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敵を知るか、味方を見つけるか-粘膜表面におけるIgAの誘導

哉百名


敵を知るか、味方を見つけるか-粘膜表面におけるIgAの誘導
マッツ・ベマルク、ダヴィデ・アンジェレッティ

論文情報

関連データ
データ提供について
概要
体内で生産される抗体のほとんどはIgA型である。IgA抗体を産生する細胞集団は、消化管固有層内の形質細胞であるが、気道、乳腺組織、尿路、骨髄内にも多くのIgA産生細胞が存在する。IgA抗体の多くは、粘膜分泌物の一部として上皮細胞によって内腔に輸送されるが、血清やその他の体液中にも存在する。腸内の常在細菌叢の大部分はIgA抗体で覆われており、これが宿主と細菌の健全なバランスを維持する役割を担っていることが実証されている。しかし、IgA抗体は、消化管や上気道において、病原体を中和する重要な役割も担っている。IgAの2つの役割、すなわち防御とバランス維持の区別は、機能だけでなく、その産生をどのように制御するかという点にも影響を及ぼす。ここでは、特に腸管と気道に焦点を当て、これらの問題について議論する。

キーワード：常在細菌叢、IgA、感染症、粘膜
1. はじめに
IgAは、他のどの抗体クラスよりも多く産生されている。粘膜表面はIgA産生形質細胞で満たされており、ヒトでは毎日数グラムの抗体を産生する1。粘膜で産生されたIgAは、上皮細胞層を通って内腔に運ばれる2。産生の大部分は消化管に分泌されるが、かなりの量が鼻汁、肺液、唾液、涙、母乳にも含まれている3。粘膜表面における抗体の分泌は、病原体が組織に侵入するのを妨げる、進化的に保存されたメカニズムである4,5。病原体は組織に到達する前にIgAと出会う可能性があるため、IgAは最初の感染を妨げることにより、無菌免疫を生じさせる可能性がある6。 -10 気道ウイルスもまた、抗原特異的IgA反応を引き起こす可能性があり、その例として現在流行しているSARS-CoV-2が挙げられる。疾患患者では、抗原特異的IgA抗体は、しばしばIgMやIgGよりも先に血清中に検出される11、12 同時に、IgAはしばしば、炎症を妨げる非炎症抗体クラスと言われ、かなりの割合で、通常の抗原活性化がない場合でも天然のIgMと同様の方法で生産されていると言われている13。なぜこれほど多くのIgAが産生されるのか、どこでどのようにIgA反応が始まるのか、そのきっかけは何なのか、長年にわたり研究の焦点となってきたが、未だ不明な点が多く、普遍的に受け入れられる見解がないのが現状である。

粘膜部位には、体内の他の形質細胞よりも多くのIgA産生形質細胞が存在する1。粘膜表面では、IgAが合成される際に接合（J）鎖が付加され、二量体を中心とする多量体が作られる14,15。二量体は、形質細胞から分泌された後、粘膜上皮細胞の基底側面で発現しているポリIgレセプター（pIgR）と結合した後、細胞の先端側に運ばれ、タンパク質分解によって内腔に放出される16。このとき、分泌成分と呼ばれるpIgR受容体の一部が分子に結合し、タンパク質分解から複合体を保護する17。粘膜以外の部位にも相当数のIgA産生形質細胞が存在し、IgA抗体が循環している18、19。健康成人は定常状態の血清レベルが4〜5倍高いが、クラスの半減期が3〜4倍異なるので生産量は実際にはかなり似ている20。さらに、IgA抗体は脳脊髄液など他の体液中にも存在する21。粘膜表面で産生されるIgAとは異なり、血清IgAは主に単量体で、J鎖や分泌成分とは結合していない22。さらに複雑なことに、マウスではなくヒトは、2つの異なる重鎖定常領域から転写されるIgA1とIgA2という2つのIgAアイソタイプを持ち、最初のものが血清やほとんどの組織で優勢で、2番目のものはIgA1とともに下部消化管でより頻繁に分泌される23。この2クラスは互いに似ているが、ヒンジ領域やグリコシレーションパターンが異なるため安定性やエフェクター機能が異なることがある24, 25。26,27 pIgRの発現は、肺の粘液性、漿液性、繊毛性上皮細胞では顕著であるが、肺胞細胞ではほとんど見られないことから、このメカニズムは上気道においてより重要であると思われる28 実際、肺ではIgAの分泌よりもIgGの蒸散の方が重要な役割を果たしているのかもしれない29。

粘膜におけるIgAの役割に加え、健康および疾病においてIgAが役割を果たす可能性のある他の部位も示唆されている。30,31 これらの細胞は、腸管抗原に反応する抗体を産生し、常在菌や病原体を認識した結果として腸管内に形成されるようである30,32,33。34-36 これらの細胞は、自己免疫疾患において、IL10を産生することで明らかな炎症を抑制する役割と、脳組織への感染から宿主を保護する役割を担っていることが示唆されている。腸管で産生されるIgAと他の組織との間にはクローン的なつながりがあり、粘膜以外の部位で産生されるIgAは、腸内に存在する微生物に反応することが分かっている。最後に、腫瘍組織にはしばしば形質細胞が存在し、この場合、IgAの発現は予後の悪化、あるいは少なくとも卵巣癌の場合には予後の改善と関連している37,38。

39 これは特に腸に当てはまり、ヒトでは約1000種に属する1013〜1014個の細菌が生息していると推定されています。40 さらに、腸は真菌やウイルスを定常的に支えており、これらも粘膜環境に影響を与えています41、42 同様に、上部および下部気道は特定の微生物相を維持しています43 多くの疾患が微生物相の組成の変化を伴い、場合により、こうした変化が疾患発症に寄与していると考えられます44、45 同時に、常に細菌が存在するということは、免疫系にとって、有益な微生物叢に由来する非自己分子構造（許容されるべきもの）と病原体に由来する構造（感染に対する免疫反応を引き起こすべきもの）をいかに区別するかという難しい課題を提起している。

最近の研究により、腸内細菌叢の大部分がIgA抗体で覆われていることが、マウスとヒトの双方で明らかになった48-51。52 つまり、炎症を引き起こす能力を持つ細菌が腸内に定着すると、それらが免疫系によって検出され、特異的なIgA応答が引き起こされるのである。その結果、細菌はIgAで覆われ、侵入や炎症反応を回避し、宿主は、有益ではあるが炎症を引き起こす常在菌を保持することができるのである。もう一つのモデルによれば、IgAが細菌に対する強い炎症性抗原特異的免疫反応を妨げ、それによって制御性T細胞（Treg）の形成に関連する調節環境が確実に形成されることになる53。しかしながら、この2つのモデルは、IgA生成のための異なる経路を示唆するものである。前者では、炎症性細菌が特異的な防御免疫反応を引き起こし、その結果、健全なバランスが保たれる。後者では、炎症性反応が引き起されないように非炎症状態を維持するために、継続的に、おそらくは非特異的に、IgAを生成することが必要であると考えられている。このことは、IgAの誘導経路が2つあること、例えば、Tに依存しない誘導と依存する誘導があることを示している。しかしながら、提案された経路は、IgA産生に関連する機能が、それがどのように誘導されるかと密接に関連していることを示している。すなわち、ほとんどのIgAは、抗原特異的IgG反応と同様の高度特異的免疫応答に由来するか、あるいは、天然のIgMと同様、特定の誘因がなくても絶えず生産されているかどうかということだ。

2. 粘膜IgA反応の誘導部位とエフェクター部位
IgGが全身性の特異的体液性反応に特徴的であるのに対し、IgAは粘膜性抗体の典型的なクラスである。これらの抗体産生は、誘導部位とエフェクター部位が異なる、全身および粘膜の別々の免疫系からの結果であると一般に考えられている54,55。全身反応の誘導部位は、脾臓とリンパ系に存在し、抗原と抗原を持った樹状細胞が血液や求心性リンパを介して到達し、B細胞やT細胞が抗原に反応する56。タンパク質性抗原は、B細胞とCD4+ T細胞の両方を誘発し、これらの間の相互作用の後、急速に増殖する抗原特異的B細胞の拡大の結果として、胚中心（GC）がリンパ濾胞内に形成される57,58。その後、抗原特異的血清抗体の生産は、活性化B細胞が短命の局所プラズマ細胞に分化するか、より長命となるために骨髄に移行することによって達成される59-61。

粘膜関連リンパ組織（MALT）として知られる粘膜免疫系の誘導部位は、粘膜と粘膜下層に埋め込まれた求心性リンパ管を持たない非被包性リンパ濾胞である（図1）。 54 これらはさらに、どの部位に存在するかによって分けられ、腸関連リンパ組織（GALT）、鼻関連リンパ組織（NALT）、あるいは誘導気管支関連リンパ組織（iBALT）などの誘導系が生じる62。GALTは、いくつかのリンパ濾胞（パイエルズパッチ（PP）とコロニックパッチ（CP））と単一の濾胞（孤立性リンパ濾胞（ILF））を含む大きな構造で構成されており、NALTはいくつかの異なる扁桃（ヒト）または鼻咽頭壁（マウス）に沿った構造で構成されています。 63,64 これらの構造は、胎児期に形成された特定のアレイジに依存して発達するが、成熟した組織に完全に発達するために微生物相に依存するかどうかについては、組織や種によって異なる63,64。 -一方、iBALTは炎症の結果としてのみ発達し、おそらく三次リンパ系器官とみなされるべきである。66-68 炎症状態では、三次リンパ系組織も腸粘膜に発達し、これらはILFと区別しにくい69。 -72,73 古典的なMALTに加えて、粘膜とMALTからの流出リンパはリンパ節に流れ、例えば腸間膜リンパ節（MLN）には腸からのリンパが、縦隔リンパ節（medLN）には肺からのリンパが流れている74,75。例えばMLNは、腸の異なるセグメントからの抗原を処理するいくつかの別々のリンパ濾胞から構成されており、異なる濾胞への抗原の到達は、それが寛容性または炎症性反応の誘発に影響する76。リンパ節は粘膜内に位置せず、求心性リンパを受けているので、厳密にMALTに含まれないが、粘膜反応の誘発に影響を与えることは変わらない。


図1
図1
腸管および気道の抗体粘膜応答の誘導部位とエフェクター部位。気道や腸管における免疫応答の粘膜系には、適応免疫応答の活性化に関与する部位（誘導部位）と、エフェクターとなる部位がいくつか存在する...
全身性のリンパ組織とは異なり、一部のMALTは、免疫のない状態でもB細胞濾胞にGCを維持する。例えば、マウスの PP やヒトの扁桃腺がそうである。63,77 GC は、定常状態では MLN にも普通に存在する。78 鳥、ウサギ、羊など一部の動物種では、GALT はランダム変異や上流偽遺伝子の一部が V 領域に導入されることで、B 細胞受容体の一次多様性の生成に役割を果たしているが、ヒトやマウスでは主に特異的免疫反応の形成に関与している79。しかし、マウスやヒトでも、腸が初期のB細胞発生に関与していることが示唆されており、VDJの組み換えと、特定のB細胞系譜への移行B細胞の選択の両方が報告されている80。 -83 意外なことに、最近のいくつかの単一細胞RNASeq研究では、CNSの髄膜組織における初期B細胞発生を示唆する遺伝子発現パターンも見つかっており、2つの研究では脳関連リンパ球ニッチさえ報告されている86,87。この観察から、骨髄だけでなく長寿命プラズマ細胞を維持できる他の組織も、一次Bリンパ球形成を支えることができる可能性が浮上している。

GALTにおけるGCの形成は、抗原特異的な微生物叢との相互作用の影響を受けるが、その形成を促進する唯一の力ではないようである。無菌（GF）マウスは、微生物叢を持つ個体よりも小さいものの、PPにGCを形成する。69,78,88,89,90 同じことは、たった一つのリアレンジトランスジェニックB細胞受容体を発現するマウス、あるいはB細胞受容体を全く持たないマウスにも言える。これは、抗原特異的シグナルもB細胞受容体が仲介する抗原取込とMHC II提示も常に必要ではないことを示唆している91,92。これらのB細胞受容体非依存性モデルでも、PPのGC形成にはT細胞のシグナルが必要であり、これは正常マウスでも同様である。91-94 従って、T細胞やそれに由来する特定のシグナルはPP GC形成に必要だが、MHC IIやT細胞受容体を介した典型的な同族BT相互作用は不要なようである。それにもかかわらず、MALTでは、末梢臓器のGC形成に必要なシグナルがない場合でも、GCを形成する強い傾向がある。

95-97 この上皮は、他の上皮細胞とは異なり、無傷の抗原を粘膜内腔から下層の組織へ輸送することができるマイクロフォールド (M) 細胞を含んでいる。従って、リンパ節のように排出リンパを通して抗原が侵入するのではなく、MALTは内腔から直接抗原を採取することになる。この過程は、細菌のフィンブリアー、熱ショックタンパク質、IgA複合体などの分子構造によってある程度制御されているが、他の外来抗原も非特異的な過程を経て侵入することができる2、98、99。侵入後、抗原は組織内で受動拡散しているのではない。例えばGALTでは、抗原は上皮下ドーム（SED）と呼ばれる特異的に組織化された領域に入り、DC、T、B細胞は、M細胞と直接相互作用し、最適な反応を確保することができる。このように、MALTの環境はリンパ節や脾臓の環境とは異なる。これらは定常状態では基本的に無菌でMAMPがほとんど存在しないと考えられているが、MALTにはMAMPが遍在している可能性が非常に高い。実際、常在菌のAlcaligenesが侵入後PPをコロニー化し、Brucella AbortusやSalmonellaなどの病原体がこの機構を使って組織に侵入することが示されているように、生きた細菌でさえ、M細胞を通してGALTに侵入することがある102, 104。

主な粘膜エフェクター部位としては、消化管の固有層、上気道の涙腺、鼻腔、唾液腺、乳汁分泌腺などがある105。また、下気道や尿路には、分泌型IgAを産生する細胞が存在している106。IgAを産生する粘膜形質細胞の多くは、複製拡大およびクラススイッチの組み換えを経てMALTを出た形質芽細胞としてこれらの効果部位に到達すると考えられている107。形質芽細胞はリンパ系を経て胸管を経由して血流に入り、最終的にその効果部位に帰巣することになる。特に、インテグリンα4β1とCCR10の発現は粘膜表面へのホーミングと関連しており、α4β7とCCR10は特に消化管反応と関連している108-110。

3. IgAクラススイッチの組換え
IgMとIgDを除くすべての抗体クラスについて、クラススイッチ組み換え（CSR）がIgA発現の必須条件である。63 この重鎖定常領域のIgMからIgAへの交換は、V領域が変更されないまま、ゲノム欠失事象によって起こる111 したがって、抗体の機能特性が変化しても抗原特異性が維持される。このプロセスは、活性化誘導型シトシンデアミナーゼ（AID）の発現が制御されている。AIDは、DNA内でシトシンをウラシルに脱アミノ化することにより、抗体重鎖定数遺伝子領域の上流のスイッチ領域を標的としている酵素である112。その後、内因性DNA損傷によってDNAに導入されたウラシル残基を除去する修復機構が、AIDによって誘導されたウラシルを除去する。この過程で、AIDによって特異的に標的とされたスイッチ領域には二本鎖切断が生じる113-115。IgM上流のスイッチ領域の切断が、IgA上流のスイッチ領域で生じたものと結合してその間の部分が削除されると、IgA発現抗体遺伝子は作られる。この欠失過程は非相同末端結合装置に依存しており、おそらくコヘシンによって二本鎖切断のあるスイッチ領域が位置決めされた結果であると考えられる116。

AID酵素もまた、GC増殖中にV領域を変異の標的とする役割を担っているが、この場合、用いられる修復経路はCSR中とは若干異なり、二本鎖DNA切断ではなく点変異をもたらす。重要なことは、CSR と突然変異の誘発の両方において、DNA の複製が必要であるということである。112,117 したがって、増殖していない B 細胞がクラススイッチ組換えを起こしたり、V 領域に突然変異を誘発することはありえない。

AID の誘導および活性化に最も重要なシグナルは、表面受容体 CD40 を通じて伝達されますが、TLR または BAFF 受容体ファミリーメンバーによる MAMP 認識など、他のシグナルで代用できる場合もあります120, 121。これらのシグナルはすべて NF-κB 経路を活性化し、活性化プロセスにおいて重要だと考えられます122 。局所的なサイトカインは、抗体定数遺伝子の上流にあるスイッチ領域を開き、AIDのターゲットとし、定数領域を位置づける無菌生殖細胞の転写物を活性化することにより、CSRを異なるアイソタイプに指令するキューとして作用する116,117。TGF-βは、無菌性IgA転写物の誘導と、細胞がIgAへのCSRを受けることの両方に密接に関係している123が、膜貫通型活性化因子およびカルシウム調節因子とシクロフィリンリガンド相互作用因子（TACI）を活性化する二つの関連サイトカインa proliferation-inducing ligand (APRIL) または B-cell activating factor (BAFF) からのシグナルもこの過程を促進できるかもしれない124,125。インターロイキン21（IL21）やオールトランスレチノイン酸（RA）など、局所環境における他のシグナルも、さらなる役割を担っている126-128。

PPは粘膜のIgA産生形質細胞に囲まれているため、GALTのCSRは効率的にIgAに偏っていると考えられてきた。同時に、IgAのCSRは他の臓器では稀であるように思われる。最近の観察から、IgAがMALTで産生される唯一の、あるいは主要な抗体クラスであるという結論に疑問が投げかけられている。例えば、扁桃腺では、多くのIgGスイッチング細胞が存在するが、上気道の粘膜は、腸と同様に、IgA産生形質細胞で占められている77。また、ヒトGALTでは、全B細胞の10％がIgGを発現しており、抗体重鎖遺伝子の転写産物を評価したところ、選別されたGCとメモリーB細胞の両方にIgG転写産物が存在することが明らかになりました77。同様にマウスでは、シングルセルRNASeqを用いてPPに比較的多数のIgGスイッチ細胞が検出されています（Komban et al, manuscript in preparation）。最近の研究では、MALTでIgA CSRが起こるために必要なシグナルが明らかにされ始めている。例えば、正常な微生物叢を持つマウスのPPでは、IgAが優勢で、IgG2bも一定レベル生産されているのに対し、無菌動物または細菌叢が限定された動物では、IgG1がPPにおける優勢な抗体クラスであり、IgAスイッチ細胞はほとんど検出されませんでした78。また、微生物叢を移植した実験では、Treg細胞を再構成したT細胞欠損マウスの微生物叢を投与した無菌マウスではIgAが効率よく誘導されたのに対し、ナイーブCD4細胞を移植したT細胞欠損マウスの微生物叢を再構成した無菌マウスではIgG1が促進された51。この場合、CD25-T細胞を移植したマウスでは、経口免疫後にGALTで強いIgG反応が引き起こされたが、CD25+T制御細胞を共移植した場合は、レシピエントマウスを免疫してIgAを生産することができた129。このモデルでは、活性TGF-βを生産するT制御細胞の能力がIgA生産誘発に必要な因子であることが示された。しかし、レチノイン酸とIL21は、in vitroで細胞をTGF-βでIgAスイッチングに誘導すると、IgGスイッチングを阻害することが示されているので、他の因子も関与しているかもしれない130, 131。多くの場合、他のクラスへのスイッチングはデフォルト経路であると考えられるので、MALTにおけるIgAスイッチングの効率的誘導に対するスイッチ因子と細胞タイプの役割に関するさらなる調査が明らかに必要である。

4. T依存性IgA反応と独立性IgA反応
もともとこの区分は、ある種の精製抗原、すなわちタンパク質が最適な反応を与えるために胸腺を必要とする一方、他の抗原、すなわちリポ多糖（LPS）や反復性の高い抗原はそうではないという観察に基づいていた133,134。最終的には、B細胞がCD40-CD40Lシグナルを介してCD4 T細胞と相互作用するかどうかが、反応の種類を決定するという現在の見解に至り、T細胞依存性反応または独立性反応という言葉が生まれた135。複数の研究により、B1およびB2辺縁帯系に属するB細胞はT独立反応により頻繁に関与し、濾胞B2系に属するB細胞はT依存反応により頻繁に関与すると報告されてきた136。古典的な見解では、2種類の抗原によって引き起こされる反応には大きな違いがあるとされている。T 依存性タンパク質性抗原の場合、B 細胞は GC で増殖し、V 領域の体細胞超変異と生存細胞の親和性成熟につながる選択を受け、IgM 以外のクラスへのクラススイッチ組み換えを受け、長寿命のプラズマおよびメモリー B 細胞を生成するが、T 独立抗原の場合、B 細胞の増殖はあるが GC は形成されず、低親和性の IgM が生成し、ほとんどのプラズマ細胞が短期間で消失するとされている。 132 したがって、クラススイッチング、V領域の変異、メモリー細胞の発生、抗体反応の長寿命化は、すべてT細胞依存性の反応であり、これらの兆候がない場合は、T非依存性の過程であると考えられる。というのも、基本的にすべての病原体はT細胞依存性抗原と独立した抗原を混合して含み、しばしば互いに共有結合していることさえあり、あるT独立エピトープはT依存性反応を引き起こすかもしれないという混合反応を生じさせるからである。しかしながら、この2つのタイプの区別が臨床的にも重要である分野の一つが、サブユニットワクチンの開発である。サブユニットワクチンでは、多糖類がタンパク質と結合しており、より長期のT依存性応答を与えることがある137,138。

IgAはクラススイッチ型抗体であるため、IgAを発現する細胞は、その発生過程のある時点でAIDを発現しながら増殖してきたと考えなければならない。したがって、最も単純な仮定は、スイッチされた抗体を発現し、高度に変異した腸のIgA産生形質細胞のすべてが、GALTのGCを通過してきたというものである。しかし、いくつかのマウスモデルやヒトでの観察から、実際には、IgAの産生はT独立系で開始されうるという見解が支持されている（表1）。しかし、このような観察結果には、基本的にすべて注意書きがあり、ほとんどの場合、T依存性の反応が支配的であることが示唆されている。

表1
表1
成人無脊椎動物においてT細胞非依存性IgA反応が主要な役割を果たすという主張に対する賛否両論
これらの研究を総合すると、ある種の免疫経路を欠く個体では、腸管でのIgA産生はT細胞に依存しないが、免疫不全個体ではT細胞依存性の誘導が完全に優勢であると結論づけることができる。とはいえ、後述するように、MALTにおいて通常T依存性と独立性と定義される反応の中間に位置する反応が存在することは想像に難くない。ヒトやマウスのIgA分泌腸形質細胞の抗体V領域に高レベルの変異が見られるという事実は、その細胞が増殖したに違いないことを示している139-141。したがって、組織化されたリンパ組織の外で広範なB細胞の増殖が起こることを示唆するデータがないことから、継続的に生産される膨大な量のIgA形質細胞が、他の場所で発生する可能性はないと思われる142。また、ILFがPPとは別の組織として定義される前に、固有層がIgA生成の重要な部位であることを支持する多くの初期の研究が行われ、最近の研究では、ILFなどの組織化リンパ組織外で進行中のCSRを示唆する分子マーカーを特定できていない。140, 142, 143, 144 それでも、GALT外でT独立IgA CSRが決して発生しないと断定できない。ただしその場合は、腸分泌IgAにわずかに貢献するだけと断定せざるをえないが。

5. 5. NP-CTをモデル抗原としたパイエル板における抗原特異的IgAの誘導
我々は、経口免疫後の PP における T 細胞依存性抗原特異的 B 細胞応答を追跡できるハプテン-キャリアシステムを開発した145 。よく知られたハプテン 4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル (NP) をキャリアとして働くコレラ毒素 (CT) と結合させ、NP-CT 結合体を作成することで追跡可能な抗原を作成し た。NP は、おそらく最もよく使われるハプテンであり、全身免疫後の抗原特異的抗体反応の研究、特に C57 BL/6 マウスでの研究に広く用いられている147 。NP-CT を抗原として用いた最初の研究では、経口免疫の繰り返しにより、全 IgA形質細胞の 15％が NP に対して、30％が CT に対して反応し、単一抗原に対する反応が非常に効率的であることを証明することができた。さらに、抗原特異的 B 細胞は、免疫後に PP 内に既に存在する GC に侵入すること、親和性成熟が高効率であること、PP とエフェクター部位間のみならず異なる誘導部位間で細胞の交換があることを見出した。75 これらの観察から、反応は組織間の細胞交換により調整されており、これにより、ある PP で生成した高親和性クローンが拡散して、高親和性クローンを持たない他の PP 内の GC を「占拠」できるよう反応を同期させることができると思われた。

当初、このことは、PPにおけるIgAに対するCSRが、主にGCで起こると考えられていた全身性臓器におけるIgGに対するCSRと異なることを示しているように思われたが、実際には、IgGに対するCSRも、B細胞がGCを形成して体細胞超変異を受ける前にしばしば起こることが後に証明された151。Reboldiらは、GC以前のIgA CSRが起こる領域が、M細胞を介した輸送によって抗原がPPに入るSED領域であることも示し、B細胞がPPに入るとまずSEDに移動し、その後CSR後にGCに入ることが示唆されている。NP-CT を経口抗原として用い、GFP で標識した Vh1-8hi 発現 NP 反応性 B 細胞を移植したところ、抗原特異的細胞は反応開始時（GC に入る前）のみ SED に存在するのではな く、反応開始時からずっと SED に存在することが判明した。SED における B 細胞の増殖は、その後の GC への進入やGC 内での増殖ほど抗原親和性に依存しないが、T 細胞の存在は SED の増殖を支えていた。152 にもかかわらず、T 細胞が枯渇してもある程度の増殖が維持されたことから、T 細胞が存在しない場合でも CSR は進行している可能性があることが示唆された。このことは、樹状細胞がこのプロセスに重要な役割を果たす可能性を示唆した Reboldi らの以前の報告と一致していた150 。このような増殖は、抗原に対する初期の反応において重要であると考えられる。なぜなら、この時点では抗原特異的T細胞はほとんど活性化しておらず、T細胞は反応の後半でより重要になるからである。しかし、PPのSED領域におけるGC前のB細胞の増殖は、T細胞がない場合でもIgAのCSRには十分かもしれないが、複製が制限されT細胞の特異的な合図がないため、V領域における変異の数が非常に限られた形質細胞になる可能性が高いだろう。まだ直接的に検証されてはいないが、CD40シグナルを欠くヒトやマウスでは、このようなTに依存しない経路がIgA産生につながる可能性があり、そのような個体のIgA細胞にV領域変異がないことを説明できるだろう140,154,155。

SAP-SLAM経路を欠くマウスでは、CD40シグナルは存在するが、B細胞とT細胞の従来の同族間相互作用は起こらない154。Ziv Shulmanの研究室で、Biramらは、これらのノックアウトマウスでは、PP GCは形成されるが、B細胞とT細胞の効率的な相互作用がないため、抗原特異的細胞は経口免疫後GCに侵入せず、PP内のB細胞の選択が妨害されることを発見した152,156。このように、CD40シグナルはGALTにおけるGC形成に厳密に必要であるが、SAP-SLAM経路を含む従来の同族B-T細胞相互作用は、GCへの侵入や高親和性クローンの選択を促進するため、効率の良い反応に必要である。それにもかかわらず、SAP-SLAM相互作用がない場合でも、いくつかのB細胞はPPでGCを形成することに成功する。

では、同じクローンに属する細胞がすでにGCに侵入して成熟し始めているにもかかわらず、なぜSED領域にB細胞が存在するのだろうか。私たちの観察から、いくつかのヒントが得られました。それは、ほとんどの腸管反応において、抗原が非常に限定的な因子であるということです。一つの抗原は、腸内に存在する他の抗原の海の中で非常に希釈され、さらにM細胞を介した輸送によって、PPの局所レベルは制限されます。では、CTのような抗原が、わずか10μgの経口投与で、親和性成熟を伴う強い反応を引き起こすのはなぜだろうか？上述のように、我々は、活性化した抗原特異的 B 細胞が、反応を通じて SED に存在し、しばしば M 細胞と非常に密接に接触していることを発見した101 。その代わりに、ライブイメージングを用いて SED 細胞を研究したところ、SED における細胞のターンオーバーが比較的高 く、細胞が実際に SED から GC に向かって移動していることが観察された101 。さらに、移動する B 細胞は、抗原を入手すると、これに結合して SED から GC に向かって移動し、抗原を分解せずに細胞表面上に配置すると思われ る。SED と GC の細胞から得られた抗体遺伝子の配列を注意深く解析したところ、このような移動が起こることが裏付けられました。152 したがって、SED の細胞の重要な機能の一つは、特定の抗原に結合して GC に確実に抗原を運ぶことだと思われます。75 実際、これまでの研究で、肺と脾臓の両方の B 細胞が、補体制御子を用いて GC へ非特異的に抗原を輸送し、B 細胞受容体が認める特定の抗原が肺と 脾臓間で重要であると指摘されています157, 158。したがって、SED 領域は、抗原が局所的な腸内環境に存在する場合に、B 細胞が GC の FDC ネットワークに抗原を確実に輸送し、新たに到着したナイーブ B 細胞や活性化 B 細胞が GC に入って高親和性結合を競うよう誘引する部位として機能するのかもしれない75。

これらの研究から、経口抗原に対するT依存性応答では、かなり複雑なイベントの連鎖が起こっているようである（図2）。血液からPPに入る際、ナイーブB細胞はまずSED領域に入り、おそらく同族T細胞の助けがない状態でSEDに入る。ここで、M細胞を通じてSEDに入った抗原と相互作用する能力が試される。抗原と結合した細胞のみが増殖を開始し、IgA CSRを受ける。同族T細胞の助けがない場合、あるいは親和性の低い細胞の場合、SED反応は時間の経過とともに衰え、V領域の変異数が少ないIgAスイッチ細胞ができ、その後、GALTから粘膜に移動できるプラズマブラストとなる。一方、十分な親和性を持ち、同じ抗原を認識するT細胞と効率的に相互作用する細胞は、GCに向かって移動し、そこで細胞は増殖を続け、親和性の成熟を受ける。T細胞との相互作用がない場合でも、一部の細胞はGCに移動し、そこでさらなる増殖が起こるかもしれない。さらに、活性化されたB細胞の一部は、SEDに戻り、そこでGCに戻ることができる抗原に再び出会うか、あるいはリンパを経由して他のPPに入り、SEDで他の局所抗原との相互作用能力をテストされるかのいずれかでGCを去ることになる。このプロセスにより、空間的に異なるGALT構造間の同調が可能になる。


図2
図2
パイエルパッチにおける抗原特異的B細胞応答。
6. TI抗原とGC応答
PPのT依存性応答において同族B-T細胞相互作用が起こると、SEDではB細胞の増殖が増加し、十分に高い親和性を持つB細胞はGCに入り、高度に変異したプラズマ細胞やメモリー細胞を生み出すことができる152。また、それらに特異的なIgA抗体が、そのV領域に変異を持つのはなぜか90,159,160？一つの可能性として、基本的に全ての微生物は、通常T非依存性抗原と依存性抗原の両方を含む無傷の免疫原性粒子として、免疫系に検出されることが挙げられる。したがって、これらの抗原が共有結合していない場合でも、細胞表面のB細胞受容体が粒子全体の抗原取り込みを引き起こし、微生物内の任意のタンパク質に由来するペプチドを提示することになるのである。63,161 GALTは、他のリンパ系臓器に比べてかなり特殊で、全身性の反応では、GCは同族T-B相互作用の後に形成されるが、GALTでは抗原に出会った時点で既にGCが形成されている。B細胞が既存のGCに入るために必要な合図は、GCの形成を開始するために必要な合図とは異なるということでしょうか？全身性臓器からのいくつかの観察結果は、この仮説を支持するように思われる。例えば、活性化されたB細胞は、同族B-T相互作用がない場合、初歩的なGCを形成し始めるが、T細胞の助けがない場合、GCは崩壊することが観察された162。おそらく、他の抗原に対して反応するT細胞がGCを維持するならば、新しく活性化したB細胞は、より長く生き残れるだろう。さらに、GC形成の引き金となった抗原とは別の抗原を認識するB細胞も、活性化後にGCに入り込むことが可能であることが実証されている。B細胞に同族援護を与えることのできる既存のT細胞は、このプロセスを促進することができるが、細胞がGCに入るために必須というわけではない。163,164 また、これは自己免疫反応におけるエピトープの拡散という現象によっても支持されている。165 このモデルでは、リボ核複合体に反応する重鎖と軽鎖の両方をノックインすることで、B細胞の一部が自己反応し、自然にGCが形成されることが示された。しかし、自己免疫反応は、おそらく他の抗原特異性を持つ B 細胞がこれらの GC に侵入することによって、無関係なエピトープに徐々に広がっていったと思われる。最後に、非抗原特異的な非活性化B細胞は、おそらくGC内の抗原を認識する能力を評価するために、GC環境にアクセスできるようで、最近の実験では、そのようなバイスタンダー細胞は、時にGC内で多様化を起こすことさえあるようだ163、166。したがって、証明されてはいないが、T独立抗原が、PP内のB細胞のGC侵入と少なくともその中での増殖を引き起こす可能性があり、そのV領域に突然変異が導入される仕組みも、このように説明できると思われる。

体細胞超変異と高親和性クローンの選択過程は、GCでは時空間的に異なっており、それぞれダークゾーンとライトゾーンで起こっている58,167。この考えを支持するある研究では、多糖類で構成される微生物群の表面に結合する抗体は、そのV領域からすべての変異を除去しても、結合に目立った減少を示さなかった。168 したがって、この研究では、ナイーブB細胞に存在すると思われる、T独立抗原に対する生殖細胞系の抗体は、変異したGC後のB細胞で産生されるものと同様の親和性を有していることになる。しかし、最近の他の研究により、IgA抗体遺伝子の突然変異は、古典的にT非依存性と定義される抗原に対しても結合を促進することが見いだされた。これらの研究では、クローン化した抗体の特異的グリコールエピトープへの結合がヒトとマウスで研究され、特異的エピトープへの高親和性結合には突然変異の存在が必要であるという結論に達した90,160。さらに、GALT B細胞やLP形質細胞からの抗体をクローニングした場合、糖鎖の多い微生物叢の表面への変異依存的な結合が報告されている78, 169, 170。したがって、腸のT独立抗原に対する親和性成熟の役割についてはまだ議論があるが、最近の研究では、これらの抗原が常在微生物叢に存在すると親和性を誘導することが提案されている。

7. 7. IgA反応に関与するT細胞
上述のように、腸管反応におけるT細胞依存性抗原と独立した抗原の役割は、T細胞欠損マウスと正常マウスの反応を比較するだけでは、冗長性により結果がゆがんでしまうため、簡単には答えられない。さらに、T細胞のシグナルがGCの形成に果たす役割、あるいは個々のB細胞の活性化や既に存在するGCへの侵入に果たす役割を十分に理解するためには、GCが既に存在し、活性化したB細胞がT細胞の助けを借りられないマウスでの実験が必要である。しかし、明らかなことは、成人個体では、ほとんどのIgA産生抗体形質細胞がV領域に変異を持ち、そのために、GCの中で広範囲に増殖しているはずだということです。

では、GCを形成するためには、どのようなT細胞がPPなどのMALTに存在する必要があるのでしょうか。全身性の臓器では、Bcl6 の発現を特徴とする T follicular helper (Tfh) 系統に入る T 細胞の誘導が GC の形成に重要である171 が、MALT でもそうなのだろう か。また、仮に Tfh 細胞が必要だとしても、ナイーブ T 細胞から発生するのか、あるいは他の T ヘルパー系群が MALT において Tfh 細胞に発生する可能性はあるのだろうか。Tfh細胞が他の表現型に分化したときに発生するのか、あるいはTh1、Th2、Th17細胞がTfh細胞になるのか。173,174 そしてT濾胞制御（Tfr）細胞についてはどうだろうか。

PPにおける抗原特異的IgA応答には、実質的な異種分化が関与している可能性が示唆されている研究がある。当初は、Treg 細胞が関与しているとされた。細菌フィンブリアを認識する抗原特異的マウスモデルでは、Treg細胞の枯渇によりIgA産生が減少し、その後、CD25+またはFox3発現細胞の移入により回復することができた176。さらに、脾臓およびリンパ節から精製したFoxP3発現Treg細胞を、T細胞を欠くCD3ε欠損マウスに移植すると、IgA産生が比較的速やかに誘導され、PP内のT細胞とのGC形成も認められた177。注目すべきは、後の実験で、FoxP3発現細胞はTfh細胞に分化するだけでなく、移植系ではTfr細胞としてIgA応答を直接制御していることが明らかになったことで、TfhとTfrが同じクローンに属している可能性があり、二つの機能の区別がやや困難になっている51。

他の実験では、代わりに Th17 細胞の関与が示唆された。しかし、その後のデータから、これは B 細胞の誘導ではなく、IL17 が pIgR を介した IgA の輸送をサポートするためであり、さらに Th17 細胞からの IL21 産生が関与している可能性が示唆された 127,179 。最後に、トレーサーモデルを用いて、IL17 を発現していた細胞は、T 細胞を欠くマウスに移植した後、IgA CSR をサポートする Bcl6 を発現する Tfh 表現型に交差分化することが示されている180。

では、Treg と Th17 細胞の両方が PP で Tfh 細胞に成長するという、一見矛盾するこれらの結果を、正常な状況における IgA 反応のモデルにどのように統合することができるのだろうか。これらの経路の間には競合があるのだろうか？あるいは、これらの経路はいずれも、非修飾個体で何が起こるかを示す指標というよりも、人工的なシステムで何が起こりうるかを示すマイナーな経路なのでしょうか？また、もしTh17細胞の異種分化が必要だとしたら、新規抗原に遭遇した場合はどうなるのでしょうか？一次反応の際に細胞は短いTh17段階を経るのでしょうか。それとも、以前に遭遇した抗原にしか反応できなくなるのでしょうか。結局のところ、T細胞は抗原に出会って初めてTh17細胞になるのです。

私たちは最近、特定の抗原に対する反応における異なるT細胞サブセットの役割を研究することによって、これらの疑問のいくつかに取り組み始めています。129 この研究は、ニワトリのオバルブミンに反応するT細胞受容体を持つトランスジェニックマウスにおいて、オバルブミンを経口免疫した後に特異的IgAおよびIgG反応を誘導するのにアジュバントを必要としない、という幸運な観察に基づいている。このことは、トランスジェニックマウスのT細胞をT細胞欠損動物に移植した場合にも当てはまり、IgG応答にはCD25-非制御性T細胞が十分であったが、IgA応答には非制御性およびCD25+ Treg細胞の両方が必要であった。このトランスファーモデルにおいて、非規制細胞がアジュバント非存在下で免疫をサポートするためには、微生物叢を持つマウスから分離する必要があり、微生物叢の存在により、トランスジェニックT細胞受容体に加え、組み換えられた内在性T細胞受容体を発現するT細胞がPPに発生することを見出した。このように、内因性受容体が微生物叢からの抗原を検出し、同時に導入遺伝子がオバルブミンに対する応答をサポートする細胞を可能にしていると思われた。これらの移植された非調節性細胞の大部分はPD-1、CXCR5、Bcl6というマーカーを発現しており、正真正銘のTfh細胞であることが示唆され、移植後もこの表現型は維持されていた。同時に、移植されたCD25+ T制御細胞は二重T細胞受容体を発現する必要はなく、IgA誘導をサポートするためには脾臓の非遺伝子型胸腺由来T制御細胞の移植で十分であった。その役割は、IgA CSRをサポートするためにTGFβとおそらく他の因子を提供することであるように思われた。全体として、このモデルは、オバルブミン特異的Tfh細胞が、内因性T細胞受容体の発現による微生物叢の抗原検出を通じて常に活性化されているため、PPにおいて非限定的レベルにある場合、経口免疫にアジュバントは必要ないことを示唆した。さらに、このモデルでは、胸腺由来のT制御細胞がIgA CSRに重要なシグナルを提供する必要があったが、これには抗原との相互作用は必要なかった。

このモデルはT細胞の役割に光を当てたが、これまでの研究と同様に、非自然的な状況に基づいているため、結果を歪めてしまう可能性があるという制約があった。我々は最近、より自然なポリクローナル状況で新規抗原に反応する、より生理的なシステムで、GALTにおけるT細胞の役割に取り組んでいる（Gribonika et al, under revision）。この研究では、WTマウスにCTを経口免疫し、CTからの免疫優位ペプチドをロードしたMHC IIテトラマーを用いて抗原特異的細胞を同定し、その後、マルチカラーフローサイトメトリーとT細胞受容体遺伝子のクローニングと結合したシングルセルRNASeqシーケンスを使って調査した181,182。このアプローチでは、抗原特異的TregまたはTh17細胞がCT特異的T細胞反応に関与する、あるいはTfh細胞へ交差分化するという考えを支持するものは見つからなかった。むしろ、Tfh表現型を持つ細胞が抗原特異的応答を支配し、Th17やTreg様細胞とはクローン関係を持たず、系統トレーサーにより、Tfh細胞は以前にはIL17を発現していなかったことが示された。さらに、胸腺由来のTreg集団は、Tfr細胞と転写的特徴を共有するが、Tfh細胞とは最小限のクローン関係しかなく、転写的にもわずかな類似性しかないことを見いだした。Tfh様細胞はメモリーT細胞全体の50％以上を占め、他のT細胞系譜とのT細胞受容体の共有は非常に限られていた。このように、異なる移入モデルによって、Th17とTreg細胞はPPにおいてTfh系に交差分化する可能性が示されているが、我々は、定常状態のT細胞でも新規抗原に応答する細胞でも、正常成体マウスにおいてこれらの系譜間の転写またはクローン関係を示す証拠をほとんど見いだせなかった。むしろ、ナイーブCD4 T細胞のTfh系への直接分化が、反応を完全に支配していることが、解析から示唆された。

8. 8. PPのモデル抗原応答は病原体や常在微生物に対する応答を反映しているか？
モデル抗原を用いたこれらの観察で重要なことは、それらが病原体や他の腸管抗原に対する応答をどの程度反映しているかということである。CTやその他の関連毒素によって引き起こされる反応は、分泌型IgAと血清IgGの両方からなる強い防御反応、長期の抗体産生、長寿命のメモリーB細胞の発達をもたらすため、粘膜ワクチン学の金字塔となる146。しかし、いくつかの粘膜ワクチンは利用可能ですが、同様の応答を得るためにはさらなる開発が必要であり、これらは理想的にはCTに関連する副作用がない状態で起こるべきです。7 したがって、ヒトよりもCTに耐性のあるマウスでは、CTに似た応答は、抗体の産生レベルや誘導細胞の種類に関して、粘膜ワクチンの応答として妥当な目標であると言えるでしょう。同様に、ある種の粘膜感染症は感染後に長期的な防御をもたらすが、そうでないものもある8,10。長期的な防御を理解するには、CTが比較的良いモデルになると思われる。

微生物叢を覆うIgAについては、2つの考え方がある（図3）。一つは、IgAの産生は、IgAで覆われていない場合に炎症を引き起こす可能性のある細菌株に対する高度に特異的な反応であるという見解であり52、もう一つは、微生物叢に結合するIgAは、T細胞の助けがない場合にはむしろ非特異的に作られ、したがってあらゆる炎症を妨げる、天然のIgMの役割に少し似たものであるという見解である48, 53。後者については、腸内細菌叢の大部分はIgAで覆われており、これらの菌株の一部は炎症を引き起こす可能性があるが、大部分は炎症を引き起こさないという見解が有力である。また、クローン化された抗体の中には、細菌抗原に対する親和性が低いものもある。183 多糖類には大きな多様性があるが、多くの細菌株は同一または類似の構造を持ち、ある株に反応する抗体は他の株にも反応する78,160。さらに、ある構造に対する低親和性の結合は、別の構造に対する高親和性の結合を排除することはできない。184 したがって、IgA抗体が多くの異なる細菌株に結合できるのは、その産生が、炎症を引き起こすある特定の菌株によって誘導され、後に同じB細胞クローンからの抗体は、おそらく低親和性ながら他の多数の細菌と交差反応を起こすためである可能性がある。個々の腸管IgA抗体をマウスやヒトの単一ドナーからクローニングしたところ、その多くは実際に、多くのフィラを代表する腸内細菌叢の比較的大きな割合と結合することができた168,169。したがって、結合パターンは、特定の構造に対する反応が、他の細菌株の類似構造に対する交差反応性を生み出すという仮説と適合している。これに関連して、これらの研究のいくつかは、PPまたはプラスマブラストからクローニングしたIg遺伝子を、変異を除去して生殖細胞系に逆戻りさせると、結合が失われるか減少することを見出した。78, 90, 160, 169これは、変異導入後の親和性選択を示唆しており、このプロセスにおけるGCの役割を示唆するものである。ある研究では、突然変異と結合の間に相関は見られなかった。また、抗原を含まない飼料を与えたT細胞欠損マウスと無菌マウスの両方が、細菌抗原に遭遇したことがないにもかかわらず、細菌抗原に結合できる抗体を産生したと報告している168。最近になって、2つの研究により、無菌マウスのPP GCに特異的な抗体クローンが濃縮されていることが明らかになり、この問題をどのように解釈すべきかが明らかになった。78,90 このように、無菌マウスでもGCにおいてこれらのクローンの選択があり、腸内にこのようなクローンが存在することを説明できる。今回のデータを総合すると、PP GCではB細胞クローンが常に選択されていることが裏付けられる。これは主に微生物由来の抗原によって引き起こされ、親和性の成熟をもたらすが、他の細菌株上の類似構造に対する交差反応性は依然として維持されるであろう。腸管に存在するIgA抗体のすべてが変異しているという事実は、それらを産生する細胞がGCを通過したことを示唆しており、PPが最も可能性の高い器官である139,140,141,185。それ以外の場合、今のところ未同定の、IgA細胞が急速に増殖して変異を獲得する明確な領域が想定されなければならない。


図3
図3
IgA抗体のコメンサル結合と誘導経路の結果。IgAと常在細菌の結合については、相互に非排他的な2つのモデルが提唱されており、これらは抗体の誘導に影響を及ぼすものである。知る...」によると
全体として、常在微生物抗原との反応による結果は、このようにNP-CTモデル抗原を用いて観察されたものと同様であるように思われる。しかし、これは活性化と選択のプロセスが同じであることを意味する必要はありません。もしかすると、この毒素は B 細胞や T 細胞に直接影響を与え、他の抗原に対して活性化された細胞とは異なる方法で反応するようになるのでしょうか。最近、私たちの研究室では、正常なPPに存在する活性化リンパ球や経口免疫後にCT抗原に反応する抗原特異的細胞のシングルセルRNASeq分析を用いた実験が行われた。上述のように、T細胞はCT181からの免疫優位ペプチドを有するMHC IIテトラマーによって同定され、一方、解析に用いられたB細胞はNP-CT免疫によって活性化されたGFP発現B1-8hi細胞だった（Gribonika et al、改訂中；Komban et al、原稿作成中）。これらの研究から得られた知見については、今後の出版物で詳しく述べますが、研究から明らかなのは、トランスクリプトーム解析では、CT抗原に対して活性化したB細胞およびT細胞が、定常状態におけるPPの他の活性化細胞と比較して、広範囲な違いを識別できない、ということです。このように、CTは間違いなく強力な経口抗原であり、反復免疫後に腸内の全IgA産生形質細胞のほぼ半分を置換することができるが145、BまたはT細胞が反応において非生理的プロセスを通じて活性化されると考える根拠はない。

9. 9. 気道感染に対する粘膜反応
腸は主要なIgA産生器官であり、腸内細菌叢の重要性とそれに対する免疫反応への関心が高まっているため、この数十年間、腸のIgA産生と反応に多くの関心が集まってきた。しかし、現在も続くSARS-CoV-2の大流行により、空気感染する病原体とそれに対する抗体反応が脚光を浴びている。気道は、パンデミック、流行性、および風土病の病原体にとって間違いなく最も重要な侵入部位であり187、気道抗体の局所分泌は、病原体が上皮細胞に感染したり組織に侵入する前に直接中和することにより、真の滅菌免疫を作り出す可能性を秘めている6。精製IgG抗体と分泌型IgA抗体をナイーブなレシピエントに移植し、防御におけるそれらの役割を調べる研究が、インフルエンザマウスモデルで行われている。もちろん、これらの機能は通常の状況では別々ではないが、これらの研究では、下気道を守るためにはIgGが最も重要であるが、上気道を守るためにはIgAの分泌が支配的な体液メカニズムであると結論付けられている189。この違いは、形質細胞の局在にも反映されており、気道上部ではIgA産生が優勢であるが、下部ではIgAおよびIgG産生細胞の両方が存在している。191後の研究では、気道下部のIgGおよびIgAの両方が同等の中和能を有しており、感染から保護するための予防機構が示唆された192。

B細胞は、気道において伝染病の感染から身を守る役割を果たしているにもかかわらず、気道におけるB細胞系の機能に関する多くの疑問が未解決である。その中には、異なる誘導部位からの細胞がどのように連携しているのか、また、効率的な反応にはどのような細胞運動が必要なのか、といった疑問がある。さらに、腸と同様に、気道も健康な状態では常在細菌叢を維持している。NALT組織は、鼻腔および口腔内のかなり豊富な常在細菌叢に直接接しているが、下気道には細菌が少なく、おそらくそれらを排出する中肺にはさらに少ない。193,194 上気道ではIgA形質細胞が、下気道ではIgG形質細胞が優勢であり、上気道（NALT）と下気道（iBALTおよびmedLN）には別々の誘導部位があるという事実を率直に解釈すれば、二つの部分の免疫応答は厳密に分離されているということになる。しかし、それならなぜ、上気道の粘膜や腺には存在しないのに、NALT/扁桃にはこれほど多くのIgG発現細胞が存在するのだろうか77,195,196,197? また、iBALTの生成には感染後1週間以上かかるので、一次反応におけるウイルスクリアランスに何らかの役割を果たしているのだろうか198? これは、粘膜組織とリンパ組織の間で異なるT細胞シグナル、異なる局所抗原の利用可能性、あるいは他の未同定の刺激に起因している可能性がある。また、同じ研究で、マウスがインフルエンザに感染した場合でも、iBALTのGC B細胞の大部分が非インフルエンザ特異的であることが確認された。このことは、多くの特異性を持つ細胞が活性化される、一般的なプライミングサイトとしての iBALT の特徴に起因しているのかもしれない。

201 肺を離れない非循環性のエフェクターメモリー型CD8 T細胞があることが発見された後、同様のCD4細胞、そして最近ではB細胞も同定された202。 -204 最近、リンパ系臓器においてTfhとは独立したTissue Resident Helper (Trh) 細胞のサブセットが、iBALT、抗原特異的B細胞、局所抗体産生の生成に重要であることが新たに明らかになった205,206 さらにこれらの細胞は再感染時にB細胞がプラズマブラストに分化する際に特に重要であることが判明した。

実際の感染に対する下気道でのde novo反応をより理解するために、我々は最近、マウスインフルエンザモデルを用いてシングルセルRNASeq研究を行った207。マウスにA型インフルエンザウイルスを鼻腔内感染させてから7、14、28日目に、肺（iBALTを含む）、中LN、脾臓からヘマグルチニン（HA）特異的B細胞を分離し、シングルセルRNASeq解析とシングルセルのB細胞受容体クロージングをこれらの細胞で実施した。この比較的偏りのない設定により、インフルエンザに対する典型的な反応が下気道で空間的・時間的にどのように展開するか、また抗体クローンに属するB細胞がどのように変異して組織上に分布するかを明らかにすることができた。すべての臓器にすべての細胞サブタイプが存在したが、脾臓とmedLNではGC B細胞が優勢であり、肺ではメモリーB細胞が優勢と、臓器間で細胞の分布が異なっていた。興味深いことに、7日目と28日目では、臓器内の細胞構成に劇的な違いは見られなかった。肺のメモリー細胞は、他の臓器のメモリー細胞と異なり、Cd69や他の遺伝子を発現しており、組織常在のメモリー細胞であることが示唆された。臓器内のGC B細胞、メモリーB細胞および形質芽細胞は、クローン関係から判断して、臓器間ではなく臓器内で起源を同じくすることがわかった。肺のメモリーB細胞は、medLNと脾臓のGC細胞やメモリー細胞とクローン関係を示したが、1つだけ例外があった。メモリーB細胞から形質芽細胞へのGCからの出力に明らかな変化はなく、両方の細胞型が反応を通じて生成されているようであった。また、両細胞の親和性にも差は見られなかった。しかし、形質芽細胞はより大きなクローンに属することが多く、メモリーB細胞はより大きな抗体変異の呼吸を示した。これらのデータを総合すると、GC反応が局所的であるのに対し、iBALTにおける反応は、肺にメモリーB細胞や形質芽細胞を供給するには十分ではなく、これらはmedLNや脾臓からもやってくることが示唆された。したがって、肺を含む気道の粘膜組織は、メモリーB細胞と形質芽細胞の主な滞留場所であると思われる。これらは、同じ病原体あるいは変異した病原体による再感染から宿主を守るために維持されている。

10. SARS-CoV-2感染に対するヒト粘膜反応
SARS-CoV-2感染者において、疾患の初期にウイルスが複製される主要な部位は上気道であると思われる208。にもかかわらず、SARS-CoV-2免疫反応の研究のほとんどは、IgG産生と全身反応に焦点を当てたものである。実際、最近のレビューでは、SARS-CoV-2に対する反応における粘膜系の役割は無視されており、さらに取り組むべき領域であると論じられている209。SARS-CoV-2に反応するIgA抗体は、血清中のIgMおよびIgGよりも先に検出されることが多いという報告もあり、また、他の研究では発見されていないが、血清中のIgAおよびIgMレベルはIgGよりも早く減衰するようだという報告もある211。 -211 -213 これが産生量の急激な減少を表しているかどうかはまだ不明である。別のシナリオとしては、いずれかのクラスを発現する短命の形質細胞が同様のペースで徐々に死滅するが、抗体クラスの血清半減期の違いにより、IgGの力価はより緩やかに減少を示すというものがある。いくつかの研究では、唾液、BAL、母乳に分泌されるIgA抗体について述べている。210,215,216,217,218,219 これらの体液中の抗体レベルは血清と同様に急速に減少すると思われるが、粘膜表面の形質細胞の一部は非常に長寿であるため長期的に結果を判断するにはさらなる研究が必要である33,185。興味深いことに、SARS-CoV-2抗原に結合するIgAの高いバックグラウンド力価がいくつかの研究で認められたが、これは流行性コロナウイルスへの過去の感染による交差反応性抗体に関連している可能性がある217-219 ウイルス中和に関しては、IgAが果たす役割はまだ不明である。いくつかの研究では、血清中のSARS-CoV-2特異的IgA抗体レベルは、少なくとも反応の初期には、IgGレベルよりもSARS-CoV-2を中和する血清の能力と良い相関を示していると報告しているが、他の研究では反対の結論が出ている155,222,223。219 しかし、ある研究では、分泌されたIgAが二量体を形成することにより、SARS-CoV-2を中和する能力が10倍以上増加し、分泌された粘膜抗体が非常に有効であることが実証された224。

SARS-CoV-2感染時のIgA産生とその潜在的役割に関するデータは明らかになってきているが、抗原特異的細胞がどの程度、粘膜反応に関与しているかについては、あまり調べられていないのが現状である。感染部位は上気道であるため、扁桃腺でどの程度プライミングされているのか、また、これらの部位に帰巣して防御するのかどうかを明らかにすることが重要である。いくつかの研究では、プラズマブラストによる強い反応が認められ、また、プラズマブラストの多くがIgAを発現し、その大部分がIgA1を発現していることが報告されている。210,225 このうち、粘膜ホーミングに関連するケモカイン受容体であるCCR10の高い発現が、ナイーブおよびメモリーB細胞と比較してプラズマブラストに見られ、また、IgA+プラズマブラストはIgG+より高い発現が認められた210。最近発表された別の研究では、回復後、より変異したメモリーB細胞の発達が続いていることが示され、この時点でも一部の腸管上皮細胞は感染している可能性があることが実証され、その結果、腸管抗原が反応を促進している可能性が示唆された212。

我々は間もなく、上記で論じた問題のいくつかに取り組む研究を提出する予定である（図4）（Lundgren et al, manuscript in preparation）。この中で我々は、COVID-19患者の疾患中および回復後のプラズマブラスト反応を調べ、健康な成人と比較した。ヒトのすべての抗体クラスを検出するモノクローナル抗体のセットを用いて226、初期の反応はIgA1、IgG1、IgMのプラズマブラストが優勢であり、回復後3カ月で血中のプラズマブラストの数は正常化したことが分かった。全形質細胞の70％がintegrin β1を発現し、そのうち約30％がintegrin β1も発現し、80％がCCR10を発現していた。CCR9の発現は比較的まれであった。227,228 まとめると、SARS-CoV-2発症時にプラズマブラストの割合が多いことは、気道へのホーミングを伴う粘膜反応を示唆しているように思われた。これらの観察に加えて、我々はまた、CD45RBとCD69を発現するメモリーB細胞のレベルの増加を検出し、この表現型は、それらが常在メモリーB細胞に成長する可能性を示唆している229。


図 4
図 4
COVID-19疾患時のプラズマブラスト反応。入院中のCOVID-19患者の急性期と回復後3カ月間のプラズマブラスト反応を調べた。血中CD19+B細胞の10％がプラズマブラストであったのが、病勢進行中には ...
また，これら初期のプラズマブラストが産生する抗体（IgAおよびIgG）は，風土病コロナウイルスに対して交差反応性を示すことが確認された．以前の研究で、常在コロナウイルスとの反応に遭遇した際に生成されたメモリーB細胞が、SARS-CoV-2230,231に対する反応の一部である可能性が示唆されており、これはインフルエンザで観察される「原罪」とやや類似した状況であると考えられる。興味深いことに、急性感染時には交差反応が容易に検出されたが、感染3カ月後に減少したSARS-CoV-2に対するプラズマ芽細胞反応や抗体分泌に起動したメモリーBの反応性ともにバックグラウンドより大きな交差反応を示したわけではない。このように、既存の交差反応性記憶が初期に反応に採用されるかもしれないが、反応は時間とともにより高い特異性と低い交差反応性に発達し、SARS-CoV-2は以前に遭遇したコロナウイルスに対する記憶を大きく補充することはないようであった。

11. 11.結論
脊椎動物の免疫系の発達は、ガスや栄養の交換を可能にする半透膜を保護する必要性に影響された。234 ここでは、病原体からの保護に加えて、免疫系は常在菌とのバランスを維持する必要があり、その結果、骨魚類ではすでに特異的分泌粘膜抗体群が発達した。4、5。粘膜免疫系の機能には、常在菌の維持と病原性細菌の駆除という二面性が存在し、それ以来、その発達が図られてきた。ここでは、粘膜免疫系がモデル抗原や新規病原体に反応し、T細胞依存的なIgA反応を引き起こすことを示した最近の研究結果を紹介する。また、これらとこれまでの研究で得られた知見から、成人個体におけるIgA応答の全てではないにしても、そのほとんどがこれらの経路を介して生成されるか、少なくとも経路に流されることが示唆された。従って、真にT細胞非依存的なIgA反応は確かに起こりうるが、健康な成人個体におけるIgA産生全体にはあまり寄与していないと考えられる。今後、IgAの誘導、産生、反応に関する研究を進めるにあ たっては、これらのシナリオをより慎重に区別することが重要である236。粘膜免疫学の研究者が、IgAシステムがどのように病原体から身を守ると同時に、常在菌の微生物相を維持するのかについて、最終的にコンセンサスを得るためには、生理学的条件に類似したシステムで研究を行うことが重要である。

謝辞
すべての図はBioRender.comを用いて作成した。MBはスウェーデン研究評議会（2019-01708）およびスウェーデン国家臨床研究支援（ALFGBG-727081）の助成を受け、DAは欧州研究評議会開始助成（B-DOMINANCE、850638）およびスウェーデン研究評議会開始助成（2017-01439）の助成を受けています。COVIDに関する作業は、SciLifeLab/KAW国立COVID-19研究プログラム(2020-0182)によって支援されました。

資金調達情報
FP7 アイデア European Research Council, Grant/Award Number: B, DOMINANCE and 850638; Vetenskapsrådet, Grant/Award Number: 2017, 01439, 2019 and 01708; Science for Life Laboratory, Grant/Award Number: 2020-0182; Swedish State Support for Clinical Research, Grant/Award Number: DOMINANCE and 850638; Vetenskapsrådet and Vetenskapsrådet, Grant/Award Number: 2019, 01708; Science for Life Laboratory, Grant-Award No: ALFGBGおよび727081

脚注
利益相反

著者は利益相反を宣言していない。

データの利用可能性
データ共有の対象外であり、新たなデータは発生していない。

論文情報
Immunol Rev. 著者原稿；PMCにて入手可能 2022 Jun 30.
最終編集版として掲載
Immunol Rev. 2021 Sep 1; 303(1): 83-102.
オンライン公開 2021 Jul 30. doi: 10.1111/imr.13014.
pmcid: pmc7612940
EMSID：EMS146191
PMID: 34331314
Mats Bemark共著者1,2、Davide Angeletti共著者1
1ヨーテボリ大学バイオメディシン研究所微生物学・免疫学部門、ヨーテボリ、スウェーデン
2臨床免疫・輸血医学部門、ヴェストラ・イェータランド地方、サルグレン スカ大学病院、イェーテボリ、スウェーデン
corresponding authorCorresponding author.
Correspondence Mats Bemark, Department of Microbiology and Immunology, University of Gothenburg, PO Box 435, SE. 405 30 Gothenburg, Sweden. es.ug.onummi@krameb.stam
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本論文は、Creative Commons Attribution Licenseに基づくオープンアクセス論文であり、原著論文を適切に引用することを条件に、あらゆる媒体での使用、配布、複製が許可されている。
この論文の出版社による最終編集版は、Immunol Revに掲載されています。
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