはほとんど重複が見られなかった（全体の中央値＝1株、IQR＝［0,1］株、表S3D）。各生物種の優占株のみが検出されたため、低存在株の検出の可能性は制限されたが、このことは、両親のそれぞれが、乳児に微生物叢の多様性の異なる部分を提供していることを示唆している。
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図3経膣分娩児と帝王切開分娩児における母親と父親の乳児株共有率
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次に、経膣分娩児と帝王切開分娩児における両親と乳児の株分けを比較した。帝王切開分娩の乳児では生物種の数が少ないため（その結果、乳児と成人の間で共有される生物種の数はさらに少ない）、系統共有率の確実な推定値を計算することができなかったため、個体のペア間の系統共有イベントの絶対数を直接評価した（図3BおよびS2B）。経膣分娩された乳児は当初、父親よりも母親とかなり多くの菌株を共有していたが（3週時点で、母親：菌株共有事象の中央値＝2、IQR＝［0,4］、父親：菌株共有事象の中央値＝1、IQR＝［0,2］；Wilcoxon符号順位検定、r＝0. 66, padj = 1.47e-03; Table S3E)、その差は生後1年で減少した（母親：中央値 = 3, IQR = [1, 5.75]; 父親：中央値 = 2, IQR = [1,4]; 家族別Wilcoxon符号順位検定, r = 0.42, padj = 2.27e-02; Table S3E)。これとは対照的に、母体への伝播の乱れと一貫して、帝王切開分娩児は両親と同程度の株数を常に共有していた（すべてpadj ≥ 0.05；図S3A；表S3E）。経膣分娩児は（母親のIAP投与にかかわらず）、1年後の両親との共有株数に有意差は認められなかった（ウィルコクソンの符号順位検定、すべてのpadj≧0.05；図S3A；表S3E）。IAPを投与しなかった場合、生後6カ月までの母子間の菌株共有数が有意に多かった（ウィルコクソンの符号順位検定、r = 0.62、0.58、0.47、padj = 1.48e-02、1.84e-02、3.44e-02、それぞれ3週間後、3カ月後、6カ月後；図S3A；表S3E）ことから、母子間の微生物菌株共有に対するIAP投与の破壊的効果が示唆された。
微生物株共有の全体的な程度に加え、母親または父親から、あるいは分娩様式によって、どの菌種がより頻繁に感染するかという違いも観察された。多重仮説検定による補正後では統計的有意差に達したものはなかったが（サンプルサイズが限られていたためと思われる）、いくつかの種は補正前に有意であった（p < 0.05）。ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）29は、HMOを炭素源およびエネルギー源として利用する種であり、帝王切開分娩児よりも経膣分娩児の方が母親からの感染が多かった（フィッシャーの正確検定、p = 2.38e-02、OR = 6.17 [1.13, 64.23]、表S3F）。Roseburia inulinivoransについては逆の傾向が認められ、経膣分娩児と比較して帝王切開児では父親から感染する可能性が高かった（Fisherの正確検定、OR = 0 [0, 1.43], p = 4.41e-02）。帝王切開分娩児では母親と父親から感染する菌種に差はなかったが（Fisherの正確検定、p≥0.05、表S3F）、経膣分娩児ではBacteroides属（B. dorei、fragilis、ovatus、θιomicron、vulgatus）およびParabacteroides distasonisは父親よりも母親から感染する頻度が高かった（図3CおよびS3B、フィッシャーの正確検定 p < 0.05： OR = 0 [0, 0.3], padj = 2.54e-02;表S3F）、乳児の腸内環境における母親のバクテロイデス属菌の重要性が確認された7,8,21,30。さらに、母親から感染する頻度が高い6種のうち5種が、帝王切開分娩児と比較して経膣分娩児で有意に高い相対存在量を示し（ウィルコクソン順位和検定、padj < 0.05、図S3C）、自然分娩における乳児腸への母親からの播種の役割が実際に強調された。全体として、これらの結果は、母親による乳児腸管への播種に続いて、父親が安定した補完的な菌株供給源となり、帝王切開分娩後の抗生物質の使用を含む分娩条件や慣行に影響されないことを示している。
帝王切開分娩後に母親からFMTを受けた乳児は、母親との菌株共有が増加する。
我々は、FMTが帝王切開分娩児の細菌濃度を経膣分娩児で観察されるレベルまで増加させることを観察した（3週時、Kruskal-Wallis検定、カイ二乗=8.11、p=0.04、FMTを投与した帝王切開分娩児と非投与の帝王切開分娩児との間のポストホックダン検定padj=1.78e-02；図S1A；表S2D）。母体FMTの誘導播種は、出生直後に初めて投与された母乳で起こる単一のイベントであるが、母体の自然播種の程度と期間は不明であり、乳児ごとに変動する可能性がある。従って、誘発された播種により、年長児や成人によく見られる種が乳児の腸内に早期に定着する可能性がある。我々は、種レベルのJaccard距離を計算することによって、乳児とそれに対応する母親との間の微生物叢の全体的な類似性を評価した（図4A）。実際、3週目にFMTを受けた乳児は、経膣分娩（Kruskal-Wallis検定、カイ二乗＝11.09、p＝3.91e-03、post hoc Dunn検定、Z＝-2.43、padj＝1.13e-02）および帝王切開分娩（post hoc Dunn検定、Z＝3.32、padj＝1.35e-03、表S3G）の両方と比較して、母親とのJaccard距離が有意に低かった。対照的に、分娩様式間の差は3ヵ月でも1年でも変わらなかった（Kruskal-Wallis検定、p≧0.05）。さらに、FMTを受けた乳児は、帝王切開分娩を受けた乳児と比較して、生後3週および3ヵ月で母親との負担分担が増加した（Kruskal-Wallis検定、カイ2乗＝7.17および2.97、p＝2.78e-02および2.22e-03、それぞれ3週および3ヵ月；FMTと帝王切開分娩のpadj＝1.42e-02および2.21e-03の間のポストホックDunn検定）。 42e-02および2.21e-03；図4B；表S3G）、1歳時点でも同じ傾向が見られたが統計学的有意差には至らなかった（Kruskal-Wallis検定、p = 0.08）。興味深いことに、全体的なパターンは研究期間中維持され（表S3G）、誘導播種による安定したコロニー形成を示唆するとともに、帝王切開分娩児の母体播種を回復させる母体FMTの可能性を浮き彫りにした。
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図4帝王切開分娩児への母体FMTは母子感染を回復させる
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両親と分娩様式による感染種の限定された変動性
次に、グループ間で異なる微生物種の伝播性（すなわち伝播頻度）を評価した。種の伝播性は、対象種の同じ株を保有する母子ペアの数を、その種が共同検出されたペアの数で割ったものとして計算した7（STAR Methods）。ある種のグループはグループ間で一貫して伝播していたが、他の種は伝播様式に関連した伝播性を示したようであった（図4C）が、統計的有意性（フィッシャーの正確検定、すべてのpadj≧0.05、表S3H）には至らなかった。まず、16種（特にAkkermansia muciniphila、5種のBacteroides、3種のBifidobacteriumを含む）のグループが、各分娩群の少なくとも1組の母子で感染が認められた（図4C）。この多様な種のグループは、HMOを分解する能力において有意に富んでいた（他のすべての種のプロファイルの27/68とは対照的に、そのうちの12/16；フィッシャーの正確検定 p = 2.39e-02、OR = 0.23 [0.05,0.88]）ことから、このような重要な生物学的機能が乳児の腸に定着する際に何らかの利点を与え、その結果、分娩条件間で一貫した伝播をもたらすことが示唆された。加えて、経膣分娩児でのみ感染が認められた他の5種（主に厳密に嫌気性）は、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Eubacterium hallii、Faecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus bromii、Ruminococcus lactarisであり、母親のFMTではこれらの感染を補うことができなかったことを示唆している。これはFMTを受けた乳児の数が少なかったことによる偽の所見かもしれないが、厳密には嫌気的でない接種液の調製や投与に起因する可能性もある。しかし、FMTにより、他の3種（Bacteroides dorei、Bacteroides xylanisolvens、Parabacteroides distasonis）の感染性が補正された。この3種は、経膣分娩児とFMTで補完された帝王切開分娩児でのみ感染が認められた。これらの種の感染率は、経膣分娩の約50％からFMT群では80％以上に増加した。最後に、Bacteroides caccae、Blautia wexlerae、3種のEubacterium、3種のRoseburia、およびRuminococcus bicirculansを含む12種は、経腟分娩および帝王切開分娩児でのみ検出されたが、FMTを受けた乳児では検出されなかった。このパターンは、FMT群ではサンプル数が少なかったために検出が限定的であったことによる可能性もあるが、嫌気性菌の生存率を向上させるためにFMTイヌリンを慎重に調製・投与するとともに、自然播種と比較した誘導播種をさらに詳細に検討する必要がある。
予測されるHMO分解菌種は、頻繁に母体感染し、乳児の微生物叢に豊富である。
HMOは、脂肪と乳糖に次いで母乳中に最も多く含まれる固形成分であり、消化されないまま消化管の下部に到達し、そこで腸内細菌叢の特定のメンバーによって利用される33。我々は、HELMiコホートのすべての乳児が少なくとも部分的に1ヶ月間母乳で育てられたことから、HMO分解のための種の機能的能力（STAR Methods、図S4；表S4A）が乳児の腸におけるそれらの伝達性および相対的存在量と関連しているかどうかを評価し、破壊された播種および誘導された播種との関連を評価した。我々は、潜在的な HMO 分解種が、乳児の早期腸内を支配していることを確認した（すべての分娩様式における相対存在量の中央値 = 80.5%、80.1%、78.2%、および 56.1%）。 1％（それぞれ3週、3ヵ月、6ヵ月、1年）であった。その後、それらの存在量は時間の経過とともに徐々に減少し、非HMO分解種の増加と並行した（相対存在量の中央値＝3週、3ヵ月、6ヵ月、1年で、それぞれ12.2％、15％、18.5％、35.3％；図5A；表S4B）。両群とも、3週間と3ヵ月の間を除き、相対存在量の有意なシフトが時点間で生じた（クラスカル・ワリス検定、予測されたHMO分解種と非分解種について、それぞれカイ2乗＝58.56と63.31、p＝12e-12と1.15e-13；事後ホックDunn検定では、HMO分解種における3週間と3ヵ月の間と3ヵ月と6ヵ月の間を除き、すべてpadj＜0.05、表S4B）。注目すべきは、6カ月から1年の間に、HMO分解種の相対的な種数が22％減少したのに対して、非分解種のそれは17％増加したことである。これは、4カ月から6カ月と推定される固形食物の平均導入時期34（このコホートにおいて：固形食物の導入時期中央値＝5カ月、IQR＝［4,6］、すなわち、乳児の71/73［97％］は、6カ月の時点ではもう母乳のみで育てられていなかった）に対応しており、HMOを摂食することができることによる細菌の適性に対する優位性を低下させる可能性がある。注目すべきことに、1歳時に、FMTを受けた乳児は、他の乳児よりも非HMO分解種の相対量が少なかった（Kruskal-Wallis検定、カイ二乗＝7.28、p＝2.63e-02；帝王切開および経腟分娩群と比較した場合、それぞれポストホックダン検定padj＝1.14e-02および1.83e-02）。
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図5HMO分解能力は生後間もない乳児の腸を支配し、初期播種時に獲得される
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HMO分解能はまた、母子感染の最初の検出の頻度および時期とも関連していることが判明した。経膣分娩児では、予測されたHMO分解種は非分解種よりもより頻繁に共有された。この効果は特に3週目に検出された（フィッシャーの正確検定 OR = 4.58 [1.27,25.13], padj = 1. 56e-02；図5B；表S4C）では、乳児のほとんど（94％、69/73人）がまだ母乳のみで育てられ、乳児の腸内に非分解菌はほとんど検出されなかったが、13/73人（18％）の乳児がまだ部分母乳で育てられた1歳時にも検出された（フィッシャーの正確検定 OR = 1.86 [1.18,2.97], padj = 1.46e-02）。我々はさらに、以前に報告され検証された35,36のように、メタゲノミクスから直接推定できる細菌種の経験的増殖率を評価することによって、乳児の腸内生態系を調べた（STAR Methodsセクションの経験的増殖率の推定を参照）。我々は、HMOを分解する能力が種の経験的増殖率の推定値と関連することを見出した（STAR Methods）：1年で、HMOを分解する可能性のある種は、6ヶ月の同じ宿主の同じ種と比較して増殖率の低下を示した（Wilcoxon 符号順位検定、r = 0.26, padj = 5. 4e-03、図 5C；表 S4D）、一方、HMO を分解しない種の成長率は年齢とともに有意に変化しなかった（Wilcoxon 符号順位検定、r = 0.16、padj = 0.29）ことから、HMO 分解能は、摂食が主に母乳からなる初期には生態学的優位性を提供し、その停止とともに低下することが示唆される6。したがって、HMOを利用する能力は、生後1年間の乳児腸内の種のコロニー形成とその動態に影響を及ぼす重要な因子であるようである。
分娩様式およびベースライン微生物叢組成に関連する乳児腸における経験的増殖速度の差
サンプル間の微生物種の経験的増殖速度の検討（STAR Methods、表S5A）により、乳児サンプルでは成人サンプルよりも種の増殖が遅い傾向があることが明らかになった（Kruskal-Wallis検定、カイ二乗＝55.45、p＝1.05e-10；乳児と成人間のポストホックDunn検定、FMTを受けた乳児のみを含む1週間時点以外はすべてpadj＜0.05 padj＝0.18；図6A；表S5B）。乳幼児に感染した成体株は、対応する乳幼児よりも成体の腸内で全体的に高い増殖率を示した（ウィルコクソンの符号順位検定、r = 0.62、p = 4.7e-08；図S5）。これまでの研究では、微生物群集における資源の奪い合いや、細菌のフィットネスに影響を及ぼす相互扶養的な有益な相互扶養効果が確認されている37,38,39。ここでは、サンプルの豊富さと、サンプル中の種の経験的成長率（各種の成長率と相対的存在量に基づいてサンプル中の細菌の成長率を要約した指標；STAR Methods）の加重平均との間に正の相関を見出した（スピアマンの相関、3ヵ月、6ヵ月、1歳の乳児について、それぞれrho = 0.58、0.30、0.35、p < 2.2e-16；図S6A）。
図サムネイルgr6
図6乳児の腸内細菌株の経験的増殖率は、年齢、分娩様式、および同種菌株の存在と関連している
キャプション
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経膣分娩児と帝王切開分娩児の両方で、種の増殖率は生後1年間安定したままであった（分娩様式によるpost hoc Dunn検定、すべてのpadj≥0.05；表S5B）。対照的に、サンプル数が限られているにもかかわらず、FMTを受けた乳児の種の成長率は、経膣分娩または帝王切開分娩の乳児のいずれよりも、成人の腸内のものに似ていた（post hoc Dunn検定、すべてのpadj < 0.05；図6A；表S5B）。これらの違いをより詳細に調べるため、FMTを受けた乳児の母体由来株の増殖率を特に評価し、他の感染源から感染したと考えられる株（経膣分娩群および帝王切開分娩群の成人と共有する株）と比較した。3週齢から3ヵ月齢の間に、FMTによって獲得された菌株の増殖は有意に減少した（乳児と菌種によるウィルコクソンの符号順位検定、r = 0.89、padj = 7.8e-03；図6B）が、他の菌株の増殖は安定したままであった（乳児の被験者と菌種によるウィルコクソンの符号順位検定、r = 0.08、padj = 0.63）。この結果はわずか7回の移植から得られたものであるが、このことは、経膣分娩後により徐々に起こることが判明している腸内細菌叢のコロニー形成過程を、母体FMTの単一接種では完全には再現できていない可能性を示唆している40。
経膣分娩児および帝王切開分娩児では、成人腸管におけるある種の経験的増殖率は、伝播性の向上とは関連せず（ウィルコクソンの符号順位検定、評価対象31種、父親および母親についてpadj≧0.05、図S5；表S5C）、菌株の親由来は乳児腸管における適合性とは関連しなかった（ウィルコクソンの符号順位検定、父親および母親についてpadj≧0.05、図S5；表S5C）。対照的に、乳児の腸内に存続する株（前の時点ですでに存在し、同じ株を保有していた種、STAR Methods）は、流入する種（前の時点で検出されなかった種）または株（前の時点で検出されなかった株で、その種の別の株が存在する）よりも有意に遅い成長速度を示した（個体別ウィルコクソン符号順位検定、r = 0. 72、0.73、0.58；padj = 1.7e-07、8.14e-08、8.1e-05、それぞれ3ヵ月、6ヵ月、1年；図6C）。これらの結果は、新しい環境でのコロニー形成は成長速度の増加と関連し、既存のコミュニティでの定着を促進することを示している35。
抗生物質の摂取は、微生物叢の成熟の後退を誘導することが示されており35,36、微生物叢の二次的なコロニー形成動態を促進する。このことは、βラクタム系抗生物質の単独投与でも、複数のβラクタム系抗生物質の併用投与でも観察された（Wilcoxon符号順位検定、3ヵ月、6ヵ月、1年で、それぞれr＝0.47、0.33、0.37、padj＝0.04、0.04、2.64e-02；図S6B；表S5D）。これと比較して、抗生物質（複数の異なるクラスを含む数種類）を組み合わせて投与された乳児は、種の平均成長率においてより強い減少を示したが、それは3週間で有意に達した（Wilcoxon signed-rank検定、r = 0.69, padj = 5.6e-04; Figure S6B; Table S5D）。全体として、これらの結果は、抗生物質の摂取が乳児の腸内細菌叢のフィットネスと動態に顕著な影響を及ぼすことを示している。
考察
乳児、母親、父親のサンプルを含む縦断的な出生コホートのメタゲノム解析から、父親から乳児への腸内細菌叢の伝播は、母親の乳児腸への播種を補完することが示唆された。母親の寄与（出産時の初回接種後に減少し、帝王切開分娩によって中断される）とは異なり、父親の寄与は分娩様式とは無関係に乳児の腸に対する菌株の安定した供給源となり、累積寄与は1歳までに母親の寄与に匹敵するようになることが判明した。さらに、2人の両親から取得した菌株の重複はほとんど見られず、生後間もない乳児の微生物叢の形成に相補的に寄与していることが示唆された。このように、父親も新生児の腸内をコロニー形成する微生物の重要な供給源となる可能性があり、これは見過ごせない。実際、帝王切開分娩では、母親は（父親ではなく）抗生物質の予防投与を受けるが、これは乳児への微生物叢の伝播を阻害する一因となる。
以前のメタアナリシスでは、2歳未満の父子間マイクロバイオーム伝播は検出されなかった42,43；しかしながら、2歳未満の小児では父親のサンプルが6検体しか得られなかった44。3歳以上の小児では、母子間の菌株共有の程度は、父子間のそれよりも有意に高いということはなかった7。しかし、発育途上の乳児のマイクロバイオームに関して、幼少期の母親以外の養育者の影響は、これまでのところむしろ見過ごされてきた。したがって、乳児の微生物播種とマイクロバイオータの発達について、両親だけでなく、兄弟姉妹や乳児と接触する他の個人も含めた研究デザインで今後調査することは極めて重要である。
乳児の微生物播種のプロセスをターゲットにした効果的な介入は、健康の改善に貢献すると期待され、臨床で実践されるようになるかもしれない16。このような介入によって誘導される微生物の組成、動態、および生態を研究することは、ますます重要になってきている。帝王切開で生まれた乳児への母親の膣内マイクロバイオームの移入も、これまでに3つの異なる研究で検討されている9,18,45が、膣内マイクロバイオームには乳児の腸内に通常見られるようなマイクロバイオームの多様性は含まれておらず16,46、実際、この戦略の成功は依然として限定的である。ここでは、ショットガンメタゲノムデータを用いた株レベルのマイクロバイオームプロファイリングを用いて、母親のFMTが帝王切開分娩による母親の播種の乱れを補うことを見出した。母親のFMTにおいても、経膣分娩児と同程度の菌株レベルの回復が観察された。したがって、同じ方向性が適用され、親株が新生児にコロニー形成すると推測される。両親と乳児の間で共有される菌株にズームインしてみると、HMO分解能を有すると予測される菌株による優先的なコロニー形成が認められ、これらの菌株は経験的に最も高い増殖率を示し、HELMiコホートにおける母乳育児の割合の上昇と一致していた。この知見は、生後間もない時期に第一世代または次世代のプロバイオティクスとして使用される菌株の開発に関連するものである。これとは対照的に、嫌気性菌種の移行は限定的であったことから、母体から新生児へのFMTの準備と提供のさらなる改善が必要であることがわかった。
最後に、出生後の抗生物質投与は経験的な細菌増殖率の低下と関連しており、腸の成熟過程の後退を誘発する可能性があることがわかった。乳児のマイクロバイオームに対する抗生物質治療の影響はよく知られているが47,48、今回の結果は成熟の遅延に潜在的なメカニズム的説明を加えるものである。したがって、我々の解析は、経膣分娩で生まれた乳児の微生物学的特徴を再現する上で、母親のFMT戦略がうまく調整されていることを示唆しており、発達中の乳児の微生物叢を対象とした調整戦略について、さらに同様の詳細な解析を行うことを求めている。
STAR★方法
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
重要な市販アッセイ
ビーズビーティングチューブ Life Technologies, Carlsbad, CA, United States Ambion Magmax™ 全核酸単離キット
DNA 抽出 Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, United States KingFisherTM Flex 自動精製システム MagMAXTM Pathogen High Vol Duo プログラムを使用。
DNA定量 Invitrogen, San Diego, CA, United States Quanti-iT™ Pico Green dsDNA Assay
シーケンシングライブラリーの調製イルミナ、カリフォルニア州サンディエゴ、米国 Nextera DNA Flex Library Prep Reference Guide (v07)
イルミナ NovaSeq イルミナ、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ合衆国 N/A
寄託データ
SECFLORコホートのメタゲノムデータ European Nucleotide Archive ENA accesion ID： PRJEB64567
HELMiコホートメタゲノミックデータ European Nucleotide Archive ENA Accesion ID： PRJEB52774
ソフトウェアとアルゴリズム
Trim Galore v0.6.6 https://github.com/FelixKrueger/TrimGalore https://github.com/FelixKrueger/TrimGalore
Bowtie2 v2.3.4.3 Langmead and Salzberg49 https://github.com/BenLangmead/bowtie2
MetaPhlAn v3.0.7 + database v30_CHOCOPhlAn_201901 Beghini et al.50 https://github.com/biobakery/MetaPhlAn
StrainPhlAn 3 Beghini et al.50 https://github.com/biobakery/MetaPhlAn
PanPhlAn 3 +パンゲノムデータベース Beghini et al.50 https://github.com/biobakery/MetaPhlAn
CAZy データベース CAZyDB_07312020 Yin et al.51 https://bcb.unl.edu/dbCAN2/download/
DIAMOND v2.0.8 Buchfink et al.52 https://github.com/bbuchfink/diamond
R パッケージ rstatix v0.7.2 Kassambara53 https://github.com/kassambara/rstatix
R パッケージ dunn.test v1.6.5 Dinno et al.54 https://github.com/cran/dunn.test
R パッケージ ggsignif v0.6.4 Ahlmann-Eltze and Patil55 https://github.com/const-ae/ggsignif
R パッケージ cowplot v1.1.1 Wilke56 https://github.com/wilkelab/cowplot
R package ComplexHeatmap 2.12.1 Gu et al.57,58 https://github.com/jokergoo/ComplexHeatmap
R パッケージ vegan 2.6-4 Oksanen 他 59 https://github.com/vegandevs/vegan
R パッケージ ggplot2 3.4.1 Wickham60 https://github.com/tidyverse/ggplot2
その他
保冷輸送容器 Sarstedt, Bording, Denmark ID: 95.1123
細胞溶解用 FastPrep®-96 装置 MP Biomedicals, Santa Ana, CA, United States 116010500
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リソースの有無
連絡先
リソースおよび試薬に関する詳細情報およびリクエストは、リードコンタクトであるWillem M de Vos (willem.devos@wur.nl)までご連絡ください。
材料の入手可能性
本試験では新たな試薬は生成していない。
データおよびコードの利用可能性

ショットガンメタゲノミクスのシーケンスデータは、European Nucleotide Archive (ENA)で入手可能： PRJEB52774およびPRJEB64567。メタデータはTable S1にも掲載されている。

本論文ではオリジナルコードは報告していない。

本論文で報告されたデータを再解析するために必要な追加情報は、要請があれば主担当者から入手可能である。
実験モデルと研究参加者の詳細
参加者の年齢と性別の情報を表S1に示す。乳児は生後1週間から1年の間に、両親（母親：女性、父親：男性）とともにサンプリングされた。SECFLORの参加者はすべて白人で、HELMiの参加者の大部分も白人であった。参加基準には、両親の少なくとも一方がフィンランド語を話すこと、臨月に出産したことなどが含まれた。本研究は、ヘルシンキおよびウシマー病院区の倫理委員会（HELMi 263/13/03/03/2015およびSECFLOR HUS/2338/2016）により承認され、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。両親は登録時にインフォームドコンセントに署名した。
方法の詳細
コホート、サンプル収集およびDNA抽出
HELMiコホート（NCT03996304）は、フィンランドの縦断的、前向き一般集団出生コホートであり、生後数年間の腸内細菌叢の発達を変化させる環境、ライフスタイル、遺伝的因子と、それらの子どもの健康と幸福との関係を明らかにするために設定された17,22。オンライン質問票と病院の記録により、早期生活暴露に関する情報を収集した。本研究では、出産日の間近（数週間以内）に両親からサンプリングされた縦断的サンプリングが提供され、メタゲノムシークエンシングの対象となったすべての乳児を対象とした。乳児の糞便サンプルは、3週齢（15日から29日の間）、3ヵ月齢（81日から100日の間）、6ヵ月齢（176日から187日の間）、12ヵ月齢（354日から383日の間）に採取された。親の検体はほとんどが出生前に採取され（89％、127/144）、中央値は出生前8日（IQR［4,11］日）であった。母親検体と父親検体の間で、出産に伴う採取時間に有意差はなかった（Fisherの正確検定 P=0.42, OR = 0.60）。乳児および両親の糞便検体は、自宅で-20℃の冷凍庫に保冷剤（95.1123 Sarstedt, Bording, Denmark）を入れて温度変動を防ぎ、産後3ヵ月および6～12ヵ月にコールドチェーンを保ったまま試験センターに輸送した。その後、検体は処理まで-80℃で保存された。
乳児SECFLORコホート（NCT03568734）からのサンプルは、以前に記載されたように収集された17。簡単に説明すると、参加者は、2017年10月から2018年6月までの期間に、分娩方法の評価のための妊婦訪問後にヘルシンキ大学病院で募集された。募集した母親はすべて合併症のない妊娠であった。出産予定日前の病原体スクリーニングと臨床検査の後、7人の母親がFMT法の対象として選ばれた。各母親の新鮮な糞便サンプル（3.5～7mgの糞便物質、106～107個の生存細胞を含む）を帝王切開分娩予定日の3週間前に採取し、移植用として調製した。これらの移植サンプルは、帝王切開前に得られた母乳またはバンクドナーからの低温殺菌乳と混合され、出生後2時間以内の乳児の最初の授乳に投与された。糞便サンプルは生後1週間、3週間、3ヵ月、約12ヵ月に採取され、採取後すぐに家庭用冷凍庫で-20℃、保冷剤（95.112 Sarstedt, Bording, Denmark）内で温度変動を防ぎながら凍結され、産後3ヵ月と12ヵ月にコールドチェーンを保ったまま研究センターへ輸送された。その後、サンプルは処理まで-80℃で保存された。
糞便DNAは、0. 5mlまたは1mlの滅菌氷冷PBSに懸濁し、250μlの糞便懸濁液を340μlのRBB溶解緩衝液（500mM NaCl、50mM Tris-HCl（pH8）、50mM EDTA、4% SDS）と合わせて、Ambion Magmax™ Total Nucleic Acid Isolation Kit（Life Technologies, Carlsbad, CA, United States）のビーズビーティングチューブに入れた。FastPrep®-96 (MP Biomedicals, Santa Ana, CA, United States)を用い、回転数800rpm、60秒間のビーズビーティングを3回繰り返した後、溶解液を回収した。145μlの新しいRBBバッファーで3回60秒間ビーズビートを行う2回目のラウンドを行い、残った無傷の細胞を溶解した。プールした上清から200μlを、MagMAXTM Pathogen High Vol Duoプログラムを用いて、KingFisherTM Flex自動精製システム（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, United States）でDNA抽出に使用した。DNAはQuanti-iT™ Pico Green dsDNA Assay（Invitrogen, San Diego, CA, United States）を用いて定量した。シーケンスライブラリーは、Nextera DNA Flex Library Prep Reference Guide (v07) (Illumina, San Diego, CA, United States)に記載されている反応容量の1/4にスケールダウンして調製した。
シーケンスとクオリティフィルター
ショットガンメタゲノムシーケンスは、ヘルシンキ大学Institute for Molecular Medicine Finland（FIMM）テクノロジーセンターのシーケンスラボで、レーンディバイダー付きS4フローセル（Illumina, San Diego, CA, United States）を用いてIllumina NovaSeqシステムで行った。各プールは単一レーンでシーケンスされた。ペアエンドランのリード長は2×150bpであった。
配列は、https://github.com/SegataLab/preprocessing に記載されているパイプラインを用いて前処理した。まず、低品質のショットガンメタゲノムリード（品質スコア<Q20）、断片化したショートリード（<75 bp）、および2塩基以上のあいまいなリードをTrim Galore（v0.6.6）で除去した。Bowtie2（v2.3.4.3）49で-sensitive-localパラメータを用いて汚染DNAと宿主DNAを同定した。このステップでは、ΦX 174イルミナスパイクインおよびヒト関連（hg19ヒトゲノムリリースに基づく）のリードを除去した。残りの高品質リードをソート、分割し、各メタゲノムについて標準的なフォワード、リバース、アンペアリード出力ファイルを作成した。
分類学的プロファイリング
品質管理後のリード数が300万を超えるサンプルはすべて、MetaPhlan 3（GitHub：https://github.com/biobakery/MetaPhlAn）50を用い、デフォルトのパラメータでプロファイリングした。Aitchison距離は、Rパッケージvegan 2.6-459のvegdist()関数を用い、パラメータpseudocount=1e-20で計算した。距離は、相対存在量が90％を超えない最も豊富な種を含むサンプル間のみで計算した（5サンプルは廃棄）。主座標分析の可視化は，ecodist 2.0.961パッケージのpco()関数と，veganパッケージのcapscale()関数とordiR2step()関数を用いたPERMANOVAを用いて行った。デフォルトの並べ替え数（n=999）を使用した。P値はBenjamini-Hochberg手順に従って調整した。各サンプルの種濃度は、相対存在度が少なくとも0.05%の種の数として定義した。Jaccard距離は、種の存在について同じ閾値を使用して計算した。
病原性の分類
潜在的に病原性のある菌種は、Shaoら10でそのように分類された菌種と定義した。この分類には、Acinetobacter baumannii、Campylobacter jejuni、Clostridium perfringens、Enterobacter cloacae、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Haemophilus influenza、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella enterica、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermis、Streptococcus parasanguinisが含まれる。
菌株レベルのプロファイリング
StrainPhlAn3（strainphlan-3.0.10_v30_CHOCOPhlAn_201901）50を用いて、Manaraら62と同様に菌株レベルのプロファイリングを行った。MetaPhlAn種マーカーはsample2markers.pyスクリプトとextract_markers.pyスクリプトを使用して抽出し、StrainPhlAnのstrainphlan.pyスクリプトを使用して、次のパラメータを使用して複数の配列アラインメントから系統樹を構築した：-markers_in_n_samples 1 --sample_with_n_markers 10 --phylophan_mode accurate。サンプル間の一対の系統学的距離は、https://github.com/biobakery/MetaPhlAn/blob/master/metaphlan/utils/strain_transmission.py のスクリプトをデフォルトのパラメータで使用して、株共有事象を評価するために使用した。
菌株共有率は、共有菌株数を各個体のペア間の共通種数で割った値として計算した。適切な推定値を得るため、4種未満を共有するサンプルペアは破棄した。持続性は、1組の検体間で菌株が共有され、その後の時点で検出された事象と定義した。種の伝播性は、菌株レベルの共有事象を持つファミリーの数と、種レベルの共有事象を持つファミリーの数の比に相当する。1つの家族について複数の時点が利用可能な場合、伝播解析に株の持続性の影響が加わるのを防ぐため、伝播イベントは1回のみカウントされる。この全体的な方法論は、Ferretti et al.
経験的成長率の推定
与えられたサンプルにおける種の経験的成長率を推定するために、我々はPanPhlAnリポジトリ（https://github.com/SegataLab/panphlan）で利用可能なPanPhlAn 3ソフトウェア50,63のアドオンを開発した。PanPhlAnのワークフローを適用して菌株の遺伝子含量を解析した後，すぐにサンプル間のパンゲノムのカバレッジマトリックス（全サンプルにわたる対象種のパンゲノムの遺伝子ファミリーのカバレッジを表す）を取得する．PanPhlAnのワークフローに従って、カバレッジを正規化し、パンゲノムの遺伝子ファミリーをソートしてカバレッジ曲線を得る。異常値遺伝子ファミリー（カバレッジ中央値の8倍を超えるか下回るカバレッジを持つ）は、iRep法35と同様に除去される。これらは通常、移動性遺伝要素や高度に保存された配列によるもので、そのカバレッジは成長率の推定には関係ないからである。次に、log2変換したカバレッジ曲線にフィットする線形モデルを構築し、その傾きとしてPanPhlAnの成長率スコアを決定した（y ∼ x、yはlog2カバレッジ値、xは順序における遺伝子ファミリーの位置）。曲線の直線部分を同定し、R²係数を最大にするために、極値（カバレッジの最高値と最低値）の10％、15％、20％、25％、30％の除去をテストした。極値の25%の除去は、正確な推定のためにできるだけ多くのポイント（平均ポイント数=1,429 IQR=[926, 1,834]）を保持することと、カバレージ曲線の直線部分のみを対象とすることの間の最適なトレードオフでした。25%カットオフでは、95%以上の菌株が経験的成長率推定値がR²カットオフを通過した（分析した8,615菌株の96.8%；図S6C）。R²値が0.95を超える線形回帰のみが保持され（iRep法の閾値0.90より厳しい閾値）、サンプル中のすべての同系統株に存在する遺伝子ファミリーのカバレッジと、推定非優性株のみに存在する遺伝子ファミリーのカバレッジを表す複数のプラトーで構成されるPanPhlAnカバレッジ曲線に線形モデルを当てはめることを回避した。したがって、この増殖率スコアは、ゲノムの高カバレッジ領域（複製起点に近い領域）と低カバレッジ領域（複製終点に近い領域）の間のカバレッジ比の推定値であり、分裂中の細胞の割合の推定値を表す。PanPhlAn遺伝子含有量プロファイリングに合格したカバレッジの中央値が5倍以上の株（すなわち、オプションを付けて呼び出したpanphlan_profiling.pyスクリプトを用いて検出された株）のみについて増殖率スコアを計算した： --min_coverage 2 --left_max 1.25 --right_min 0.75 ）。各サンプルについて、14種の中央値IQR= [9,20]種について経験的成長率を計算した。すべての経験的成長率は表S5Aにある。最後に、加重経験的成長率は、与えられたサンプル内のすべての種の成長率の平均を、それらの相対的な存在量で加重して計算した。考慮された（したがって、そのサンプルで成長率が測定された）すべての種が、総相対存在量の少なくとも75%を占めていない場合、そのサンプルは廃棄された（サンプルはN=321のまま）。
種のHMO分解能力の分類
我々は、文献レビュー（表S4A）と種のパンゲノム中のCarbohydrate Active EnZymes（CAZy）プロファイルに基づいて、HMO分解能力について伝達を評価した種を分類した（HMO分解種または非HMO分解種）。CAZyプロフィールをアノテーションするために、DIAMOND52（v2.0.8、デフォルトパラメータを使用）を用いてdbCANデータベース51（バージョンCAZyDB.073120.fa）をパンゲノムにアライメントし、Zhang et al.51で推奨されている1e-102のE-value閾値でヒットを分類した。我々は、HMO代謝に関与すると報告されているGHファミリー、すなわちGH18、GH20、GH29、GH33、GH85、GH95、GH112およびGH136に注目した64。さらに、GH1、GH2、GH35およびGH42は、粉ミルクによく含まれるガラクトオリゴ糖（GOS）代謝に関与しているため追加した。種間の距離は、これらのGHファミリーの有無に関するJaccard距離を用いて計算した。この距離を用いて、k=5のk-meansクラスタリングを用いて種をクラスタリングした（クラスタ数は、クラスタを1つ追加してもクラスタ間の二乗和が総二乗和の5%未満になる場合に固定）。文献調査からHMO分解の証拠が文書化された種を含むクラスターは「HMO分解クラスター」とラベル付けされ、そのような種を含まないクラスターは「非HMO分解クラスター」とラベル付けされた。
定量化および統計解析
統計解析とグラフ表示は、vegan 2.6-4,59 rstatix 0.7.2,53 coin 1.4-2,65 dunn.test 1.6.5,54 ggplot2 3.4.1,60 ggsignif 0. 6.4,55 cowplot 1.1.1,56 ComplexHeatmap 2.12.1.57,58 重検定の補正はBenjamini-Hochberg法（Rパッケージstats 4.2.1のp.adjust()関数66 parameter method=BH）に従った。有意性はPadj<0.05と定義した。特に指定のない限り、検定はすべて両側検定である。2群間の差は、Wilcoxon順位和検定、またはペア解析の場合はWilcoxon符号順位検定で評価した。2群以上の場合は、Kruskal-Wallis検定とpost hoc Dunn検定を用いた。
謝辞
本研究の一部は、W.M.d.V.にオランダ科学研究機構（NWO-SIAM gravitation grant 024.002.002）、W.M.d.V.とA.S.にビジネスフィンランド（grants 329/31/2015）の助成を受けた、フィンランドアカデミー（A.J.P.に助成金339172、A.S.に1325103）、欧州研究会議（ERC-StGプロジェクトMetaPG-716575およびERC-CoG microTOUCH-101045015）からN.S.、EMBO ALTF 593-2020からM.V.-C.へ。また、本研究の一部は、N.S.に欧州H2020プログラム（ONCOBIOME-825410プロジェクト、MASTER-818368プロジェクト、IHMCSA-964590）、N.S.に米国国立衛生研究所がん研究所（1U01CA230551）、N.S.にPremio Internazionale Lombardia e Ricerca 2019の助成を受けた。
著者貢献
構想： L.D.、M.V.-C.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.、ソフトウェア：ソフトウェア：L.D.、M.V.-C.、形式分析：L.D.、M.V.-C.、調査：L.D.、M.V.-C.：調査：L.D.、M.V.-C.、A.P.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.： O.H.、S.A.、K.-L.K.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.：データキュレーション：L.D.、M.V.-C.、F.A.：原稿執筆：L.D.、M.V.-C.、A.P.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.： L.D.、M.V.-C.、A.P.、O.H.、S.A.、K.-L.K.、F.A.、K.K.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.：監督：M.V.-C.、A.S.、N.S.、W.M.d.V.、プロジェクト管理：A.S.、W.M.d.V.：プロジェクト管理：A.S.、W.M.d.V.：資金獲得：A.S.、N.S.、W.M.d.V.。
利害関係
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
補足情報
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ドキュメントS1. 図S1-S6
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表S1. STAR Methodsに関連する、解析に含まれる433サンプルに関連するメタデータ
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表S2. 図1および図2に関連する微生物叢組成の統計解析
(A) HELMiデータセットにおけるマイクロバイオーム組成に対する共変量の寄与（PERMANOVAおよびステップワイズPERMANOVA）。

(B) 分娩様式間の種の相対存在量の差（片側ウィルコクソン順位和検定）。

(C)経時的な種の豊富さと潜在的病原体の多さ。

(D)潜在的病原体存在量の経時的・配送形態的差異（Kruskal-Wallisおよびpost hoc Dunn検定）。

(E)経時的および配送形態による種の豊かさの違い（クラスカル・ワリスおよびポストホック・ダン検定）。

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表S3. 図3および図4に関連する菌株レベルの微生物叢伝播の統計解析
(A）菌株共有率の概要および関係タイプ別の比較（クラスカル・ワリス検定およびポストホック・ダン検定、図S2）。

(B）経時的および親による成人-乳児株共有率（Kruskal-Wallisおよびpost hoc Dunn検定）。

(C）父親と母親の間、および乳児のタイムポイント間での菌株共有率（ウィルコクソンの符号順位検定）。

(D）乳児と両親の間で共有された菌株の数。

(E)同じ家系の両親の間で共有された菌株の数、時期および分娩数（ウィルコクソンの符号順位検定）。

(F) 両親間、時期、分娩における種特異的な株共有事象数（フィッシャーの正確検定）。

(G)分娩様式間の種組成に関する共有株数およびJaccard距離の母子比較（Kruskal-Wallisおよびpost hoc Dunn検定）。

(H）分娩グループ間の種の伝播性（フィッシャーの正確検定）。

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表S4. 図 5 に関連する種の HMO 利用データと統計解析
(A) 種の HMO 利用ラベルの参考文献。

(B) HMO 分解能力、乳児の時間時点および供給様式にわたる種の存在量の比較（クラスカル・ワリスおよびポストホック・ダン検定）。

(D）HMO分解能力による経時的な種の成長率の進化（ウィルコクソンの符号順位検定）。

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表S5. 図6に関連する菌株レベルの成長率推定データと統計解析
(A) PanPhlAnソフトウェアによる経験的成長率の推定。

(B) 幼児のタイムポイントと分娩様式間の重み付けされた経験的成長率の比較（Kruskal-Wallisおよびpost hoc Dunn検定）。

(D）生後1年目に抗生物質を投与された経膣分娩児と投与されなかった経膣分娩児における菌種の増殖率の比較（Wilcoxonの符号順位検定）。

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記事情報
出版履歴
出版 2024年6月12日
受理受理：2024年5月7日
改訂版受理 2024年4月3日
受理：2024年4月3日受理：2023年10月15日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.05.004

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図1HELMiおよびSECFLORデータセットの研究デザインと微生物叢プロファイルの概要
図のサムネイルgr2
図2帝王切開後のFMTは微生物種の存在量を過剰補正し、病原体負荷を減少させる
図サムネイルgr3
図3経膣分娩児と帝王切開分娩児における母親と父親の乳児株共有率
図のサムネイルgr4
図4帝王切開分娩児に対する母親のFMTは母子感染を回復させる
図5HMO分解能力
図5HMO分解能力は生後間もない乳児の腸を支配し、初期播種時に獲得される
図サムネイルgr6
図6乳児腸内細菌株の経験的増殖率は、年齢、分娩様式、および同種菌株の存在と関連している。
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