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腸内細菌異常は腰痛の原因か？
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ハリシュV Kラトナ - Madhan Jeyaraman - Sankalp Yadav - Naveen Jeyaraman - Arulkumar Nallakumarasamy
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要旨
腰痛（LBP）は、世界中で数百万人の日常生活に影響を及ぼす障害の最大の原因である。LBPの引き金になると考えられているのは、腸内細菌叢（GM）とその環境異常である。GMの概念により、様々な疾病の病因が、もっともらしいクロストークや微小分子模倣によって再検討されている。正常な椎間板（IVD）では、ファーミキューテス属とアクチノバクテリア属が多く見られる。血液-椎間板バリアはIVDを全身感染から守り、炎症に抵抗し、IVD内部の免疫監視を停止させる。微生物の生態に関する洞察は、LBP症例におけるGMとIVD変性に関する視野を広げるだろう。しかし、上記の知見を検証するためには、様々なタイムスケールを持つ大規模な個人を対象に、GMと腰痛に関する理解を深める必要がある。痛みの調節におけるGMの役割（食事、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便微生物叢移植）は、LBP症例における新しい治療法を形成することができる。
論説
腰痛（LBP）は、世界中で何百万人もの人々の日常生活に影響を及ぼす障害の最大の原因である。LBPには様々な原因があるが、椎間板（IVD）の炎症や変性の原因や性質は完全には解明されていない。LBPの引き金になると考えられているのは、腸内細菌叢（GM）とその環境異常である。GMは宿主の様々な生理的側面、すなわち代謝、発育、免疫において重要な役割を果たしており、痛みや炎症などの宿主反応にも寄与している。腸内細菌異常症は、病的微生物（pathobionts）の過剰な増殖を特徴とする状態であり、LBP、癌、自己免疫疾患など様々な病態の病因に関与していることが判明している。共生微生物と病原微生物のバランスが崩れると、腸管バリアの完全性と機能が低下し、慢性炎症を引き起こし、痛みを誘発する。GMに関する様々な研究により、腸とIVDの相互通信が発見された[1,2]。本稿では、腸内細菌叢の異常と脊椎疾患の関係について述べる。
正常なIVDマイクロバイオーム
従来の教育では、眼球、中枢神経系、IVDは独自の免疫特権を持つ無菌状態で、制御不能な炎症反応から守られていると教えられてきた。培養に依存しない16S rRNAシークエンシングやショットガン・メタゲノミクスなどの高度な診断法の発達により、研究者たちはこれらの構造物に微生物が存在することを発見した。
遺伝子組み換えの概念により、様々な疾病の病因が、もっともらしいクロストークや微小分子模倣によって再検討されている。この意味合いにおいて、Rajasekaranらは24の腰部IVDを用いて正常IVDマイクロバイオームを確立した。彼らは355の細菌種を同定し、そのうち32種は正常なIVDに特有のものであった。ラクトバチルス・ムコサエ（必須プロバイオティクス）、プロピオニバクテリウム・グラニュロサム（皮膚常在菌）、スフィンゴモナス・ヤブチアエ（腫瘍保護作用）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（病原体の侵入を防ぐ口腔常在菌）など、臨床的に明らかな菌種は、正常なIVDに多く存在していた[1]。
正常なIVDでは、短鎖脂肪酸を産生し、腸壁で防御の第一のバリアとして働くファーミキューテス菌と放線菌が多く見られた。これらの細菌はリンパ球の活性化と免疫グロブリンの産生を妨げる。サッカロポリスポラ（Saccharopolyspora）は正常なIVDに見られる細菌で、グラム陽性菌やグラム陰性菌に対して致死的である[2]。表1は、炎症反応とIVD疾患の発症に関与する病原性細菌を示したものである。
解剖学的関係 微生物 臨床的意義
腸および脊椎 プレボテラ・コルピ 慢性炎症性関節炎に関与する粘膜および全身のT細胞応答を活性化する。
Faecalibacterium prausnitizii IBDと大腸癌に負の相関を示す。
皮膚および脊椎 Acinetobacter johnsonii 感染症を引き起こすことがある。
Pseudomonas stuzeri 感染性心内膜炎を引き起こすことがある。
Pseudomonas nitroreducens バイオレメディエーションプロセスに使用。
Corynebacterium durum 呼吸器感染症に関与する可能性がある。
腸、皮膚、脊椎 Propionibacterium acnes 自己免疫疾患、椎間板変性、モディック変化の発症に関与する可能性がある。
表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）固有弁心内膜炎を引き起こす皮膚常在菌
表1：腸、皮膚、脊椎に共通する椎間板細菌種
IBD：炎症性腸疾患
腸-椎間板-脊椎軸
腸内細菌異常症は、筋骨格系に影響を及ぼす可能性のあるいくつかの代謝産物、シグナル伝達分子、免疫細胞の異常産生につながる。Liらは、微生物が血行性ルートを通じてIVDにアクセスするという仮説を立て、LBPの発症につながる腸-椎間板軸の3つのメカニズムを以下のように仮定した： (a)腸上皮バリアを越えてIVDに侵入する細菌のトランスロケーション、(b)全身および粘膜の免疫調節、(c)腸上皮における栄養素の吸収と代謝産物の形成、およびIVDへの拡散のバランス、である[2]。
腸-円板軸
図1：腸-円板軸
写真提供：Madhan Jeyaraman博士
血液-円板バリアはIVDを全身感染から保護し、炎症に抵抗し、IVDの内部に対する免疫監視を停止させる。嫌気性細菌が静脈瘤に侵入すると、免疫監視機能が働かず、静脈瘤内の酸素濃度が低い状態が続くため、細菌が急速に増殖する。さらに腸の炎症は、腸管透過性の亢進により、微生物が上皮バリアを通過することを可能にする。このことは、研究者がLBP患者にプロバイオティクスを利用する道を開く。
次世代シーケンサー（NGS）の先端技術により、腸内マイクロバイオームの配列が決定され、消化管内の細菌集団は500から15,000近くまで増加した。腸内の細菌細胞集団（13兆個）は、体内の細胞数（1兆個）を上回り、コロニー形成抵抗性、免疫恒常性、ビタミンの合成、宿主の代謝調節など様々なプロセスで重要な役割を果たしている。
これまでの文献では、体外循環疾患と腸内細菌叢の関係に関する文献やコンセンサスは得られていない。最近、Rajasekaranらは、表1に示すように、腸とIVDの間で類似している約58の細菌と、皮膚とIVDの間で類似している29の細菌を記録した[1]。GAとLBPの間に直接的な時間的関係はないが、胃腸炎や尿路感染とLBPの臨床的相関に関するエビデンスは確立されている [1]。
腰痛における腸内細菌異常の臨床的意義
IVDの前臨床モデルに関する文献的証拠は、IVD障害につながる炎症の原因として自己免疫がもっともらしいことを示している。免疫系は腸内細菌叢と相互に関連している。しかし、腸内細菌異常症は腸粘膜の炎症を引き起こし、その結果、離れた部位の免疫系も同時に変化する。プロバイオティクスの投与は、炎症性［インターロイキン（IL）-1、-2、-4、-5、-6、-12、-17A、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターフェロン-γ（IFN-γ）］から抗炎症性［IL-10、フォークヘッドボックスP3（Foxp-3）、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）］へと平衡を変化させる。
Jensenらは、1型モディック変化を伴うLBPの症例において、プラセボ群と比較して乳酸菌ラムノーシスGG（60億コロニー形成単位（CFU）、1日2回、100日間）を使用した場合、1年後の腰痛と下肢痛の全体的な改善が観察されたが、両群の事前に定義されたアウトカムに他の統計的有意差は認められなかった [3]。
Wangらは、腰椎椎間板ヘルニア（LDH）モデルマウスにLactobacillus paracasei S16を使用すると、酪酸を産生することで炎症反応を減衰させ、GMを再構築し、プリン代謝を促進し、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸代謝を低下させることで血清メタボロミクスを調節することを示した。このようなプロバイオティクスの投与は、マウスの全体的な行動を改善し、細胞増殖を促進し、細胞のアポトーシスを減少させた。NGS（16s rRNAシーケンシング）研究では、LachnospiraceaeとRuminococcaceaeのレベルが増加し、Lactobacillaceaeのレベルが減少したことが示された[4]。
Dekker Nitertらは、肥満の健常人の背部痛と腸内細菌異常との関係を観察した。彼らは、腰痛があり肥満度が高い患者において、Adlercreutzia属、Roseburia属、未培養のChristensenellaceae属が多く存在することを報告した。これら3属のうち、アドラークロイツィア属は、いくつかの時間スケールと追跡調査にわたって、腰痛の有病率が高いことを示した [5] 。
Rajasekeranらは、腸-皮膚-脊椎マイクロバイオーム軸の存在を報告し、脊椎疾患における腸内細菌異常症のもっともらしい役割を示した。彼らは、不顕性感染と炎症の存在を主張し、それがIVD変性とヘルニアの病因であると主張した［1］。IVDにおけるプロピオニバクテリウム・アクネスの存在は、16S NGS、バイオフィルム研究、DNAベースの分析データ、およびIVD細胞の電子顕微鏡的外観を用いた文献で十分に立証されている。無菌とみなされる臓器や組織を調査したところ、マイクロバイオームが存在することが判明した[1]。証拠が増えるにつれ、脊椎疾患の進化に寄与している微生物集団を調査する時間が必要となっている。
今後の方向性
Rajasekaranらはパラダイムシフトをもたらし、すべての脊髄外科医にとって、体外循環不全の病態におけるヒトGMを探求するための目からウロコの発見となった [1] 。限界はあるが、この研究は正常なIVDと病原性IVDに細菌が存在することを検出し、IVD内のファージ、ウイルス、真菌、寄生虫をさらに探索するための基盤を研究者に提供した。さらに、微生物の生態に関する洞察は、LBP症例におけるGMとIVD変性に関する視野を広げるだろう。GMとIVDマイクロバイオームを標的とすることで、IVDの炎症カスケードと増幅カスケードを抑制し、IVD変性とLBPを管理するためのより良い基盤を築くことができる。
結論として、GMとLBPに関する理解を深めるには、上記の知見を検証するために、様々なタイムスケールの大規模な個人を対象とした研究が必要である。痛みの調節におけるGMの役割（食事、プレバイオティクス、プロバイオティクス、糞便微生物叢移植）は、LBPの症例における新しい治療法を形成することができる。
参考文献
Rajasekaran S, Soundararajan DC, Tangavel C, et al： ヒト椎間板にはユニークなマイクロバイオームが存在し、その異常が健康と疾患を決定する。Eur Spine J. 2020, 29:1621-40. 10.1007/s00586-020-06446-z
Li W, Lai K, Chopra N, Zheng Z, Das A, Diwan AD： 腸-椎間板軸：椎間板変性と腰痛の原因か？Eur Spine J. 2022, 31:917-25. 10.1007/s00586-022-07152-8
Jensen OK, Andersen MH, Østgård RD, Andersen NT, Rolving N: Probiotics for chronic low back pain with type 1 Modic changes: a randomized double-blind, placebo-controlled trial with 1-year follow-up using Lactobacillus Rhamnosis GG. Eur Spine J. 2019, 28:2478-86. 10.1007/s00586-019-06046-6
Wang Z, Wu H, Chen Y, Chen H, Wang X, Yuan W： ラクトバチルス・パラカゼイS16は、炎症反応と腸内細菌叢を調節することにより、腰椎椎間板ヘルニアを緩和する。Front Nutr. 10.3389/fnut.2021.701644
Dekker Nitert M, Mousa A, Barrett HL, Naderpoor N, de Courten B: Altered gut microbiota composition is associated with back pain in overweight and obese individuals. Front Endocrinol（ローザンヌ）。2020, 11:605. 10.3389/fendo.2020.00605
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