SARS-CoV-2ワクチン。光と影

ヨーロッパ内科学雑誌
第88巻、2021年6月、1-8ページ
レビュー記事
SARS-CoV-2ワクチン。光と影
著者リンクオーバーレイパネルFabioAngeliaPaoloVerdecchiacを開く
https://doi.org/10.1016/j.ejim.2021.04.019
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ハイグライト

これまでのところ、SARS-CoV-2感染を予防するワクチンは、パンデミックを抑制するための有望なアプローチと思われる。

SARS-CoV-2に対するワクチンは、いくつかの異なるプラットフォームを使用して開発されている。

SARS-CoV-2ワクチンの安全性については、稀な副反応、特に血栓塞栓症に基づく懸念がいくつか指摘されている。

第 3 相臨床試験で得られた有効性と安全性の結果を実生活に適用するためには、多様な集団にお ける広範なフォローアップが必要である。

既存の免疫がある人へのワクチン接種は、より強い全身性炎症を引き起こす可能性があり、その結果、非常にまれではあるが、予想外に強い炎症反応や血栓反応を誘発する可能性がある。

概要
急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）感染予防のためのワクチンは、免疫中和反応を誘発する。SARS-CoV-2ワクチンの安全性については、ワクチン接種後の重篤な血栓塞栓症の症例報告に基づき、いくつかの懸念が提起されている。SARS-CoV-2ワクチンによる心血管系の有害反応を説明しうるいくつかのメカニズムが示唆されている。現在、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ベクターワクチン、DNAワクチン、RNAワクチンなど、さまざまなワクチンプラットフォームが利用可能です。ワクチンは、様々な細胞からSARS-CoV-2スパイクタンパク質の内因性合成を増加させます。一度合成されると、細胞質で組み立てられたSpikeタンパク質は、細胞表面に移動し、ネイティブに近いコンフォメーションで突出する。これらのタンパク質は、免疫系に認識され、急速に免疫反応を起こす。このような反応は、ウイルスベクターをコードするDNAワクチンの存在下や、過去にSARS-CoV-2に感染して免疫を受けている被験者において、非常に旺盛になるようである。その結果生じる病理学的特徴は、活動性のコロナウイルス疾患のものと類似している可能性がある。ワクチンの標的となった細胞によって合成され、免疫反応によって破壊された遊離型スパイクタンパク質は血液中を循環し、血小板を含む様々な細胞に発現するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と系統的に相互作用し、ACE2の内在化および分解を促進する。これらの反応は、最終的に血小板のACE2受容体を含むいくつかのメカニズムを介した血小板凝集、血栓症および炎症につながる可能性があります。一般に、第III相臨床試験では、過去に予防接種を受けたことのある被験者は除外されているが、現実の巨大集団に対するワクチン接種では、必然的に既存の免疫力を持つ被験者が含まれることになる。このため、時折、炎症反応や血栓反応が過剰に増強される可能性がある。この分野では、さらなる研究が緊急に必要である。

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キーワード
SARS-CoV-2COVID-19ACE2 ワクチンレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系血栓症有害事象

1. はじめに
   重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）は急速に世界中に広がり、世界で290万人以上が死亡し、1億3700万人が実験室検査によって確認された（2021年4月16日、https://covid19.who.int/）。したがって、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の感染から重症形態への移行を阻止するために確定した治療薬の探索が続いている。

SARS-CoV-2がヒト細胞受容体に結合するのを遮断すること、ウイルスのリボ核酸（RNA）合成および複製を防ぐこと、宿主の自然免疫を回復させること、宿主の特定の受容体または酵素を調節することを含む、異なる治療戦略が精査中である[1]。とはいえ、SARS-CoV-2感染を予防するワクチンは、パンデミックを抑制するための最も有望なアプローチと考えられている。

現在までに、3つの異なるプラットフォームで合計7種類のSARS-CoV-2ワクチンが利用でき[2], [3], [4] 、2021年4月16日現在、合計734.121.870本のワクチンが投与されています (https://covid19.who.int/).

しかし、最近、SARS-CoV-2ワクチンの安全性に関するいくつかの懸念が提起されており、その多くは血栓塞栓症の散発的な報告に基づいている[5], [6], [7], [8]。

そこで、我々はSARS-CoV-2ワクチンの主なメカニズムと心血管系との相互作用の可能性についてまとめることを目的とした。

1. 欧州で承認されているワクチンの概要
   SARS-CoV-2用ワクチンは、いくつかの異なるプラットフォームを用いて開発されている（表1）。それらは、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ベクターワクチン（複製不能ベクターワクチン、複製可能ベクターワクチン、不活化ウイルスベクターワクチン）、デオキシリボ核酸（DNA）ワクチン、そしてRNAワクチンなどである（表1）。

表1. SARS-CoV-2に対するワクチン開発に使用される様々なプラットフォーム。各プラットフォームについて、利点と限界も報告されている。

プラットフォーム 開発 利点 限界
不活化ワクチン 化学的に不活化されたウイルス 安定で、スパイクタンパク質やウイルスの他の成分を標的とする免疫反応 免疫原性粒子の完全性を維持する必要がある
弱毒化ワクチン 野生型ウイルスを遺伝的に弱毒化したもの 全減少型ウイルスの複数の構成要素に対して体液性および細胞性免疫を刺激する 野生型ウイルスへの復帰または組み換え（ウイルス複製時のヌクレオチド置換）
組換えタンパク質ワクチン 様々なシステムで発現させたウイルスタンパク質で構成される 安全；ウイルスの生きた成分を含まない 記憶は試験されない
ウイルスベクターワクチン 標的のウイルスタンパク質を発現する複製不能または複製可能なウイルスベクター 堅牢な免疫反応 ウイルスゲノムが宿主ゲノムに統合される可能性がある
DNAワクチン 哺乳類発現プロモーターと標的遺伝子を含むプラスミドDNA 高安定性 低免疫原性
RNAワクチン 標的ウイルスタンパク質をコードするmRNA レシピエントのDNAと相互作用しない 超低温で維持可能
凡例 DNA=デオキシリボ核酸、RNA=リボ核酸、mRNA=メッセンジャーリボ核酸。

SARS-CoV-2ワクチンの主な特徴は、欧州医療機関（EMA）で承認されたものを含めて表2に報告されている。

表2. COVID-19ワクチンの主な特徴。参考文献より [2, [9], [10], [11], 18, 19] および www.clinicaltrials.gov から引用。

ワクチン開発者 プラットフォーム 投与量 有効性** 注1)
BNT162b2* Pfizer/BioNTech mRNA 2本（3週間間隔） 95
mRNA-1273* Moderna mRNA 2 (4週間隔) 94% 2.
Ad26.COV2.S ヤンセン/ジョンソン・アンド・ジョンソン DNA アデノウイルスベクター 1 67% CVnCoV CureVAC
CVnCoV CureVAC mRNA 2 (4週間隔) NA
ChAdOx1nCoV-19* AstraZeneca/University of Oxford/Serum Institute of India DNA Adenovirus vector 2 (4/8～12week apart) 70
NVX-CoV2373 ノババックス リコンビナントプロテイン 2 (3週間間隔) 89
Gam-COVID-Vac (Sputnik V) ガマレヤ研究所 DNAアデノウイルスベクター 2 (3週間間隔) 92
凡例 *= は欧州連合で使用が許可されているワクチン（https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines）、**は症候性／中等症／重症の COVID-19 に対する有効性（詳細は文献参照）、mRNA はメッセンジャーリボ核酸のこと。

以下に詳述するように、コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンには主に2つのタイプが緊急用として承認されている（脂質ナノ粒子送達システムを用いたメッセンジャーリボ核酸［mRNA］技術、非複製組み換えアデノウイルスベクターシステムを用いたDNA技術）。

2.1. ChAdOx1nCoV-19
COVID-19 Vaxzeria（以前はCOVID-19ワクチンAstraZeneca）は、SARS-CoV-2のS糖タンパク質をコードする単一の組み換え複製不全チンパンジーアデノウイルス（ChAdOx1）DNAベクター（ChAdOx1-S、AZD1222）からなる一価ワクチンです [2, 3]。ワクチン中のSARS-CoV-2 S免疫原は、三量体のプレ融合コンフォメーションで発現しており、発現したSタンパク質をプレ融合コンフォメーションで安定化するために、コード配列は変更されていない[2, 3]。

Vaxzevriaの接種コースは、0.5mlずつの2回の分割投与からなります。2回目の接種は、1回目の接種から4週間から12週間の間に行う必要があります。COVID-19 Vaxzevriaワクチンの初回接種を受けた人は、接種コースを完了するために同じワクチンの2回目の接種を受ける必要があります。本ワクチンは、1回当たり（注射用懸濁液として）2.5×108個以上のChAdOx1-S感染単位を含む。本剤は筋肉内注射用で、できれば上腕の三角筋に注射してください。

EMAの適応によれば、COVID-19からの保護は、ヴァクセブリアワクチンの初回投与後約3週間から始まり、2回目の投与後15日までは完全に保護されない可能性があるとのことです。

Vaxzevriaワクチンの臨床効果は、英国、ブラジル、南アフリカで実施された4つの進行中の盲検無作為化比較試験のデータの中間解析によって評価されています[9]。18歳以上の参加者は、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンまたは対照群（髄膜炎菌A、C、W、Y結合型ワクチンまたは生理食塩水）に1対1の割合でランダムに割り付けられました。

この試験では、重篤な心血管、胃腸、肝臓、腎臓、内分泌・代謝疾患、神経疾患、および重度の免疫抑制のある参加者、妊婦、SARS-CoV-2感染の既往がある参加者は除外されました[9]。

有効性の主要解析は，2回目のワクチン接種後14日以上経過し，核酸増幅試験陽性のスワブを有する既血清陰性の参加者における症候性COVID-19を対象とした．

その結果，症候性COVID-19の予防効果は70.4％（95％信頼区間［CI］：54.8-80.6）でした（11,000人以上の参加者で131例のCOVID-19が確定；ワクチン群30，コントロール群101）［9］。

初回接種後21日目から、COVID-19で入院した患者は10名で、すべて対照群であった。COVID-19はこのうち2名で重症化し、1名が死亡した[9]。

COVID-19の予防を目的として、AZD1222の安全性、有効性、免疫原性をプラセボと比較評価した無作為二重盲検プラセボ対照多施設共同第III相試験でも同様の結果が得られています。米国、ペルー、チリの88の試験センターで実施された32,449人のデータでは、症候性COVID-19に対するワクチン効果は76％であり、65歳以上の参加者の重症または重症入院、症候性COVID-19に対するワクチン効果はそれぞれ100％と85％に上昇しました[10]。

2.2. BNT162b2
ファイザー／バイオテックワクチン1回分（0.3mL）には、SARS-CoV-2のウイルスのスパイクタンパク質をコードする、対応するDNAテンプレートから無細胞in vitro転写を使用して生成された30マイクログラムのCOVID-19一本鎖、5´キャップ付きメッセンジャーRNA（mRNA）が含まれています[2]。具体的には、mRNAは脂質ナノ粒子に埋め込まれている。これは、膜に固定された完全長のSpikeタンパク質をコードしており、中央のヘリックス内に2つの点変異がある。この2つのアミノ酸のプロリンへの変異により、スパイクタンパク質は抗原的に好ましいプレフュージョンコンフォメーションにロックされます[2]。このワクチンは希釈後、筋肉内に投与され、投与部位は上腕の三角筋が望ましいとされています[2]。

現在進行中の多国籍、プラセボ対照、立会人盲検、重要な有効性試験において、16歳以上の被験者は、プラセボまたはBNT162b2ワクチン候補のいずれかを21日間隔で2回投与するよう、1：1の割合で無作為化されています[11]。

簡単に言えば、合計43,548人の参加者が無作為化を受け、そのうち43,448人が注射を受けました（BNT162b2が21,720人、プラセボが21,728人）。全体として，BNT162b2投与に割り付けられた参加者において2回目の投与後7日以上経過してから発症したCOVID-19は8例，プラセボに割り付けられた参加者において162例でした（有効率95%，95%信頼区間：90.3～97.6）［11］．また、年齢、性別、人種、民族、ベースラインの体格指数、および合併症によって定義されたサブグループにおいても、同様のワクチンの有効性が観察されました。重篤な有害事象の発生率は低く、ワクチン群とプラセボ群で同程度でした[11]。

注目すべきは、様々な国からのいくつかの観察的調査で、同様の結果が示されていることです[12], [13], [14], [15], [16]。

2.3. mRNA-1273について
Moderna社製のワクチンmRNA-1273は、SARS-CoV-2 S-2P抗原をコードする脂質ナノ粒子カプセル化、ヌクレオシド修飾mRNAベースのワクチンで、膜貫通アンカーと無傷のS1-S2切断部位を持つSARS-CoV-2糖タンパク質から構成されています[17]。4種の脂質からなる脂質ナノ粒子カプセルは、mRNAと脂質が一定の割合で配合されていた。mRNA-1273ワクチンは、注射用無菌液体として、1ミリリットルあたり0.5 mgの濃度で提供された。投与量を調製するための希釈液として、通常生理食塩水が使用された[17]。

第3相無作為化観察者盲検プラセボ対照試験が、米国内の99施設で実施された[18]。全体として、30,420人の被験者が、28日間隔で2回のmRNA-1273（100μg）またはプラセボの筋肉内注射を受けるよう1：1の割合でランダムに割り当てられた。主要評価項目は，SARS-CoV-2 に感染したことのない被験者において，2 回目の注射から少なくとも 14 日後に発症する COVID-19 症状の予防であった [18]。

プラセボ群185名，mRNA-1273群11名で症候性COVID-19病が確認された（ワクチン効果：94.1%，95% CI：89.3 - 96.8%） [18]．

重篤なCovid-19は30人に発生し、1人が死亡した。30人全員がプラセボ群であった。ワクチン接種後の中等度の一過性の反応原性は、mRNA-1273群でより頻繁に発生した。重篤な有害事象はまれであり、発生率は両群で同程度であった[18]。

2.4. Ad26.COV2.S
ヤンセンのCOVID-19ワクチンは、完全長で安定化したSARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質をコードする組換え複製不能アデノウイルス血清型26（Ad26）ベクター（DNA）である。このワクチンは、武漢株の最初の臨床分離株（Wuhan 2019；全ゲノム配列、NC_045512）に由来するものであった[19]。

第1-2a相試験[19]では、18歳から55歳（コホート1）および65歳以上（コホート3）の健康成人（N=805）が、1ミリリットル当たり5×1010ウイルス粒子（低用量）または1×1011ウイルス粒子（高用量）またはプラセボの投与量で、単回投与または2回投与スケジュールでAd26.COV2.Sワクチンの投与を受けるようにランダムに割り付けられた[19]。1回目のワクチン接種後29日目に、野生型ウイルスに対する中和抗体価が全参加者の90％以上で検出されました。2回目の接種では、力価は2.6から2.9倍に増加しました[19]。

食品医薬品局（FDA）[20]の報告にあるように、18歳以上の研究参加者40,000人を対象とした第III相有効性試験において、このワクチンは単回投与で行われました。中等症、重症または重症のCOVID-19の予防に66.9％（95％CI：59.0-73.4）の有効性を示しました（内訳：ワクチン群116例、プラセボ群348例、計464例）。ワクチンの有効性は接種後28日目から始まり，14日目以降とほぼ同じであった[20]．

1. 1. プラットフォーム間の観点の違い
      現在、ヒトへの使用が承認されている、あるいは検討されているワクチンは、異なる先端技術を用いて開発されている（表1）[3, 4]。前述のように、現在EMAで承認されているワクチンは、2つの異なるプラットフォーム（すなわち、非 複製性DNAウイルスベクターとmRNA）を使用しています。

これらのプラットフォームの主な違いは、図1に示されています。

図1
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図1. mRNAおよびアデノウイルスベクターDNAワクチンの作用機序の概略と、免疫系の活性化および遊離型スパイク蛋白とACE2との相互作用を通じて起こりうる心血管系の相互作用（詳細は本文を参照）。

凡例 AII=アンジオテンシン2；A1,7=アンジオテンシン1,7；ACE2=アンジオテンシン変換酵素2受容体；DNA=デオキシリボ核酸；RNA=リボ核酸；mRNA=メッセンジャーリボ核酸。

非複製ウイルスベクター（ChAdOx1nCoV-19はチンパンジーアデノウイルス）は、ウイルスのスパイクタンパク質をコードする二本鎖遺伝子のキャリアである（図1、右図）。DNAはRNAほど壊れやすくなく、アデノウイルスの丈夫なタンパク質の被膜が内部の遺伝物質を保護するのに役立っている。感染した細胞内に入ると、ウイルスベクターは核内に入り、自分自身のコピーを作らずに、複数のmRNA分子を通じて抗原を産生する。mRNAは細胞核を離れ、スパイクタンパク質の組み立てを開始する。細胞質で生成されたSpikeタンパク質の一部は、断片に分解された可変量のSpikeタンパク質とともに、細胞表面に移動する[3, 4]。

突出したスパイクタンパク質は、免疫系に認識され、免疫反応を引き起こします。アデノウイルスベクターは、宿主の特異的な免疫反応を誘発する。しかし、動物のアデノウイルスを使用すると、ヒトのウイルスベクターを使用して観察された既存のベクター免疫が減少する可能性があります[4]。アデノウイルスベクターに対する初期の自然免疫反応は、サイトカイン・ケモカインや免疫細胞を通じて、一般にワクチン接種後1-3時間から1日で始まり、最終的にスパイクタンパク質に対する免疫反応が増強されます[21]。

さらに、ウイルスベクターワクチンは、固有のアジュバント特性も有しています。注入後、アデノウイルスは、自然免疫細胞（樹状細胞など）やマクロファージを標的として、複数のパターン認識受容体に関与して自然免疫反応を刺激し、I型インターフェロンの分泌を誘発し、その結果、抗原性および炎症性のシグナルを注入部位から排出されるリンパ節のT細胞に伝達します（T細胞を活性化し、適応免疫を動員する）[22]。

DNAを持つウイルスベクターの場合、ウイルスゲノムの宿主ゲノムへの統合は排除されていない [3]。

RNA ワクチン（従来の mRNA または自己増幅 mRNA）は、コード化されたタンパク質の発現につながりました [3, 4]。これらは、宿主細胞の転写機構を利用して、各mRNAテンプレートからタンパク質のコピーを複数作成することで標的タンパク質を生成し、BおよびT細胞の免疫応答を引き起こして適応免疫を誘導するという戦略で動作します（図1、左図）。mRNAは、RNAが本来持っている免疫賦活作用により、ウイルスタンパク質をコードする免疫原やアジュバントとして機能することができる。具体的には、mRNAは細胞内に侵入すると、エンドソームおよび細胞質内の自然免疫センサーによって認識され、ウイルスに対する自然免疫反応の重要な部分を形成し、細胞の活性化、I型インターフェロンおよび複数の炎症メディエーターの産生をもたらす[23, 24]。注目すべきは、脂質ナノ粒子キャリアがmRNAをさらに保護し、リンパ節への送達を目標とし、リンパ節でのタンパク質翻訳を促進することができることである。リンパ節に到達すると、脂質ナノ粒子キャリアは樹状細胞に飲み込まれ、樹状細胞はその後抗原を生成してT細胞に提示し、適応免疫応答を活性化する[23, 24]。

しかし、mRNAの安定性を高めるために修飾が必要であり[3]、脂質ナノ粒子へのカプセル化により細胞送達が改善されます。翻訳の細胞質局在化と宿主ゲノムへの非組み込みは、mRNAワクチンの他の利点です[3, 4]。もう1つの明白な意味は、細胞の核に侵入しなければならないウイルスベクターと比較して、mRNAは細胞質のみに存在し、翻訳手順の全体的な程度を低下させることによってRNAウイルスに対する最初の防御である活性RNA分解システム（「RNAase酵素」）にさらされることです。

ウイルスベクターワクチンと同様に、感染細胞で産生されたスパイクタンパク質およびその断片は、その表面に収容され、宿主免疫系によって迅速に認識され、その後抗体が産生される。どちらのワクチンも、中和抗体やウイルス特異的なT細胞反応を引き起こします[25, 26]。特に、自然免疫応答とともにスパイクタンパク質の細胞内産生を促進するmRNAおよびウイルスベクターワクチンの能力は、I型インターフェロンの産生によりCD8+およびCD4+T細胞の両方がエフェクターおよびメモリーサブセットへ分化するよう促すはずです［24, 27］。

さらに、これらのワクチンの2回目の投与は、「訓練された免疫」と呼ばれる現象によるマクロファージのような自然免疫細胞の短期的変化、および/または、最初の注射から生成された記憶T細胞やB細胞の活性化に由来する炎症反応の増強と関連している［24, 27］。これらのワクチンがどのように免疫応答を動員するのか、また防御の耐久性については、完全には明らかにされていない。

1. MERSとSARS-CoV-1からの教訓
   ここ数年、DNAやmRNAをプラットフォーム技術として使用したワクチンが、健康ソリューションとしての潜在的役割のために大きな関心を呼んでいる。この種のワクチンは、体液性免疫（中和抗体）と細胞性免疫反応を誘発し、不活性化または弱毒化された病原体を使用することによる潜在的な健康リスクを回避することができるかもしれません。その開発プロセスは、一般的に「従来の」技術よりも迅速です[28]。

プラットフォーム間の違い（前項参照）と宿主との相互作用に関するデータは、主にSARS-CoV-1と中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）で完了した前臨床試験から入手可能である。SARS-CoV-2と同様に、SARS-CoV-1とMERSワクチンの抗原性標的は、大きな表面スパイクタンパク質であった。いくつかのMERSおよびSARS-CoV-1ワクチン候補が開発され、そしてその有効性をテストされており、これにはSpikeタンパク質を発現するウイルスベクターを用いて構築されたウイルスベクターベースのワクチンも含まれている[29], [30], [31]。一般に、これらのワクチン候補は、免疫応答及び／又は中和抗体を誘導する能力を実証しています[29]、[30]、[31]。スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に結合する抗体は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との相互作用を妨げ、ウイルスを中和する可能性を示した[29], [30], [31]。

しかしながら，SARS-CoV-1やMERS-CoVのワクチンの動物実験では，ワクチン接種によって非中和抗体が誘導され，（野生型ウイルスでチャレンジした後に）ウイルス感染の促進を媒介したり，炎症，肝炎増強，好酸球性肺炎などの有害な免疫反応を引き起こすことも示された [32], [33], [34], [35].

SARS-CoV-1やMERS-CoVに関するこれらの実験的研究は、ワクチン接種による疾患の増強、ウイルス増強抗体や有害な免疫反応の誘導に関するいくつかの懸念を提起していた[36]。

1. 1. ワクチン接種と免疫血栓症
      COVID-19ワクチンの安全性に関するいくつかの疑問が最近提起され、Vaxzevriaとジョンソン＆ジョンソンのワクチン受領後の血栓塞栓症イベントの疎な報告に基づいている [5], [6], [7], [8]。

臨時専門家グループからの助言を含め、現在入手可能なすべての証拠を考慮し、EMAは最近、ヴァクセブリア（旧COVID-19ワクチン アストラゼネカ）の副作用として異常血栓事象を記載すべきとの結論に達しました。

具体的には、EMAのファーマコビジランスリスク評価委員会（PRAC）が、2021年3月22日時点で欧州連合医薬品安全性データベース（EudraVigilance）に報告された脳静脈洞血栓症（CVST）62例（致死的18例）および脾静脈血栓症24例を詳細に検討した結果[17]です。しかし、EMAは「報告された血栓と血小板低下の組み合わせは非常に稀であり、COVID-19の予防におけるワクチンの総合的なベネフィットは副作用のリスクを上回る」と結論づけています。

この文脈で、デンマーク国立患者登録の最近の報告では、2010年1月1日から2018年11月30日までに記録された一般成人集団における静脈血栓塞栓症の初発症例の発生率が評価されています[37]。すべての発生率は、フォローアップ中の静脈血栓塞栓症の発症数をフォローアップ中の人年の合計で割って算出し、1000人年当たりで報告した[37]。その後、著者らは、これらの静脈血栓塞栓症の発生率を用いて、2021年3月10日までに欧州でオックスフォード・アストラゼネカ社のCOVID-19ワクチンを接種したのと同じ規模の集団において、1週間および1か月の間にそれぞれ予測される症例数を推定しました[37]。これは、発生率を個人ごとの週レベル（7日）および月レベル（30.5日）に再スケーリングし、500万（すなわち、2021年3月10日までに欧州でオックスフォード-アストラゼネカCOVID-19ワクチンを接種したおおよその人数に合わせたサイズ）を乗じることによって行われました。

発症率は、全人口と18～64歳のデンマーク人のサブグループについて算出した。この18～64歳の年齢層は、ほとんどの欧州諸国でオックスフォード・アストラゼネカ社製COVID-19ワクチンが主に使用されている年齢層である[37]。1000人年当たりの発生率は、18-99歳のデンマーク人における静脈血栓塞栓症が1.76（95％CI：1.75 - 1.78）、18-64歳のデンマーク人においては0.95（95％CI：0.94 - 0.96）でした[37]。深部静脈血栓症または肺塞栓症に限定すると、1000人年当たりの発生率は、18～99歳のデンマーク人で1.70（95％CI：1.68 - 1.71）、18～64歳で0.91（0.89 - 0.92）であった[37]。

著者らによって詳述されているように[37]、この発生率は、500万人の人口において、18～99歳のデンマーク人における発生率に基づくと、1週間あたり約169件の静脈血栓塞栓症の予想症例、1カ月あたり736件の予想症例に相当します。同様に、18〜64歳のデンマーク人の罹患率に基づいて推定すると、1週間当たり91例、1ヶ月当たり398例の静脈血栓塞栓症が発生すると予想される。

つまり、これらの結果は、オックスフォード・アストラゼネカ社製COVID-19ワクチンを接種したヨーロッパ人の血栓塞栓症イベントの報告数が、ワクチン接種プログラム導入前のデンマーク人全体の発生率から推定した予想数に対して増加していないという概念に注目するものである［37］。

しかし、著者が述べているように、デンマークのデータは、ワクチンの使用に関連して報告されたいくつかの静脈血栓塞栓事象が本当にワクチンに起因している可能性を排除することはできません[37]。

同様に、慢性疾患センター（CDC）とFDAの共同声明では、ジョンソン＆ジョンソンのワクチンを接種した後に、稀で重度のタイプの血栓が6例報告されたため、十分な注意を払い、このワクチンの使用を一時停止するよう勧告しています[6]。

重篤な有害事象として観察された血栓事象と血小板数低下（15万/μL未満）の組み合わせのもっともらしい説明は、ワクチン接種後の免疫反応（「免疫血栓症」）［38］で、これはヘパリン起因性血小板減少（HIT）［39、40］に似た状態であることだそうです。これらの事象は、ワクチン接種後4～20日に起こる、PF4血小板抗原に対するワクチン誘発性自己抗体（ワクチン誘発性プロトロンボティック免疫性血小板減少症）と関連している可能性がある。HIT抗体が陽性であれば、このような診断が可能である[39, 40]。ヨーロッパからの症例のほとんどは、55歳以下の女性で発生している。

これらの事象は非常に稀ではあるが、その発生率と個人差のある類似のパターンから、ワクチンとの因果関係が懸念される。また、ワクチン接種後の凝固能亢進の病態は、まだ十分に解明されていない。COVID-19に類似した免疫反応の亢進が想定される．実際、免疫血栓症はCOVID-19の特異な発症機序の一つである。Bonaventuraと共同研究者が示唆したように、SARS-CoV-2感染は好中球と単球の活性化を引き起こし、それが血小板や凝固カスケードと相互作用して、小血管や大血管での血管内血栓形成に至る可能性がある[38]。

1. 遊離したスパイクタンパク質とACE2との相互作用
   ワクチン接種を受けた細胞が死滅したり、免疫系によって破壊されたりすると、その破片から大量のSpikeタンパク質やタンパク質断片（遊離型Spikeタンパク質）が放出されることがある。

SARS-CoV-2はACE2をトロイの木馬として標的細胞に侵入することがよく知られている。したがって、浮遊しているSpikeタンパク質と他の細胞のACE2との相互作用は、非常に妥当なメカニズムであると考えられる。最近アデノウイルスワクチンについて実証されたように，ワクチン接種によって産生されるSpikeタンパク質は，SARS-CoV-2 Spikeタンパク質の受容体結合機能と前駆体構造をネイティブに模倣している[41]．

ワクチンによって産生されたSpikeタンパク質のネイティブに似た構造には、ACE2と相互作用し、ACE2の内在化を促進し、分解する可能性があります[42]。注目すべきは、このような現象は血小板でも観察されていることである[43]。Zhangと共同研究者は、SARS-CoV-2が時間依存的に血小板中のACE2レベルの減少を誘導することを見出し、ACE2の活性化に伴うACE2の分解を示唆しました[43]。Spikeタンパク質は、血小板の凝集とアデノシン三リン酸（ATP）放出の用量依存的な促進を誘導する[43]。Spikeタンパク質のサブユニット1は，血小板のACE2に結合し，血小板の凝集を引き起こす（図2）[43]．

図2
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図2. ACE2と遊離型スパイク蛋白質との相互作用による血小板への影響（詳細は本文参照）。

凡例 AII=アンジオテンシン2、A1,7=アンジオテンシン1,7、ACE2=アンジオテンシン変換酵素2受容体。

ACE2とSARS-CoV-2スパイクタンパク質の相互作用によって、細胞膜の外部部位からACE2受容体の活性が失われると、アンジオテンシンIIの不活性化とアンチオテンシン1〜7の生成が少なくなる[44, 45]．アンジオテンシンIIの過剰活性とアンチオテンシン1-7の不足のアンバランスは、炎症、血栓症、その他の副作用を誘発すると考えられる（図1）[44, 45]。この文脈では，遊離したスパイク蛋白とACE2との相互作用がこのような不均衡を助長し，ワクチン接種後の潜在的な有害事象に影響を与えるかどうかは明らかでない（Fig.1）．

結論
SARS-CoV-2ワクチン接種は、現在、パンデミックの現段階から脱却する機会を提供している。十分な中和反応を引き起こすワクチンは，COVID-19に対する防御を提供することができるはずである[46]．しかし、SARS-CoV-2ワクチンにとって、有効性に加えて、安全性も重要な問題である。現在、さまざまなプラットフォームが利用可能であるが、ほとんどのワクチンには以下の共通点がある。(a) SARS-CoV-2のスパイクタンパク質をコードしている、(b) 感染細胞によって組み立てられたスパイクタンパク質が細胞表面に移動する、(c) 突き出たスパイクタンパク質はネイティブに近いコンフォメーションを持っており [41] 、免疫系によって認識されて免疫反応が展開される、など。

このような背景から、ウイルスベクターワクチンは、サイトカイン、ケモカイン、免疫細胞を介したより強力な自然免疫反応に関与することによって、スパイクタンパク質に対する免疫反応をさらに増強させる可能性があります[21]。このような免疫反応は、活発なCOVID-19疾患を模倣しているように見える。

MERS-CoVとSARS-CoV-1感染に遡る以前の研究では、SARS-CoVの全長スパイクタンパク質に基づくワクチンは、肺や肝臓を含む様々なレベルで強い免疫炎症反応を誘発する可能性があることを示した[29、 [32], [33], [34]].

SARS-CoV-2に過去に暴露されたため、血清陽性者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチンの単回投与に対する免疫反応が増強されたという証拠があるため、状況は複雑である[47]。この設定において、Kramerと共同研究者は最近、2020年に初めてスパイクmRNAワクチン（ファイザーワクチンまたはModernaワクチン）を接種した、SARS-CoV-2免疫が事前に存在するかしないかの被験者（血清陰性67人と血清陽性43人）の抗体反応を評価しました[47]。初回投与後の繰り返しサンプリングにより，血清陰性の参加者の大部分は，ワクチン接種後9～12日以内に変動があり比較的低いSARS-CoV-2免疫グロブリンG（IgG）反応を示したことが示された．一方，最初のワクチン注射前のベースラインでSARS-CoV-2抗体を持つ参加者は，既存の免疫を持たないワクチン接種者の10倍から45倍の抗体価を急速に獲得した[47]．さらに、既存の免疫を持たないワクチン接種者の抗体価は、2回目のワクチン接種後に3倍に上昇し、2回目のワクチン接種を受けたCOVID-19生存者では抗体価の上昇は観察されなかった[47]。注目すべきは、これらの著者が、血清陰性148人と血清陽性82人のワクチン初回投与後の疲労、頭痛、悪寒、筋肉痛、発熱、関節痛などの全身反応の頻度を計算し、分析を拡張したことである。既存の免疫を持つワクチン接種者は、免疫を持たない者に比べて、全身性反応の頻度と重症度が高かった[47]。

これらの結果は、臨床試験結果の実生活への適用性についての議論を呼び起こした。SARS-CoV-2ワクチンの有効性と安全性を検証した臨床試験 [9, 11, 18, 19] は、一般的にSARS-CoV-2感染に対して陰性であった被験者を対象としている。実際、SARS-CoV-2感染に対する新たな陽性は、これらの試験のエンドポイントであった。臨床試験の結果を実生活に適用する場合、SARS-CoV-2に対する既存の免疫を持つ様々な国からの多数の被験者のワクチン接種が、非常に稀ではあるが、予期せぬ激しい炎症反応や血栓反応を、既に免疫を持ち素因のある人に引き起こす可能性を排除することはできない。

上記の反応に関与する基本的なメカニズムについては、さらなる研究が必要である。例えば、以前ワクチンの標的となった破壊された細胞から放出された遊離スパイクタンパク質は、他の細胞のACE2と相互作用し、それによってACE2の内在化と分解を促進する可能性がある[42]。このメカニズムにより、血小板凝集が促進される [43]。また、ACE2と遊離したSpikeタンパク質との相互作用は、ACE2受容体活性の低下を通じて、アンジオテンシンII過剰発現とアンチオテンシン1-7欠損の不均衡を促進し、炎症、血栓症、その他の副作用の引き金となる可能性がある（図1）。

そこで、ウイルス侵入タンパク質と結合するタンパク質を同定するためのタンパク質工学的アプローチが、ACE2とスパイクタンパク質との相互作用がもたらす潜在的な有害作用を改善する別の治療戦略を提供する可能性がある（Fig.3）。

図3.
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図3. ACE2とスパイクタンパク質の相互作用による潜在的な有害作用を改善するための代替治療戦略として、構造変化を伴う変異スパイクタンパク質をコードするDNAテンプレートまたはmRNAを用いたワクチンの使用（詳細は本文を参照）。

凡例 AII=angiotensin 2; A1,7=angiotensin1,7; ACE2=angiotensin converting ezyme 2 receptor（アンジオテンシン変換酵素2受容体）。

また、構造変化（ACE2との相互作用後、融合前の構造から融合後の構造へ、あるいはRBDの変化）を起こした変異型スパイクタンパク質をコードするDNAテンプレートあるいはmRNAを用いたワクチンの使用により、一部ACE2受容体に付着しなくなる可能性が指摘されている[49, 50]。

結論として、理想的なSARS-CoV-2ワクチン候補は、高い免疫原性、中和抗体による有効な免疫反応を誘導する確立された能力、COVID-19の重症型に対するほぼ完全な防御、重要な有害反応のない優れた安全性を有する必要がある。この分野の研究が活発に行われていることから、近い将来、このような特徴を持つ新しいワクチンが開発される可能性があります。

利害関係者の宣言
本研究の著者は、いずれも金銭的な理由やその他の理由で利害の対立が生じることはない。

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