微生物-免疫-脳の相互作用。ライフスパンの視点から

神経生物学におけるカレントオピニオン
第78巻、2023年2月、102652号
微生物-免疫-脳の相互作用。ライフスパンの視点から
著者リンク オーバーレイパネルを開くAnnaRatsika12#John F.Cryan12
https://doi.org/10.1016/j.conb.2022.102652
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要旨
腸内細菌叢が恒常性の維持に重要な役割を果たし、生涯を通じて重要な時期に脳と行動に影響を与えるという認識が広まってきている。腸と脳の間のコミュニケーションが、複数の精神神経疾患を理解する鍵になることを示唆する証拠が増えつつあり、免疫系が重要なメカニズム的メディエーターとして最前線に登場しつつある。生涯を通じて、免疫系は中枢神経系と継続的に相互のシグナルを交換する。腸内細菌が免疫メディエータを変化させ、宿主の神経生理学と行動に影響を及ぼす。腸内細菌叢の構成にはいくつかの要因があり、それに応じて神経・免疫活性を持つ分子が放出され、適切な神経・免疫相互作用に極めて重要である。このレビューでは、これらのシステムの健康と疾病の間の絶妙なバランスを維持するために貢献している複数の要因について議論し、我々は、生涯にわたって宿主の脳と行動に対する腸内細菌叢の入力の潜在的なメカニズム的意味を明らかにする。

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キーワード
免疫シグナル発達思春期老化
はじめに：微生物叢-腸-免疫-脳軸
腸内細菌叢と総称される消化管内に生息する微生物の多様な生態系は、免疫系の成熟や機能など、宿主の多くの生理的プロセスを制御しています [1]。さらに、腸内細菌叢が生涯を通じて脳機能と行動の制御に関与していることを示す多くの証拠が得られています [2,3]。腸-脳シグナルのメカニズムには多くの提案がありますが、微生物叢と免疫系の相互作用は、微生物叢-腸-脳コミュニケーションを組織化する重要な経路として浮上しています。

腸内細菌叢は、病原体に対する宿主の自然免疫と適応免疫、および非病原性刺激に対する免疫寛容の両方を制御することに関与していることが、研究により明らかにされている。腸内細菌叢と宿主免疫の相互作用は、複雑かつ動的で、内外のシグナルに大きく依存しています [4]。腸内細菌叢が神経免疫に影響を与える能力は、微生物が脳の恒常性と神経疾患の症状を制御する主要な経路を提供します。実際、腸内細菌叢の組成を乱したモデルを用いた前臨床研究は、腸内細菌叢の免疫調節効果を評価するための貴重なツールであることが証明されている。本総説では、腸内細菌叢の免疫調節作用と中枢神経系（CNS）への影響、さらにその後の生涯を通じた微生物叢-腸-脳軸コミュニケーションへの示唆について論じる。

両親のライフスタイル
妊娠前および妊娠中の両親の健康は、胎児の神経発達に不可欠です。妊娠中、母体は胎盤を介して胎児と常に連絡を取り合い、胚の発達に重要な栄養素を伝達し、母体と胎児の間で継続的に相互の情報交換を維持しています[5]。親のライフスタイル（食事、喫煙、薬物/アルコール使用、運動）、抗生物質への曝露、精神衛生、環境因子などは、妊娠に伴うホルモン、微生物、免疫の変化から常に入力され、胎児の発達を形成している（図1）[5]。CNS内の主要な自然免疫細胞であるミクログリアを中心に、母親の栄養が子孫の脳免疫に及ぼす影響について、ますます研究が進んでいます [6、7、8]。親の健康に影響を与えるすべての要因（感染やストレスを含む）は、必然的に周産期の子孫の発達の運命に影響を与えます。(図2)。

図1
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図1. 健康状態および炎症状態における微生物叢-腸-免疫-脳の軸。

図2
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図2. 生涯を通じて腸内細菌叢-脳-免疫の相互作用を媒介する因子。胎生期には、食事などの親要因が子世代の微生物叢組成、免疫系、認知発達に影響を与える。出生後早期には、母乳育児とミルク育児により、腸内細菌叢を介して免疫系と脳の発達の素因が異なる。思春期は、ボディイメージや体重管理に関する同世代のプレッシャーに特徴づけられる。したがって、思春期には、栄養との健全な関係を築き、脳や免疫系などの生理系に恩恵をもたらすために、ポジティブな食習慣の確立が極めて重要である。成人期には、食品選択、アルコール摂取、体重管理、カロリー制限などの一般的なライフスタイルパラメータが、免疫系の調節を介して脳機能に永続的な影響を及ぼす可能性のある腸内細菌叢の構成に影響を与えることが示されている。加齢に伴う腸内細菌叢の変化は、虚弱体質の増加、炎症、認知機能の低下と関連しています。これらの変化は、ライフスタイルの選択によって同時に影響を受ける臨床パラメータによって部分的に駆動されている可能性がある。

疫学的および前臨床研究により、母親の免疫活性化（MIA）と自閉症スペクトラム障害（ASD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、不安・うつ病、認知障害、発達遅延、統合失調症、双極性障害などの精神・神経疾患との関連性が明らかになりつつある [9]．ASDの文脈では、累積的な証拠は、Th17細胞によって産生される母親のインターロイキン17a（IL-17a）［10、11、12、13］、さらに子における微生物叢組成の変化および腸管透過性の上昇に関与している［14］。これを裏付けるように、複数のヒトの研究により、妊娠中の免疫チャレンジがIL-6およびIL-17aのサイトカインレベルの調節異常をもたらし、それが子孫のASD発症のリスク上昇と関連することが示されている[15,16]。さらに、感染による父方の生殖細胞でのエピジェネティックな変化は、子孫の健康に持続的な変化をもたらしました[17]。したがって、両親のどちらかが妊娠中または妊娠前に感染すると、腸と脳の間のコミュニケーション経路として機能する免疫系に明確な影響を与え、子孫の健康を変調させる可能性があります。

妊娠中の母親の過度のストレス（例えば、不安、うつ病、外傷性イベント）は、神経発達に永続的かつ有害な影響を及ぼす可能性がある [9,18,19] 。例えば、動物モデルでは、母親のストレスは胎盤および胎児の脳における炎症性サイトカイン（IL-1βおよびIL-6）のレベルを乱し［20、21、22］、子孫にASD様の表現型をもたらし［23］、これは母親の抗炎症治療によって部分的に軽減された［22］。同様に、出生前ストレス時のIL-6シグナル伝達を阻害すると、IL-6によって誘発された子孫のミクログリア欠損が改善された[24]。最近の研究では、妊娠中に慢性的な拘束ストレスにさらされると、ケモカインCCL2を介して、微生物依存性の子宮内炎症が誘発され、胎盤のセロトニン作動性シグナルが障害され、子孫の行動障害が誘発されることが示された [25]（※1） 。

幼少期における微生物と免疫の相互作用
腸内細菌のコロニー形成は幼少期に起こり、これが子宮内で始まるかどうかは議論の余地がある [26, 27, 28, 29, 30, 31]。しかし、腸内細菌叢の主要なコロニー形成は出生時に起こり、宿主の免疫系の発達と成熟に情報を与えることはよく知られています [32]。実際、宿主免疫の最も重要な発達は、生後数年以内に起こり、不安定な生態系から成人期に非常に多様で強固なコミュニティへと発達する腸内細菌叢の成熟と一致する [33,34]。出生形態（帝王切開、経膣分娩）、未熟児、食事（母乳、非母乳、離乳）、ストレス、投薬（例：抗生物質）、環境などの要因がこの重要な発達段階における微生物叢の構成に影響を与える可能性がある [5, 35]。これらの要因の一部は腸内細菌叢に一過性の影響を及ぼすだけかもしれないが、これらの早期の影響は子孫の免疫トレーニング、代謝機能、さらには神経発達の転帰に永続的な影響を及ぼす可能性があると仮定されている [35, 36, 37, 38]。

新生児は、出産時に母体の膣および糞便微生物に曝露されるが、帝王切開ではその曝露が妨げられる [39]。重要な発達過程がまだ進行している人生の早い段階で、分娩様式によって課されるこの差のある微生物コロニー形成は、健康と疾病を制御する生理学的システムに持続的なサインを残す。実際、多くの研究が帝王切開をアレルギーや喘息などの免疫関連の障害に関連付ける一方 [40、41、42、43] 、神経細胞死の増加 [44] や後年における初期のコミュニケーションおよび社会的行動の障害という特徴を持つCNSの構造および機能への明確な影響を示唆する研究もある [45]。出産形態は、免疫機能、脳および行動発達の変化と関連しており、腸内細菌叢の播種が重要なメディエーターとして関与している証拠が増えてきている。帝王切開児に見られるように、特定の「好ましい」微生物が存在しないことと、潜在的な日和見病原体が存在することの両方が、免疫系および中枢神経系の健全な発達のバランスを崩す可能性があるという仮説が立てられている。

腸内微生物のアンバランスは、早産、感染症、幼少期の抗生物質の使用など、他の複数の事象でも明らかである。実際、早産で生まれた乳児は神経炎症に対する感受性が高く [46] 、これは神経発達障害と関連している [47] 。抗生物質は譲れない健康上の利益をもたらす一方で、腸内細菌叢への影響は宿主に悪影響を及ぼすかもしれない。抗生物質による微生物叢の枯渇は、腸の成熟、免疫細胞のプライミング、および脳の発達に極めて重要な役割を果たす微生物由来のSCFAを変化させる可能性がある [48]。さらに、周産期の抗生物質による微生物相の枯渇は、免疫［51］および脳障害［52, 53∗, 54］と並んで、微生物相の組成および多様性に長期にわたる刷り込みを伴う腸内の日和見微生物の増殖［49, 50］を高めるかもしれません。最近の研究では、妊娠中の母親の微生物叢が、子孫の視床皮質ニューロンの発達やその後の感覚運動行動において重要な役割を果たすことが示されました[53∗]。

近年、末梢の手がかりが髄膜に沿って集積する免疫細胞と相互作用することが示され[55, 56, 57∗] 、脳が免疫優先臓器であるにもかかわらず、末梢のシグナルが中枢神経系に到達することが明らかにされています。髄膜に存在するIL-17産生γδT細胞は、新生児マウスのグルタミン酸シナプス可塑性を高めることで短期記憶の発達に影響を与え、免疫系が短期記憶形成と脳機能に関与していることが示唆されています[58]。興味深いことに、別の研究では、Th17細胞由来のIL-17は、腸のホメオスタシスと微生物叢の組成を調節し、間接的にCNSの自己免疫に影響を与えた[59]。腸で教育された免疫細胞は、循環系に入り髄膜を取り囲むことができ、免疫系が腸と脳の間の主要なコミュニケーション経路であることがさらに確認された[60∗]。また、他の研究により、微生物叢由来のシグナルが、発達の重要な時期にミクログリア機能に必須であることが示されている[61,62∗]。微生物がいない動物では、思春期にミクログリアの樹状突起が増加し、過剰な神経シナプスを除去する能力が高まることから、ミクログリアの形態と機能において微生物が重要な役割を果たすことが明らかになりました[61, 62∗, 63∗]．このように、発達の初期段階における微生物の不在は、生涯を通じて腸内細菌叢の構成に長期的な影響を及ぼし、免疫系に明確な影響を与える可能性がある。

母乳は、出生後の最初の食物として、発達段階に応じて赤ちゃんのニーズに合わせた金字塔である。母乳に関する研究により、授乳期や母親の要因（精神的健康、食事、ライフスタイル）に応じて母乳の組成が複雑に変化することが明らかにされています[5]。母乳には、ヒトミルクオリゴ糖（HMO）、多価不飽和脂肪酸、タンパク質、ホルモン、ビタミン、サイトカインなど、多くの分子が含まれています[64]。母乳には、乳児の胃腸（GI）管に継続的に繁殖する母性微生物と、授乳期間中に乳児に受け渡される様々な免疫細胞も含まれています[65]。母乳のこれらの成分は、免疫調節の可能性を持ち、腸内細菌叢の組成、神経伝達物質合成、および末梢神経系と中枢神経系の神経発達に影響を与える[5]。例えば、HMOは、腸管上皮細胞の成熟を誘導し [66]、腸管バリア機能を高め [67]、日和見病原体の腸管への付着能力を低下させる一方で常在菌の生存能力を促進することが示されてきた [68]。このようにHMOを介した腸内細菌叢の調節は、ビフィズス菌のような免疫調節能を有する腸内細菌の属の有病率を変化させる[69]。ビフィズス菌とそのHMO利用遺伝子の欠如は、乳児の全身性炎症と免疫調節障害と相関しているが、ビフィドバクテリウム・インファンティスの補充は、炎症を抑制することが知られている2種類の細胞、血中のT調節性単球と非古典的単球のレベルを増加させた[69]。

生後1年間は、固形食の導入期である離乳期が始まり、同時に腸内細菌叢が基質の変化に対応して複雑かつ豊富になり、これは免疫系の刷り込みに極めて重要である [70]。離乳期には、新しい食品が腸管内に提示されるが、免疫系は新しい「初発」成分を認識し続ける。この時期の免疫系のプライミングは、腸内細菌による適応免疫細胞の制御的な「トレーニング」を通じて、生涯を通じて免疫病理の発達に重要である[70∗]。この時期の腸内細菌叢は、栄養のほか、出産形態[71]、地理、室内ペットの保有[72]などの環境因子や母親因子[5]からの入力により、ますます成人に近い組成になり始める。同時に、この時期の腸内細菌叢の組成の変化と複合栄養素の利用可能性は、発達中の脳に入力する [5] ことから、固形食の導入は脳の成長と微生物叢の成熟の両方にとって最も重要であることが示されている。

思春期
発育に大きな違いがあるため、思春期を種間で翻訳することは困難であるが、思春期の開始は一般的に視床下部-下垂体-性腺軸の再活性化によって特徴付けられる。この軸は出生前および出生後早期には活性化されているが、小児期には「休止」したままである [73]。同時に、免疫系は、ここ10年でようやく解明された時間特異的な実質的変化を遂げており、免疫系をCNSの発達プログラミングの最前線に位置づけている [74,75]。この時期の脳における炎症性シグナルの増加は、ミクログリアの機能と形態を調節し、ネズミやヒトにおけるシナプスの刈り込みとその結果としての行動に影響を与える[76,77∗]。ミクログリアのニューロンリモデリング能力により、ミクログリアはニューロンコネクトームと行動表現型の重要なメディエーターとして位置づけられている[78]。末梢の免疫シグナルは、血液脳関門（BBB）を迂回して、脳内の脳脊髄液と免疫細胞のフラックスを調節するglymphaticsと呼ばれる複雑なシステムを介して、脳に到達することができる[79,80]。げっ歯類では、腸内微生物のシグナルが腸のリンパ系を変化させることができるため [81]、腸からの微生物誘発性免疫刺激がリンパ系ルートを通じて脳に到達する可能性が考えられる [79,80]。微生物叢は、思春期という多感な時期に、脳の境界線に沿ったダイナミックな内分泌および免疫入力を介して、脳の発達プログラミングに重要な役割を果たす可能性がある。

同時に、思春期は、個人が多くの心理社会的および生理的な変化にさらされる時期である [82] 。思春期には、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の反応性の著しい変化が、皮質-辺縁系脳領域の敏感な成熟と一致し、個人をストレス要因に対して特に脆弱にする。最近、成体マウスにおいて腸内細菌叢がHPA軸を介して社会的行動を調節することが議論されている[83]。免疫系は、HPA軸を調節することによって、ストレスに対する脆弱性と回復力の間の媒介者である。実際、炎症性の侮辱はニューロンの軌道を変化させ、不安、うつ病、薬物/アルコール乱用などのストレス関連精神障害の発症に寄与することがある [84,85] 。性別もまた、ストレス応答を調節する上で重要な因子であり、メスのげっ歯類はストレス因子に対する応答が増大し、より長引き、微生物叢組成の変化が大きくなることを示す [86,87] 。実際、腸内細菌叢の発達、神経炎症、および心理的転帰に対するストレス曝露による年齢および性特異的な影響を完全に解明するためには、さらなる研究が必要である。

成人期
青年期が終わると、小児期や青年期に比べて腸内細菌叢の組成が安定し、脳が十分に発達しながらも腸内細菌および免疫系からの継続的なシグナルを受容する成人期が始まる。食事の選択は、腸内細菌叢の主要な調節因子であり続け、免疫系に影響を及ぼし、したがって一般的な恒常性の維持に影響を及ぼす [88] 。複合繊維を分解できる特定の細菌は、その代謝の副産物として短鎖脂肪酸（SCFAs）などの分子を放出し、腸管バリアと免疫- [89,90] および宿主の末梢および中枢神経系に対する神経調節能を高める能力がある [48,91]。食物繊維と発酵食品の摂取は、成人の腸内の微生物叢の多様性と機能を高め、その後、摂取した食品の特定のカテゴリー（高繊維または発酵食品のいずれか）に起因する個人化された免疫応答が起こりました [92∗]。このような規模でのヒトへの介入は、様々な食品が腸内細菌叢に及ぼす影響の違いを解明する貴重なツールであり、免疫系の調節や生涯を通じた脳の健康への恩恵の可能性を示唆するものである。

恒常性においては、腸内細菌叢に対する宿主の免疫応答は、腸粘膜表面にしっかりと区分けされている（図1）[93]。常在菌は、高グリコシル化ムチンMUC2を中心に組織化された厚い粘液層によって分離されており、この粘液層が抗原サンプリング樹状細胞に抗炎症シグナルを刷り込むことによって寛容化サイトカインを促進し、常在菌に対する免疫学的寛容を可能にしている [94]．微生物代謝物、すなわちインドールは、炎症性因子を減少させる一方で、タイトジャンクションおよびムチン産生の調節による粘膜バリアの強化に関与する遺伝子をアップレギュレートすることができる[95]。

腸内細菌叢は、主に肝臓で生産される一次胆汁酸の、遠位腸の腸内細菌が生産する主要な酵素を介した二次胆汁酸への変換を厳密に制御している[96]。二次胆汁酸は、粘膜免疫を強化するなど、宿主の健康に対して多くの効果を有している[97]。自閉症および精神疾患における微生物叢-胆汁酸相互作用に関与する証拠が増えている[98,99]。胆汁酸受容体FXRの活性化は、マウスの大腸炎を背景に、腸の透過性の低下および大腸の炎症性サイトカインの発現の減少をもたらす[100]。FXRおよび他の胆汁酸受容体は、免疫細胞の制御に関与しており、微生物叢に依存した胆汁酸代謝が腸および末梢免疫応答を制御することが示唆されている［100、101、102］。同時に、炎症は、免疫細胞からのコレステロールの輸送を損なうことにより、胆汁酸代謝に影響を与える[103]。興味深いことに、胆汁酸酵素と胆汁酸レセプターは脳にも存在することが知られている。多発性硬化症（MS）との関連では、循環二次胆汁酸がMS患者の脳のグリアおよび免疫細胞における胆汁酸受容体とともに変化していた[104]。胆汁酸が脳に存在するグリア細胞および免疫細胞を介してCNS機能に影響を与えることを考慮すると、腸内細菌叢がこれらの代謝物を制御することの意味は、神経精神疾患に対して腸胆汁酸-脳軸を標的とするアプローチである可能性がある。

腸内細菌叢と腸および脳をつなぐ直接的な経路として免疫系があるほか、これらの系をつなぐコミュニケーションの経路も存在する。最近、腸内細菌の変化が、肝の求心性レベルの迷走神経信号を介して脳幹に伝わり、さらに腸管ニューロンまで到達することが明らかになった [105] 。この肝臓-脳-腸の神経フィードバック回路は、腸の炎症の亢進を防ぎ、腸のT制御細胞の分化と維持を調節することで腸のホメオスタシスを維持するのに役立つ[105]。

腸内細菌叢は、腸関連リンパ組織の構造的発達に影響を与え、パターン認識受容体（PRR）およびSCFAなどのエピジェネティック制御因子による病原体関連パターン（PAMP）の認識を通じて、常在菌に対する耐性を維持し宿主防御を誘発する免疫応答を形成する[106]。最近、Akkermansia muciniphilaは、非カノニカルTLR2-TLR1ヘテロダイマーのアゴニストとして作用するリン脂質を通じて、炎症性サイトカインを選択的に刺激し、恒常的な宿主免疫応答を促進することが示された[107]。さらに、腸内細菌叢は、適応免疫系との相互依存的な関係も提示している。B細胞から分泌される腸管免疫グロブリンA（IgA）は、腸内細菌群集を修正し、さらには微生物相の多様化に寄与し、その結果、共生ループを通じてT制御細胞の拡大を促進することができる[108]。さらに、常在菌が生成するSCFAは、T制御細胞の誘導に不可欠であり、細菌の代謝産物が宿主免疫系の調節に重要であることがさらに示されている[90]。さらに、常在細菌（SFB）は、Th17細胞の静穏化様状態を誘発するが、病原性刺激に応答するとTh17細胞は炎症性プロファイルに偏る[109]。さらに、CD8+ T細胞は、記憶細胞としての長期生存を促進するために、微生物由来のSCFA、すなわち酪酸を必要とする[110]。免疫系の制御における腸内細菌シグナルの貢献はさておき、腸内細菌叢は神経炎症の媒介にますます関与している [111]。実際、興味深い新しい研究により、アストロサイトの特定のサブセットであるLAMP1＋TRAIL＋アストロサイトが、腸管修飾ナチュラルキラー細胞が産生するIFN-γに応答して、T細胞のアポトーシスを誘導することによりCNS炎症を制限し、CNS炎症における腸管微生物の調節の役割を証明した [112]．

脳卒中との関連では、IL-6、CRP、リポ蛋白関連ホスホリパーゼA2が脳卒中リスクの潜在的慢性炎症マーカーとして提案されている[113]。さらに、好中球とリンパ球の比率は虚血性脳卒中と関連し[114]、CD64+好中球は脳卒中の6時間後に高く、発作の1週間後に低くなることから、好中球は脳卒中の病態に関与していることが示唆されている[115]。脳卒中の動物モデルでは、IL-17+γδT細胞が腸から交通し、脳卒中発作後に髄膜に集積し、脳実質への好中球浸潤を促進することから[116]、腸内細菌叢が脳卒中による神経炎症に影響を与えることが示唆された。

大うつ病性障害（MDD）は、神経炎症との関連性が高まっている複雑な衰弱性障害である [111] 。IL-8レベルをより良い抗うつ剤反応と関連付ける研究もあり［117］、一方、TNF-αレベルはMDD治療反応者において抗うつ剤治療により減少し、したがって、特定の末梢サイトカインレベルが抗うつ剤治療結果に重要であることを示唆している［118］。さらに、IL-6は、MDDにおいて上昇することが強固に報告されており、その結果、その遮断がより良い臨床結果をもたらすという提案がなされた。しかし、造血細胞移植を受けた個人における最近の研究では、IL-6拮抗薬のトシリズマブは、実際に有意にうつ症状を悪化させる結果となった [119] 。炎症性ミクログリアの活性化を抑制するテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンは、治療抵抗性うつ病の補強療法として有望な結果を示し、おそらくCNSの炎症を改善することを通してである [120] 。抗うつ剤治療は、炎症性因子を調節・抑制することから、うつ病に炎症が関与していること、また治療のターゲットとなりうることが示唆されている [121,122] 。

抗うつ剤は腸内細菌叢の構成を変化させ、Ruminococcus flavefaciensとAdlercreutzia equolifaciensを減少させ、R. flavefaciensは抗うつ剤の効果を妨害することが知られている [123]．最近の研究では、MDDの個人において、3つの微生物種-Ruminococcus bromii、Lactococcus chungangensis、Streptococcus gallolyticus-が、IL-1βレベルの増加および臨床抑うつスコアパラメーターと異なる関係にあったことが示されている[124]。要約すると、サイトカインレベルは抗うつ薬治療に対する反応の中心であるように思われ、抗うつ薬治療におけるサイトカイン調節の重要性がさらに解明されると、腸内細菌叢とその代謝産物を調節することで炎症レベルも調節でき、その結果、より良い治療成績につながるという仮説が成り立つのである。

統合失調症は、IL-6、IL-8、IL-10などの多くの末梢循環サイトカインおよびケモカインの変化を伴う衰弱した精神疾患であり、免疫活性化の増加を示唆している [125] 。実際、IL-8、IL-10、TNF-αの高値は陰性症状の重症度と正の相関があり、特にIL-8の増加は抗精神病薬治療の反応不全と関連している [126]。さらに、早期の感染症や自己免疫疾患は統合失調症の発症と相関し、CSFにおける自己抗体やサイトカインの変化が同時に存在することが判明している[127]。報告された末梢の変化とともに、統合失調症患者の死後脳組織では、背外側前頭前野で炎症マーカーの増加がみられ、炎症が神経病理学、ひいては症状に影響を与えることが示唆されている[128]。さらに、統合失調症患者の腸内細菌叢はStreptococcus vestibularisに富んでおり、マウスに移植すると社会的相互作用の障害と運動過多の行動を誘発し、腸内の炎症関連経路の遺伝子発現を増加させることが明らかになった [129]．特定の腸内細菌種がどの程度炎症に影響を与え、その結果、統合失調症の文脈における行動変化や神経病理学に影響を与えるかを理解するために、さらなる研究が必要である。

加齢
加齢に伴い、しばしば機能の低下や時には増加によって表されるように、顕著な免疫の違いが生じる。これは免疫老化という概念で、最終的には免疫反応の低下を促進する [130]。加齢に伴い、腸はリモデリングを起こし、バリア機能の低下、IgA、TLR4、T細胞（CD3ε+）、Tヘルパー（CD4+またはCD8+）などの自然免疫および適応免疫に関連する遺伝子の減少をもたらし、老化した腸におけるT細胞シグナル伝達経路が全体的に減少することが示唆されている。この適応免疫の活性化の減少が自然免疫系の刺激を誘発する可能性があるため、この減少は、慢性的な低悪性度炎症状態 [131] に寄与しうる [130]。加齢に伴い、A. muciniphilaの存在量が減少し、腸管リークを誘発し、その結果、炎症性因子が循環し、CCR2+単球を含むカスケードを誘発し、B細胞に干渉する [132] 。高齢のドナーから若いレシピエントへの糞便微生物腔移植（FMT）は、T細胞の活性化を介して、腸および全身性の低悪性度炎症を誘発するのに十分である[133,134∗]。逆に、若いドナーからの微生物叢を高齢のマウスに曝露すると、パイエル板におけるM細胞の成熟が促進され、腸のIgA応答が上昇したが、これは加齢によって破壊されたものである[135]。腸内細菌叢は、免疫学との接点を考えると、哺乳類の加齢に伴う顕著な低レベルの炎症性表現型である炎症性の調節の重要な候補である [136] 。例えば、末梢性の炎症マーカーは、精神的健康マーカーとともに、食事依存的に高齢者の腸内細菌叢プロファイルにリンクされている[137]。百寿者では、Bifidobacterium、Akkermansia、Christensenellaceaeが豊富に存在することから、長寿には特定の微生物生態系が見られ、健康に関連した特徴を持つ可能性があることが示唆されている[138]。これらを総合すると、加齢に伴うマイクロバイオームの変化が加齢に伴う炎症に寄与している可能性が示唆され、腸内細菌群の操作によって加齢に伴う炎症を緩和することができるという仮説が成り立つ [139]。

加齢は、単球、CD4+、CD8+ T細胞の増加など、末梢の免疫細胞集団の変化によっても特徴づけられるが、樹状細胞やB細胞などの他の細胞集団は加齢によって減少するようである[140]。加齢は、IL1-β、IL-6、IFN-βなどのサイトカイン、ケモカイン、免疫調節因子のレベル上昇によって強調される低レベルの全身性炎症を促進し、免疫細胞におけるさらなる炎症性状態を促進させる[140,141]。

加齢の過程で、老化細胞は、老化関連分泌表現型（SASP）の特徴として、老化細胞を除去するために免疫細胞の募集のために、炎症性サイトカインを放出する[142]。しかし、加齢に伴う老化細胞の蓄積とそれに伴うSASPの活性化は、慢性炎症の増大を促し、必然的に組織の変性をもたらし、加齢性疾患の進展に寄与する[113,142]。実際、神経炎症は、アルツハイマー病[143]やパーキンソン病[144]などの加齢に伴う神経変性疾患と関係があるとされています。炎症を抑えることで、マイクロバイオーム標的治療介入は、老化細胞の影響を緩和する可能性があり、したがって、加齢に伴う健康低下を緩和するための興味深い戦略を提起している [145]。さらに、動脈硬化性脳小血管疾患（aCSVD）患者では、腸内細菌組成が変化しており、これは炎症マーカー、特にIL-17aの発現の増加と相関していた[146]。今後、どの腸内細菌代謝物が、特に好中球によるIL-17a産生の悪化を引き起こしているかを特定することを目的とした研究は、aCSVDの標的治療法の開発につながる可能性を秘めています[146]。

一方、最近の前臨床研究では、加齢に伴いミクログリアが脂質滴を蓄積し、高レベルの活性酸素種を生成し、食作用が低下して炎症性サイトカインを放出することが示されている[148∗]。腸内細菌は加齢に伴うミクログリア機能に大きく影響し、より具体的には、加齢に伴う腸管透過性の上昇により、腸由来の代謝物であるN6-カルボキシメチルリジン（CML）が加齢マウスやヒト脳のミクログリアに蓄積し、活性酸素が増加し、ミクログリアのミトコンドリア活性が阻害されます［149］＊］。加齢によるマイクロバイオームは、ミクログリア機能の障害とともに、網膜の炎症にも影響を与え、若いドナーから加齢したレシピエントへのFMTは、加齢によって引き起こされる腸管透過性の障害と全身性炎症を逆転させます［134∗］。さらに、若いドナーマウスからのFMTは、高齢マウスの微生物叢組成を再構築し、行動にプラスの影響を与えることが分かりました[150∗,151∗]。興味深いことに、腸内細菌叢由来の代謝物であるδ-バレロベタインは、FMTドナーの年齢依存的にレシピエントマウスの血清と脳で変化していました[151＊＊]。さらに、マウスとヒトの両方で加齢に伴うδ-バレロベタインの増加が観察され、この代謝物の注射は若いマウスの認知能力を悪化させ、一方、若いドナーからの糞便移植の有益な認知効果を高齢マウスで逆転させた[151＊＊]。また、腸内細菌由来の代謝物であるイソアミルアミンは、ミクログリア細胞死の誘導を介して加齢に伴う認知機能障害を促進することが知られており、腸内細菌叢の代謝が加齢に伴う脳機能・行動に影響を与えることが改めて確認された[152]。食事による介入もまた、加齢における炎症の重要なメディエーターであることが広く提唱されている。特に、地中海食は、寿命の延長、加齢に伴う疾患リスクの低減 [153] 、認知機能障害のリスク低減 [154] など、加齢の特徴を積極的に調節することが示唆されている。さらに、食事による介入は、老化の中心的な調節因子であるオートファジーの効果的な媒介となり得る [155]。まとめると、加齢は、炎症性疾患によって特徴づけられる広範な腸および神経炎症性環境を誘発する。興味深いことに、食事による介入の可能性はオートファジーを促進する可能性があり [155] 、これは非常に効果的な長寿調節因子であることが示されており、年齢依存の生理学的メカニズムにおける腸-脳軸の役割を示唆するものであった。

治療的意義と将来の展望
今後の微生物相研究は、病気の治療や予防のために微生物相を標的とすることに集中すべきであるが、それには課題がないわけではない [156] 。その焦点は、縦断的解析、介入研究、微生物工学と精密医療の可能性の活用に移行する必要がある。例えば、腸管に遺伝子を導入する細菌治療薬は、肥満マウスモデルでグルコース感受性を逆転させることができました[157]。さらに、炎症性腸疾患（IBD）コホートの微生物叢に存在する病原体をファージコンソーシアムによって抑制することで、これらの人々の腸の炎症を治療し、IBDの症状を緩和できたことが現在明らかになっている[158]。宿主の健康を改善するために腸内常在菌や病原体を標的としたこのようなツールは、疾患治療のための科学的アプローチの最前線に置かれるべきものです。脳の健康状態における微生物-免疫系の相互作用の理解が深まれば、標的を定めた介入につながる可能性があり、治療に対する個人間反応の理解に役立ち、おそらく将来的にはさまざまな精神神経疾患に対する治療のための精密なアプローチを指し示すことができるかもしれません。

結論
健康および疾病の制御における腸内細菌叢の新たな役割は、腸-免疫-脳の相互作用を調節する標的介入の新たな方法を指し示している。微生物叢の変化のメカニズムや腸-免疫-脳の相互作用の重要性を理解するためには、免疫および神経調節の可能性を持つ微生物由来の代謝物のスクリーニングを含む、FMT、薬理学的および食事介入などのアプローチに焦点を当てたさらなる研究が必要である。

利害関係者の宣言
APCマイクロバイオーム・アイルランドはアイルランド科学財団（SFI/12/RC/2273_P2）の助成を受けた研究センターである。クライアン教授はアイルランド科学財団（SFI/12/RC/2273_P2）、サックス・カバノー財団、スイス国立科学財団プロジェクトCRSII5_186346/NMS2068から資金提供を受けており、IFF、レキット、ヌトリシアから研究資金を受けている。フライスランドカンピーナとヌトリシアが主催する会合で招待講演者を務め、ネスレからコンサルタントを受けていたことがある。Clarke教授はJanssen、Probi、Apsenから招待講演者として謝礼を受け取り、PharmaviteとFonterraから研究資金を受け、Yakult、Zentiva、Heal pharmaceuticalsの有料コンサルタントである。

データの入手
この論文に記載されている研究には、データは使用されていない。

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加齢マウスの可塑性、機能的結合性、認知力を調節する機構的な微生物代謝産物を同定。加齢マウスの脳におけるこれらの障害はすべて、若い動物ドナーからの腸内細菌叢移植によって回復し、加齢に伴う認知機能低下を回復させる微生物叢の強力な役割が明らかになった。

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引用元: (0)