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衛生仮説を捨てる時：アレルギー疾患、ヒトマイクロバイオーム、感染症予防、標的衛生の役割に関する新たな視点

哉百名

公衆衛生の展望

衛生仮説を捨てる時：アレルギー疾患、ヒトマイクロバイオーム、感染症予防、標的衛生の役割に関する新たな視点

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4966430/

サリー・ブルームフィールド、グラハム・AW・ルック、［...］、ポール・ターナー

追加記事情報

要旨
目的
アレルギー性疾患および感染性疾患の負担と、微生物曝露、ヒトマイクロバイオームおよび免疫系との関連性に関する証拠を検討し、アレルギー性疾患のリスクを低減し、感染性疾患からも保護できる曝露と私たちを再び結びつける生活様式を開発できるかどうかを評価することである。

方法
デルファイ法に基づく方法論を用いて、感染症およびアレルギー疾患の専門家6名を調査し、目的に関連する問題についてグループ判断と合意見解を引き出すことを可能にした。

結果
自然環境に生息する微生物やヒトのマイクロバイオームとの相互作用が免疫制御に不可欠な役割を果たすことを示す主要テーマが浮かび上がった。ライフスタイルの変化や環境への暴露、急速な都市化、食生活の変化、抗生物質の使用は、ヒトのマイクロバイオームに大きな影響を与え、免疫寛容の失敗やアレルギー疾患のリスク上昇につながった。微生物と宿主の相互作用によって引き起こされる免疫調節の概念を支持する証拠があるが、「衛生仮説」という言葉は誤解を招く恐れがある。一般に理解されているような衛生が、微生物曝露に対する臨床的に関連した変化の原因であるという良い証拠はないのである。

結論
自然分娩、母乳育児、スポーツやその他の屋外活動を通じての社会的露出の増加、室内滞在時間の短縮、食事、適切な抗生物質の使用などの戦略の組み合わせが、マイクロバイオームの回復を助け、おそらくアレルギー疾患のリスクを低減することを示唆する証拠がある。予防のための努力は、幼少期に焦点を当てる必要があります。衛生仮説」という言葉は捨てなければならない。リスク評価アプローチ（標的衛生）の推進は、家族間の必須微生物の拡散を許容しつつ、病原体曝露からの保護を最大化するための枠組みを提供するものである。これらの知見を基に、私たちはマイクロバイオームと衛生に関する一般市民、公衆衛生、専門家の認識を変えなければなりません。感染症予防の手段としての衛生に対する国民の理解を回復する必要がある。

キーワード：アレルギー、感染症、衛生、清掃、抗生物質、食事
はじめに
喘息、花粉症、湿疹、食物アレルギーなどのアレルギー疾患は、当初は高所得者層で、現在では他の地域でも、前世紀に比べ劇的に増加している。同時に、感染症の大流行、抗生物質耐性の脅威、地域社会に暮らす免疫不全者の数が増加している。これらの病気を合わせると、健康や繁栄に大きな負担をかけることになります。

David Strachan博士によって提唱されたこの衛生仮説は、幼児期における感染症の発生率が低いことが、20世紀におけるアトピー性疾患の増加の説明となり得るというものであった1、2。それ自体は単純な考えだが、アレルギーの増加は、殺人的な感染症の負担から解放されるための必然的な代償かもしれないという考えが浮上したのである。免疫制御が微生物と宿主の相互作用によって駆動されているという概念は、現在でも支持されているが、「衛生仮説」という言葉は、公衆衛生に多大な影響を及ぼす概念であり、取り組むべき問題であるにもかかわらず、誤解を招く呼び方であると多くの人々が考えている3,4。

人間は生態系であり、私たちの上や中に生息する微生物（ヒトマイクロバイオーム）は、少なくとも肝臓や腎臓と同様に健康にとって不可欠な器官を構成しています5。免疫系は学習装置であり、誕生時はハードウェアとソフトウェアはあってもデータがほとんどないコンピュータに類似しています。生後数年間は、他の人間や自然環境からもたらされる微生物との接触を通じて、追加的なデータを供給する必要があります。これらの入力が不十分であったり、不適切であったりすると、免疫系の調節機構が機能し なくなることがあります。その結果、免疫系は感染症を引き起こす有害な生物だけでなく、花粉、ハウスダスト、食物アレルゲンなどの無害な標的をも攻撃し、アレルギー性疾患を引き起こすのである。

しかし、「清潔になりすぎた」という衛生仮説の考え方は、いまだに国民の間に根強く残っています。その結果、一般の人々の衛生に対する信頼は失われてしまった。これは、感染症問題により、衛生の重要性が低下するどころか、むしろ高まっている時に起こっていることである。

この研究の目的は、アレルギー性疾患と感染性疾患の負担、および微生物曝露、ヒトマイクロバイオーム、免疫系との関連性を示すエビデンスを検討することです。また、私たちが曝露とのつながりを取り戻すようなライフスタイルを開発できるかどうか、またその程度を評価し、それによってアレルギー疾患のリスクを減らすと同時に、感染症から身を守ることができるかを検討することである。

方法
本研究は、デルファイ法6-9に基づき、感染症・アレルギー疾患の専門家6名を対象に、本研究の目的に関連する問題について、グループとしての判断を引き出すための調査を実施した。

第一に、アレルギー性疾患や衛生関連疾患による健康被害の程度、第二に、微生物曝露の低減とヒトのマイクロバイオームおよび免疫制御系への影響との関連性に関する最新のエビデンス、第三に、ライフスタイルと感染症予防との関連性の問題、が主要なテーマとして浮上しました。デルファイ法は、その分野の専門家であると推定される人々の判断に依存する定性的研究手法である。十分なコンセンサスが得られた場合、デルファイ法は縮小され、その結果としての判断が公表される。感染症やアレルギーの専門家6名に参加を呼びかけ、オンラインコミュニケーションを通じて、取り組むべき課題に合意した。著者は会議に参加し、各自の専門分野に関連するエビデンスを発表した。その後、著者は寄稿文を提出した。これらは分析され、主要なテーマが論文にまとめられ、全著者がオンラインで閲覧できるようにされた。この論文には、著者の意見を求めるさらなる質問も含まれていた。さらに質問を繰り返し、修正を加えた後、コンセンサスを得ることができた。

結果
21世紀において衛生が重要である理由
1950年代から1960年代にかけて、ワクチン接種と抗生物質が自由に利用できるようになれば、ほとんどの感染症は克服されるだろうという楽観的な見方があった。この40年間で、この考えは逆転した。感染症は、健康や繁栄に大きな負担を与え続けている。感染症の問題は単独で考えられることが多いが、これらを総合して考えると、衛生管理の再重要性が強く主張され、ワクチン戦略とともに、感染症抑制の鍵であることに変わりはない10。

1980年代、イギリスでは食中毒の報告件数が急増し、特にサルモネラ菌とカンピロバクターに関連するものが多かった。11 報告件数はやや減少したものの、食品、水系、非食品関連の感染性腸疾患（IID）は依然として許容できない水準にとどまっている。IID（食品および非食品由来IID）に関する最新の研究では、地域社会における真の発生率は1990年代半ばよりも43%高いと報告されています。この研究では、英国で年間1700万人の患者が発生していると推定されています12。食品関連IIDの推定コストは、資源および福祉の損失を含めて年間15億ポンドです。ノロウイルスは、主に人から人へ伝播し、英国では年間300万の患者が発生しており、先進国における腸の感染症で最も大きな原因となっています12。

呼吸器感染症、特に風邪やインフルエンザの蔓延を抑えるには、手指や表面の衛生管理が有効であることが実証されています13-15。呼吸器や腸のウイルス感染症は抗生物質で治療できないため、衛生管理による予防が重要です。

先進国では、入院患者の約7%が病院で感染症にかかります。16 最近の数字では、英国で医療関連感染（HCAI）、特にClostridium difficileとMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）が減少していますが17、18、大腸菌、Pseudomonas属、ウイルスなどの新しい流行株もHCAIの原因として浮上してきました。

各国政府は、医療費削減の手段として予防に着目し、入院期間の短縮や在宅ケアの充実を導入しています。このため、減少の証拠がないコミュニティ環境でのHCAIを予防するための新たな政策が必要とされています19。最近まで、C. difficile 感染症のエピソードのほとんどは、医療環境での獲得に起因すると考えられていました。現在では、無症状の患者や、水、家畜やペット、食品など、より広い環境における感染源など、他の複数の感染源の可能性を示す証拠が増えてきています20。

社会の変化により、感染症に対する感受性の高い人々の割合は増加しており、最大で20%以上となっています10。最も多いのは、免疫力が低下している高齢者で、他の病気によって悪化していることも少なくありません。また、カテーテルなどの侵襲的な器具を使用している幼い人や家族、慢性・変性疾患（HIV/AIDSを含む）やがん化学療法などの薬物療法の結果、免疫力が低下している人なども含まれる。

新興の病原体や新型の感染症は、大きな懸念材料です。1970年代以前には、ノロウイルス、カンピロバクター、レジオネラなどの病原体はほとんど知られておらず、大腸菌O157やO104のような病原体がその後数十年の間に出現したのは注目に値する。新型インフルエンザ、SARS（重症急性呼吸器症候群）、エボラ出血熱などの脅威に対しては、ワクチン接種などの大衆的対策が可能になる前の初期の臨界期において、衛生が第一の防御線になることを世界中の機関が認識しています23。大腸菌 O157:H7 やノロウイルスなどの新興病原体の一部で観察される感染量が低いことも、予防において衛生が果たすべき役割を強調しています24,25。

抗生物質耐性は世界的な優先事項です26 。衛生は、抗生物質処方の必要性を減らし、地域社会や病院における抗生物質耐性株の「静かな」広がりを抑えることで、この問題に対処します27 。これらの株の持続的な鼻腔または腸内キャリーが健康な人々に広がると、病院と地域の両方で耐性株への感染リスクが高まります27 。

感染症は、がんや慢性変性疾患などの疾患の副因子として作用することがあります。ギラン・バレー症候群28 やウイルス感染によるアレルギーの誘発29 などの症候群は、衛生関連の感染症による負担をさらに大きくしています。

20世紀におけるアレルギーの台頭
感染症および衛生が何世紀にもわたって公衆衛生の重要な課題であったのに対し、30 アレルギー疾患は、比較的最近になって、大きな健康被害とみなされるようになりました。湿疹31、アレルギー性鼻炎32、食物アレルギー32などのアレルギー性疾患の顕著な増加は、過去1世紀にわたり世界のあらゆる地域で顕著な傾向であったが、西洋諸国で最も特徴的であった33。これはしばしば「疫病」として紹介されるが、疫学データは、状況がより複雑であることを示している。Platts-Mills34（図1）が強調するように、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギーの有病率の「急増」は、過去120年の間に異なる時期に起こっており、したがって、異なるアトピー疾患は異なる要因を持つ可能性がある。実際、一部の地域（主に「西洋」諸国）では、これらの増加は頭打ちになり、沈静化し始めている可能性さえあるというデータも出てきている34。さらに、少なくとも食物アレルギーについては、使用する方法によっては有病率が過大評価されている可能性があるという問題がある。Venterら35 は、1989年から2002年にかけてワイト島（英国）の3つの出生コホートにおいて、チャレンジ・ポジティブな食物アレルギーの割合を評価しました。この研究の主要な発見は、他の報告でも確認されているが、親が報告したアレルギーの割合が、プラセボ対照の食物チャレンジ（6％）（診断のためのゴールドスタンダードとして認められている）よりも有意に高い（33％）というものであった。ピーナッツアレルギーについては、同じ研究で、1989年には3-4歳児200人に1人、1990年代半ばには70人に1人に増加したが、その後はプラトー状態であったと報告されている。2016年の英国の介入研究では、生後6カ月以上まで母乳で育った子どもを対象に、40人に1人の割合と報告されています36。注目すべきは、臨床疾患の発症前に起こる食物に対する不適切な免疫反応の発現（「感作」）は、生後数か月にしばしば起こる初期の出来事であることです36。


図 1
図1
アレルギー疾患の傾向
おそらく、過去数十年間における食物アレルギーの比較的遅い出現は、両親におけるアレルギー性気道疾患（花粉症、喘息）からその子孫におけるより重篤な臨床表現型（食物アレルギー）への進行の結果である37。しかしながら、説得力のある代替案は、遺伝的素因と環境の影響との相互作用であり、特に食物アレルギーにおいては、食物に対する免疫感作は、皮膚を通じて環境中の食物アレルゲンに暴露されることに起因すると考えられ、この状況は湿疹や皮膚バリア機能の低下により悪化する36。

衛生仮説から旧友メカニズムへ
1989年以降に発表された膨大な量の研究を基に、当初の衛生仮説にいくつかの改良が加えられ、より妥当な説明ができるようになったようです。2003年にRookが提唱したOld Friends (OF) Mechanismは、重要な微生物曝露は風邪や麻疹などの小児感染症（群集感染症）ではなく、霊長類の進化の過程で、また人間の免疫システムが進化していた狩猟採集時代にはすでに存在していた微生物であると主張している38-40。OF微生物には室内外の環境種や他の人間の皮膚、腸、気道から獲得した主に害のない常在微生物が含まれている。近代医学が登場する以前の進化したヒトでは、蠕虫、ヘリコバクター・ピロリ、A型肝炎ウイルスなど、狩猟採集民の集団で一生存続しうる、耐性を必要とする生物もOFに含まれる。しかし、これらの病原体を除去する必要がある、あるいは除去する方法があると考える専門家はほとんどいない。

衛生仮説では、小児期のウイルス感染が重要な曝露であるとされたが、進化の観点からは、これは決してあり得ないことであった。なぜなら、群衆感染は、死亡させるか、強固な免疫を誘導するため、狩猟採集の小集団では存続できないからである。

免疫系のバランスを保ち、アレルギーの根本的な原因である過剰反応を防ぐ調節系と相互作用するため、OF曝露がいかに重要であるかが研究により明らかにされています。微生物曝露の多様性がカギとなる。第一に、免疫調節系が確立される乳児期に無害な細菌や古細菌を大量に経験することで、耐容できる生物のレパートリーが増える。第二に、すべての生命体は最終的に同じような構成要素から作られるため、被曝者は新規病原体や新規ウイルスさえも認識する記憶リンパ球を獲得する45。

微生物への曝露が減少または変化した場合に考えられる原因は何か
必要な微生物への曝露を回復させる方策を探すには、まず曝露が失われた根本的な原因を理解する必要がある。アレルギー性疾患は過去100年の間に発生した疾患であるため、衛生革命が根本的な原因であると考えるのが自然である。19世紀後半、衛生環境が劇的に改善され、食物や水の清浄化、都市の浄化が進み、感染症が急速に減少した46 。しかし、こうした変化は、同じ生息域を占めるOF微生物の曝露量を不用意に減少させた可能性もある。水、衛生環境における大きな変化は1920年までに起こっていたため、1960年以降の喘息有病率の大きな変化をこれらの変化に当てはめることは困難である34。

OF にさらされる最も重要な時期は、発育の初期、妊娠中、出産時、乳児期の最初の数日または数ヶ月であることが現在では明らかになっています47,48 。2008 年に行われた疫学研究のレビューでは、帝王切開がアレルギーリスクの上昇と関連していることが示されています49 。50 さらに、微生物叢の移転は、無菌でない母乳を介して行われます。高所得の環境では、各世代がより貧弱な微生物相を受け取り、必要な微生物相がコミュニティから失われるという世代間効果があると思われます54。

母親や兄弟姉妹からの継続的な幼児期の曝露も重要である。52,56 大家族の子どもはアレルギーの発症リスクが低いことが研究で示されている。60 人は犬を介して微生物叢を共有していると考えられ、家庭内の微生物多様性を大幅に増加させている62,63 。

自然環境から得られる微生物多様性との接触が重要であることを示す良い証拠があります。69 フィンランドでの研究によると、町の近くではなく、緑地や農業の近くに住むと、皮膚マイクロバイオータの生物多様性が高まり、アレルギー感受性の低下と相関することが分かっています70。イギリスでは、人口の82％が都市部に住んでおり71 、最大で90％が室内で過ごされている72 。

これまで腸内細菌の研究が中心でしたが、皮膚や気道のマイクロビオームも関与している可能性が高いようです73-75。空気中には、細菌、古細菌、ウイルス、真菌、胞子、花粉、植物バイオマス、粉塵などが含まれています。これらのうち一部は気道に留まり、最近の研究では、バクテリアの成分にさらされると、炎症を抑制するタンパク質の発現が増加することが明らかにされている73,74。皮膚のアシネトバクター属細菌がアレルギーを予防することを示した研究により、皮膚の微生物叢がOF微生物である可能性が示されています75。

腸内細菌叢を維持する要因
腸内細菌叢は、小児期に獲得され進化した後、どのような要因が最適な構成と生物多様性を維持するのかが重要な問題となります。生物多様性の喪失は、疾病状態、炎症、衰退と強く関連するからです76-78。

その答えは、微生物叢の最適な構成は、食事によって維持されるというものです。食事は多様である必要があり、食物繊維（宿主ではなく微生物叢によって消化される多糖類）80や植物製品に含まれるポリフェノールを含む必要があります81-83。

高所得国の市民は、狩猟採集民よりも微生物相の多様性が低い。77-79 他の研究では、健康的な食生活を送りながら地域で暮らす高齢者78 は、食生活の多様性が低い長期滞在型施設にいる高齢者よりも腸内細菌叢の多様性が高いことが示されている。スウェーデンおよびデンマークの研究では、乳児の腸内細菌叢の多様性の低下は、小児期のアレルギー性疾患のリスク上昇と関連していることが示されている86-88。

1950年代の抗生物質の導入とその後の処方傾向は、1970年代以降のアレルギーの上昇と時間的に合致する説得力のあることを示しています。2014年に行われた50以上の疫学研究のエビデンスのレビューでは、特に幼児期における抗生物質の過剰使用とアレルギー疾患のリスク増加との間に合理的に一貫した関係があることが示されています89 妊娠中の抗生物質への曝露が乳児のアレルギー疾患のリスクを高めることを示すエビデンス90、91は、最近の研究でさらに確認されています92、93。このことは、腸内細菌叢の早期破壊が代謝調節に長期的なダメージを与えるという、動物モデルで記録された効果を反映しています94。

抗生物質や不適切な食事による母親の微生物叢の多様性の乱れは、将来の世代に伝わることが分かっています54。

家庭と個人の衛生
OF曝露量の減少を説明し得るあらゆる傾向の中で、最も弱いものの1つは、「家庭内が清潔すぎる」という一般的な概念である。この要因が寄与しているとしても、その役割は他の要因に比べれば小さいと思われる。米国の家庭から採取したサンプルのハイスループットRNA配列決定を用いて得られた爆発的なデータは、現代の家庭が「微生物で溢れている」ことを示唆している。また、家庭内で見られる細菌群集は、そこに住む人々や家畜、彼らが食べる食物、さらには地域の屋外環境からの入力に関連していることも示唆している63,95。

欧米化した家庭での微生物学的研究によると、毎日または毎週の日常的な清掃習慣（抗菌クリーナーを使用した場合でも）は、家庭内の微生物のレベルに対して持続的な効果がないことが示されている96-98 過剰な清掃によって「無菌」住宅を作ることができるという考えは、あり得ない。微生物を除去すると同時に、屋外環境からのほこりや空気、人体やペットから排出される常在菌、家庭内に持ち込まれる汚染された食物によって、微生物は入れ替わるのだ。しかし、入浴などによって皮膚から多くの微生物が除去されるものの、これらの微生物は急速に入れ替わる。

欧米化した家庭でのデータでは、定期的に清掃された表面（まな板、キッチン表面、便座）よりも清掃の行き届かない表面（テレビ画面、ドアトリム、床）に多様な群集が見られることを示唆しているが、63、95 現在までに、個人または家庭の清潔さとアレルギー疾患のリスク上昇との関連について確認できる証拠は存在しない。ドイツの399家族の出生コホート研究では、個人の清潔さ（手洗いやシャワーなど）は、寝具や床のほこりに含まれるエンドトキシンやムラミック酸（細菌マーカー）の低レベルと関連していました。一方、家庭での清潔さ（床や浴室の掃除、雑巾がけ、タオルの交換など）は、ほこりの量と関連はあったが、微生物マーカーレベルの低下とは関連がなかった。乳児期のエンドトキシンは、これらの子供たちが学齢期に達したときのアレルギー感作および喘息の減少と関連していたが、乳児期ではなく学齢期のムラム酸曝露は、学齢期の喘息および湿疹の減少と関連していた。99 個人の活動も家庭の清潔さもアレルギーの結果と直接関連していないことは意外に思えるかもしれないが、Liu100は、これは微生物曝露の早期タイミングの重要性を反映しており、清潔行動ではなく、エンドトキシン曝露による影響が乳児期に出ていると示唆する。1991/1992年生まれの英国の子どもを対象とした2002年のデータ解析では、親が報告した15ヶ月の手洗い・洗顔、シャワー、入浴の頻度と30-42ヶ月の喘鳴、アトピー性湿疹との間に関連性が認められたが、この関連性は他の研究では報告されていない101,102。

重要なポイントは、現代の都市部の家庭の微生物量がそれ以前の世代と比較して変化していることかもしれません。これは、家庭や個人の清潔さのためではなく、1800年代以前は、人々は主に農村部で生活していたためです。また、ヒトの腸内細菌や皮膚細菌は常に家族から排出されているが、上記の要因によりヒトの微生物叢の多様性が低下したため、その排出量が変化した可能性がある。つまり、私たちは現在、全く異なる、多様性に欠ける微生物と相互作用していることになる。

その他の要因もまた、衛生の役割を否定するものである。衛生は、食生活の変化や抗生物質によるマイクロバイオームの崩壊とは無関係である。また、自然環境やハウスダストの微生物成分との接触が主に気道を通じて行われるのであれば、衛生や清潔さがこの重要な供給源からの入力の減少につながるとは考えられません。

マイクロバイオーム科学を社会に伝える - 免疫アレルギー疾患回復への序章
自然分娩や母乳育児の促進、スポーツやその他の屋外活動を通じて社会との接触を増やす、室内で過ごす時間を減らす、食生活や抗生物質の適切な使用などの戦略が、マイクロバイオームの回復に役立ち、おそらくアレルギー疾患のリスクを低減できることを示す証拠がありますが、これが起こるかどうか、どの程度起こるか、いつ介入が最も有益かを確立するには臨床評価やその他の評価が必要です。

成熟した免疫系の教育には、発達中のマイクロバイオームが重要な役割を果たす時期がある。生後数年の間にマイクロバイオームの獲得が阻害されたり遅れたりすると、後に免疫機能不全を引き起こす素因となる可能性があります。したがって、免疫アレルギー疾患に対する予防的取り組みは、生後間もない時期に焦点を当てる必要があります。アレルギー疾患を引き起こす免疫学的事象が確立してから、宿主と微生物の異常な相互作用を修正しようとしても、手遅れになる可能性があります。103-105 宿主-微生物相互作用の理解におけるギャップは、研究が進むにつれて解消されていくだろう。そして、新生児のコロニー形成の最適条件が理解され、新生児が強固で多様な微生物叢で人生をスタートできるような戦略によってコントロールできる時代が来ることが予想される。それまでの間、現在の情報に基づいて、教育や行動変容によって達成できることはたくさんあります。

マイクロバイオーム科学を社会に効果的に伝えるには、いくつかの要因が絡んでいるようです（表1）。一般的なメディアの中には、読者に対して不利益をもたらす要素もあります。例えば、衛生や清潔の役割に関する誤った表現、プロバイオティクスがすべて同じではないことを明確にしなかったこと、根拠のない健康被害を訴えたり、一見複雑に見える概念を詳細に取り上げなかったことなどが挙げられます。また、他の場所にも欠陥がある（表1）。政策立案者や公衆衛生担当者とは対照的に、臨床医が扱うのは患者個人であり、集団ではない。抗生物質の使用に関する懸念が、処方者よりも消費者に重点を置いて、個人レベルに持ち込まれない限り、改革構想の効果は限定的であろう。抗生物質が微生物叢に与える影響や、後世の免疫障害のリスクに関する情報が提供されれば、患者は抗生物質を要求する可能性は低くなる106。

表1
表1
科学と社会 - コミュニケーションの障壁
母乳育児の推進は、現代女性にとって的確な根拠を欠くものである。母乳育児をする母親は、自分が子孫のために生涯健康な微生物叢を促進するのだということを知る必要がある。新生児は主に母親からマイクロバイオームを獲得するため、母親の食事、糞便、膣のマイクロバイオームにもっと注意を払う必要がある。マイクロバイオームの重要性と、それを維持または破壊する要因についての認識を高めることが、妊産婦教育の一環となるはずです。

マイクロバイオーム科学は、スマート抗生物質、107 非抗生物質抗菌剤、微生物移植、微生物コンソーシアムまたは単一株の開発、疾患リスク予測の個人用バイオマーカーの使用など、マイクロバイオームの保存や回復の方法をすでに垣間見せています108,109。さらに、ビフィズス菌が宿主の免疫系に関与する分子基盤が明らかになりつつあり、112,113 これは、ビフィズス菌が新生児の微生物叢の主要な構成要素であることから重要である。

ビフィズス菌は新生児の微生物叢の主要な構成要素であるため、このことは重要です。関与する要因は多岐にわたるため、微生物叢を維持または操作する戦略には、おそらく個人の遺伝学およびライフスタイル要因に合わせた個別アプローチが必要になるでしょう109。

家庭や日常生活における衛生管理のための、的を射たアプローチの開発と普及
ここ20年ほどの間に、上記のような理由から、感染症や衛生の役割に対する関心が再び高まっただけでなく、Florence Nightingale115が提唱した「徹底的な清潔さ」というアプローチはもはや適切ではないことが認識されるようになりました。このレビューが示唆するように、アレルギー疾患が感染に対する防御のために支払わなければならない代償でないとすれば、これは衛生にとって朗報である。しかし、感染に対する防御を最大化すると同時に、必須微生物への曝露を持続させるためには、現在の科学的証拠に基づく衛生へのアプローチの見直しが必要である。

家庭衛生に関する国際科学フォーラム（IFH）（http://www.ifh-homehygiene.org）は、科学的原則と病原体の伝播に関する証拠の増大するデータベースに基づき、より効果的な衛生へのアプローチを開発・促進する目的で、1997年に設立された。116 これを達成するために、IFHは標的型衛生の原則を採用した117 。標的型衛生は、病原体の発生源と貯蔵場所、伝播経路、重要管理点、適切な衛生介入を識別することが必要となる4段階のリスク評価に基づくものである。

標的型衛生は、病原体が人間の居住者、ペット、生ものなどの発生源から継続的に環境中に排出されることを示す感染伝播の連鎖（図2）に基づいています118。


図2
図 2
家庭内における感染伝播の連鎖
感染源から別の個体へ感染するために、病原体は明確な経路を使用します。サンプリング調査では、家庭や地域の環境表面における非病原性細菌、医療上重要な細菌やウイルスの存在が記録されており、実験室や野外での調査では、手や一般的な接触面を介したウイルスや細菌の病原体の移動率が評価されています116。これらのことから、感染拡大のための重要管理ポイントは、手、手の接触面、食品の接触面、洗浄器具で、これらが最も感染リスクが高いことが示されています（図3）。


図 3
図3
感染リスクに基づく部位と表面のランク付け
同様に重要な考慮点は、重要管理点から病原体がさらに拡散する前に排除するために用いられる介入方法である。不適切な処置は感染を拡大させる可能性があるため、これは重要である。119-123 手、表面、布地などの衛生的な（目に見えるものではなく）清掃は、以下の方法で達成することができる。

石鹸または洗剤を使用した洗浄により、無生物または皮膚表面から病原体を物理的に除去すること。衛生対策として効果的であるためには、流水で十分にすすぎ、病原体がさらに拡散しないようにする必要がある。
抗菌製品（消毒剤、アルコール手指消毒剤）または病原体をその場で不活性化するプロセス（熱）を使用する。拭き取り／洗浄／すすぎだけでは十分な除去ができない場合、またはリスクの高い状況では、抗菌剤が必要となります124。
物理的な除去と熱による不活性化、酸素系漂白剤を使用した洗濯など、複合的な作用。
影響を定量化することは難しいが、的を絞った衛生管理は感染の拡大を抑えることを示唆する証拠がある。1980 年から 2001 年の間に発表されたエビデンスのレビューでは、1 つ以上の衛生対策（手洗いを含む）による疾病リスクの相対的減少によって測定される、地域社会の衛生と感染症の間の関連の強さは、概して 20% 以上であると結論付けられています125 。地域研究のメタ分析では、手の衛生状態を改善するだけで、胃腸と呼吸器の疾病がそれぞれ 31% と 21% 減少することが示されています126。

しかし、衛生行動を変えるには、衛生に関する人々の認識を変える必要があります。特に、衛生とは清潔さとは異なる、つまり、単に汚れがないだけではない、という認識を持つことが重要です。衛生とは、感染から身を守るために、重要な場所と時間（手洗い、食事、トイレ、呼吸器の衛生、健康管理など）に行うことです。

コミュニケーションやソーシャル・マーケティングのキャンペーンは、主に食品や呼吸器の衛生に関する行動の変化を達成するための手段として、現在評価され、利用されています（ただし、それだけに限られたものではありません）。しかし、これらのキャンペーンは、理解を変えたり誤解を解いたりすることよりも、行動を変えることに重点を置いている。131 この教材の重要な特徴は、感染とその感染経路の理解に基づいている点である。

結論
本研究で検討したエビデンスは、過去 25 年間における考え方の大きな変化を反映している。自然環境に生息する微生物やヒトのマイクロバイオームと我々の免疫系との相互作用は、免疫制御に不可欠な役割を果たし、免疫系の寛容な環境を促進し、アレルギー疾患の発症に影響を与える可能性があることを示している。ライフスタイルや環境の変化、そして急速な都市化により、私たちが必要な微生物に接する機会も変化しています。132 さらに、食生活の変化や抗生物質の過剰使用も、ヒトのマイクロバイオームの内容や多様性に有害な影響を及ぼしています。さらに、食生活の変化や抗生物質の過剰使用も、ヒトのマイクロバイオームの量や多様性に悪影響を与え続けています。これらの要因が免疫系に大きな影響を与え、アレルギー疾患の発症に関与していると考えられます。

これに対し、衛生や清潔にこだわることがアレルギー増加の根本原因であるという世間の考えは、もはや支持されない。データによると、関連する微生物への曝露は、一般に理解されているような衛生とはほとんど無関係であることが分かっている。これは、食事によって人間のマイクロバイオームを維持することや、抗生物質の過剰な使用を避けることが、衛生とは全く関係のない要因であることも理由のひとつです。

アレルギー疾患のリスクを低減する戦略の解明に関しては、急速に進展していますが、まだまだ道は遠いです。複数の要因（マイクロバイオームとの相互作用に直接関係しない要因（アレルゲンへの曝露、遺伝、汚染など）も含む）が関与しているため、各要因の寄与を評価することは不可能です。食生活の改善や抗生物質処方の削減とともに、ライフスタイルの変化による複合的な効果によってのみ、成功がもたらされると思われます。しかしながら、自然分娩の奨励、兄弟姉妹と非兄弟姉妹との身体的交流、スポーツやその他の屋外活動（乳母車に乗せた赤ちゃんを含む）の増加、屋内にいる時間の短縮、抗生物質の消費の削減などの変化を促すのに十分なデータが現在得られている。

このレビューは、「衛生仮説」という用語は誤解を招く危険な誤用であり、OFメカニズムなどのより適切な用語を用いて放棄する必要があるという見解をさらに支持するものである。しかし、アレルギーと感染症の問題に取り組むためには、よりスマートな衛生管理方法を開発する必要がある。標的衛生は感染症に対する防御を最適化するために開発されたが、病原体の曝露に対する防御を最大化すると同時に、室内のマイクロバイオームの乱れや家族間の必須微生物の拡散を最小限に抑えるための枠組みを提供するものである。

表1にまとめたように、これらの新しい知見を活用したいのであれば、まず、マイクロバイオームと衛生に関する一般大衆、公衆衛生、専門家の認識を変えなければなりません。消費者や専門家のメディアにおける体系化されていない矛盾したアドバイスや曖昧な健康警告は、単純明快なメカニズム説明と、微生物曝露とアレルギーの関連性の概念を定義する「衛生仮説」という用語の使用を避けた一貫した用語を用いたメッセージに置き換えられなければなりません。手洗いを減らすことで多様な腸内細菌叢を構築し維持することができるとする根拠のない提案を推進する最近のメディア記事は、あらゆる環境において感染の拡大を防ぐためにおそらく最も重要な「重要管理点」として認識されている手洗いに関する公衆衛生機関のアドバイスと真っ向から対立しています133,134。

取り組むべき根本的な問題は、国内外を問わず、一般大衆の視点から見て、彼らが何を理解し知る必要があるのか、衛生促進を主体的に行う機関が存在しないことである。食品、呼吸器、ペット、医療衛生を対象としたキャンペーンは、さまざまな機関によって展開され、しばしば矛盾したメッセージを発しています。また、感染症の感染経路、衛生、清潔、汚れの違い、「細菌」という用語の誤用、衛生仮説の誤用など、一般の人々の誤解を解消することもほとんどできません135。

アレルギーや免疫介在性疾患の疫学的傾向を理解し、逆行させることが必要なのは、先進国における個人の苦痛や医療負担だけに関連するのではない。緊急に効果的な介入を行わなければ、社会経済が発展するにつれ、このような傾向は世界中で繰り返されることになる。

脚注
資金提供 P.J.T.は英国医学研究評議会から臨床科学者賞を受賞しており（番号 MR/K010468/1）、国立保健研究所（NIHR）/帝国生物医学研究センターから支援を受けている。F.S.は、Atlantia Food Clinical Trials、Tucana Health、Alimentary Health Ltd.の創設株主である。アイルランド科学財団（APC/SFI/12/RC/2273）から一部資金援助を受けている研究センター、APCマイクロバイオーム研究所の所長であり、最近、以下の企業から研究助成金を獲得している。Abbvie, Alimentary Health Ltd, Cremo, Danone, General Mills, Friesland Campina, Janssen, Kerry, MeadJohnson, Nutricia, 4D Pharma plc, Second Genome, and Sigmoid pharma.から研究助成金を受けた。本原稿の作成にあたり、著者らはInternational Scientific Forum on Home Hygieneより謝礼を受領した。

寄稿者情報
Sally F Bloomfield, London School of Hygiene & Tropical Medicine and International Scientific Forum on Home Hygiene, The Old Dairy Cottage, Montacute, Somerset TA15 6XL, UK（ロンドン大学衛生熱帯医学大学院および家庭衛生に関する国際科学フォーラム）.

Graham AW Rook, Centre for Clinical Microbiology, Department of Infection, University College London (UCL), London, UK.

Elizabeth A Scott, Center for Hygiene and Health, Department of Biology, Simmons College, Boston, MA, USA.

Fergus Shanahan、APCマイクロバイオーム研究所、ユニバーシティ・カレッジ・コーク-アイルランド国立大学、コーク、アイルランド。

Rosalind Stanwell-Smith, ロンドン衛生熱帯医学大学院（英国、ロンドン）。

Paul Turner, Section of Paediatrics (Allergy & Infectious Diseases) and MRC & Asthma UK Centre in Allergic Mechanisms of Asthma, Imperial College London, London, UK; Discipline of Paediatrics and Child Health, The University of Sydney, Sydney, NSW, Australia.

記事情報
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doi: 10.1177/1757913916650225
PMCID: PMC4966430
PMID: 27354505
この論文では、「臓器移植に伴う臓器移植の現状と課題」、「臓器移植に伴う臓器移植の現状と課題」、「臓器移植に伴う臓器移植の現状と課題」、「臓器移植に伴う臓器移植の現状と課題」を取り上げます。
Sally F Bloomfield, London School of Hygiene & Tropical Medicine and International Scientific Forum on Home Hygiene, The Old Dairy Cottage, Montacute, Somerset TA15 6XL, UK.（ロンドン大学衛生熱帯医学大学院および家庭衛生に関する国際科学フォーラム、旧酪農家別荘、サマセット州モンタキュート、英国
投稿者情報
Sally F Bloomfield, London School of Hygiene & Tropical Medicine and International Scientific Forum on Home Hygiene, The Old Dairy Cottage, Montacute, Somerset TA15 6XL, UK メール： moc.loa@dleifmoolbfyllas
著作権 © 英国王立公衆衛生協会 2016
本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示-非営利 3.0 ライセンス (http://www.creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) の条件の下で配布されており、SAGE およびオープンアクセスのページ (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage) で指定されているように原著作物が帰属することを条件に、非商用利用、複製、配布を許可しています。
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