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真菌感染症： 病原体、抗真菌薬、代替治療アプローチ

哉百名


微生物科学分野の最新研究
第3巻、2022年、100137
真菌感染症： 病原体、抗真菌薬、代替治療アプローチ




著者リンク オーバーレイパネルG.Kiran Kumar Reddy a b 1, Alwar Ramanujam Padmavathi a 1, Y.V. Nancharaiah a b
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https://doi.org/10.1016/j.crmicr.2022.100137Get 権利と内容
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オープンアクセス
アブストラクト
近年、真菌感染症が増加しており、早急な対策が求められている。真菌感染症は、初期段階から重症化することはほとんどなく、治療も複雑になる。真菌の病原体は、宿主の免疫系を回避し、感染症を重症化させるために様々なメカニズムを用いている。表在性・全身性の多様な感染症の治療には、利用可能なレパートリーの中から抗真菌薬が投与される。しかし、ほとんどの抗真菌薬に対する真菌の耐性が証明されており、疾患の制御を妨げ、抗真菌療法に課題を投げかけている。真菌の耐性化は、抗真菌剤の存在下でのいくつかの生理的適応と遺伝子変異、そしてそれらの選択によって引き起こされる。抗真菌剤の種類は限られており、耐性菌やバイオフィルム耐性菌の出現により、真菌症に対する治療効果を高めるために、新規薬剤や代替アプローチの開発が必要となっている。本書は、様々な真菌感染症、原因菌、病原体、抗真菌薬、耐性メカニズム（宿主の免疫反応や回避戦略など）について、わかりやすく解説している。また、新規抗真菌薬やその他の真菌感染症に対する代替的なアプローチに関する最近の動向を紹介する。
図解抄録
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キーワード
抗真菌剤耐性
抗真菌剤の代替療法
バイオフィルム
真菌の病原性
宿主免疫反応
略語の説明
ABC
ATP-Binding Cassette
エーピーシー
抗原提示細胞（Antigen Presenting Cell
BBB
血液脳関門
バッドワン
ブラストミセス・アドヘシン-1
CDC
米国疾病対策センター（Centers for Disease Control and Prevention
中枢神経系
中枢神経系
直流
樹状細胞（じゅじょうさいぼう
イージーオーダー
ETS関連遺伝子
ETS
赤芽球(Erythoblast)形質転換特異的
エフシーワイ
フルオロシトシンデアミナーゼ
エフディーエー
Food and Drug Administration（食品医薬品局
ジーシーエスエフ
顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte-Colony Stimulating Factor
GM-CSF
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ハイアイ
医療関連感染症
HIV
ヒトめんえきふぜんウイルス
エッチピー
ヒートショックプロテイン
IFN
インターフェロン
エムエフエス
メジャーファシリテータースーパーファミリー
M-CSF
マクロファージ・コロニー・スティミュレイティング・ファクター（Macrophage-Colony Stimulating Factor
エヌケー
ナチュラルキラー
PRR
パターン認識レセプター
パンプ
病原体関連分子パターン
ロス
活性酸素
RNS
活性窒素種
TLR
トールライク・レセプター

  1. はじめに
    真菌感染症は、公衆衛生上の重大な懸念事項である。Covid-19を含む他の疾患を持つ患者における真菌感染症の発生は、生命を脅かす真菌症や死亡率と関連しています。真菌感染症には、表在性、皮膚、皮下、粘膜および全身性の感染症があり、重症度は様々です。カンジダ属などの生物は、ヒトの微生物叢の一部であり、個人における日和見感染症や、HIV患者、化学療法を受けている癌患者、免疫抑制剤投与中の患者などの免疫不全患者における生命を脅かす感染症（侵襲性カンジダ症）を引き起こすことがあります。日和見感染や全身感染に加えて、カンジダ、アスペルギルス、フザリウム、ムコラレス、カビなどの真菌病原体は、基礎疾患を持つ患者において医療関連感染（HAI）を引き起こすことがあります（Perlroth et al., 2007）。特定の地理的地域では、真菌病原体が、ブラストミセス症、コクシジオドミセス症、ヒストプラズマ症、タラロミセス症、パラコクシジオドミセス症、スポロトリコーシスなどの生命を脅かす流行性真菌症を引き起こす（リーとラウ、2017）。
    全身性の真菌感染症は、最近死亡率が増加していると診断されることが多い。米国疾病管理予防センター（CDC）は、2021年9月20日から24日を真菌症啓発週間とし、真菌症の早期診断の重要性を教育し、衰弱を緩和することを強調しました（CDCウェブサイト）。本稿では、ヒトにおける真菌感染症のスペクトル、病因、免疫回避メカニズム、抗真菌薬とその作用機序、耐性メカニズム、真菌感染症と戦うための代替抗真菌アプローチの概要を説明します。

  2. 真菌の病原体と感染経路
    真菌類は、子嚢菌門と担子菌門の2つの門から構成され、ヒトの真菌症や感染症の主な原因となっています。子嚢菌は、口腔咽頭、耳咽頭、皮膚、眼科、神経、泌尿器、心臓、肺、全身に感染することで知られています（図1）。また、クリプトコッカスやマラセチアなどの担子菌類は、それぞれ侵襲性髄膜炎や表在性皮膚感染症の原因菌として知られています。
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    図1. ヒトにおける真菌感染症とその原因菌のスペクトル。
    真菌の感染経路は、主に直接接触や吸入によるものである。Microsporum属、Epidermophyton属、Trichophyton属、Sporothrix属、Malassezia属に属する皮膚糸状菌は、損傷した皮膚に直接接触して感染する（図2A参照）。その他の主な感染経路は、胞子や分生子の吸入によるもので、肺に感染する。ブラストミセス・デルマティディス（ブラストミセス症）、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシスおよびパラコクシディオイデス（パラコクシディオミセス症）、ヒストプラズマ・カプスラタム（ヒストプラズマ症）、ニューモシスティス・ジロベシ（ニューモシスティス・プニュモニア）、アスペルギルス・フミガタスおよびA．flavus（アスペルギルス症）、Coccidioides immitis and C. posadasii（コクシジオイデス症）、C. neoformans and C. gattii（クリプトコックス症）は主に吸入によって感染する。一方、Talaromyces marneffei（タラロマイセス・マルネフェイ）症は、直接接触と吸入の両方の感染経路を使用します。
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    図2. A. 真菌病原体の侵入経路。B. 宿主免疫系における病原体の認識と反応。C. 免疫回避のための真菌細胞の形態的修飾。D. 侵略性真菌感染症の肺感染と発症メカニズム 1. 胞子や分生子の吸入、2.肺胞への侵入、3.第一防御ラインの作動、4.食細胞の枯渇による肺結節や肺炎などの病勢進行、5.マクロファージによる真菌細胞の貪食やカプセル化、肉芽腫形成、6.マクロファージに寄生した真菌細胞により真菌がそのまま吐出され、血流や血脳関門を超えて、全身感染を引き起こすことになる。

  3. 宿主の免疫系と真菌の免疫回避の武器
    宿主の免疫系には、デクチンやToll様受容体（TLR）などのパターン認識受容体（PRR）があり、真菌の細胞壁に存在するキチンやβ-1,3-グルカンなどの病原菌関連分子パターン（PAMP）を認識します。このPRRによるPAMPの認識は、シグナル伝達経路を引き起こし、貪食、活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）の呼吸バースト、サイトカインやケモカインの産生を含む免疫応答の発生につながり、真菌を中和するために強い炎症反応を引き起こす（図2B）。単球、マクロファージ、樹状細胞（DC）、好中球は、自然免疫反応における最初の防御ラインとして機能する。真菌はファゴライソソームで排除され、マクロファージに囲まれた肉芽腫として収容されることができる。単球はケモカインやサイトカインを分泌し、またTリンパ球への抗原提示細胞（APC）として働き、適応免疫反応を引き起こして真菌の除去に貢献する。真菌の病原体は、宿主の免疫システムを欺くために、様々な生存メカニズムに従って増殖する（図2C）。真菌細胞は、PRRによる認識を防ぐために、高度に保存されたPAMPsを遮蔽するために表面層を修正する（Campuzanoら、2018）。P. jiroveciiは、表面のβ-1,3-グルカンをマスクする主要な表面糖タンパク質を持ち、細胞壁はキチン不足である（Ma et al.、2016）。真菌のマンナン、メラニン、α-1,3-グルカン、ハイドロフォビン（Aspergillus RodA）層は、PAMPsとして機能する表面多糖を遮蔽し、それによって宿主免疫系を回避する（Hernández-Chávez et al.、2017年）。H. capsulatumの表面に露出したβ-1,3-グルカンセグメントは、エンドβ-1,3-グルカナーゼによってトリミングされ、病原体認識の低下と炎症性サイトカインの刺激を引き起こした（Garfoot et al.、2016）。C. neoformansの莢膜多糖体は、表面の遮蔽以外に、病原性を付与し、T細胞の活性化と好中球のリクルートに悪影響を及ぼす。真菌の病原体は、免疫の認識を回避するために、形態的に異なる構造を形成します。例えば、C. neoformansはチタン細胞（Zaragoza, 2011）を、S. schenckiiはアステロイド体（Rosa et al., 2008）を形成している。真菌類の病原体の中には、病原性や免疫回避のために二型成長を適応させるものがある。例えば、Candida属は、酵母の形で成長し、病気の発症や進行に役立つ糸状菌糸を形成するように切り替わる。この形態切り替えは、貪食細胞の膜を破裂させる以外に、組織侵襲の増大と貪食の減少という利点があります（Marcos et al.、2016）。C. immitisとC. posadasiiは、関節子から球状体への形態変化を起こすことができ、これは外側の細胞壁の糖タンパク質とアルギナーゼやウレアーゼなどの酵素の生産に関連している（Diep and Hoyer, 2020）。スフェルールは宿主における真菌の生殖形態であり、貪食やRNSに対する耐性を示す。
    一部の真菌はマクロファージに寄生して貪食から逃れることができる（Zhi et al.、2019）。例えば、C. neoformansは肺に感染し、肺胞マクロファージを枯渇させる（図2D）。マクロファージに寄生して嘔吐を引き起こし、無傷の真菌細胞を放出して血液脳関門（BBB）を通過し、脳、脳脊髄液、中枢神経系（CNS）に影響を与え、クリプトコックス髄膜炎を発現する（Elsegeiny et al., 2018）。B. dermatitidisの芽胞も同様に免疫系を回避し、リンパ系や血液中を循環することができます。ブラストマイセス・アドヘシン-1（BAD1）タンパク質は補体カスケードを不活性化し、全身感染をエスカレートさせる。総合的な免疫回避は、抗貪食作用、T細胞増殖の抑制、炎症性サイトカインの抑制、酸化的・硝酸的ストレスへの耐性などのメリットをもたらす。
    真菌類（C. albicans, C. neoformans, H. casulatum, P. brasiliensis, A. fumigatusなど）では、免疫回避に加えて、バイオフィルム形成により、過酷な環境下で繁栄し、抗真菌剤による治療を回避するという重要な利点がある。

  4. 抗真菌剤とその作用機序
    現在、アゾール系、ポリエン系、エキノカンディン系、アリルアミン系、ピリミジンアナログ系といった5つの一般的なクラスの抗真菌薬が、表面的および全身的な抗真菌療法に利用できます（Hokken et al.、2019）。これらの薬剤の潜在的な細胞標的とともに、作用機序を図3に示した。これらのうち、イミダゾール（ミコナゾール、ケトコナゾール）およびトリアゾール（フルコナゾール、ボリコナゾール）を含むアゾールクラスは、多数の抗真菌化合物を臨床使用できるようにする上で最も成功したバックボーンとなっています。これらの薬剤は、カンジダ属やその他の真菌病原体に対して有効であり、さまざまな経路から投与できる柔軟性が魅力である（Nett and Andes 2015）。アゾール系抗菌剤は、ステロール生合成の必須酵素であるステロール14α-デメチラーゼを阻害し、ラノステロールを真菌の細胞膜の安定性と流動性を維持するために不可欠な成分であるエルゴステロールに変換する。一方、amphotericin Bやnystatinなどのポリエン系抗真菌剤は、疎水性相互作用により真菌細胞膜に作用し、膜ステロールを封鎖することで膜孔を開き、細胞死を引き起こす。半合成リポペプチドであるエキノカンディン類（caspofungin、micafungin、anidulafungin）は真菌の細胞壁合成を阻害し、Candida属やAspergillus属に有効です。 これらの薬剤はFKSファミリー遺伝子がコードする1，3β-d-グルカン合成酵素を阻害し、種々の真菌の細胞壁成分（1，3β-d-グルカン）の合成に重要であることから殺菌作用があります。アリルアミン系薬剤は、エルゴステロールの生合成を阻害することで真菌の増殖を抑制し、表在性皮膚糸状菌症の防除によく用いられる（Newland and Abdel-Rahman 2009）。これらの薬剤には、スクアレンをラノステロールに変換するスクアレンエポキシダーゼを阻害するテルビナフィンやナフチフィンが含まれます。ピリミジンアナログ（5-フルオロシトシン、5-FC）は、カンジダ属やクリプトコッカス属に有効です。5-FCはシトシンパーミアーゼを通して細胞内に入り、5-フルオロウラシルに脱アミドされて核酸合成（DNAとRNAの両方）に影響を与え、最終的にタンパク質合成を阻害します。これらの主要なメカニズムとは別に、アムホテリシンBやミコナゾールは酸化ストレスを誘導し、抗真菌活性を高めることが報告されています。さらに、ソルダリンによるタンパク質合成の阻害、グリセオフルビンによる微小管集合の阻害、トリフェニルエチレンによるカルシニューリンシグナルの阻害（Scorzoni et al., 2017）といった新しい細胞内ターゲットが報告されている（図3）。
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    図3. 抗真菌薬の作用機序を含む既存および新規の細胞標的。

  5. 抗真菌剤耐性：抗真菌剤治療の壁
    真菌類病原体において、使用可能な薬剤に対する耐性が発現することは、抗真菌療法における新たな臨床問題である（Berman and Krysen 2020）. 宿主、真菌、環境のいくつかの要因が耐性の発現に影響を与える。適応的な表現型の可塑性、選択によって続く標的遺伝子の変異、染色体異数性、有性生殖、水平遺伝子移動が、抗真菌剤耐性出現の原動力となる（Hokken et al.） 真菌が付与する主な耐性機構を図4にまとめた。医療用インプラントや組織上のCandida属によるバイオフィルム形成は、抗真菌薬に対する高い耐性を付与する（Silvaら、2017；Reddy and Nancharaiah 2020）。真菌のバイオフィルムは、その細胞外高分子物質マトリックス、遅い成長速度、パーシスター細胞の存在、遺伝物質の交換、バイオフィルム細胞における相乗的相互作用など、いくつかの要因によって薬剤に対して高い耐性を示す（Silva et al., 2017; Berman and Krysen 2020）。アゾール系薬剤の使用は、耐性発現の高い有病率のため、魅力的ではなくなってきています。耐性メカニズムには、ABC（ATP-binding cassette）トランスポーター、MFS（major facilitator superfamily）クラスのエフラックスポンプの過剰発現、ERG11またはCyp51遺伝子の変異によるアゾール薬に対する低/無親和性の標的酵素の変化、ERG11酵素の過剰発現などがある（Berman and Krysen 2020）. また、ミトコンドリア機能障害やストレスシグナルの活性化も、アゾール系薬剤に対する耐性の発現に寄与する可能性があります（Scorzoni et al.、2017）。ポリエン系抗真菌薬は何十年も使用されているが、ポリエン系抗真菌薬に対する耐性発現は、他と比較してはるかに少ない。ERG3の機能喪失につながる変異は、エルゴステロール含有量の低下をもたらす。エルゴステロール含量の低下と、アンフォテリシンBとの親和性が低い変化したステロールの取り込みが、Candida sp.とAspergillus sp.におけるポリエン薬への耐性の原因です（Scorzoni et al., 2017）。5-FCに対する真菌の耐性は、5-FCの細胞内への侵入と脱アミノ化をそれぞれ制限するFur1酵素であるシトシンパーミアーゼ（Fcy2）および／またはシトシンデアミナーゼ（Fcy1）の変異によって生じる（Hokken et al., 2019）。スクアレンエポキシダーゼをコードするErg1遺伝子の変異は、ポリエンの結合を損ない耐性発現を引き起こす。FKS酵素（グルカン合成酵素）などのエキノカンジン薬物標的の変異は、コンフォメーションを変化させ、それによって結合親和性を低下させ、耐性を強化する（Scorzoni et al.、2017）。遺伝子レベルでの耐性メカニズムの多くは、抗真菌剤の標的抗真菌酵素/タンパク質をコードする遺伝子の点変異や過剰発現に由来している。図5
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    図4. 一般的な抗真菌薬に対する主な耐性機構。
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    図5. 真菌感染症を効果的に治療するための代替戦略。

  6. 効果的な抗真菌療法を行うための代替戦略
    抗真菌剤の種類は限られており、また、使用可能な抗真菌剤に対する耐性も証明されていることから、真菌感染症に対抗するための代替的かつ効果的な戦略の開発が求められています。真菌は真核生物であり、抗真菌剤は宿主に対して毒性を示すことがある。従って、抗真菌剤の哺乳類細胞毒性は、薬剤開発における重要な基準である。効果的な抗真菌療法を開発するために、いくつかの戦略が提案されている。その最たるものが、真菌細胞に特異的な新規薬剤の開発である。olorofim、VT-1129、VT-1161、VT-1598、CD101、APX-001、T-2307、VL-2397などの潜在的な抗真菌剤は、さまざまな段階の臨床試験中で、将来の抗真菌剤の候補となる可能性があります（Wiederhold 2018）。イサブコナゾールやイブレキサファンガープなどの抗真菌剤は、真菌感染症の治療薬として、それぞれ2015年と2021年に米国FDAの認可を受けている（Van Matre et al., 2019; Schwebke et al, 2021）。
    単剤ベースの単剤療法と比較して、相乗的併用療法は薬効を高め、薬剤耐性の出現を抑制します。いくつかのin vitroおよびin vivoの研究では、真菌感染症の治療におけるコンビナトリアルアプローチの有効性が報告されています（Spitzer et al., 2017; Vitale 2021）。コンビナトリアルアプローチにおける相乗効果は、異なる細胞標的を持つ薬剤の組み合わせの使用やバイオアベイラビリティの向上により達成される。併用療法で使用される薬剤は、2つの既知の抗真菌薬を組み合わせることによって、または抗真菌薬と非抗真菌薬とを組み合わせることによってである。併用療法における非抗真菌薬は、抗真菌薬の効能を向上させることを目的としたものである。例えば、Hsp90の阻害剤（ex：17-AAG）、カルシニューリンの阻害剤（ex：シクロスポリンA、FK506）、リジンデアセチラーゼおよびリジンアセチルトランスフェラーゼ（ex：トリコスタチンA）などの分子は、抗真菌薬の活性を増強することが示されている（Spitzer et al., 2017）．
    一般的に、新しい抗真菌薬の開発には数年の研究開発が必要であり、タイムラインの延長に関連します。これは、承認された医薬品リポジトリから非抗真菌薬を再利用することによって克服することができます。これは、抗真菌活性を持つ分子をスクリーニング／探索するための計算機モデリングやドッキングアプローチと、それに続く実験的検証によって達成される（Kim et al.、2020）。このアプローチに基づく最近の研究では、抗がん剤（タモキシフェン）、抗リウマチ剤（オーラノフィン）、カルシウム拮抗剤（ニソルジピン、ニフェジピン、フェロジピン）、抗炎症剤（アスリン、イブプロフェン、タクロリムス）、心疾患薬（アトルバスタチン）などの既知の薬剤と抗真菌活性を示す可能性が確認されています（Das et al.、2021）。アリピプラゾール、ミルテフォシン、ベンズイミダゾール、キナクリン、ロベニジン、ラルテグラビル、シスプラチン、ピタバスタチンなどの他の再利用薬剤は、菌糸誘導、バイオフィルム形成を阻害し、感染動物モデルで治療効果をもたらすことが示されました（キム他、2020年）。
    侵襲性真菌感染症に対抗するための宿主免疫の調節は、抗真菌治療の有望な戦略となり得る。感染動物モデルでは、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）のようなアジュバントの使用により、カンジダ、アスペルギルスおよびクリプトコッカス感染の治療における抗真菌薬の有効性が向上しました（Scriven他、2017； Sam他、2018）。侵襲性アスペルギルス症動物モデルでは、IFN-γは抗真菌薬に対する反応を高め、その結果、生存率を向上させた。カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス感染動物モデルでは、真菌細胞表面特異的モノクローナル抗体の投与により生存率が向上した（Scriven et al.、2017年）。侵襲性真菌感染モデルにおける生存率の向上は、顆粒球、T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞の輸血により報告された（Sam et al.、2018）。ワクチン戦略としての生きた減衰真菌細胞または細胞壁成分は、動物モデルにおいて適応免疫応答と真菌感染症からの保護を引き出すことが示されている（Scriven et al.、2017年）。さらに、プロバイオティクス、ビタミン、マイクロバイオームによる免疫調節は、将来の抗真菌療法の有望な戦略である。
    これらの戦略に加えて、いくつかの抗真菌ペプチド、抗真菌酵素、ナノ粒子、合成化学物質、低分子阻害剤、天然物、精油が代替抗真菌剤として有望な可能性を示している（Padmavathi et al.、2020；Das et al.、2021）。しかし、これらの薬剤を単独またはアジュバント抗真菌剤として使用するには、適切なアッセイシステムと哺乳類の細胞毒性データによって検証する必要があります。
    CRediTのオーサーシップ貢献声明
    G.キラン・クマール・レディ コンセプト作り、執筆 - 原案。Alwar Ramanujam Padmavathi：コンセプト作成、執筆（原案）。Y.V. Nancharaiah： 執筆-レビューと編集、監修。
    利益相反の宣言
    著者らは、本論文で報告された仕事に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。
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    外陰カンジダ症治療薬としてのIbrexafungerpとプラセボの比較：第3相ランダム化比較優越性試験（VANISH303試験）
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    O. サラゴサ
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    引用元: (5)
    新規抗カンジダ薬としてのイサチン-ベンゾトリアゾールハイブリッドの設計、合成および生物学的評価
    2023年、Journal of Molecular Structure誌に掲載。
    引用抜粋：
    真菌感染症の中でもカンジダ感染症は最も一般的であり、微生物感染症による死亡原因の第4位を占めている。それとは別に、カンジダ感染症は、小児、高齢者、免疫不全患者を主な対象とする中心静脈ライン関連血流感染症の3番目に多い原因である[3,4]。口腔咽頭、外陰、粘膜、播種性カンジダ症は、最も一般的で、医療システムにとって新たな課題となっています[5-7]。
    抄録を見る
    ラムノピラノシドをベースとした脂肪酸エステルの抗菌剤としての利用： 合成、スペクトル特性、PASS、抗菌性、分子ドッキングの研究
    2023年、分子
    酸化亜鉛ナノ粒子のCandida albicansに対する抗真菌性
    2022年、コーティング
    抗真菌剤の送達を強化するシクロデキストリンベースのナノキャリアの最新情報
    2022年、医薬品
    NO-based宿主防御から逃れる病原体の戦略
    2022年、酸化防止剤
    1
    これらの著者は等しく貢献した。
    © 2022 The Authors. 発行：エルゼビアB.V.
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