Clostridioides difficile感染と再発に対する全身性抗生物質とプロトンポンプ阻害薬の併用効果

2024年2月6日 16:19

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抗菌化学療法ジャーナル英国抗菌化学療法学会
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Clostridioides difficile感染と再発に対する全身性抗生物質とプロトンポンプ阻害薬の併用効果

https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkae012/7588672?login=false

Nele Moreels, Annelies Boven, Oswaldo Gressani, Fredrik L Andersson, Erika Vlieghe, Steven Callens, Lars Engstrand, Johanna Simin, Nele Brusselaers 著者ノート
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, dkae012, https://doi.org/10.1093/jac/dkae012
公開：2024年1月24日記事履歴
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概要
背景
抗生物質とプロトンポンプ阻害薬（PPI）は、Clostridioides difficile感染症（CDI）の発症および再発の危険因子であると認識されているが、複合的な影響については不明な点が多い。

目的
CDIのリスクおよび再発に対する抗生物質およびPPIの短期および長期の影響を評価すること。

方法
スウェーデンでCDIと診断された全患者43 152例（2006～2019年）と、CDIでないマッチさせた集団対照355 172例を含む集団ベースの研究。多変量条件付きロジスティック回帰を用いて、人口統計学、併存疾患、および他の薬剤で調整したオッズ比（OR）および95％信頼区間として提示し、CDIリスクおよび再発に対する抗生物質およびPPIの影響を、初回CDI診断前の最近（0～30日）および過去（31～180日）の使用について検討した。

結果
対照と比較して、最近のPPIと抗生物質の複合効果［ORAB＋PPI＝17.51（17.48-17.53）］は、CDIリスクに対する個々の効果［ORAB＝15.37（14.83-15.93）；ORPPI＝2.65（2.54-2.76）］よりも強かった。それ以前の数ヵ月間の被曝については、結果はあまり顕著ではなかった。用量反応解析では、曝露の増加がCDIリスクと相関することが示された［最近の使用： ORAB＝6.32（6.15-6.49）；処方増加につきORPPI＝1.65（1.62-1.68）であった］。

再発のない人（rCDI）と比較すると、最近の使用［ORAB＝1.30（1.23-1.38）］と以前の使用［ORAB＝1.23（1.16-1.31）；ORPPI＝1.12（1.03-1.21）］も再発リスクに影響を及ぼしたが、両者の間に有意な交互作用は認められなかった。最近のマクロライド/リンコサミド/ストレプトグラミン；ニトロイミダゾール誘導体を含むその他の抗菌薬；非ペニシリンβラクタム系抗菌薬およびキノロン系抗菌薬は、特に最近の使用においてCDIリスクおよび再発と最も強い関連を示した。PPIの使用は、最近使用されたものとそれ以前に使用されたものの両方において、ほとんどすべての抗生物質クラスに関連するCDIリスクをさらに増大させた。

結論
PPIおよび全身性抗生物質の最近およびあまり最近の使用は、特に併用においてCDIリスクの上昇と関連していた。

トピック：抗生物質クロストリジウム・ディフィシル感染症合併症プロトンポンプ阻害薬
問題のセクションオリジナル研究
はじめに
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridioides difficile）は、最も恐れられている医療関連胃腸感染症の1つであり1-5、C. difficile感染症（CDI）は医療施設にとって世界的に大きな負担となっている6-8。スウェーデンは欧州で最もCDIの発生率が高い国の1つであり、人口10万人あたり年間60人の患者が報告されている9。

C.difficileは正常な健康なマイクロバイオームの一部である可能性もあるが、腸内細菌叢の異常や不健康な腸内で増殖することも疑われている11。マイクロバイオームの構成に影響を与える重要な要因は、処方薬や市販薬の使用である12,13。特に、抗生物質、特に（第三世代）セファロスポリンやクリンダマイシンに過去にさらされたことは、CDIリスクの上昇と関連している14-18。さらに、プロトンポンプ阻害薬（PPI）やヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）、一部の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの胃酸抑制薬の使用は、CDIと関連している19。 -21 その他の好ましくない要因としては、高齢（65歳以上）、炎症性腸疾患22,23などの慢性合併症、入院、特に内科や一般集中治療室、長期療養施設での入院が挙げられる8,24,25。

処方された薬剤の使用はどこにでも存在し、修正可能であるため13、CDI予防の機会にもなる。スウェーデンでは、成人の約11％がPPIを定期的に使用しており、全人口の約20％、高齢者（80歳以上）の3分の1が抗生物質を毎年使用している13,26。CDIを発症した241例を含む米国の研究では、PPIへの曝露はCDIの独立したリスク因子であり、「低リスク」の抗生物質との統計的相互作用が示唆されたと結論付けている30。「高リスク」の抗生物質を服用したCDI関連下痢症200例を含む、より最近の韓国の研究でも、PPIはCDIリスクを増加させると結論付けている31。最近、CDIの危険因子としてのPPI使用に関する2つのメタアナリシスが発表された：50の研究（OR = 1.26、95％CI 1.12-1.39）32と67の研究（OR = 2.34、95％CI 1.94-2.82）19。最も大規模な（米国の）研究では5967例のCDIが報告されており33、より大規模なメタアナリシスでは17 317例が報告されている。

処方された薬剤の使用とCDIの（再発）リスクとの関連をよりよく理解するためには、異なる処方薬剤間の潜在的な相互作用効果を調べるために大規模コホートを調査することが重要である。CDIのリスク因子としてすでに確立されている一般的に処方されている薬剤群の中では、PPIと抗生物質が集団レベルでのマイクロバイオームの最も重要な破壊因子であるようである。しかし、PPIなどによる維持療法は、抗生物質よりもマイクロバイオームに顕著な、あるいは持続的な影響を及ぼす可能性がある。

本研究では、全国および集団ベースのスウェーデン健康登録を用いて、抗生物質とPPI、およびそれらの併用効果とCDIのリスクおよび再発との関連を検討した。

材料と方法
研究デザインとデータ
この全国規模の集団ベースの研究は、2006年1月1日から2019年12月31日の間にスウェーデンでCDI診断（ICD-10コードA04.7で定義）が記録されたすべての人（N = 43 152）を対象とし、対照10人と個別にマッチングした（補足方法、JAC Onlineで補足データとして入手可能）37。このデータベースでは、（A04.7ではなく）A04というやや広義のICD-10コードを持つすべての症例が、出生年と性別に基づき、最大10人の対照と、国立保健医療福祉委員会によって個別にマッチングされた（図1）。対照は、スウェーデンの処方薬レジストリ（2005年7月から、解剖学的治療化学物質（ATC）コードに基づく外来治療薬の使用）によって決定された、2006年から2019年の間に少なくとも1回の調剤された薬剤処方を受けた個人であった。処方薬レジストリには使用適応は記録されていない。対照群にはCDIの既往歴は認めず、1997年（ICD-10が導入された時）以降CDIエピソードがないと定義した。なお、76 348人の対照は代理日（すなわち、対応する症例の最初のCDIエピソードの日付）より前に死亡しており、その結果、最終データセット（N = 355 172）から除外された。マッチングは生年に基づいて行われたため、マッチングされた対照のCDI症例の年齢を使用した。

図1.
CDIリスクを評価する症例対照デザインとCDI再発を評価するコホートデザインにおける参加者の選択を説明するフローチャート。この図はJACオンライン版ではカラーで、JAC印刷版では白黒で掲載されている。
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CDIリスクを評価する症例対照デザインとCDI再発を評価するコホートデザインにおける参加者の選択を説明するフローチャート。この図は、JACオンライン版ではカラーで、JAC印刷版ではモノクロで掲載されている。

CDIのリスク因子を評価するためにマッチドケースコントロールデザイン（全CDI症例とその対照を含む全データベースを使用）を用い、CDIエピソードを有する人の再発リスクを評価するために縦断的コホートデザイン（CDIを有する人のみを含む）を用いている。前述したように、CDI全症例の91.6％が院内感染、7.2％が市中感染、1.2％が原因不明であった38。

暴露
ATC分類システムに基づくと、抗生物質の全身使用（J01）は11分類からなる：テトラサイクリン系（J01A）、アンフェニコール系（J01B）、β-ラクタム系抗菌薬、ペニシリン系（J01C）、その他のβ-ラクタム系抗菌薬（J01D）、スルホンアミド系およびトリメトプリム系（J01E）、マクロライド系、リンコサミド系およびストレプトグラミン系（J01F）、アミノグリコシド系抗菌薬（J01G）、キノロン系抗菌薬（J01M）、抗菌薬の組み合わせ（J01R）、その他イミダゾール誘導体やニトロフラン系抗菌薬（J01X）などがある。J01Xにはイミダゾール誘導体も含まれるため、ニトロイミダゾール誘導体（P01AB）と統合された。PPIはATCコードA02BCで定義された。

短期および長期の影響は、調査期間中に最初のCDIと診断される前の2つの期間（「最近」（0～30日）および「以前」（31～180日））におけるこれらの外来処方薬の影響を調べることにより調査した。曝露とは、調査期間内に少なくとも1回の処方（すなわち1包）を受けたことと定義した。薬剤の使用単位は処方回数とし、1DDDが成人の標準的な適応症の治療1日に相当することから、調剤されたパッケージのDDDに基づいて治療期間を推定した39-42。

アウトカム
1つはCDI症例とマッチさせた対照群を比較するCDIリスク評価モデル、もう1つは再発CDIと非再発CDIを比較するCDI再発（初回エピソード後8週間以内）評価モデルである。再発CDIは、初回CDI診断から8週間以内の新たなエピソードと定義された43。

CDIリスクの判定には、調査期間中に記録された最初のCDIエピソードのみが含まれた。再発については、少なくとも1回の再発があったすべての人を、調査期間中にCDIを発症したが再発のなかった人と比較した。

共変量
その他の潜在的危険因子には、患者の特性（性別、診断時年齢、出生地域）および慢性合併症が含まれた（表S1）。CDIの既往歴は、対照群にはCDIの既往歴がない可能性があるため、再発モデルにのみ含めた（対照群におけるCDIまたはCDI治療に関連した健康／マイクロバイオームへの長期にわたる影響を避けるため）。他の処方薬［H2受容体拮抗薬（H2RA、ATCおよびA02BA）、アスピリン（ATC、B01AC06およびN02BA）およびNSAIDs（ATC、M01A）］への曝露も、これらの薬剤もマイクロバイオームに影響を及ぼす可能性があるため考慮した（過去6ヵ月間に少なくとも1回の処方と定義）13,35。

統計解析
多変量条件付きロジスティック回帰を用いて、処方された薬剤の使用とCDIリスクとの関連を評価し、最近の使用とそれ以前の使用を区別し、CDIを発症していないマッチさせた対照と比較した。これらのモデルはマッチング手順44を考慮し、ORと95％CIで示した。完全モデルには、すべての主効果と、抗生物質の使用（全体およびATCサブクラス別）とPPIとの間の交互作用項が含まれ、出生地域、併存疾患、他の薬剤の使用がコントロールされた。

さらに、多変量ロジスティック回帰を用いて、年齢（連続変数）、性別、合併症の数（連続変数）、他の薬剤の使用およびCDIの既往歴を調整しながら、初回CDI診断前の2つの期間において、抗生物質曝露およびPPI使用に関連するCDI再発リスクを、再発のない患者と比較して評価した。

用量反応関係を調べるために、処方回数および推定曝露日数（1パッケージあたりの1日投与量に基づく）をCDIリスクおよび再発との関連で評価した40-42。

結果
データセットには、CDI患者43 152人とマッチさせた対照355 172人が含まれた（表1、図1）。CDI群の17％が8週間以内に再発した。対照群に比べCDI患者では抗生物質とPPIの投与が顕著に多かった。全体として、CDI患者の63％がある時点（CDIの6ヵ月前）で抗生物質に曝露されていたのに対し、対照群では16％であり、PPIに曝露されていたのはCDI群で39％、対照群で14％であった（表1）。抗生物質の服用（69％対62％）およびPPIの服用（41％対38％）は、再発のない人に比べて再発のある人でわずかに多かった。

表1.スウェーデンでCDIを1回または複数回発症した全患者（2006～2019年）とそのマッチング対照の記述的特徴および最近の薬剤曝露量
特徴非再発性CDI
再発性CDI
全CDI
N (%) コントロール
N (%)
合計 35 901 (83.20) 7251 (16.80) 43 152 (100.00) 355 172 (89.17)
全身性抗生物質の使用いずれか 22 205 (61.85) 5021 (69.25) 27 226 (63.09) 55 308 (15.57)
0～30日 4099 (11.42) 989 (13.64) 5088 (11.79) 7028 (1.98)
31-180 日 10 167 (28.31) 2146 (29.60) 12 313 (28.53) 42 084 (11.85)
両方 7939 (22.12) 1886 (26.01) 9825 (22.77) 6196 (1.74)
なし 13 696 (38.15) 2230 (30.75) 15 926 (36.91) 299 864 (84.43)
PPI 使用なし 13 746 (38.29) 2982 (41.13) 16 728 (38.77) 49 205 (13.85)
0～30日 1449 (4.04) 289 (3.99) 1738 (4.03) 2798 (0.98)
31-180 日 6980 (19.44) 1541 (21.25) 7175 (16.63) 29 990 (8.44)
両方 5317 (14.81) 1152 (15.89) 6469 (14.99) 16 417 (4.62)
なし 22 155 (61.71) 4269 (58.87) 26 424 (61.23) 305 967 (86.15)
性別男性 16 636 (46.34) 3145 (43.37) 19 781 (45.84) 159 897 (45.02)
女性 19 265 (53.66) 4106 (56.63) 23 371 (54.16) 195 275 (54.98)
CDI初診時年齢a、年 0-18 1301 (3.62) 281 (3.88) 1582 (3.67) 15 814 (4.45)
19-40 2081 (5.79) 348 (4.80) 2429 (5.63) 24 238 (6.82)
41-64 5801 (16.16) 1072 (14.78) 6873 (15.93) 67 493 (19.00)
≥65 26 718 (74.42) 5550 (76.54) 32 268 (74.78) 247 627 (69.72)
出生地域北欧 337 (92.86) 6775 (93.44) 40 112 (92.95) 238 711 (67.21)
非北欧人 1907 (5.31) 354 (4.88) 2261 (5.24) 19 887 (5.60)
欠落 657 (1.83) 122 (1.68) 779 (1.81) 96 574 (27.19)
慢性合併症あり 30 723 (85.58) 6 303 (86.93) 38 681 (89.64) 218 272 (61.46)
なし 5178 (14.42) 948 (13.07) 4471 (10.36) 136 900 (38.54)
CDIの既往歴（1997～2005年）あり 362 (1.01) 140 (1.93) 502 (1.16) 0 (0.00)
なし 35 539 (98.99) 7111 (98.07) 42 650 (98.84) 355 172 (100.00)
その他の薬物使用（NSAIDs、アスピリン、H2RA） 0～30日 812 (2.26) 183 (2.52) 995 (2.31) 4521 (1.27)
31-180 日 8407 (23.41) 1742 (24.02) 10 149 (23.52) 65 799 (18.53)
両方 5108 (14.23) 1023 (14.11) 6131 (14.21) 33 945 (9.56)
なし 21 574 (60.09) 4303 (59.34) 25 877 (59.97) 250 907 (70.64)
H2RA、ヒスタミン-2受容体拮抗薬。CDIの既往歴は1997年以降にCDIと診断された記録が1回以上あるものと定義した；対照集団は出生年と性別に基づいて1：10でマッチさせた。

a対照の年齢は、最初にCDIエピソードが記録された時点でのマッチした症例の年齢に対応する。

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ペニシリン系抗菌薬（J01C）、その他の細菌系抗菌薬（J01XおよびP01AB）およびキノロン系抗菌薬（J01M）がCDI症例および対照群で最も多く、最近使用されたものと過去に使用されたものの両方が認められた（表S2）。予想されたように、CDI患者は対照群（61％）と比較して慢性合併症を有していることが多かった（86％）。

抗生物質とPPIとCDIリスク
抗生物質とPPIはともにCDIのオッズ上昇と関連しており、併用するとさらに強い影響を及ぼした（図2、表S3）。抗生物質とPPIの両方に最近暴露された場合、CDIのオッズは非使用者よりも17.51（95％CI 17.48-17.53）高かったが、抗生物質のみの場合はOR＝15.37（95％CI 14.83-15.93）、PPIの場合はOR＝2.65（95％CI 2.54-2.76）であった。しかし、OR＝0.69（95％CI 0.67-0.71）の交互作用項は、PPIに関連したリスクの増加は、抗生物質を服用している患者の方が、抗生物質を服用していない患者よりも低いことを示唆している。

図2.
(a)CDIリスクおよび(b)CDI再発リスクに対する抗生物質とPPIの（併用）使用の影響（ORで表した）。すべてのモデルは出生地域、慢性合併症スコア（連続変数）、炎症性腸疾患、血液疾患、アスピリン、NSAIDの使用、H2受容体拮抗薬の使用で調整した。再発モデルは、さらに性別と年齢（連続変数）で調整した。
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(a)CDIのリスクおよび(b)CDIの再発に対する抗生物質とPPIの（併用）使用の影響（ORで表した）。すべてのモデルは出生地域、慢性合併症スコア（連続変数）、炎症性腸疾患、血液疾患、アスピリン、NSAIDの使用、H2受容体拮抗薬の使用で調整した。再発モデルは、さらに性別と年齢（連続）で調整された。

先行使用については、複合効果でOR＝9.13（95％CI 8.71-9.57）、抗生物質のみではOR＝5.42（95％CI 5.26-5.57）、PPI単独ではOR＝2.08（95％CI 2.01-2.15）と、それほど顕著ではないが、それでも明らかな効果の増加がみられた。

PPIと抗生物質との相互作用は、すべての抗生物質サブクラスの最近および以前の使用について認められ、マクロライド系その他（J01F）とその他の抗菌薬（J01X/P01AB）を除くすべてのサブクラスで複合効果がより極端であった。これら2つのサブクラスは、PPI曝露とは無関係にCDIに最も強い影響（最大のオッズ比）を及ぼし、J01FではOR＝26.47（95％CI 23.65-29.63）、J01X/P01ABではOR＝13.73（95％CI 12.78-14.75）であり、PPIとの併用ではJ01FではOR＝20.81（95％CI 13.88-31.20）、J01X/P01ABではOR＝10.79（95％CI 8.94-13.03）であった。PPIとの相互作用が最も強かったのはキノロン系抗菌薬（J01M）で、PPIと抗生物質を併用した場合、CDIのオッズはOR＝8.99（95％CI 8.18-9.87）からOR＝17.67（95％CI 12.88-24.33）へと倍増した。

抗生物質のサブクラスとPPIの相互作用は、先行する使用についても認められた。最も強い併用効果が認められたのはキノロン系抗菌薬（J01M）でOR＝6.29（95％CI 5.54-7.15）であったが、PPIを併用しないキノロン系抗菌薬ではOR＝3.34（95％CI 3.14-3.55）であった。

抗生物質とPPIとCDI再発の関係
最近のPPIの使用はCDIの再発とは関連していなかった（OR = 1.03、95％CI 0.94-1.12）（図2、表S3）。しかし、PPIの先行使用はCDIのリスク上昇と関連していた（OR = 1.12、95％CI 1.03-1.21）。最近の抗生物質の使用は、古い使用（OR = 1.23、95％CI 1.16-1.31）よりもCDI再発のオッズをわずかに高くした（OR = 1.30、95％CI 1.23-1.38）。CDIの再発に関して、PPIと抗生物質のサブクラスとの間に相互作用はみられなかったが、キノロン系抗菌薬ではPPIとの併用でリスクがわずかに低下した（OR = 1.11, 95％CI 1.00-1.24 to OR = 0.87, 95％CI 0.47-1.58）。

用量反応相関
CDIリスクに関しては、PPIと抗生物質を最近処方されるたびにCDIのオッズが上昇し、PPIではOR=1.65（95％CI 1.62-1.68）、抗生物質ではOR=6.32（95％CI 6.15-6.49）であった（表2）。直前の数ヵ月間の各処方もCDIオッズの上昇と関連しており、PPIではOR＝1.10（95％CI 1.09-1.10）、抗生物質ではOR＝1.72（95％CI 1.72-1.74）であった。日数で表すと、10日あたりの効果は、最近使用した場合も以前使用した場合も、PPIよりも抗生物質の方が強かった。

表2.抗生物質またはPPIの処方と曝露日数ごとの用量反応解析とCDIおよび再発のリスク（ORおよび95％CIで表示
初回エピソード（対照との比較）再発（再発なしとの比較）
最近(0-30日) 直近5ヵ月(31-180日) 最近(0-30日) 直近5ヵ月(31-180日)
処方数（1処方あたり）
PPI 1.65［1.62; 1.68］a 1.10［1.09; 1.10］a 1.01［0.97; 1.05］ 1.00［0.99; 1.01］
全身性抗生物質（AB） 6.32 [6.15; 6.49]a 1.72 [1.71; 1.74]a 1.15 [1.11; 1.18]a 1.03 [1.02; 1.05]a
相互作用項 PPIとAB 0.69 [0.67; 0.71]b 0.97 [0.97; 0.97]b 0.99 [0.96; 1.01] 1.00 [1.00; 1.00］
曝露日数（10日あたり）
PPI 1.010 [1.010; 1.011]a 1.002 [1.002; 1.002]a 1.000 [0.999; 1.001] 1.000 [1.000; 1.000] 全身性抗生物質（AB
全身性抗生物質（AB） 1.071 [1.068; 1.073]a 1.080 [1.076; 1.083]a 1.046 [1.026; 1.065]a 1.005 [1.000; 1.011] 1.005 [1.000; 1.011
PPIとABの交互作用項 0.997 [0.996; 0.997]b 1.000 [1.000; 1.000]b 1.000 [1.000; 1.000] 1.000 [1.000; 1.000］
a有意な関連。

b抗生物質とPPIの有意な相互作用。すべてのモデルは出生地域、慢性合併症スコア（連続変数）、炎症性腸疾患、血液疾患、アスピリン、NSAIDの使用、H2受容体拮抗薬の使用で調整した。再発モデルは、さらに性別と年齢（連続変数）で調整した。

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再発のない人と比較して、PPIの処方数はCDIの再発とは関連しなかったが、抗生物質の処方数は再発のリスクを増加させた（OR = 1.15、1処方あたり95％CI 1.11-1.18）。

CDIリスクおよび再発のその他の潜在的予測因子
予想されたように、シャルソン併存疾患スコアはCDIのオッズ上昇と関連しており、併存疾患が1つ増えるごとにCDIのオッズが30％上昇した（OR = 1.30、95％CI 1.29-1.31）（表S4）。炎症性腸疾患と血液疾患もCDIのオッズを高める一因となり、それぞれOR=4.84（95％CI 4.50-5.19）とOR=3.10（95％CI 3.02-3.19）であった。アスピリンの使用は予防的であると思われたが（OR = 0.86、95％CI 0.83-0.90）、H2受容体拮抗薬（OR = 1.72、95％CI 1.41-2.11）と非ステロイド性抗炎症薬（OR = 1.24、95％CI 1.16-1.33）はCDIのオッズを増加させると思われた。

再発は男性よりも女性に多く（OR = 1.14、95％CI 1.08-1.20）、併存疾患はより高い比率と関連していた（OR = 1.03、95％CI 1.02-1.04、併存疾患1つ追加につき）。CDIの既往も再発の重要な予測因子であった（OR = 1.84、95％CI 1.50-2.23）が、他の薬剤の使用は再発リスクには影響しなかった。

考察
このスウェーデンの大規模集団ベースの研究から、ほとんど使用されていないアミノグリコシド（J01G）を除くすべての抗生物質クラスの最近および過去の外来使用は、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンなどのJ01Fクラスが最も大きな増加（OR = 26）を示すCDIの有意なリスク増加と関連することが示された。PPI、特にキノロン系抗菌薬（J01M）との相互作用がみられ、CDIのORは集団対照と比較して9から18に上昇した。再発のないCDI患者と比較して、初回エピソード以前の抗生物質の使用は、PPIとの相互作用が限定的ないくつかの抗生物質クラスでのみ予測可能であるように思われた。

我々の結果は、クリンダマイシンや他のJ01F型抗生物質、J01D型βラクタム抗菌薬がCDIの最も顕著な危険因子の一つであるというこれまでのエビデンスを支持するものである14,15,17,18,27。米国で最近行われた大規模症例対照研究（N = 159 404 CDI症例）27でも、非常に大きなエフェクトサイズが示されており、最も強い関連はクリンダマイシン（J01FF、OR = 25.4、95％CI 24.1-16.0）であり、J01Fクラスに関する我々のOR = 26.5（95％CI 23.7-29.6）に非常に近い。予想されたように、抗生物質への曝露が最近である場合、過去に使用された場合よりも高い影響を与えるが、PPIではこの差はあまり顕著ではなかった。その理由として考えられるのは、抗生物質に暴露された後のマイクロバイオームがまだ乱れ、バランスが崩れているため、より影響を受けやすいということである36。一方、PPIはしばしば長期にわたって使用されるため、マイクロバイオームの回復が妨げられ、継続的なディスバイオシスの状態が促進される。臨床的には、最初から再発しやすい人を予測することは有用であり、それによってフォローアップや治療方針の決定が変わる可能性があるからである。再発リスクの高い患者に対しては、フォローアップをより頻繁に行ったり、抗生物質の投与期間や投与量を変えたりすることが考えられる。我々の知見によれば、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン（J01F）に曝露した後にCDIを発症した患者は、再発を経験する可能性が最も高く（OR = 1.42）、他の細菌（J01X/P01AB；OR = 1.43）に曝露した患者も同様のリスクを有し、非ペニシリンβラクタム系抗菌薬（OR = 1.28）でも重要なリスク上昇を示した。しかし、PPIとの併用では再発のオッズは劇的には増加しなかった。PPIの先行使用は再発と有意に関連していたが、最近の使用は関連していなかったという所見は、先行使用群の慢性的な使用を反映しているのかもしれないし、偶然の所見かもしれない。

本研究の長所は、母集団が大きいこと、有効で質の高い全国的なデータ源であること、マッチさせた母集団対照を用いることで選択バイアスや情報バイアスのリスクを抑制したことである。また、すべての結果を、可能な限り、慢性合併症、性別、年齢、他の薬剤の使用、CDIの既往、民族の代理である出身地域、食事、生活習慣（これらはスウェーデンの全国登録では収集されていない）で調整した。1人あたり最大10人の対照を含めることで、残存交絡因子の影響も限定されるはずである。特に、Swedish Prescribed Drug Registryは、長期間にわたる大規模集団の調査や抗生物質クラス別の詳細な評価が可能であり、世界的な観点から非常に貴重である45,46。我々の結果は、抗生物質およびPPIの消費パターンが類似し、CDIの有病率も類似している他の集団にも一般化できるはずであるが、菌株の違いや抗菌薬耐性がこれらの関連に影響する可能性がある。CDIの再発の有病率（8週以内17％、20週以内29％）は、文献に記載されているものと同程度であった10。抗生物質は処方箋がなければ入手できないが、我々は外来での使用しか調査していないため、抗生物質への曝露の誤分類のリスクは限定的であろう。しかし、PPIは市販されているが、小包装で高価であるため、常用者は処方されたPPIを使用する可能性が高いと考えられる。全てのパッケージが調剤されたが、処方された治療に対するコンプライアンスは評価できない。抗生物質の実際の使用期間は、実際の/処方された期間ではなく、1パッケージあたりのDDDに基づいており、解析に利用できなかったため、より低い可能性がある。

Swedish Patient Registryは複数の診断のための有効な情報源とみなされているが47、我々の最大の限界は、CDIの重症度に関する利用可能な臨床データがないまま、スウェーデンの登録での報告に基づく我々のCDI診断の有効性が限られていることである。スウェーデンではCDIの報告は義務化されておらず、重篤なアウトブレイクが発生した場合にのみ報告されるため、ICD-10に基づくCDIの感度は低いが特異度は高いと報告されたフランスの先行検証研究でも述べられているように、発生率は過小評価され、より重篤な症例に偏っている可能性がある48。約1,000万人の人口における14年間の3082症例で、CDI発生率は1万人年あたり約3.1症例であった。抗生物質/PPI使用者はそうでない人に比べて健康でないことから、適応症による交絡が関与している可能性があるが、薬剤登録には薬剤使用の適応症は登録されておらず、専門医の外来診断と退院時診断のみが可能である。年齢でマッチングしたにもかかわらず、CDI群の90％が慢性合併症を有しており、したがって処方薬に暴露される可能性が高かった。われわれの集団ベースのデザインでは、入院の状況や頻度に関するマッチングを組み込んでいないが、これらも併存疾患と密接な相関がある。前述のように、CDIエピソード前の薬剤曝露のみを評価したが、再発リスクが（抗菌薬による）CDI治療に影響される可能性があることは認める。スウェーデンでは、治療法の選択は感染の重症度と推定される再発リスクに依存し、推定25％は3～4日以内に治療なしで回復すると予想されている49-51。中等度感染症にはメトロニダゾールが推奨され、治療失敗を伴う中等度感染症または重症感染症にはバンコマイシンが推奨される49-51。49。われわれは、CDIリスクと再発の（条件付き）ロジスティック回帰モデルを選択したが、これは、すべてのモデルでORと95％CIを求め、解釈を容易にするためであり、また、標準的な再発の定義を遵守するためには、追跡期間を8週間に制限する必要があるためである。とはいえ、われわれの以前の研究では、9.2％が30日以内に死亡するという無視できない死亡率を示しており38、死亡が重要な競合リスクであり、今後の研究で検討されるべきものであることを示唆している。

アミノグリコシド系抗生物質（J01G）を除き、他のすべての抗生物質クラスはCDIのオッズを有意に増加させた。78の研究を含む最近のシステマティックレビューでは、マイクロバイオームに対する抗生物質の影響に関する現在の知見がまとめられている。

CDIに対する微生物群の感受性に関して、単一の属や種、あるいは解剖学的ニッチを指摘するのは単純すぎる。以前の研究では、ニトロフランとテトラサイクリンはクロストリジウム属の数を減少させる可能性があると報告されている55,56。PPIは、抗生物質12,34,57-63よりも集団レベルで腸内細菌叢の重要な破壊と関連しており、抗生物質が通常短期間で投与されるのに対し、PPIはしばしば（不適切に）維持療法として使用されるため（成人の10％-30％）、抗生物質よりも大きな影響を及ぼす可能性がある59,62,64。 -62,64。PPIは特に、ルミノコッカス科の減少、腸内細菌科、腸球菌科、乳酸菌科の増加と関連しており、炎症促進環境を作り出している。56,65 食道と小腸では、クロストリジウム科の増加がPPIの使用と関連していたが、大腸では関連していなかった。H2RaはPPIよりも明らかに作用が弱いが66、使用頻度も低い。スウェーデンでは、PPIによる維持療法はH2Raによる維持療法の約40倍も行われている26。このことは、マイクロバイオームへの影響がPPIよりもH2Raの方が顕著でなく、関連研究で報告されている健康への悪影響がPPIよりも少ないことを、部分的に説明しているのかもしれない。

この研究結果は、処方薬の役割とCDIリスクに関するエビデンスにさらに重みを加えるものであり、さらに強い複合効果を明らかにするものである。この論文は、CDIリスク、特にポリファーマシーが横行しているCDIのリスクが最も高い高齢者層における薬物相互作用に関するパズルの一片を調査したに過ぎない。われわれの解析はまた、より広い曝露期間と（ATCの大きな分類に従った）広い薬効分類を対象としているが、例えば（無）好気性標的別にさらに小さなグループに細分化すれば、異なる作用機序と効果が予想される。併存疾患やその他の特徴によって薬物関連リスクを層別化し、より詳細な分析を行えば、他の薬剤群の効果評価と同様に、臨床的に有用な洞察が得られるかもしれない。

64,69さらに、抗生物質はCDIの治療にも使用されるため、これらの処方が再発の確率に及ぼす影響を評価することは、治療の長期的な有効性と安全性と同様に重要である。

結論として、全身性抗生物質への曝露とPPIの使用は、特に併用した場合にCDIリスクおよび再発と関連していた。

謝辞
なし。

資金提供
本研究は、スウェーデンのカロリンスカ研究所（Karolinska Institutet）のトランスレーショナル・マイクロバイオーム研究センター（Centre for Translational Microbiome Research：CTMR）から、フェリング・ファーマシューティカルズとの研究協力契約（Research Collaboration Agreement）を通じて支援を受けた。

透明性の宣言
著者らは利益相反がないことを宣言する。F.L.A.は、本プロジェクト実施中、マイクロバイオーム領域の研究を行うFerring Pharmaceuticals社に雇用されていた。

著者貢献
本研究はN.M.、O.G.、J.S.およびN.B.が立案した。N.B.は本研究の保証人兼研究責任者であり、N.B.とJ.S.はプロジェクトのデータを入手した。統計解析は、O.G.とN.B.の綿密な監督のもと、N.M.とA.B.が行った。すべての結果は、著者全員（N.M.、A.B.、O.G.、F.L.A.、E.V.、S.C.、L.E.、J.S.、N.B.）によって批判的に解釈された。原稿はN.M.、A.B.、N.B.が起草し、他の著者（J.S.、O.G.、F.L.A.、E.V.、S.C.、L.E.）が校閲した。すべての著者が投稿原稿を承認した。

データの利用可能性に関する声明
作成・分析されたデータセットは、データの所有者である国立保健医療科学院の制限により一般公開されていない。データは、国内倫理委員会および国内保健福祉委員会から必要な承認を得た後、妥当な要求があれば、対応する著者（N.B.）から入手可能である。

補足データ
表S1～S4は、JAC OnlineのSupplementary dataに掲載されている。

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著者ノート
Nele MoreelsとAnnelies Bovenが筆頭著者を分担した。
© The Author(s) 2024. British Society for Antimicrobial Chemotherapyの委託によりOxford University Pressが発行。
本論文は、Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)の条件の下で配布されたオープンアクセス論文であり、原著が適切に引用されていることを条件に、いかなる媒体においても再利用、配布、複製が無制限に許可されている。
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