乳酸菌の優勢と膣のpH。なぜヒトの膣内細菌叢はユニークなのか？

2022年11月25日 08:49

記事のaltmetricスコアは95です
ORIGINAL RESEARCH（オリジナル研究）論文
Front. Microbiol., 2016年12月08日
Sec.微生物シンビオーズ
https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01936
この記事は、Research Topicの一部です。
動物関連微生物相の実験モデル

36件の論文をすべて表示
乳酸菌の優勢と膣のpH。なぜヒトの膣内細菌叢はユニークなのか？
Elizabeth A. Miller1*、DeAnna E. Beasley2、Robert R. Dunn3,4、Elizabeth A. Archie1,5
1米国インディアナ州ノートルダム、ノートルダム大学、生物科学部
2テネシー大学チャタヌーガ校生物学・地質学・環境科学学部、米国テネシー州チャタヌーガ市
3ノースカロライナ州立大学応用生態学部、米国ノースカロライナ州ローリー市
4デンマーク、コペンハーゲン大学、デンマーク自然史博物館、マクロ生態学・進化・気候センター
5ケニア国立博物館霊長類研究所、ナイロビ、ケニア
ヒトの膣内マイクロバイオームは、ラクトバチルス属の細菌が支配的であり、性感染症病原体や日和見感染症から女性を保護すると考えられている酸性環境を作り出している。ヒトの膣内の乳酸菌の相対的な存在量は通常70%以上であるのに対し、他の哺乳類では乳酸菌が膣内細菌叢の1%以上を占めることはほとんどありません。ヒトに特有の膣内細菌叢を説明する仮説として、ヒト特有の生殖生理、性病の高リスク、妊娠・出産に関連する微生物合併症の高リスクなど、いくつかの仮説が提唱されている。ここでは、哺乳類26種、50研究（N=21哺乳類、14哺乳類）の膣内pHと乳酸菌の相対存在量の比較データを用いて、これらの仮説を検証した。その結果、ヒト以外の哺乳類は、ヒトと同様にエストロゲンが最も多く分泌される時期に膣内pHが最も低くなることがわかった。しかし、ヒト以外の哺乳類の膣pHは、ヒトの典型的なpHほど低くなることはない（ヒトの膣pH中央値＝4.5、ヒト以外の全21哺乳類のpH範囲＝5.4〜7.8）。病気や産科のリスク仮説に反して、膣内pHや乳酸菌の相対量と性病や出産時の傷害リスクの複数の指標との間に有意な関係は見つからなかった（P値は0.13から0.99の範囲であった）。これらの仮説に対する証拠がないことから、我々は2つの代替的な説明、すなわち共通機能仮説と農耕民族の食生活に関連する新規の仮説について議論した。特に、食生活に関しては、人間の食事に含まれる高濃度のデンプンが膣内のグリコーゲン量を増加させ、その結果、乳酸菌の増殖が促進されたという説を提案する。もしそうであれば、ヒトの食事が、ヒトの膣管に新しい、保護的なマイクロバイオームへの道を開いたのかもしれない。全体として、我々の結果は、ヒト以外の膣内微生物群集に関する研究を継続する必要性と、ヒトの乳酸菌優勢を支える生理学的メカニズムと幅広い進化的プロセスの両方を調査することの重要性を浮き彫りにするものである。

はじめに
哺乳類マイクロバイオームの比較研究は、哺乳類宿主間でマイクロバイオームの構造と機能を導く基本的な進化的および生態学的原理を理解するために重要である（Leyら、2008b; Delsucら、2014; Yildirimら、2014; Moellerら、2016)。現在までのところ、哺乳類におけるほとんどの比較研究では、同様のライフスタイルと進化の歴史を持つ宿主が、含まれる細菌分類と宿主に提供する機能の両方において、任意の身体部位に同様のマイクロバイオームを保有することが判明している（Leyら、2008a；Delsucら、2014年）。このパターンの重要な例外は膣マイクロバイオームであり、ヒトは他の哺乳類と比較して群集組成に顕著な違いを示す（Spearら、2012年；Swartzら、2014年；Yildirimら、2014年）。特に、ヒトの膣内マイクロバイオームは、他の哺乳類では1％未満であるのに対し、女性では一般的に常在菌の70％以上を占めるラクトバチルス属菌によって支配されています。これらの乳酸菌は、グリコーゲンとその分解物を処理して乳酸を生成し、膣のpHが例外的に低い≦4.5となる（Boskeyら、1999、2001；Mirmonsefら、2014；Spearら、2014）。ヒト膣マイクロバイオームの乳酸菌優勢および低pHは、疾患リスクを低減することによって女性に利益をもたらすと仮定されている（Brotman, 2011; Graver and Wade, 2011; O'Hanlon et al, 2011; Gong et al, 2014; Nunn et al, 2015にレビューあり）。さらに、乳酸菌優位性の喪失は、嫌気性菌の過剰増殖、比較的高い膣内pH（4.5以上、Aldunate et al.。2015）、不妊症、早産、母体感染症、性感染症リスクの増加（Cherpes et al., 2003; Leitich et al., 2003; Atashili et al., 2008; Brotman et al., 2010; van Oostrum et al., 2013; DiGiulio et al., 2015; Redelinghuys et al., 2016）などが指摘されています。ヒトの膣マイクロバイオームが哺乳類の中でユニークであるように見えるという事実は、ヒトがなぜ異なるのかについて重要な疑問を投げかけている。ヒトは他の哺乳類とは異なる生殖生理学を持っているのか、あるいは他の哺乳類とは異なる、あるいはより強い淘汰の力を経験しているのか？あるいは、ヒトが経験する選択圧は哺乳類に共通しているが、ヒトはこれらの進化の力に対して独自の微生物による解決策を見出したのだろうか？

現在までに、他の霊長類、ひいては他の哺乳類と比較して、ヒトの膣内マイクロバイオームの独自性を説明するために、相互に排他的ではない4つの仮説が提案されています（Stumpf et al.、2013）。これらの仮説のうち、2つは近接的、機械的な説明に焦点を当て、2つは究極的、進化的な説明を提案しています。最初の近接的な説明である「生殖相仮説」は、ヒトとヒト以外の哺乳類の膣内微生物の違いは、生殖生理の種間差、特にヒトが連続的な卵巣サイクルを示す一方で、他の多くの哺乳類がそうではないという事実に起因すると提唱しています。ヒトは初潮から閉経までの間、28日間の連続した卵巣サイクルを経験し、生殖ステロイドの変動に支配されています。ヒトでは、エストロゲンレベルは、乳酸菌の存在量及び膣pHと密接に関連しており、エストロゲンの増加は、膣上皮の肥厚及びグリコーゲンの細胞内生産を促進する（Ayre，1951；Nauth and Haas，1985；Pattonら，2000；ただしMirmonsefら，2016を参照のこと）。その結果、乳酸菌は排卵直前のエストロゲンレベルのピーク時に最も多く、膣のpHは最も低くなる（Drakeら、1980；WagnerとOttesen、1982；Eschenbachら、2000）。人間以外の多くの霊長類、そして実際多くの哺乳類において、雌は継続的に周期を持たず、しばしば明確な繁殖期にのみ性的に受容される (Hayssen et al., 1993; Noakes et al., 2009; Dixson, 2012)。エストロゲンレベルは、ヒト以外の哺乳類の卵巣周期においても同様のパターンを示しますが (Noakes et al., 2009; Dixson, 2012)、多くの種では、研究者に検出されない短い期間のみ、高エストロゲン、高乳酸菌量、低膣pHを経験することがあります (Stumpf et al., 2013)。したがって、生殖相仮説は、人間の独自性は、部分的には、エストロゲン周期の高い時期以外の誤った時期に他の哺乳類をサンプリングしたことによる人工物である可能性があることを予言する。

第二の近接説明は、「共通機能仮説」と呼ばれ、ヒト以外の哺乳類では、バクテリオシンやその他の抗菌化合物の産生、競合排除、宿主免疫系との相互作用など、乳酸と低い膣pH以外のメカニズムで他の細菌が宿主を保護すると提唱する（Klaenhammer、1988；Abit and Artis、2013；Stumpfら、2013；Aldunateら、2015）。したがって、乳酸菌の存在は、健康な膣環境の要件ではない可能性があります。一部の女性は一貫して乳酸菌の存在量が少なく、膣のpHが4.5以上であるが、BVに関連する陰性症状を経験しないため、この説明は人間の健康にも関連する可能性がある（Ravelら、2011年）。

これらのメカニズム的な説明に加えて、ヒトの膣内マイクロバイオームが哺乳類の中でユニークであると思われる理由を説明するために、2つの進化的仮説が提案されている。最初の進化的仮説は、「疾病リスク仮説」と呼ばれ、ヒトがヒト以外の哺乳類よりも高い性感染症（STD）リスクに直面していることを提唱しています。乱交戦略をとる種は、繁殖期に1回しか短い生殖回数をもたない種よりもSTDリスクが高いと予測される（Thrall et al.1997, 2000; Nunn et al.2000, 2003; Nunn, 2002）。特にヒトは、月経周期、妊娠、産後を通じて、長時間の挿入と継続的な性的受容を行うため、比較的高いSTDリスクを経験する可能性がある。STDは宿主および宿主の子孫のフィットネスに大きな影響を与える可能性があるため（Lockhartら、1996）、保護的な乳酸菌優勢コミュニティの選択圧力は、性的接触の頻度が低い哺乳類と比較してヒトではより強い可能性がある（Stumpfら、2013）。

同様の推論に沿って、「産科保護仮説」は、ヒトの膣内の乳酸菌の選択は、妊娠と出産に関連する微生物合併症の高いリスクによるものであることを示唆している。妊娠・出産に伴う問題は哺乳類では珍しくないが（例えば、Aksel and Abee, 1983; Sheldon et al., 2006）、ヒトは特に困難な妊娠・出産を経験する可能性がある（Rosenberg and Trevathan, 2002）。例えば、ヒトの母体骨盤出口は新生児頭部よりも小さいので、子宮壁や膣壁に外傷を受けるリスクがかなりあり、微生物感染の可能性が高くなる（Rosenberg and Trevathan, 2002; Chaim and Burstein, 2003; Dajani and Magann, 2014）。したがって、乳酸菌と低い膣pHはヒトの出産時に保護機能を果たす可能性があり、これらの形質はリスクの低い妊娠・出産を行う哺乳類では不要である（Stumpf et al.）

我々の目的は、生殖生理学、交配システム、産科リスクの異なる哺乳類種間で膣内マイクロバイオームと膣内pHを比較し、これらの仮説を検証することであった。最近、ヒト以外の霊長類の膣内マイクロバイオームの比較分析により、種間差は主に宿主種によって説明され、宿主の新生児出生体重などの社会生態学的要因が種間変動に寄与する可能性があるという追加の証拠が得られた（Yildirimら、2014年）。しかし、特定の宿主リスク因子と、ヒトにおいて保護的であると考えられている膣マイクロバイオームの側面である乳酸菌の存在量および膣pHとを直接相関させた研究はまだない。さらに、膣内微生物の組成に関する比較データ、特に女性の生殖状態および卵巣周期の機能としての膣内微生物の種間および個人間変動は、まれである。ここでは、哺乳類21種の膣内pHと哺乳類14種の乳酸菌相対量に関する比較データを用いて、これらの仮説のうち3つ（生殖相、疾病リスク、産科保護仮説）を、女性の生殖生理、性病リスク、産科リスクの関数として検証した。生殖相仮説の検証のため、我々は次のように予測した。(i) 非ヒト哺乳類は、エストロゲンが最も多い周期の間、最も低い膣内pHを示すであろう。疾病リスク仮説では、性病リスクの高い種は、性病リスクの低い種よりも膣内pHが低く、乳酸菌相対量が多いと予測した。同様に、産科保護仮説については、産科リスクの高い哺乳類は産科リスクの低い種よりも膣内pHが低く、乳酸菌の相対量が多いと予測した。全体として、この研究は、特にヒトの独自性に関して、膣マイクロバイオームの種間変動を説明する最初の試みの1つである（ただし、Yildirimら、2014を参照のこと）。

材料と方法
文献検索と包含基準
Web of Science、Google Scholar、PubMed、および他の出版物の参考文献で適切な検索語を使用して、哺乳類の膣内乳酸菌およびpHに関するデータを検索した。乳酸菌の有病率および相対的存在量に関する情報については、培養に基づく方法では一部の種を過小評価したり見落としたりする可能性があるため、培養に依存しない研究（すなわち、イルミナまたは454シーケンスに基づく乳酸菌同定）に焦点を当てた（Zhouら、2004年；Lamontら、2011年）。膣のpHに関するデータについては、すべてのpH測定は、pHメーターまたは紙を用いた標準的な方法で収集された。特に注目すべきは、O'Hanlonら（2013）によるヒトのpH測定は、低酸素条件下でデータを収集したため、ヒト以外の哺乳類の測定値と比較できないため、含まれていないことである。さらに、ヒトの膣内マイクロバイオームは、思春期と閉経に対応して、生殖状態の間で変化するため（例えば、Cauciら、2002；Thomaら、2011a；MacIntyreら、2015）、データセットを、性成熟被験者の卵巣周期（すなわち、卵胞期および黄体期、無発情期）中に収集したpH値のみに制限しました。さらに、精液はアルカリ性であり、膣内pHを一時的に中和する可能性があるため（Tevi-Bénissanら、1997）、最近交尾したヒトまたはヒト以外の動物は含めないようにした。最後に、生殖相仮説の検証には、エストロゲンの自然な変動が膣内pHにどのように影響するかについてのデータが必要なため、避妊手術を受けたり外因性ホルモンを補給したりしている被験者は除外した。ただし、過去の研究で膣内pHと避妊具の間に関係がないことが判明しているため、女性がホルモンによる避妊をしているヒトの研究は対象としました（Drakeら、1980；WagnerとOttesen、1982）。26種の哺乳類において、膣内pHおよび/または乳酸菌相対量に関するデータを有する研究は、合計で50件見つかりました。具体的には、44件の研究から21種の非ヒト哺乳類の膣内pHに関する情報が見つかり（図1；表S1）、14種の哺乳類の乳酸菌の相対存在量に関するデータが見つかったが、そのうち8種は膣内pHに関する情報も持っていた（表2）。

図1
www.frontiersin.org
図1. ヒトを含む22種の哺乳類の膣内pH。開いている円は個々の研究の平均pHを表し、菱形はその種の全体的な平均を表す。菱形は分類学上の順位に基づいて色分けされている。エラーバーは、平均値からの標準偏差を表す。ヒトを細菌性膣炎（BV）のあるグループとBVのないグループに分ける。デンドログラムは、種間の進化的距離を百万年（Myr）単位で示す。

膣内pHの算出
各哺乳類種について、利用可能なすべての研究にわたる平均膣内pHを算出した（表S1）。いくつかの研究では、いくつかの周期相でのみ膣pHを測定したため、ある種の平均pHは利用可能なデータを反映しており、必ずしもすべての周期相を反映しているとは限らない。ある研究が単一の値ではなく、pHの範囲を報告している場合、我々は中間の値を計算した（すなわち、最小値と最大値を足して2で割った）。データをグラフで表現し、数値は与えなかった研究については、WebPlotDigitizer（Rohatgi, 2015）を使用して、関連するプロットからpH値を抽出した。生殖相仮説を検証するために、エストロゲンが最高と最低の卵巣周期の相から膣のpH値を使用しました（表S1）。哺乳類の大半の種では、エストロゲンのピークは前駆期後半または発情期に起こり、エストロゲンの最低レベルは黄体期または月経期に起こる（図S1）。しかし、ウシやイヌを含むいくつかの種では、エストロゲンのピークは前駆期の終わりと発情期の始まりの両方で起こる。これらの場合、発情期は数日間に及ぶことがあり、エストロゲンレベルにかなりのばらつきがあるため、発情期のpH値を高エストロゲン時点を表すために使用した（図S1）。

STDと産科のリスクの測定
疾病リスクと産科保護仮説を検証するためには、性病と生殖に関連する種間リスクに関する情報が必要である。一次文献、編集書籍、生活史データベースPanTHERIA（Jonesら、2009；表S2）から収集した種固有の形質データを用いて、STDと産科リスクのプロキシを算出した。可能な限り、飼育個体や家畜のデータよりも、野生・野生の個体群や放し飼いの個体群から得たデータを使用した。13のケースでは、ある種の特定の生活史形質が見つからなかった。このような場合、入手可能なデータのうち最も近縁な種のデータを使用した。例えば、アカハラタマリン（Sanginus labiatus）の性成熟年齢や平均寿命に関する情報はなかったため、近縁種のワタボウシタマリン（S. oedipus）のデータを使用した。すべてのプロキシとその説明を表1に示す。具体的には、疾病リスク仮説の検証には、体格に対する精巣の質量、ベースラインの白血球数、年間の性感帯、生涯の総生殖イベント、および挿入パターンの5つのプロキシを用いた（Table 1）。産科的保護仮説には、妊娠期間、相対的新生児質量、相対的母体骨盤面積を用いた（Table 1）。

表1
www.frontiersin.org
表1. 哺乳類の性病と産科リスクのプロキシ。

仮説の検定
すべての統計的検定は、R統計環境（R Core Team, 2015）で実施した。主要な仮説を検証する前に、まず、より類似した進化の歴史を持つ哺乳類がより類似した膣pH値を持つような、膣pHに関する系統的な署名について検証を行った。Bininda-Emonds et al. (2007)からデータセット内の種間の分岐時間を求め、Perelman et al. (2011)による霊長類の系統樹を更新し、Purvis (1995) からパピオ属の値を取得した。Rパッケージのape (Paradis et al., 2004)を用いて、種間の膣内pH値の距離行列と系統樹を構築した。系統間距離と膣内pHの差異をMantel検定で相関させた。Mantel検定は、観測されたピアソン相関係数と1万回の並べ替えによる係数分布の比較に基づいてP値を算出する。

生殖相仮説の検証のため、R言語のペアt検定を用いて、女性の卵巣周期の高エストロゲン期と低エストロゲン期の膣pHを比較した。疾患リスクおよび産科予防仮説の検証のため、線形回帰とANOVAを用いて、膣pHと乳酸菌相対量とSTDまたは産科リスクの各代用指標を相関させた。有意な関係を検出するために必要な最小サンプルサイズを計算するために、Rパッケージのpwr（Champely, 2015）を使用し、検出力値は0.80であった。さらに、多変量線形回帰モデルを構築し、プロキシの任意の組み合わせが膣内pHを予測するかどうかを検証した。各モデルにおける予測変数は、相対精巣量、ベースラインWBC数、年間性受容性、生涯総生殖イベント、間歇的パターン、妊娠期間、および相対新生児量であった。モデルの選択は、RパッケージのMASS (Venables and Ripley, 2002)のstepAIC関数によるステップワイズバックワード回帰で行い、最終モデルに組み込むための閾値として5%の有意水準を用いた。

結果および考察
乳酸菌と膣内pHの種間比較は、ヒト膣内マイクロバイオームの特異性を反映する
膣内 pH および/または乳酸菌相対量に関するデータが見つかった 26 の哺乳類種のうち、ほとんどは医学研究に使用される飼育下霊長類、家畜の一種（例：馬、牛、豚）、および一般的な実験用げっ歯類（例：マウス、ラット、モルモット）であった。注目すべきは、野生の集団（イエローヒヒ、Millerら、レビュー中）で膣内pHを測定した研究が1件しかないことである。

今回の結果を総合すると、ヒトは乳酸菌の優勢と膣内の酸性度において、他の哺乳類とは異なることが確認された。例えば、健康なヒト女性を対象とした10の研究において、膣内pHの中央値は4.5（範囲＝4.0-4.9）であったのに対し、ヒト以外の哺乳類における膣内pHの中央値は6.8で、ヒト健康時のpH範囲に入る種はなく、pH6.0以下の種がわずか2種でした(図1）。さらに、14種中13種の哺乳類で乳酸菌が検出可能であったものの、乳酸菌の平均相対存在量は、ヒト女性では69.6%（±0.046%SEM）であるのに対し、ヒト以外の哺乳類ではわずか1.1%（±0.39%SEM）でありました（図2）。この格差は、女性の腟内を支配する4種（L. cripsatus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii）と同じ乳酸菌が、相対量は少ないものの、他の哺乳類でも頻繁に見つかったことから、ヒトと比較して、ヒト以外の哺乳類における乳酸菌の種の違いによるものと思われます。しかし、ヒト以外の哺乳類には、L. animalis、L. fornicalis、L. amylovorus、L. johnsoniiなど、一般にヒトには見られない乳酸菌も保菌されていることが判明した。また、ヒト以外の哺乳類では、Firmicutes門の他のメンバー、特にAerococcusとFacklamiaという2つの乳酸産生属の種がよく見られた。霊長類では、Gardnerella、Sneathia、Prevotellaなど、女性の細菌性膣炎（BV）に関連する複数の属の相対存在度も高かった（Onderdonk et al.、2016）。

図2
www.frontiersin.org
図2. ラクトバチルス属の平均相対存在度（The mean relative abundance of lactobacillus spp. VS. OTHER BACTERIA IN (A) human and (B) non-human mammals. ヒト以外の哺乳類では、乳酸菌の相対的存在量はすべての種（N = 14）の平均値として計算された。乳酸菌の平均値の標準誤差は、ヒトで±0.046％、その他の哺乳類で±0.39％であった。この図の作成に使用した研究の一覧は、表2を参照。

表2
www.frontiersin.org
表2. 哺乳類種間における乳酸菌属の有病率と相対的存在量。

重要なことは、以前に報告されているように、BVを持つヒト女性は、健康な女性よりも有意に高い膣pHを有していたことである（N = 6研究、2標本t検定：t（8.14）= 3.65, P = 0.0063; Figure 1）。BVの女性はまた、Gardnerella、Mobiluncus、Sneathia、およびPrevotellaの相対的存在量が中程度に高いなど、健康なヒヒおよびマカクとの組成上の類似性を示した（例えば、Millerら、レビュー中； Spearら、2010、2012； Uchihashiら、2015； Onderdonkら、2016）。しかし、我々のデータセットに含まれる5種のマカクとヒヒのうち、オリーブヒヒを除くすべての種は、BV女性よりも有意に高い膣pHを示した（ANOVA：F（5、14）＝12.84、P＝8.12e-05；図1）ことから、同様の微生物組成は必ずしも同様の生態的機能および結果に結びつかない場合があることが示唆された（例えば、Mirmonsef et al.、2012）。

系統図は膣のpHを予測しない
主要な仮説を検証する前に、まず、哺乳類間で共有されている進化の歴史が、哺乳類種間の膣内pHの変動を説明するかどうかを調べました。図1は、霊長類が膣内pHに最も大きな変動を示し、ヒト以外の霊長類における種固有の平均値は5.4から7.8であり、チンパンジーとオリーブヒヒはヒトと最も近いpH値を示したことを示している。実際、霊長類の膣内pHは、他のすべての哺乳類系統の膣内pHよりも大きなばらつきがあり、進化の歴史が何年も（枝の長さの単位も）長いにもかかわらず、膣内pH値の範囲はわずか6.5〜7.4であった（図1）。しかし、哺乳類種間の進化的距離は、ヒトとヒト以外の霊長類の間でも（マンテル検定：N = 10、マンテル統計量r = -0.01、P = 0.47）、すべての哺乳類の間でも（N = 22、マンテル統計量r = -0.2、P = 0.93）膣pHの類似を予測することはなかった。したがって、進化の歴史の共有が膣内pHの種間変異を形成する上で支配的な役割を果たすとは考えにくい。

哺乳類全体で、雌はエストロゲンがピークに達する時期に低い膣内pHを示す
生殖相仮説は、ヒトと霊長類の膣内細菌叢の違いは、生殖生理の種間変動、特にヒトの卵巣サイクルが連続的であることに起因すると提唱しています。この仮説では、ヒト以外の哺乳類は、卵巣周期のうちエストロゲンレベルが最も高くなる時期に乳酸菌優位となり、ヒトと同様の膣内pHを示すと予測される。この考えを検証するため、我々は、卵巣周期を通してのpHに関する十分な情報を持っていた10種類のヒト以外の哺乳動物について、女性の卵巣周期の高エストロゲン期と低エストロゲン期の膣のpHを比較した。注目すべきは、我々が検討した哺乳類の中には、年間を通じて連続した生殖サイクルを示す種があることです（クモザル、ウシ、ラット、ブタオザル、コモンブラシテール・ポッサム、オリーブヒヒ、キイロヒヒヒなど）。その結果、ヒトと同様に、ヒト以外の哺乳類は、高エストロゲン期に最も低い膣内pHを示すことがわかりました（paired t-test: t(9.00) = -3.16, P = 0.012; Figure 3）。しかし、エストロゲンのピーク時でも、非ヒト哺乳類のpHはヒトと同程度に低下することはなかった（図3）。ヒト以外の哺乳類では、乳酸菌の相対存在量を卵巣周期の関数として表したデータは稀であるが、野生のヒヒを対象としたある研究では、乳酸菌を含むすべての乳酸産生細菌からなるLactobacillales目は、他の卵巣周期期と比較して排卵期の個体に多く存在することがわかった（ミラーら、レビュー中）。しかし、これらの排卵期のヒヒにおけるラクトバチルス属の平均相対存在量はわずか0.0058%であり、これは健康なヒトの女性に典型的に見られるレベルよりもかなり低い（Miller et al.、総説あり）。

図3
www.frontiersin.org
図3. 哺乳類11種の卵巣周期におけるエストロゲン高値期間と低値期間の平均膣内ph。対になった黒い菱形は、両エストロゲンレベルにおける各生物種の全体的な平均を表す。開いている菱形と破線は、卵巣周期の高エストロゲン期（卵胞期および排卵期）と低エストロゲン期（黄体期および月経期）におけるヒトの膣内pHの平均値を示している。菱形の横の文字は哺乳類の種を示す。この図の作成に使用した研究の一覧はTable S1を参照。略語。C, Cow; D, Dog; H, Horse; OB, Olive baboon; P, Common brushtail possum; PM, Pig-tailed macaque; R, Brown rat; S, Sheep; SM, Black-handed spider monkey; YB, Yellow baboon.これらの略号は、エストロゲンの生理周期を示すものである。

これらの結果から、エストロゲンは、ヒトおよび他の哺乳類において、膣内微生物の組成とpHの形成に同様の役割を担っていることが示唆された。具体的には、エストロゲンレベルが上昇すると、膣上皮で利用可能なグリコーゲンが増加し、それが乳酸菌の乳酸産生のエネルギー源となる。実際、ヒトと同様に、多くの非ヒト哺乳類は、卵巣周期中のエストロゲンレベルの上昇に応答して、膣上皮の肥厚とグリコーゲン量の増加を示す（例えば、Gregoire and Guinness, 1968; Gregoire and Parakkal, 1972; Williams et al, 1992; Nyachieo et al, 2009）。しかしながら、エストロゲン、グリコーゲン、乳酸、乳酸菌、および膣pHの間の直接的な相関関係は、ヒト以外の哺乳類では、ヒトで行われている程度にはまだ調査されていない（例えば、Boskeyら、1999、2001；Mirmonsefら、2014；ただし、Mirmonsefら、2012を参照のこと）。要約すると、生殖相仮説の観点から、ヒトと他の哺乳類の生殖サイクルの違いは、ヒトの膣内pHと乳酸菌の存在量が他の哺乳類と比較してこのように異常値である理由を説明するには不十分であることが分かった。したがって、ヒトの膣内マイクロバイオームの特異性は、ヒト以外の哺乳類を不正確な生殖状態の時に採取した結果である可能性は低い。

膣内pHと乳酸菌の相対的な存在量は、性感染症や産科医療に関連するリスクと相関していない
疾患リスク仮説では、他の哺乳類に比べてヒトは性感染症にかかるリスクが高いため、保護的な乳酸菌優位の群集が選択されたと提唱しています。この仮説は、一般に、ヒトのようなSTDリスクの高い哺乳類は、STDリスクの低い種と比較して、乳酸菌の存在量が多く、膣のpHが低くなると予測するものである。この仮説を検証するために、哺乳類の膣内pHと乳酸菌の相対量をSTDリスクの種特異的なプロキシと相関させた（表1）。全体として、膣内pHと相対的精巣量を含む5つのSTDリスクプロキシのいずれにも有意な関係は見られなかった（線形回帰。図4A）、ベースラインWBC数（N＝21、F（1、19）＝0.90、P＝0.36、図4B）、年間の性的受容度（N＝21、F（1、19）＝0.00030、P＝0.99、図4C）、相対的精巣量（線形回帰：N＝21、F＝1、19、P＝0. 99；図4C）、生涯生殖イベント数（N = 21, F(1, 19) = 2.56, P = 0.13；図4D）、および口内発射パターン（ANOVA：N = 21, F(2, 18) = 1.07, P = 0.36; 図4E）であった。さらに、乳酸菌の相対的な存在量と同じSTDリスクプロキシのいずれとも有意な関係は見られなかった（N = 14；相対的な精巣の質量。F(1, 12) = 0.0050, P = 0.95；ベースラインWBC数：F(1, 12) = 0.0050, P = 0.95。F(1, 12)=0.072, P = 0.79；年間の性的受容度。F(1, 12) = 0.79, P = 0.39；生涯生殖イベントの数。F(1, 12) = 2.66, P = 0.13; 交尾パターン: F(2, 11) = 2.52 P = 0.13)。

図4
www.frontiersin.org
図4. 哺乳類における標準リスクまたは産科リスクの関数としての平均膣内位相。各ポイントは1つの種を表す。アスタリスクは、各比較の中でヒトがどこに位置するかを示す。STDリスクの指標は、（A）相対精巣量、（B）ベースライン白血球数、（C）年間の性的受容能、（D）生涯最大生殖回数、（E）挿入パターン（SBI：1回の短時間挿入、MBI：複数の短時間挿入、SPI：1回の長時間挿入）である。産科的リスクの指標は、（F）妊娠期間、（G）相対的新生児質量、（H）相対的母体骨盤面積である。リスクレベルはすべてのプロットで左から右へ増加する（プロットHではX軸が反転していることに注意）。実線は人間を含まない最良適合線形モデルを表す。

疾患リスク仮説と並行して、産科保護仮説では、ヒトの膣マイクロバイオームのユニークな性質が、ヒトの妊娠・出産時の感染リスクに起因することを提唱している。その延長線上で、哺乳類全体で、妊娠・出産時に高いリスクを経験している種は、乳酸菌の存在量が多く、膣のpHが低くなるはずである。我々は、膣内pHと乳酸菌の相対的な存在量を、哺乳類全体で産科リスクの3つの一般的な指標と相関させた（表1）。ここでも、膣内pHと妊娠期間を含むどの産科リスクプロキシーの間にも関係はなかった（線形回帰。N = 21, F(1, 19) = 0.18, P = 0.67; 図4F）、相対新生児質量（N = 21, F(1, 19) = 0.54, P = 0.47; 図4G）、および相対母体骨盤面積（N = 11, F(1, 6) = 0.42, P = 0.54; 図4H）などを含め、ここでもまた、膣pHとどの産科リスクプロクスとの間には関係がなかった。また、乳酸菌の相対的な存在量とどの代理人との間にも関係はなかった（妊娠期間。N = 14, F(1, 12) = 0.69, P = 0.42; 相対的新生児質量: N = 14, F(1, 12) = 0.20, P = 0.66; 母親の骨盤面積の相対値: N = 5, F(1, 3) = 0.0054, P = 0.95)。

最後に、疾患リスクと産科リスクは、膣マイクロバイオームに対する同時淘汰圧として作用する可能性があるため、膣pHと乳酸菌相対量を予測する多変量線形回帰の因子としてSTDと産科リスクのプロキシの組み合わせを用い、両仮説を併せて検証した。一変量の結果と一致し、膣内pHまたは乳酸菌相対量のいずれとも有意に相関するプロキシの組み合わせはなかった（P値の範囲 = 0.89-0.13）。これらの相関関係のサンプルサイズは小さかったが、検出力分析によると、有意な効果を検出するためには、やはり現在のサンプルサイズの少なくとも2倍、多くの場合10倍以上のサンプルサイズが必要であることが示唆された。したがって、性病と産科リスクは、せいぜい哺乳類の膣のpHと乳酸菌の相対的な豊富さを形成するマイナーな力である。

我々の結果は、疾病リスクや産科保護仮説の基礎となる仮定に反して、ヒトは他の哺乳類に比べて疾病や産科のリスクがかなり高いわけではないことを示唆している（図4のアスタリスク参照）。例えば、多くの哺乳類は性病を持っており、性的に乱れた行動のために高い性病リスクを経験する可能性がある（Smith and Dobson, 1992; Lockhart et al, 1996; Altizer et al, 2003）。さらに、多くの哺乳類はヒトよりも妊娠期間が長く、分娩に伴う極度の合併症を経験する可能性があります（Aksel and Abee, 1983; Frank and Glickman, 1994; Rosenberg and Trevathan, 2002）。例えば、リスザルは母体の骨盤の直径に対して例外的に大きな新生児を出産し、飼育個体群によっては周産期死亡率がほぼ50％に達することがありますが、リスザルの膣内pHは約6.75です（Aksel and Abee, 1983）。したがって、ヒトのSTDおよび産科リスクの選択圧は、他の哺乳類が経験する選択圧と比較して、特に強いとは思われない。これらの結果を総合すると、STDや産科のリスクが哺乳類の膣マイクロバイオームを形成したという仮説は支持されない。

代替仮説
共通機能仮説
ヒト膣マイクロバイオームのユニークな性質を説明するために提案された4つの仮説のうち3つについては、ほとんど支持を得られなかったが（Stumpfら、2013）、4番目の仮説（すなわち、共通機能仮説）は、利用できるデータで検証することができなかった。この仮説は、今後の研究の有望な道筋として残されています。具体的には、すべての哺乳類が同様の選択圧を経験している可能性がある一方で、ヒトは乳酸菌優位というユニークな微生物解を見出したということである。さらに、他の宿主種では、乳酸菌の保護的な役割は、膣内pHが低くなくても同様の機能を達成する他の微生物によって果たされるかもしれない。例えば、非ヒト哺乳類の膣管に高濃度で一般的に見られるいくつかの微生物（例えば、Streptococcus、Prevotella、及びCorynebacterium）を含む膣細菌は、バクテリオシンと呼ばれる抗菌タンパク質を多量に産生するかもしれない（Zhengら、2015年）。さらに、ヒト以外の哺乳類の微生物は、宿主免疫との相互作用を介して防御機能を発揮している可能性がある。実際、ヒトでは、膣粘膜において乳酸菌と乳酸が宿主免疫応答を媒介すると考えられているが、BV関連菌は炎症性免疫応答を促進する傾向がある（Mirmonsef et al.）ヒト以外の哺乳類では、膣内常在菌と宿主免疫の相互作用はまだ広く調査されておらず、特に乳酸菌やBV関連菌に関する相互作用が、ヒトで観察されるものと類似しているか、種特異的であるかはまだ分かっていない。

グリコーゲンとヒトの食事
共通機能仮説は、ヒトと他の哺乳類がその保護的微生物群集においてどのように異なるかを明らかにするかもしれないが、ヒトが比較的類似した選択圧に対して独自の微生物解決策を持つ理由を説明するものではない。その理由は、ヒト膣内のグリコーゲン濃度が異常に高いため、「乳酸菌にやさしい」条件が生まれ、乳酸菌が優勢になるためと推測されます。ヒト以外の哺乳類におけるグリコーゲン濃度に関するデータは稀ですが、限られたデータの中で、ヒトは他の哺乳類と比較して、膣上皮組織および性器液中のグリコーゲン濃度がかなり高いことが示されています（表3；Mirmonsef et al.）グリコーゲンおよびその分解産物（例えば、マルトース）は、乳酸菌の主なエネルギー源であるため、ヒト以外の哺乳類の膣管内のグリコーゲン濃度が低いと、乳酸菌の優勢を妨げる可能性がある（Mirmonsefら、2014年）。さらに、最近の研究では、グリコーゲンを直接代謝できない乳酸菌株が利用できる形に分解するには、グリコーゲンに加えて、哺乳類酵素のα-アミラーゼも膣管内に存在しなければならないことが示唆されている（Spear et al, 2014, 2015; Nasioudis et al, 2015）。ヒト以外の哺乳類の腟内にα-アミラーゼが存在するかどうかは現在のところ不明であるが、ヒト以外の哺乳類にこの酵素が存在しないことも、乳酸菌優位がないことに寄与している可能性がある。α-アミラーゼ遺伝子コピー数と膣内pHの比較は、この酵素の膣内機能についてのさらなる証拠を提供する可能性がある。さらに、ヒトを含む哺乳類膣管内のグリコーゲンおよびα-アミラーゼレベルを定量化することにより、研究者は「乳酸菌にやさしい」膣管を持つ種を同定することができるだろう。

表3
www.frontiersin.org
表3. 哺乳類種間の膣道内グリコーゲン濃度。

ヒトの膣管は他の哺乳類に比べてグリコーゲンの濃度が高いと仮定すると、次の疑問は、なぜヒトはこれほど高いレベルのグリコーゲンを示すのか、ということです。進化の観点から見ると、疾病リスク仮説や産科リスク仮説が示唆するように、高いグリコーゲンは保護的な微生物群集の淘汰の結果である可能性があります。しかし、これらの仮説に対する証拠がないことから、我々はグリコーゲンの豊富さは、人間の生理または行動の他の何らかの側面の副産物であることを提案する。特に、ヒトの食事に含まれるデンプン量の多さに着目した「食事仮説」を提唱しています。ヒトは比較的大量のデンプンを摂取しており、これは農業の起源、食品の調理、および唾液中の高レベルのアミラーゼで炭水化物を効率的に分解する能力によって促進されている（Englystら、1992年、Diamond、2002年、Perryら、2007年、CarmodyおよびWrangham、2009年、Hardyら、2015年）。グリコーゲンはグルコースの主要な貯蔵分子であるため、高デンプン食は膣管内のグリコーゲン濃度を高くし、その結果、乳酸菌の増殖に有利な環境を作り出した可能性があります。高デンプン食が膣内のグリコーゲンを増加させるメカニズムは不明ですが、炭水化物を摂取すると肝臓や骨格筋のグリコーゲンが増加することはよく知られています（McGarryら、1987；Jeukendrup、2003）。さらに、女性の食生活の違いが、膣内のグリコーゲンレベルの違いやBVリスクを予測させるという証拠もいくつかあります。例えば、ある研究では、BMIが30以上であることは、膣液中の遊離グリコーゲンの増加と関連していましたが、この関係はわずかながら有意でした（Mirmonsef et al.、2014）。さらに、食事は、特にBVのリスクに関して、膣の微生物組成に役割を果たす可能性がある（Neggersら、2007；Tohillら、2007；Thomaら、2011b）。先験的に、デンプンを多く含む食事への移行が膣内微生物群集（およびpH）を変化させ、この歴史の証拠が異なる祖先を持つ女性間の比較に見られるかもしれない、という仮説を立てることができます。例えば、デンプンをより多く消費していた人類の系統（例えば、狩猟採集民ではなく農耕社会）の人々は、唾液アミラーゼ遺伝子のコピーを多く持ち、その結果、アミラーゼを多く生産する傾向があることが示されています（Perry et al.、2007）。興味深いことに、膣のpHとコミュニティ構成には、ヒト集団の間でばらつきがあります（Ravelら、2011；MacIntyreら、2015）。しかし、この変動は一般的に遺伝子型ではなく人種に一致するため、この変動が我々の予測に合致しているかどうかを知ることは困難である。現在までに、高デンプン食がヒトの膣内グリコーゲン量に及ぼす影響を調査した研究は1件のみです（Willson and Goforth, 1942）。この研究者は、異常な高炭水化物食の実施後にグリコーゲンの変化を検出しませんでしたが、被験者が閉経後であり、グリコーゲン濃度が定量的に評価されていないため、この知見はこの仮説の十分な検証にはならないと考えています。

結論と今後の方向性
ヒト膣マイクロバイオームのユニークな性質を説明するために現在提案されている4つの仮説のうち、生殖期、疾病リスク、産科保護に関する仮説については、我々の結果はほとんど根拠を示さないものである。4つ目の共通機能仮説と、私たちが新たに提案した食事に基づく仮説は、まだ検証されておらず、今後の研究の有望な2つの分野であると言えます。全体として、膣マイクロバイオームに関する今後の研究、特にヒトの特異性に関する機構的および進化的な説明については、さらなる比較データが必要です。具体的には、哺乳類の野生集団の膣内マイクロバイオームについて、特に卵巣周期の異なるステージのデータをもっと入手できれば便利でしょう。また、ハイエナ（Frank and Glickman, 1994）のように特に産科リスクが高い哺乳類の種や、ボノボやバンドウイルカ（Dixson, 2012; Furuichi et al., 2014）のようにヒトと同様の社会性行動のパターンにおける膣マイクロバイオームおよび膣pHの特徴を明らかにすることも有用であろう。さらに、ヒトと他の哺乳類の両方で、膣管のグリコーゲンとα-アミラーゼの両方の含有量に関するより多くの情報が緊急に必要である。この種のデータは、ヒトにおける低い膣pHの機構的起源を理解し、ヒトの膣管と食事の関係を探るのに特に有用であろう。しかし、ヒトの食生活に関する仮説を完全に検証するためには、狩猟採集民と農耕社会のように食生活が異なるヒト集団の間で膣内細菌叢を比較するなど、実験と比較の両方が必要であろう。

著者による貢献
研究のコンセプトとデザインは全著者による共同作業である。文献検索とデータ収集は、EMとDBが行った。統計解析はすべてEMが行った。原稿はEMとEAが執筆し、DBとRDが意見を述べた。

資金提供
本研究は、全米科学財団（EMにDGE-1313583、EAにIOS-1053461、DBにMSP-1319293）の支援を受けて実施した。

利益相反に関する声明
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係のない状態で実施されたことを宣言する。

謝辞
D. JansenとS. Sandersの統計解析への協力に感謝する。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2016.01936/full#supplementary-material に掲載されています。

参考文献
Abt, M. C., and Artis, D. (2013). The dynamic influence of commensal bacteria on the immune response to pathogens. Curr. Opin. Microbiol. 16, 4-9. doi: 10.1016/J.Mib.2012.12.002

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Aksel, S., and Abee, C. R. (1983). 妊娠中のリスザル（Saimiri sciuresus）の周産期死亡を予測するためのペルビメトリー法。Lab. Anim. Sci. 33, 165-167.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Aldunate, M., Srbinovski, D., Hearps, A. C., Latham, C. F., Ramsland, P. A., Gugasyan, R., et al. (2015). 真菌症と細菌性膣炎に関連する膣内細菌叢が産生する乳酸および短鎖脂肪酸の抗菌・免疫調節効果。Front. Physiol. 6:164. doi: 10.3389/fphys.2015.00164

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Alsammani, M. A., and Ahmed, S. R. (2012). 胎児巨大症を合併した妊娠における胎児および母体の転帰。N. Am. J. Med. サイエンス 4, 283-286.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

アルタイザー S. M., ナン C. L., スロール P. H., ギトルマン J. L., アントノビクス J., カニンガム A. A., 他 (2003). 哺乳類における社会組織と寄生虫リスク：理論と実証研究の統合。Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst. 34, 517-547. doi: 10.1146/annurev.ecolsys.34.030102.151725.

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

アタシリ、J.、プール、C.、Ndumbe、P.M.、Adimora、A.A.、およびスミス、J.S. (2008). 細菌性膣炎と HIV の獲得：公表された研究のメタアナリシス。AIDS 22, 1493-1501.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Ayre, W. B. (1951). 膣管におけるグリコーゲンとエストロゲンの関係．J. Clin. Endocrinol. 11, 103-110.

PubMed Abstract｜Google Scholar

膣内のグリコーゲンとエストロゲンの関係．マウス膣内のグリコーゲン，湿重量および乾燥重量の変化．Aust. J. Biol. Sci. 9, 147-158.

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

バサラブ、J.A.、ラッター、L.M.、およびデイ、P.A.（1993）。1. 骨盤面積と出生体重、または骨盤面積と未経産牛体重の比率を用いた牛の1歳未経産牛の難産予測の有効性. 日本動物科学学会誌 71, 1359-1371.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Bininda-Emonds, O. R. P., Cardillo, M., Jones, K. E., MacPhee, R. D. E., Beck, R. M. D., Grenyer, R., 他 (2007). 現在の哺乳類の上昇の遅れ。ネイチャー 446, 507-512.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

ボスキー、E. R. 、コーン、R. A. 、ホエイリー、K. J. 、モーンチ、T. R. (2001). 膣内酸性の起源：高い D/L 乳酸比は、細菌が主な原因であることと矛盾しない。Hum. Reproduct. 16, 1809-1813.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Boskey, E. R., Telsch, K. M., Whaley, K. J., Moench, T. R., and Cone, R. A. (1999).膣内細菌叢による酸の産生。In vitro における膣内細菌叢による酸の産生は、膣内酸性化の速度および程度と一致する。Infect. Immun. 67, 5170-5175.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Brotman, R. M. (2011). 膣内マイクロバイオームと性感染症：疫学的視点。J. Clin. Invest. 121, 4610-4617.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

このような場合、「膣内細菌感染症」と呼ばれる。グラム染色で評価した細菌性膣炎と、淋菌、クラミジア、トリコモナス性器感染症の発症に対するコロニー形成抵抗性の低下。J. Infect. Dis. 202, 1907-1915.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Carmody, R. N., and Wrangham, R. W. (2009). 調理のエネルギー的意義 J. Hum. このような場合、「調理をすることのエネルギー的な意義」を考える必要がある。

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Cauci, S., Driussi, S., De Santo, D., Penacchioni, P., Iannicelli, T., Lanzafame, P.、他（2002）。閉経前後の女性における細菌性膣炎の有病率および膣内細菌叢の変化。J. Clin. Microbiol. 40, 2147-2152.doi: 10.1128/Jcm.40.6.2147-2152.2002

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Chaim, W., and Burstein, E. (2003). 産後感染症治療：レビュー。Expert Opin. Pharmacother. 4, 1297-1313.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Champely, S. (2015). pwr: パワー解析のための基本関数。Rパッケージバージョン1.1-3版。オンラインで利用可能: http://CRAN.R-project.org/package=pwr

Cherpes, T. L., Meyn, L. A., Krohn, M. A., Lurie, J. G., and Hillier, S. L. (2003). 女性における単純ヘルペスウイルス 2 型の取得と細菌性膣炎との関連性。Clin. Infect. Dis. 37, 319-325.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Dajani, N. K., and Magann, E. F. (2014). 肩甲骨難産の合併症．Semin. Perinatol. 38, 201-204. doi: 10.1053/j.semperi.2014.04.005.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Delsuc, F., Metcalf, J. L., Wegener Parfrey, L., Song, S. J., Gonzalez, A., and Knight, R. (2014). 蟻食性哺乳類における腸内細菌群の収斂（Convergence of gut microbiomes in myrmecophagous mammals. Mol. Ecol. 23, 1301-1317. doi: 10.1111/mec.12501

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Deutscher, G. H. (1985). 未経産牛の難産を軽減するための骨盤計測の利用。Mod. Vet. Pract. 66, 751-755.

Google Scholar

ダイヤモンド、J．植物と動物の家畜化の進化、結果、未来。ネイチャー 418, 700-707.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

DiGiulio, D. B., Callahan, B. J., McMurdie, P. J., Costello, E. K., Lyell, D. J., Robaczewska, A., et al.(2015).。妊娠中のヒトの微生物叢の時間的・空間的変動。Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A. 112, 11060-11065. doi: 10.1073/pnas.1502875112

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Dixson, A. F. (2012). 霊長類のセクシュアリティ霊長類の性欲：霊長類、サル、類人猿、ヒトの比較研究. Oxford: オックスフォード大学出版局.

ドレイク、S.M.、エバンス、B.A.、およびガーケン、A.（1980）。Vaginal Ph and Microflora related to yeast infections and treatment（イースト菌感染症と治療に関連する膣内細菌叢）。Br. J. Venereal Dis. 56, 107-110.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Englyst, H. N., Kingman, S. M., and Cummings, J. H. (1992). 栄養学的に重要なデンプン画分の分類と測定法。Eur. J. Clin. Nutr.46, S33-S50.

PubMed Abstract｜Google Scholar

エッシェンバッハ、D. A. 、トゥイン、S. S. 、パットン、D. L. 、フートン、T. M. 、ステイプルトン、A. E. 、アニュー、K. 、他 (2000). 正常な月経周期が膣組織、おりもの、微生物叢に及ぼす影響。Clin. Infect. Dis. 30, 901-907.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

フランク、L.G.およびグリックマン、S.E.（1994）。このような場合，"蟻地獄 "と呼ばれる。J. Zool. 234, 659-665.

Google Scholar

古市毅・コナー・R.・橋本千晶（2014）．"サル、類人猿、イルカにおける非受胎型性交渉" 霊長類と鯨類: 複雑な哺乳類社会のフィールド調査と保全』（編著）．このような状況下において，本論文は，「霊長類と鯨類：複雑な哺乳類社会のフィールド調査と保全」（東京：シュプリンガー），385-408に掲載された。

Gajer, P., Brotman, R. M., Bai, G. Y., Sakamoto, J., Schüette, U. M. E., Zhong, X.、他 (2012). ヒト膣内細菌叢の時間的動態。Sci. Transl. Med. 4:132ra52.論文番号: 10.1126/scitranslmed.3003605

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text

Gittleman, J. L., and Thompson, S. D. (1988). 哺乳類の生殖におけるエネルギー配分。Am. Zool. 28, 863-875.

Google Scholar

Gong, Z., Luna, Y., Yu, P. S., and Fan, H. (2014). 乳酸菌はH2O2ではなく乳酸を介してクラミジア・トラコマティスを不活性化する。PLoS ONE 9:107758. doi: 10.1371/journal.pone.0107758.

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

Graver, M. A., and Wade, J. J. (2011). 嫌気性増殖中の膣内乳酸菌によるNeisseria gonorrhoeaeの阻害における酸性化の役割。Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 10:8. doi: 10.1186/1476-0711-10-8

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Gregoire, A. T., and Guinness, B. J. (1968). ハムスター雌性生殖管のグリコーゲン含量における周期的および排卵前の変化。J. Reprod. Fertil. 17, 427-432.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Gregoire, A. T., and Hafs, H. D. (1971). ウサギの管状生殖器の交配から着床までのグリコーゲン含量．Anat. 169, 253-258.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Gregoire, A. T., Kandil, O., and Ledger, W. J. (1971). ヒト膣上皮組織のグリコーゲン含量．Fertil. Steril. 22, 64-68.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Gregoire, A. T., and Parakkal, P. F. (1972). 正常なサイクルを持つアカゲザルおよびエストロゲンとプロゲステロンで処理したサルの膣組織におけるグリコーゲン含量。Biol. Reprod. 7, 9-14.

PubMed Abstract｜Google Scholar

を、Harcourt, A. H., Harvey, P. H., Larson, S. G., and Short, R. V. (1981)とした。霊長類における精巣重量、体重、繁殖システム。としている。

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Hardy, K., Brand-Miller, J., Brown, K. D., Thomas, M. G., and Copeland, L. (2015). 人類の進化における食事性炭水化物の重要性（The importance of dietary carbohydrate in human evolution. Quart. Rev. Biol. 90, 251-268. doi: 10.1086/682587.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Hashway, S. A., Bergin, I. L., Bassis, C. M., Uchihashi, M., Schmidt, K. C., Young, V. B., et al.（2014）。ホルモン放出子宮内システムの膣内マイクロバイオームへの影響：プロスペクティブヒヒモデル。J. Med. Primatol. 43, 89-99. doi: 10.1111/jmp.12090

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Hayssen, V., van Tienhoven, A., and van Tienhoven, A. (1993). アズデルの哺乳類生殖のパターン。A Compendium of Species-Specific Data. Ithaca: コーネル大学出版局.

Google Scholar

Jeukendrup, A. E. (2003). 食事、運動、環境による炭水化物および脂肪の利用率の調節。Biochem. Soc. Trans. 31, 1270-1273.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

ジョーンズ、K. E. 、ビエルビー、J. 、カルディロ、M. 、フリッツ、S. A. 、オデル、J. 、オーム、C. D. L. 、他 (2009). 哺乳類は、その生態系や生態系を知る上で重要な役割を担っている。このデータベースは、現存する哺乳類と最近絶滅した哺乳類の生活史、生態、地理を種レベルでデータベース化したものである。

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

ケナギー、G.J.、トロンブラック、S.C. (1986). 哺乳類の精巣のサイズと機能、体格との関係。J. Mammal. 67, 1-22.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Klaenhammer, T. R. (1988). 乳酸菌のバクテリオシン. バイオキミー 70, 337-349.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

クリシュナン、L.、グエン、T.、マコーム、S. (2013). マウスから女性へ：妊娠中の感染症に対する免疫の難問。J. Reprod. Immunol. 97, 62-73. doi: 10.1016/j.jri.2012.10.015

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

ラモント・R・F・ソベル・J・D・エイキンズ・R・A・ハッサン・S・S・チャイウォラポンサ・T・クサノヴィッチ・J・P・他（2011）．膣マイクロバイオーム：分子ベースの技術を用いた生殖器官フローラに関する新しい情報。BJOG 118, 533-549.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Leitich, H., Bodner-Adler, B., Brunbauer, M., Kaider, A., Egarter, C., and Husslein, P. (2003). 早産の危険因子としての細菌性膣炎：メタアナリシス（Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 189, 139-147.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

ロイテネガー, W. (1973). 霊長類における母体-胎児体重の関係。Folia Primatol. 20, 280-293.

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

哺乳類とその腸内細菌の進化。哺乳類とその腸内細菌の進化。サイエンス 320, 1647-1651.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

レイ・R・E・ロズポン・C・A・ハマディ・M・ナイト・R・ゴードン・J・I・（2008b）。世界の中の世界：脊椎動物の腸内細菌叢の進化。Nat. Rev. Microbiol. 6, 776-788.

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

ロックハート、A.B.、スロール、P.H.、アントノビクス、J. (1996). 動物における性感染症：生態学的および進化的意味合い。Biol. Rev. Camb. Philos. 71, 415-471.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Loehle, C. (1995). 野生動物集団における病原体伝播の社会的障壁. Ecology 76, 326-335.

Google Scholar

Lorenzen, E., Kudirkiene, E., Gutman, N., Grossi, A. B., Agerholm, J. S., Erneholm, K., et al. (2015). 思春期前および性的に成熟したエレガード・ゲッティンゲン・ミニピッグでは、発情周期を通じて膣内マイクロバイオームが安定している。Vet. Res. 46:125. doi: 10.1186/s13567-015-0274-0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

MacIntyre, D. A., Chandiramani, M., Lee, Y. S., Kindinger, L., Smith, A., Angelopoulos, N., et al.（2015）。ヨーロッパ人集団における妊娠中および産後の膣内マイクロバイオーム。Sci. Rep. 5:8988. doi: 10.1038/srep08988

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

McGarry, J. D., Kuwajima, M., Newgard, C. B., Foster, D. W., and Katz, J. (1987). 食事性グルコースから肝臓グリコーゲンへ-一周回って。Annu. Rev. Nutr. 7, 51-73.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Mirmonsef, P., Gilbert, D., Veazey, R. S., Wang, J., Kendrick, S. R., and Spear, G. T. (2012). 女性およびマカクにおける下部生殖器のグリコーゲンおよび乳酸レベルの比較：HIVおよびSIV感受性に関するインプリケーション（According for HIV and SIV susceptibility）. AIDS Res. Hum. レトロウィルス 28, 76-81.

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Mirmonsef, P., Gilbert, D., Zariffard, M. R., Hamaker, B. R., Kaur, A., Landay, A. L.、他 (2011). 女性生殖器における自然免疫反応に対する常在菌の影響。Am. J. Reprod. Immunol. 65, 190-195。doi: 10.1111/J.1600-0897.2010.00943.X

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Mirmonsef, P., Hotton, A. L., Gilbert, D., Burgad, D., Landay, A., Weber, K. M., et al.（2014）。膣液中の遊離グリコーゲンは、乳酸菌のコロニー形成と低い膣pHと関連している。PLoS ONE 9102467: doi: 10.1371/journal.pone.0102467

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Mirmonsef, P., Hotton, A. L., Gilbert, D., Gioia, C. J., Maric, D., Hope, T. J., et al.（2016年）。原液性器液中のグリコーゲンレベルと膣内pH、エストロゲン、プロゲステロンとの関連性。PLoS ONE 11:e153553. doi: 10.1371/journal.pone.0153553.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Moeller, A. H., Caro-Quintero, A., Mjungu, D., Georgiev, A. V., Lonsdorf, E. V., Muller, M. N., and al. (2016). 腸内細菌叢のヒト科動物との共棲。サイエンス 353, 380-382.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Nasioudis, D., Beghini, J., Bongiovanni, A. M., Giraldo, P. C., Linhares, I. M., and Witkin, S. S. (2015). a-Amylase in vaginal fluid: association with conditions favorable to dominance of Lactobacillus.膣液のアミラーゼ：乳酸菌が優勢な条件との関連。Reproduct. Sci. 22, 1393-1398. doi: 10.1177/1933719115581000

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

Nauth, H. F., and Haas, M. (1985). 細胞学的および組織学的観察による外陰部の性ホルモン依存性．J. Reproduct. Med. 30, 667-674.

PubMed Abstract｜Google Scholar

特定の栄養素の食事摂取量は、女性の細菌性膣炎に影響を与える。J. Nutrit. 137, 2128-2133.

PubMed Abstract

Neuendorf, E., Gajer, P., Bowlin, A. K., Marques, P. X., Ma, B., Yang, H., et al.（2015）。Chlamydia caviae感染はモルモット膣内細菌叢の存在量を変化させるが、組成を変化させない。FEMS Pathog. Dis. 73, 1-12. doi: 10.1093/femspd/ftv019

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

Noakes, D. E., Parkinson, T. J., and England, G. C. W. (eds.). (2009). 獣医繁殖学および産科学、第9版。London: Saunders Ltd.

Google Scholar

ナン、C. L. (2002). 霊長類における白血球数と疾病リスクの比較研究。Evolution 56, 177-190. doi: 10.1111/j.0014-3820.2002.tb00859.x

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Nunn, C. L. (2003). 霊長類における性感染症に対する行動的防御。Anim. Behav. 66, 37-48.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Nunn, C. L., Gittleman, J. L., and Antonovics, J. (2000). Promiscuity and the primate immune system. サイエンス 290, 1168-1170.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Nunn, C. L., Gittleman, J. L., and Antonovics, J. (2003). 肉食動物における白血球数と疾病リスクの比較研究。Proc. R. Soc. B Biol. Sci. 270, 347-356.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Nunn, K. L., Wang, Y.-Y., Harit, D., Humphrys, M. S., Ma, B., Cone, R., et al.（2015）。ヒト頸膣粘液によるHIV-1の捕捉の強化は、Lactobacillus crispatus優勢微生物叢と関連している。MBio 6:e01084-15. doi: 10.1128/mBio.01084-15

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Nyachieo, A., Kiulia, N. M., Arimi, M. M., Chai, D. C., and Mwenda, J. M. (2009). 正常な月経周期および妊娠中のヒヒの膣の組織学的変化。East Afr. Med. J. 86, 166-172.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

O'Hanlon, D. E., Moench, T. R., and Cone, R. A. (2011). 膣液において、細菌性膣炎に関連する細菌は、乳酸で抑制できるが、過酸化水素では抑制できない。BMC Infect. Dis. 11:200.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

O'Hanlon, D. E., Moench, T. R., and Cone, R. A. (2013). 乳酸菌が微生物叢を支配するときの膣内pHと殺微生物性乳酸。PLoS ONE 8:e80074.doi: 10.1371/journal.pone.0080074

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Onderdonk, A. B., Delaney, M. L., and Fichorova, R. N. (2016). 細菌性膣炎時のヒトマイクロバイオーム。Clin. Microbiol. Rev. 29, 223-238. doi: 10.1128/Cmr.00075-15

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Paradis, E., Claude, J., and Strimmer, K. (2004). APE: analyses of Phylogenetics and Evolution in R language（APE：R言語による系統学と進化の分析）。バイオインフォマティクス 20, 289-290.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Patton, D. L., Thwin, S. S., Meier, A., Hooton, T. M., Stapleton, A. E., and Eschenbach, D. A. (2000).上皮細胞層の厚さ、上皮細胞層の厚さ、上皮細胞層の厚さ、上皮細胞層の厚さ、上皮細胞層の厚さ、上皮細胞層の厚さ。月経周期の異なる段階における正常ヒト膣内の上皮細胞層の厚さと免疫細胞集団。Am. J. Obstet. Gynecol. 183, 967-973.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Perelman, P., Johnson, W. E., Roos, C., Seuánez, H. N., Horvath, J. E., Moreira, M. A. M.、他 (2011). 霊長類の分子系統図。PLoS Genet. 7:1001342.論文番号: 10.1371/journal.pgen.1001342

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

ペリー、G・H、ドミニー、N・J、クロー、K・G、リー、A・S、フィーグラー、H、ルドン、R、他（2007）。食事とヒトアミラーゼ遺伝子コピー数変異の進化。Nat. Genet. 39, 1256-1260.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

パービス、A．霊長類の系統樹の複合的推定。を作成した。R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci. 348, 405-421.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Ravel, J., Gajer, P., Abdo, Z., Schneider, G. M., Koenig, S. S. K., McCulle, S. L., 他 (2011). 生殖年齢女性の膣内マイクロバイオーム。Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 4680-4687. doi: 10.1073/Pnas.1002611107

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Redelinghuys, M. J., Ehlers, M. M., Dreyer, A. W., and Kock, M. M. (2016). 妊娠中の正常細菌叢と細菌性膣炎：概説。Crit. Rev. Microbiol. 42, 352-363. doi: 10.3109/1040841X.2014.954522.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Rohatgi, A. (2015). WebPlotDigitizer. 3.9 ed (Austin, TX)。オンラインで利用可能: http://arohatgi.info/WebPlotDigitizer/

ローゼンバーグ、K.、トレバサン、W. (2002). 出産、産科、そして人類の進化。

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Sheldon, I. M., Lewis, G. S., LeBlanc, S., and Gilbert, R. O. (2006). 牛の分娩後子宮疾患の定義。このような場合、「泌尿器科医」であることが重要である。

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

を、そのような "痒み "や "痒み "を感じないようにするために、"痒み止め "として使用する。また，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"，"膀胱"．Phytother. 3, 5-10. doi: 10.1002/ptr.2650030103

クロスレフフルテキスト｜Google Scholar

Smith, G., and Dobson, A. P. (1992). 動物における性感染症．Parasitol. 今日 8, 159-166.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Spear, G. T., French, A. L., Gilbert, D., Zariffard, M. R., Mirmonsef, P., Sullivan, T. H., et al. (2014). 下部生殖器粘膜液に存在するヒトα-アミラーゼは、グリコーゲンを処理して、ラクトバチルスによる膣内コロニー形成をサポートする。J. Infect. Dis. 210, 1019-1028.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Spear, G. T., Gilbert, D., Sikaroodi, M., Doyle, L., Green, L., Gillevet, P. M.他（2010年）。16Sパイロシークエンスによるアカゲザルの性器マイクロバイオータの同定は、ヒト細菌性膣炎との類似性を示す：HIV膣感染症の動物モデルとしての使用に関する示唆（Improving for use as an animal model for HIV vaginal infection）。AIDS Res. レトロウィルス 26, 193-200.

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

このような状況下において、「萌え」「癒え」「癒し」「癒し」「癒し」の3つのキーワードは、それぞれどのような意味を持つのだろうか。454-sequencingによるブタオザル下生殖路微生物叢の縦断的評価により、健康なヒトの生殖器微生物叢との非類似性が明らかになった。AIDS Res.Hum. レトロウィルス 28, 1244-1249.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Spear, G. T., McKenna, M., Landay, A. L., Makinde, H., Hamaker, B., French, A. L., et al.（2015）。膣内酵素によるグリコーゲンの切断に対するpHの影響。PLoS ONE 10:e132646. doi: 10.1371/journal.pone.0132646.

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Stumpf, R. M., Wilson, B. A., Rivera, A., Yildirim, S., Yeoman, C. J., Polk, J. D., et al.（2013年）。霊長類の膣マイクロバイオーム：比較の背景とヒトの健康および疾患への影響。Am. J. Phys. Anthropol. 152, 119-134.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Swartz, J. D., Lachman, M., Westveer, K., O'Neill, T., Geary, T., Kott, R. W., et al.（2014）。雌牛と雌牛の膣内細菌叢の特性評価により、低レベルの乳酸菌と中性に近いpHを持つユニークな微生物叢が明らかになった。Front. Vet. Sci. 1:19. doi: 10.3389/fvets.2014.00019

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

R コアチーム (2015). R: A Language and Environment for Statistical Computing. ウィーン: R Foundation for Statistical Computing.

Tevi-Bénissan, C., Bélec, L., Lévy, M., Schneider-Fauveau, V., Mohamed, A. S., Hallouin, M. C., et al.(1997).。In vivo 精液による子宮膣部分泌物の pH 中和。Clin. Diagn. Lab. Immunol. 4, 367-374.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Thoma, M. E., Gray, R. H., Kiwanuka, N., Aluma, S., Wang, M. C., Sewankambo, N., et al.（2011a）。ウガンダのラカイで性行為をしたことのない初潮前後の青年を対象に、グラム染色で評価した膣内細菌叢組成の縦断的変化。J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 24, 42-47. doi: 10.1016/j.jpag.2010.07.002

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

このような状況下において、「膣内細菌感染症」は、「膣内細菌感染症」と「膣内細菌感染症」の間に大きな隔たりがあることが判明した。細菌性膣炎は、食事指標の変動と関連している。日本ニュートリション学会誌 141, 1698-1704.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Thrall, P. H., Antonovics, J., and Bever, J. D. (1997). 病気の性感染と宿主の交尾システム：シーズン内の繁殖成功。Am. Nat. 149, 485-506.

Google Scholar

スロール，P.H.，アントノビクス，J.，ドブソン，A.P.（2000）．多雌性交配システムにおける性感染症：有病率と生殖成功への影響。Proc. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. 267, 1555-1563.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

トヒル、B. C. 、ハイリグ、C. M. 、クライン、R. S. 、ロンパロ、A. 、クーヴィン、S. 、ピウォズ、E. G. 、その他 (2007). HIV感染者またはそのリスクを持つ米国女性における婦人科疾患と関連する栄養バイオマーカー。Am. J. Clin. Nutr.85、1327-1334。

PubMed Abstract｜Google Scholar

内橋正人、Bergin, I. L., Bassis, C. M., Hashway, S. A., Chai, D., and Bell, J. D. (2015). ヒヒ（Papio anubis）の膣マイクロバイオームに対する年齢、生殖サイクルの状態、および月経の影響。Am. J. Primatol. 77, 563-578. doi: 10.1002/ajp.22378

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text

このような場合、「膣内感染症」のリスクが高まる。不妊症患者における細菌性膣炎に関連するリスク：系統的レビューとメタアナリシス。Hum. Reprod. 28, 1809-1815.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

霊長類における性と社会的進化の研究このような状況下において、「霊長類における性と社会進化」（Comparative Primate Socioecology, ed P. C. Lee (Cambridge: Cambridge University Press), 204-241）は、「霊長類における性と社会進化」（Sex and social evolution in primates," in Comparative Primate Socioecology）である。

ベナブルズ，W.N.，リプリー，B.D. (2002). を使用した現代応用統計学、第4版。New York, NY: Springer.

Wagner, G., and Ottesen, B. (1982). 月経時の膣生理学。Ann. Intern. Med. 96, 921-923.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Weissmann-Brenner, A., Simchen, M. J., Zilberberg, E., Kalter, A., Weisz, B., Achiron, R., et al.（2012）。妊娠年齢が大きい妊娠の母体および新生児の転帰。アクタObstet。Gynecol。Scand。91、844-849。

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Williams, E. S., Thorne, E. T., Kwiatkowski, D. R., Lutz, K., and Anderson, S. L. (1992). クロアシフェレット（Mustela-Nigripes）、シベリアン・ポレキャット（M-Eversmanni）およびドメスティック・フェレット（Mustela-Putorius-Furo）の発情周期の比較膣細胞学的研究. J. Vet. Diagn. Invest. 4, 38-44.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Willson, J. R., and Goforth, M. L. (1942). 膣上皮のグリコーゲン含量に対する炭水化物摂取過多の影響。J. Clin. Endocrinol. 2, 223-225.

Google Scholar

Yildirim, S., Yeoman, C. J., Janga, S. C., Thomas, S. M., Ho, M., Leigh, S. R., et al. (2014). 霊長類の膣内マイクロバイオームは、普遍的な乳酸菌の優位性なしに種特異性を示す。Int. Soc. Microbial. Ecol. 8, 2431-2444. doi: 10.1038/ismej.2014.90

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

Zheng, J., Gänzle, M. G., Lin, X. B., Ruan, L., and Sun, M. (2015). ヒトマイクロバイオーム由来のバクテリオシンの多様性と動態。Environ. Microbiol. 17, 2133-2143. doi: 10.1111/1462-2920.12662.

PubMed Abstract｜CrossRef Full Text｜Google Scholar

Zhou, X., Bent, S. J., Schneider, M. G., Davis, C. C., Islam, M. R., and Forney, L. J. (2004). 培養に依存しない方法を用いた成人健康女性における膣内微生物群集の特徴づけ。膣内の微生物群集を培養に依存しない方法で解析した。

PubMed Abstract｜CrossRefフルテキスト｜Google Scholar

キーワード：膣マイクロバイオーム、乳酸菌、pH、エストロゲン、哺乳類、進化

引用元 Miller EA, Beasley DE, Dunn RR and Archie EA (2016) Lactobacilli Dominance and Vaginal pH.乳酸菌の優勢と膣のpH: なぜヒト膣マイクロバイオームはユニークなのか？Front. Microbiol. 7:1936. doi: 10.3389/fmicb.2016.01936

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？