植物ファイトケミカルがヒトの腸内細菌叢に与える影響とバランスのとれた生活

MDPIオープンアクセスジャーナル
zoom_out_map検索メニュー

ジャーナル IJMS 23巻 15号 10.3390/ijms23158124
設定論文別刷り注文
オープンアクセス総説
植物ファイトケミカルがヒトの腸内細菌叢に与える影響とバランスのとれた生活

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/15/8124

サルシャ・サンティラベル1,2,*ORCID,アラ・エルディン・A・ベクヒト3ORCID,エレシャ・メンディス4,ジョー・L・ジェイコブス5,6ORCID,フランク・R・ダンシャ7,8ORCID,ニランジャン・ラジャパクセ4およびエリック・N・ポンナンパラム9,*著
1
ペラデニヤ大学大学院農学研究科、ペラデニヤ20400、スリランカ
2
ニューファンドランド記念大学生化学科、セントジョンズ、NL A1C 5S7、カナダ
3
オタゴ大学食品科学部、私書箱56、ダニーデン9054、ニュージーランド
4
ペラデニヤ大学農学部食品科学技術学科、ペラデニヤ20400、スリランカ
5
オーストラリア、ビクトリア州エリンバンク、雇用・管区・地域部、ビクトリア州農業研究所、動物生産科学部
6
メルボルン大学獣医農学部農業・食品学部農業イノベーションセンター（オーストラリア、VIC3010、パークビル
7
メルボルン大学獣医農学部農業・食品学部、パークヴィル、VIC3010、オーストラリア
8
リーズ大学生物科学部（英国、リーズ LS2 9JT
9
オーストラリア、VIC3083、Bundoora、農業ビクトリア州、雇用・管区・地域研究部、動物生産科学
*
著者宛先
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(15), 8124; https://doi.org/10.3390/ijms23158124
投稿受理： 2022年7月4日／改訂：2022年7月19日／受理：2022年7月21日／発行：2022年7月23日
(この論文は、特集号「腸内細菌叢による健康増進をもたらす生理活性栄養素の分子メカニズム2.0」に掲載されています。）
Downloadkeyboard_arrow_down 図の閲覧 レビューレポート バージョン ノート
要旨
ヒトの消化管は、腸内細菌叢として知られる複雑な微生物生態系である。微生物叢は、消化、吸収、関連する生理機能など、いくつかの重要な生理的プロセスに関与しており、宿主の健康を決定する上で重要な役割を果たしている。特定の食事成分を習慣的に摂取することは、栄養学的な利点以外にも影響を与え、腸内細菌叢の多様性と機能を変化させ、健康を操作する可能性がある。ファイトケミカルは、非栄養の生物学的に活性な植物成分であり、腸内の特定の微生物群集の増殖や抑制を選択的に刺激することで、腸内細菌叢の組成を変化させることができる。植物はこれらの成分を分泌し、その発育と生存のために細胞壁と細胞樹液の区画（体内）に蓄積する。これらの化合物は吸収が悪いため、バイオアベイラビリティが低く、腸内での滞留時間が長く、その結果、腸内細菌叢集団に有益な影響を与える。ファイトケミカルを含む飼料をヒトや動物に与えることは、腸内細菌叢を改善し、パフォーマンスの向上や健康増進につながる可能性がある。この総説では、腸内細菌叢環境の調節に対するファイトケミカルの効果と、その結果としてヒトにもたらされる利益について論じている；しかしながら、動物の腸内細菌叢に対するファイトケミカルの効果についても簡単に取り上げている。
キーワード：植物性食品；ファイトケミカル；腸内細菌叢；消化プロセス；代謝性疾患；健康とウェルネス

1. はじめに
   紀元前400年頃、ヒポクラテスは「死は腸に宿る」「消化不良は諸悪の根源である」と言い、人間の腸が健康増進に大きく寄与していることを示した [1]。ヒトを例にとると、腸内細菌叢とも呼ばれる腸内細菌叢（Gut Microbiota：GM）は、消化管（GI）に生息する微生物群の総称であり、ヒトの大腸には細菌を中心に約100兆個の微生物が生息している [2]。ヒトの腸内には、真菌、原生動物、ウイルスなど、より少数の真核生物も生息している。嫌気性細菌は、ヒトの大腸に存在する微生物群集の主要なグループであり、自然界で最も人口密度が高く、多様化した細菌生態系を形成している [3] 。
   ヒトの大腸には数百種の微生物が生息しているが、多くの関連研究やヒトマイクロバイオームプロジェクトから得られた最新の知見によると、微生物集団の構成は個人間で大きく異なっている [4,5]。細菌のコロニー形成は胎内で始まり、生涯にわたってGMの組成に変化が起こるが、その中でも数と多様性の著しい変化は、授乳期と固形食摂取開始時に起こる。微生物はGI管全体で数、種類、機能が異なる。それでも、微生物叢が未消化の食物成分、特に繊維質、一部の炭水化物、酸化タンパク質の発酵に関与する大腸では、微生物叢が密集しており、さらに関連する代謝機能もある [1]。
   草食動物では、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、アルパカ、シカなど）は、セルロースやヘミセルロースなど繊維質の多い細胞壁を分解する酵素を持たないため、植物性食品を直接消化することができない。むしろ、反芻動物の消化管には、繊維質の多い植物性物質を消化できる細菌、原生動物、真菌が4室構造の胃（ルーメン、小網、大網、第四胃）に多数生息している。部分的または完全に消化された食物は胃の最後の区画を通って小腸と大腸に至り、宿主動物によってさらに消化と栄養素の吸収が行われる。反芻動物の小腸の解剖学的・機能的属性はヒトや他の動物と類似しており、長さは動物の体長の約12～30倍である [6]。
   腸内細菌叢は、現代的な治療薬の供給源として同定されている [7]。小児期 [8] や、炎症性腸疾患、心代謝疾患、がん、神経精神疾患などの特定の疾患も含め、腸内細菌叢の様々な詳細や、ヒトの健康への影響については、最近の多くの研究や総説で考察されている [9,10] 。サイトカインの生成を刺激するシグナルはGMから供給され、その結果、免疫細胞の成熟によって促進される宿主免疫系機能の全般的な発達が変化する [11] 。微生物叢と宿主の関係は相互関係にあり、「微生物叢に餌を与えれば、餌を与えられる」と言われている [12,13] 。
   ディスバイオーシスとは、不摂生な食事、運動不足、ストレス、加齢、薬物、外来生物など、いくつかの要因によるGMおよび／またはその機能の障害である [1,14] 。ディスバイオーシスと疾患、すなわち潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸がん、クローン病などの消化管に関連する疾患や、肥満、糖尿病、心血管疾患、関連する微小・大血管合併症などの腸管外代謝に関連する疾患の相互関係は、かなりの証拠によって裏付けられている [15,16] 。これに対応して、微生物群集のアンバランスが病的状態によって引き起こされることもある。例えば、代謝異常は、GMの調節を介した自然免疫系の機能不全によって促進される可能性がある [17,18] 。
   食事は通常、成長、発育、生命維持のための栄養素とエネルギーを供給する。同時に、様々な化学構造や機能性を持つ食品成分の中には、定期的に摂取することで栄養価以上の健康効果をもたらし、健康増進につながるものもある。こうした成分は「栄養補助食品」として知られ、こうした生物活性分子を含む食品は「機能性食品」と呼ばれる [19,20]。機能性食品は、非栄養素（プロバイオティクスと植物化学物質）とマクロおよびミクロ栄養素（脂肪酸とビタミン）に分類される［21］。ヒト、草食動物、マウスでは、GMの組成は食事によって変化する可能性がある [22]。長期的な食習慣は、ヒトの腸内細菌叢に大きな影響を与える。食事と腸内pHの変化は、腸内環境のいくつかの生理的側面、特に栄養補助食品、微量栄養素、ビタミンの吸収に影響を与え、結果として腸内生態系の均衡を変化させる可能性がある [23] 。多くの研究者が、GMに対する栄養補助食品の効果と、好都合な細菌（共生細菌）に害を与えることなく病原性細菌（または病原菌）を除去する可能性について研究している。
   ファイトケミカルは、植物の一次および二次代謝によって生産される生物学的に活性な非栄養素植物化合物である。ファイトケミカルは、果物、野菜、種子、ナッツ類、全粒穀物製品、豆類、ダークチョコレート、お茶などに広く含まれる天然の機能性成分であり、これらを定期的に摂取することで、多くの慢性疾患の発生が抑えられることが示唆されている [24,25]。植物から同定・単離されたファイトケミカルの種類は比較的少ないが、何万種類ものファイトケミカルが存在する[26]。ファイトケミカルは、「プロバイオティクス」と呼ばれる腸内細菌集団の増殖を選択的に誘導することによって腸内細菌叢を変化させ、ヒトや動物の身体に有益である [27]。これらは、酵母、ビフィズス菌、乳酸菌、桿菌など、ヒトや動物の消化管代謝に関与する内共生細菌から構成されている [28]。
   ファイトケミカルは、その生合成起源に基づいて、ポリフェノール、アルカロイド、テルペノイド（カロテノイド・テルペノイドおよび非カロテノイド・テルペノイド）、有機硫黄化合物、および含窒素化合物に分類することができる［29,30,31］。食餌性ファイトケミカルの分類を図1に示す。ポリフェノールは、これらのファイトケミカルの中で最大のグループを構成している。ファイトケミカルには、炎症を抑えたり、がん細胞の増殖速度を遅らせたり、発がん性化合物の生成を抑えたり、遺伝子発現やホルモンの細胞内シグナル伝達を調節したり、免疫系を強化したり、DNA損傷を緩和したり、細胞の酸化的破壊を減少させたり、インスリン受容体を活性化させたりする能力があることを示す証拠が増えている[32,33,34]。
   Ijms 23 08124 g001 550図1. 食餌性ファイトケミカル（自己生成）の分類［EC：エピカテキン；EGC：エピガロカテキン；ECG：エピカテキンガレート；EGCG：エピガロカテキン3ガレート］。
   微量栄養素や大栄養素に比べ、ファイトケミカルは複雑な化学構造を持ち、異種生物として代謝されるため、ヒトの体内での生物学的利用率は非常に低い [35] 。植物化学物質の吸収率が低いため、腸内での滞留時間が長くなり、腸内生態系に影響を与えることで有益な役割を果たす可能性がある [36]。過去20年の間に、食事性ファイトケミカルがGI微生物集団に及ぼす影響と、腸外およびGI障害に好ましい影響を及ぼす基本的なメカニズムが明らかにされてきた [37,38,39]。しかし、ヒトの腸内細菌叢に対するファイトケミカルの影響や、代謝性疾患との関係を含めた作用機序に関する最近の研究を包括的にレビューする必要がある。本総説では、主に腸内細菌叢環境の調節に対するファイトケミカルの影響と、その結果としてヒトの健康にもたらされる利益について取り上げ、ヒトの食生活におけるファイトケミカル利用の可能性について明確な方向性を確立する。

2. ヒトの腸の形態と健康な微生物叢の構成
   ヒトの消化管の表面積は約260～300㎡であり、人体の多くの部分、内部の抗原、外部の環境因子との主要な相互作用を表している[40]。腸内細菌叢は、約1000種に代表される10～100兆個の微生物からなる複雑な群集である。多数の外部微生物と、平均寿命の間に消化管を通過する約60トンの食物が、腸の完全性を脅かしている [41] 。数十年前、ヒトのGMは「忘れられた臓器」とみなされ、単に排泄システムの一部と考えられていたが [42]、現在では人体における代謝のための個々の臓器として認識されている [43]。
   ヒトと動物は、腸内微生物、すなわち細菌、真核生物（主に酵母）、ウイルス（主にファージ）、古細菌、その他の微生物種からなる共生集団と複雑な相互関係を示しており、これらは数千年にわたる共同開発を通じて進化してきた［39］。多くの微生物種が存在するにもかかわらず、ヒトの消化管には、バクテロイデーテス属、ファーミキューテス属、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属などの嫌気性菌を中心に、約1014個の細胞が存在している [9,44] 。成人の消化管に存在する微生物の90％近くは、ファーミキューテス門（グラム陽性）（例えば、Lactobacillales属、Clostridiales属、Ruminococcus属など）とバクテロイデーテス門（グラム陰性）（Bacteroides属、Prevotella属など）に属する。プロテオバクテリア属（グラム陰性）、アクチノバクテリア属（グラム陽性、ビフィドバクテリウム属を含む）、フソバクテリア属、ベルコミクロビア属（グラム陰性、アッカーマンシア・ムチニフィラ属を含む）などの他の門や、通性嫌気性菌の割合は非常に低い [2,45,46,47,48]。
   腸内微生物の集団は、さまざまな種類と量のフィトケミカルを摂取する食習慣に大きく影響される [38,49,50]。図2は、ファイトケミカルが腸内細菌叢に及ぼす既知の影響の一部を示したものである。腸内微生物の組成は、消化管の全長に沿って変化しており、消化器系の部位の構造と機能によって異なる。腸の近位部から遠位部にかけて、微生物の集団密度が著しく増加し、嫌気性菌の集団が増加する [44,51]。胃、膵臓、胆道から分泌される胃液（chyme）によって酸性環境が付与されるため、主に十二指腸の腸管近位部初期におけるGMの組成は、胃のそれと類似している [52,53]。
   Ijms 23 08124 g002 550図2. ファイトケミカルがGMに及ぼす影響とヒトにおけるGMの主要な役割（自作）。
   十二指腸から回腸にかけては、pHが徐々に上昇する結果、腸の遠位部に向かって細菌集団の数と多様性が増加する。この腸管遠位部では、バクテロイデーテス門、プロテオバクテリア門（主に大腸菌）、ファーミキューテス門（主にラクトバチルス属とクロストリジウム属）、グラム陰性通性嫌気性菌が優勢である［41,47］。pHが5.7～6.8の範囲にあるより好ましい栄養環境が大腸、主に結腸に存在し、これが微生物集団の増殖を誘導する。これにより、腸内細菌叢はより濃縮され、複雑で多様な群集となり、その中には酸素濃度が非常に低くても生息できる偏性嫌気性菌も含まれる。腸管内腔と腸管内層の粘液層では、微生物叢の組成や生理も異なる。さらに、好気性微生物種と嫌気性微生物種の分布も両者で異なる [54,55] 。
   消化管における微生物のコロニー形成は、ヒトと動物種で異なる。ヒトの場合、コロニー形成は生後2年で始まる。妊娠中、乳児の腸内は無菌状態であると考えられており、乳児の腸内に微生物が出現するのは出生後である。宿主の免疫系に影響を与え、良好な結果を得るためには、微生物の最初のコロニー形成とその後の腸全体での増殖が極めて重要である [56]。ヒトが成長し消化管が発達するにつれて、2～3歳頃には腸内細菌叢の系統的多様性が確立され、安定した複雑な微生物生態系が形成される。
   健全な腸内生態系は、胆汁酸の産生、満腹感、脂肪生成、消化プロセス、食事栄養素の吸収、自然免疫など、宿主体内のいくつかの重要な機能（図2）に影響を及ぼす [58,59,60]。GMは宿主体にいくつかの重要な代謝機能（共代謝）をもたらしており、その中には有害な細菌から体を守る機能も含まれている。これは、腸管バリアの完全性と透過性を維持・調節することによって行われ、それによって宿主のホメオスタシスに影響を及ぼす。さらに、宿主の免疫力を確立し、炭水化物、タンパク質、脂質を発酵させ、多数のビタミン、必須および非必須アミノ酸、短鎖脂肪酸（SCFA）を合成しながら、胆汁の生体内変換を行う能力もある [61,62]。さらに、難消化性多糖類（セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、未吸収糖、レジスタントスターチ、アルコール、ガムなど）を含む、消化されにくい複雑なオリゴ糖などの一部の食物成分は、遺伝子組換えによって代謝される。これによって細菌は、その成長と増殖のためのエネルギーと栄養素を得ることができ、その結果、宿主は消化物から吸収可能な成分を取り戻すことができる [62,63]。

3. ファイトケミカルの腸内細菌代謝
   ヒトの体内における食事性ファイトケミカルの代謝経路を図3に示す。水和、酸化、ヒドロキシル化、脱炭酸、メチル化、脱水素化、グリコシル化、異性化など、いくつかの反応が関与し、親となるファイトケミカルに様々な変化をもたらす。高分子ファイトケミカルの腸組織への相互作用は、食品中のファイトケミカルの代謝と腸内細菌叢による分解・修飾に影響される[64]。
   Ijms 23 08124 g003 550図3. ヒトの体内における食餌性ファイトケミカルの代謝経路の簡単な図（自作）。
   ポリフェノールを例にとると、小腸で吸収された後、肝細胞と腸細胞で一連の共役代謝物（硫酸塩、グルクロン酸塩、メチル化合物の水溶性誘導体）が生成される。第II相は、膜結合酵素または可溶性細胞質酵素による抱合を介した、ポリフェノール化合物の親水性代謝産物への生物学的変換であり、これはそれほど複雑ではない [65]。
   腸内細菌は、大腸に残ったポリフェノールの骨格に酵素的に作用することで、吸収されなかったポリフェノール（ポリフェノールの総摂取量の約90～95％）から、体内でいくつかの重要な機能を果たす代謝物を産生する [1]。ポリフェノールは、腸内微生物によってグリコシド結合の分割と複素環骨格の分解を通じて代謝される [66]。吸収されると、ポリフェノールの代謝産物は門脈を介して肝臓に入り、かなりの分解反応を受けて活性代謝産物（硫酸化、メチル化、グルクロン酸化）を生成する。さらに、標的組織や細胞は、全身循環に放出された後、これらの活性代謝物にさらされ、そこで重要な生理学的役割を果たすことができる。最後に、体にとって過剰な未利用代謝物は尿中に排泄される。

4. 腸内細菌叢の調節に対する様々な植物化学物質の効果
   4.1. ポリフェノールの効果
   ポリフェノールは、野菜、果物、穀物、コーヒー、紅茶、ワインなどの植物に広く分布する化学化合物である [67]。食用ポリフェノールは、ヒドロキシル化されたフェニル部分からなる、幅広い天然異種成分群である。一般的にポリフェノールは、置換基の種類や数、フェノール環の量など、その複雑さと化学構造によってフラボノイドと非フラボノイドに分類される [68]。非フラボノイドの例としては、フェノール酸、スチルベン、クルクミン、タンニン、リグナン、クマリンなどが挙げられる[34,69]。
   最も一般的に見られる修飾は重合またはエステル化であるが、多くのポリフェノールはグリコシル化された形で植物に存在する。一般に、ポリフェノールは摂取後、宿主の体内で異種生物として受容される。したがって、その生物学的利用能は、大栄養素や微量栄養素に比べて相対的に低い。さらに、小腸では、モノマーやダイマーなどの低分子化合物は複雑性が低いため、吸収される可能性がある [70]。オリゴマーやポリマー構造のような複雑な構造を持つ化合物は、ほとんどそのまま大腸に入り、微生物叢によって分解され、宿主動物に吸収される可能性がある [39]。
   ポリフェノールを豊富に含む食品を摂取することで得られる健康効果の実際の理由は、食品に含まれる本来の成分ではなく、遺伝子組み換えによって生成されるポリフェノールの代謝産物である [64]。最近の研究では、食餌性フェノール化合物のプレバイオティクス特性と抗菌作用、および芳香族代謝産物が有害な腸内細菌叢に対してもたらす拮抗作用が、腸内微生物の生態系を変化させる可能性があることが示された [1,39,71,72]。フラボノイド、フェノール酸、クルクミン、スチルベン、リグナン、タンニンなど、各タイプのポリフェノールがGMに及ぼす影響に関する証拠を以下に示す。
   4.1.1. フラボノイド
   フラボノイドは、植物から単離された6000以上の化合物が同定されているポリフェノールの最大のサブグループであり[73]、最も注目すべきは花や植物の色素を含むもので、フリーラジカルスカベンジャーとして作用することで重要な役割を果たしている。フラボノイドは、フラボン、フラバノン、フラバノール、フラボノール、フラボノノール、イソフラボン、アントシアニンの7つのサブグループに分類される[34]。各サブグループは、様々な生物学的活性を示すユニークな化合物を構成している。
   フラボン類
   クリシン、アピゲニン、バイカレイン、ルテオリン（図4）など、特定のフラボンの腸内細菌叢に対する影響については、ヒトや動物による多くの研究が行われている。アピゲニンは、特にパセリ（100g当たり215mg）とセロリ（100g当たり19mg）に多く含まれている。また、ルタバガ、紅茶、オレンジ、小麦の新芽、タマネギ、コリアンダー、カモミールにも含まれている[74]。腸内生態系への変化に対するアピゲニンの影響は、まだよくわかっていない［75,76］。Wangら（2017）は、ヒト腸内細菌の単一株と群集の両方のレベルに対する純粋なアピゲニンの影響を調べた［74］。嫌気性細菌の増殖プロファイルを測定し、エンテロコッカス・カッケ、ラクトバチルス・ラムノサスGG、ビフィドバクテリウム・カテヌラタム、バクテロイデス・ガラクツロニカスなどの腸内細菌の単株と糞便接種株に対するアピゲニンの影響を研究するために、試験管内でヒト大腸を再現して培養した。その結果、試験管内で培養したE. caccaeおよび微生物群集の増殖は、アピゲニンによって他の検査種に比べて効果的に抑制されることが明らかになった。また、アピゲニンは、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率を低下させた。
   Ijms 23 08124 g004 550図4. フラボン類（アピゲニン、バイカレイン、クリシン、ルテオリン）の化学構造（自作）。
   クリシンは蜂蜜とプロポリスに広く分布している[77]。Andradeら（2019年）は、in vivo研究において、腸内細菌叢に対するフルクトースの影響と、観察された推定変動に影響を及ぼすクリシンの能力を調べた［78］。彼らは、クリシンは腸内生態系の組成を変化させなかったが、大腸菌と乳酸桿菌の存在量はフルクトースによってかなり増強され、一方、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率はフルクトースとクリシンで処理したラットで増加したことを発見した。この研究は、クリシンがフルクトースの腸内生態系への影響を阻害することを初めて報告したものであり、これがフルクトースによって誘発されるメタボリックシンドロームの特徴の原因となっている可能性がある。
   バイカリンには、抗炎症作用、抗酸化作用、抗腫瘍作用など、いくつかの薬理作用がある。Gaoら（2018）は、腸内細菌叢を分析することにより、バイカレインによる処置が、老化促進マウスprone 8（SAMP8）マウスの6つの細菌属の個体群密度を有意に修正したことを報告した［79］。別の研究において、Zhangら（2018）は、雄のWistarラットにバイカレインを4週間投与し、腸内細菌叢を操作するバイカレインの能力を調べた。その結果、バイカレインを投与したラットでは、バクテロイデーテス目とファーミキューテス目の比率が有意に低下し、バクテロイデーテス目、バクテロイデス科、ポルフィロモナド科、疣贅菌科の相対存在量が有意に増加し、ストレプトコッカス科、デスルファルクル科、デフェルリバクター科、ルミノコッカス科の相対存在量が減少したことが観察された[80]。
   フラバノン類
   柑橘類は、ヒトにとって最も豊富な食事性フラバノン源であり、芳香ハーブ（ミント）やトマトもフラバノンを含むが、その割合は低い [81]。フラバノン類の摂取量は限られているが、柑橘類やジュースは世界中で頻繁に食されているため、フラバノン類は主要な食事性フラボノイドのひとつでもある。ナリンゲニンとヘスペレチン（図5）は、それぞれグレープフルーツとスイートオレンジに最も多く含まれるフラバノンであり、特有の苦味の主な原因となっている [82]。
   Ijms 23 08124 g005 550図5. フラバノン（ヘスペレチン、ナリンゲニン、ヘスペリジン、ナリンギン）の化学構造（自作）。
   これまでの研究で、柑橘類のフラバノン類は、有害な微生物の増殖を抑制し、特定の有益な微生物を活性化することで、腸内生態系の機能と構成を変化させる可能性があることが実証されている [83]。柑橘類のフラバノン類を摂取することで、腸のホメオスタシスが維持される可能性があり、これが有益な健康効果のメカニズムを説明するかもしれない［84］。
   柑橘類フラバノンまたは柑橘類を主成分とする食品が腸内細菌叢の調節に及ぼす影響を調べた研究の主な対象は、有益な微生物（ラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属など）の増殖を促進し、有害な細菌の個体数を減少させ、短鎖脂肪酸（SCFA）の生成を誘発する能力である。あるin vitro研究 [85] では、親化合物が微生物種に影響を与えなかったにもかかわらず、ナリンゲニンとヘスペレチン（シトラスフラバノンのアグリコン）の両方を培養すると、24時間培養後にいくつかの細菌種の個体数が減少し、その中にはEnterococcus caccae、Bifidobacterium catenulatum、Ruminococcus gauvreauii、Bacteroides galacturonicus、E. coliが含まれていた。ラクトバチルス属の増殖を抑制したのはナリンゲニンのみで、最小レベル250 µg/mLで抑制作用を示した[85]。これらの知見は、ナリンゲニンがサルモネラ・チフスムリウム、大腸菌、ラクトバチルス・ラムノサス、黄色ブドウ球菌の増殖を、黄色ブドウ球菌では62.5 µg/mLの最小阻害濃度（MIC）で、他の3つの細菌では125 µg/mLで抑制できることを報告したParkarら（2008年）の結果と一致している[86]。
   ヘスペリジン（図5）は、ヘスペレチンがルチノースと結合することで生成され、柑橘類に広く分布する主要なフラボノイドである [87]。ヘスペリジンが結腸に入ると、結合していたルチノース基がGMによって分割され、大腸でさらに吸収されるヘスペレチンが生成される [88]。最近の研究で、ヘスペリジンを100mg/kgと200mg/kgの2つの用量で4週間（週3回）経口補給すると、ラットの腸内細菌叢組成が有意に変化することが報告された [89]。どちらのヘスペリジン投与量でも、ブドウ球菌の個体数が増加し、クロストリジウム・ココイデス（Clostridium coccoides）とユーバクテリウム・レクテイル（Eubacterium rectale）の割合が減少した。
   ヒトで実施された先行研究では、ヘスペリジン投与が腸内生態系の組成とSCFAの産生に及ぼす影響が検討された [84,90,91]。代謝障害の特徴を示す健常人を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、柑橘類抽出物（ヘスペリジン80％超、ナリンギン4％超含有）500mgを12週間毎日経口投与することで、酪酸と総SCFAの比率が上昇したが、糞便サンプル中のSCFAの絶対濃度には変化が観察されなかった[84,92]。
   Limaら（2019年）は、オレンジジュースを2カ月間継続摂取することで、健康なボランティアにおいて総便中嫌気性菌と乳酸菌の割合が顕著に高まる可能性があることを示した［90］。しかし、この研究ではフラバノンの量は記載されていなかった。さらに、対照処理と比較して、アンモニウム濃度のかなりの低下と、総SCFAに対する酢酸の比率の上昇が観察された。健康なボランティアにおいて、フラバノン濃度の異なる2種類のオレンジジュースを7日間毎日摂取することで、微生物群集の組成の変調が観察された[91]。その結果、Veillonellaceae、Ruminococcaceae、Odoribacteraceae、Tissierellaceae、およびMogibacteriaceaeのclostridiaの機能分類学的単位に属する集団において、最も顕著な増加が観察されたことが示された[91]。
   手短に言えば、ヒト、動物、in vitroの実験から得られた知見から、シトラスフラバノンを補給することで、特定の分類群の腸内生態系の構成や増殖が変化することが示されている。多くの研究がシトラス・フラバノンによる腸内細菌科細菌の増殖抑制を繰り返し描いているにもかかわらず、他のいくつかの研究結果はさまざまである。残念ながら、腸内細菌叢に対するフラバノンの影響を調べるために、ヒトの糞便代謝物の分析を含む研究はない [84]。
   フラバノール
   フラバノールのサブグループは主にカテキンで構成されており、果肉とは対照的に果皮に高濃度で存在する。カテキンは緑茶に高濃度で含まれており、緑茶のいくつかの健康効果の原因となっている。このグループにはいくつかの化合物が含まれるが、腸内環境に影響を及ぼすと報告されているのは、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート（図6）のみである[31]。
   Ijms 23 08124 g006 550図6. フラバノール（エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート）の化学構造（自作）。
   Cuevaら（2013）は、ブドウ種子抽出物（GSE）から精製した2つの画分を用いて、フラバン-3-オールによる細菌負荷のin vitro発酵を調べた： GSE-M（モノマー70％、プロシアニジン28％）とGSE-O（モノマー21％、プロシアニジン78％）を用い、蛍光in situハイブリダイゼーション法を用いてフェノール代謝物の出現を観察した。発酵中、ブドウ種子フラバノール画分はいずれもエンテロコッカス菌とラクトバチルス菌の割合を増加させ、C. histolyticumの割合を減少させた。全体として、フラバン-3-オールは、大腸内細菌叢の組成および内在性異化活性を変化させることにより、潜在的な生理活性および生物学的利用能に影響を及ぼす可能性のある変化を刺激できることが明らかになった［93］。
   Tzosunisら（2008）は、大腸遠位部をモデルとしてpHを制御したバッチ培養発酵システムを用いて、腸内細菌叢と（＋）-カテキンおよび（-）-エピカテキンとの間の双方向代謝関係を評価した。その結果、(+)-カテキンによって特定の細菌の増殖が影響を受け、ビフィドバクテリウム属、大腸菌、C. coccoidesとE. rectaleのグループの増殖が著しく促進され、同時にC. histolyticum菌の割合が減少し、体内で有益な効果をもたらした。にもかかわらず、(-)-エピカテキンはC. coccoidesとE. rectaleのグループの増殖のみを有意に促進し、その活性の低さを証明した。(+)-カテキンも(-)-エピカテキンも、最小濃度150 mg/Lで顕著なプレバイオティック特性を示した。(+)-カテキンの培養によって腸内細菌叢の特定の集団がかなり変化したのは、(+)-カテキンが細菌によって(-)-エピカテキンに変換されたためと考えられる、 4′-ジヒドロキシフェニル）-γ-バレロラクトン，5-フェニル-γ-バレロラクトン，フェニルプロピオン酸は，(-)-エピカテキンと(+)-カテキンの変換によって生成される。結論として、これらの結果は、フラバノールを豊富に含む食物の摂取が、プレバイオティクスとして作用することにより、腸の健康に寄与する可能性を示唆している[94]。
   (-)-エピガロカテキンガレート（EGCG）が腸内細菌叢の改変および大腸における発酵産生に影響を及ぼす能力については、海野ら（2014）が調査しており、大腸におけるクロストリジウム属、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、プレボテラ属などの特定の微生物種の増殖が、ラットの食事性EGCGによって影響を受けることを見出している［95］。さらに、Chengら（2017）は、高脂肪食により肥満が誘発されたヒトフローラ関連マウスモデルにおいて、（-）-エピガロカテキン3-O-（3-O-メチル）ガレート（EGCG3″Me）の影響を調査した。EGCG3″Meを8週間摂取させたところ、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）の割合が劇的に増加し、ファーミキューテス（Firmicutes）の集団は減少した。この研究では、EGCG3″Meがプレバイオティクスとして作用し、大腸の生態系を調節することで治療効果を発揮する可能性があることが判明し、腸内細菌異常症の抑制に役立っている[96]。Leeら（2006）の研究では、大腸菌、C. coccoidesおよびE. rectaleの増殖は（+）-カテキンによって促進され、C. histolyticumの増殖は抑制された。さらに、(+)-カテキンは有益な微生物叢、すなわちラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の個体数に影響を与えなかった[97]。細菌培地を用いたin vitro試験の前臨床データでは、エピカテキンガレートがメチシリン耐性β-ラクタム系抗生物質S. aureusを感作し、β-ラクタム系抗生物質に感受性を示すことが明らかにされた[98]。
   フラボノール類
   フラボノールのサブグループは、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、ルチン、イソラムネチンなど、さまざまな化合物で構成されている（図7）。一般に、ケルセチンとケンフェロールだけが、遺伝子組み換えを操作する能力を研究する多くの研究の焦点となっているようである。果物や野菜にはケルセチンが多量に含まれており、典型的な西洋食におけるケルセチンの1日摂取量の目安は、果物や野菜の摂取量にもよるが、0～30mg/日と推定されている [99]。ベリー類、リンゴ、タマネギ、ケールなどの食品が、ケルセチンの最も豊富な供給源と考えられている [100]。最近の研究では、ケルセチンの投与により、有益な乳酸桿菌、バクテロイデス、クロストリジウム、ビフィドバクテリウムの存在量が有意に増加し、腸球菌とフソバクテリウムの割合が減少し、腸内生態系の構成が変化したことが報告されている［101,102］。以前の研究では、1分子RNA配列決定とHelicos技術を併用し、ケルセチンを投与したグループと投与しなかったグループの遺伝子発現プロファイルを分析し、細胞形態と増殖パターンを調べることで、Enterococcus caccae、Ruminococcus gauvreauii、Bifidobacterium catenulatumを含む常在大腸細菌に対するケルセチン補給の影響を調査した [103]。その結果、表現型的に、ケルセチンはE. caccaeの増殖を中程度に抑制し、B. catenulatumの増殖を軽度に抑制し、R. gauvreauiiの増殖には影響しないことが判明した［103］。
   Ijms 23 08124 g007 550図7. フラボノール（ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、ルチン）の化学構造（自作）。
   Etxeberriaら（2015）は、ケルセチンとトランスレスベラトロールの補給が、高脂肪ショ糖食（HFS）誘発の腸内細菌叢の異常増殖に及ぼす影響を調べた。すなわち、ケルセチン（30 mg/kg BW/day）、トランス-レスベラトロール（15 mg/kg BW/day）、または2つの成分の混合物（ケルセチンとトランス-レスベラトロール）を、他の治療で使用したのと同じ用量で投与した群である。この研究により、ケルセチンの投与は、様々な分類レベルにおけるGMの組成に有意な影響を及ぼし、ファーミキューテス（Firmicutes）とバクテロイデーテス（Bacteroidetes）の比率を低下させ、E. cylindroides、Erysipelotrichaceae、Bacillusなど、食事誘発性肥満に関連する腸内微生物の増殖を抑制することが明らかになった。まとめると、HFS食によって誘発された腸内細菌叢のディスバイオシスは、ケルセチンの補充によって効果的に抑制された。しかし、トランスレスベラトロール単独またはケルセチンとの併用によるGM組成への有意な影響は認められなかった。さらに、ケルセチンの単独効果は、トランス-レスベラトロールと併用すると減少した [104]。
   数多くの薬用・食用の植物やハーブには、フラボノールサブグループの重要な化合物とみなされるカエンフェロールが含まれている。カエンフェロールには、抗酸化剤や抗炎症剤として作用する能力など、いくつかの薬理作用がある [105]。ある研究では、大腸の生態系とその代謝が、大腸内の高濃度のカエンフェロールによって制御されていることが観察された[106]。さらに、Kawabataら（2013）は、フラボノールで処理したB. adolescentisの増殖を調べるために、ヒト大腸から得たB. adolescentisを嫌気条件下でケルセチン、ケンフェロール、フィセチン、ミリセチン、ガランギンなどの様々なフラボノールと培養するin vitro研究を行った。ケルセチンとフィセチンは、増殖速度に影響を与えなかったか、あるいは軽度の影響を与えた（6時間処理で20％抑制）。これに対し、ガランギンは1～6時間培養した場合、B. adolescentisの増殖速度に約30～70％の抑制を示した。この研究により、ガランギン以外の試験フラボノール類は、腸の健康に有益と考えられるB. adolescentisに対して抗菌性を示さないか、または軽度であることが示唆された[107]。
   Duda Chodak (2012)により、特定の大腸微生物種に対するルチンとケルセチンの効果を評価するin vitro実験が実施された。ルチンは20、100、250μg/mLの割合で使用され、ケルセチンは6種の接種菌種（B. galacturonicus、B. catenulatum、Ruminococcus gauvreauii、Lactobacillus sp.、E. coli、E. caccae）に対して4、20、50μg/mLの割合で検討された。その結果、細菌の増殖に対するルチンの阻害作用は弱かったが、ケルセチンは使用した濃度に応じて、検査した細菌種に対して有意な阻害活性を示したことが明らかになった[85]。
   フラバノノール
   フラバノノールのサブグループは、アスチルビン、エンゲレチン、タキシフォリンで構成される（図8）。一般に、腸内細菌叢はこれらの化合物を代謝し、フラバノノールには抗炎症作用がある [108,109]。腸内細菌叢に対するこれらの化合物の影響に関する研究はない。
   Ijms 23 08124 g008 550図8. フラバノノール（アスチルビン、エンゲレチン、タキシフォリン）の化学構造（自作）。
   イソフラボン類
   フラボノイドのサブグループのひとつであるイソフラボンには、ダイジン、ダイゼイン、ホルモノネチン、グリシテイン、ゲニステインなど、さまざまな化合物が含まれる（図9）。イソフラボンの化学構造は、エストロゲン・ステロイドホルモンである17-β-エストラジオールの構造に似ている。イソフラボンはエストロゲン活性を示し、多くの植物に天然に存在するが、中でも大豆は最も豊富な供給源のひとつと考えられている [110]。一般的に、イソフラボンはイソフラボン配糖体の結合体（ゲニスチン、ダイジン、グリシチンなど）として、未発酵の大豆食品や豆乳に含まれており、エストロゲン作用や生物学的利用能は低い。イソフラボンアグリコン（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン）が吸収され、完全な活性を得るためには、対応する配糖体から遊離する必要がある [111]。イソフラボンアグリコンの遊離には、細胞性β-グルコシダーゼと腸内細菌叢の構成成分由来のβ-グルコシダーゼが関与している [112]。大腸内細菌叢の細胞内酵素やその他の成分は、イソフラボンアグリコンをさらに加水分解・代謝し、より活性の高い化合物（例えば、ダイゼイン由来のエクオール）や不活性代謝物を生成する可能性がある [113]。
   Ijms 23 08124 g009 550図9. イソフラボン（ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、ホルモノネチン、ダイジン）の化学構造（自作）。
   大豆と大豆製品は食事性イソフラボンの主な供給源である。大豆製品に含まれるゲニステインとダイゼイン（配糖体を含む）の総量に影響を与える要因は、品種の種類、調製方法、熟成度である[114]。アジアの集団では、大豆や大豆製品を頻繁に摂取するため、大腸内のエクオール産生微生物の有病率が高くなった [115]。別の研究では、食事性ダイゼインの摂取が、2種類のエクオール生成細菌、Slackia isoflavoniconvertensとAsaccharobacter celatusの個体数を有意に増加させることが明らかにされた［116］。さらに、ヒトおよびげっ歯類を対象とした数多くの研究により、大豆または大豆食品の摂取が腸内生態系に影響を及ぼすことが示された [114,117,118,119,120]。また、腸内の特定の微生物生態系の総量および／または相対的な割合が、食品またはサプリメント形態のゲニステインによって変化する可能性があることが述べられている［121］。
   サポニン1gと大豆イソフラボン（ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテインを含む）160mgを含む大豆バーを閉経後女性17名に摂取させたところ、1週間の大豆イソフラボン補給後、大腸内細菌叢の組成が有意に変化したという研究がある［122］。その結果、大豆イソフラボン投与後、すべての被験者において、大腸内細菌叢のビフィズス菌の個体数が有意に増加する一方で、乳酸菌の個体数は減少し、エクオール生成型の被験者では、ビフィズス菌と真正細菌の増殖が非生成型よりも大幅に促進されることが明らかになった[122]。別の研究では、39人の閉経後女性に大豆イソフラボン（1日100mg）を2ヵ月間摂取させたところ、同様の結果が得られた。この研究では、イソフラボンの補給により、フェーカリバクテリウム、ユウバクテリウム、クロストリジウム、ラクトバチルス、エンテロコッカス、ビフィドバクテリウムの割合が高まった。同時に、エクオール生産者（n = 12）では、クロストリジウムとユーバクテリウムのレベルが有意に増加した [123]。牛をモデルにした場合、大豆イソフラボンを補給すると、ファーミキューテス属の個体数も増加した [124]。しかし、16人の更年期女性に大豆イソフラボン（80mg/日）を投与した実験では、腸内細菌叢の組成に変化は見られなかったことから、大豆イソフラボンは腸内生態系に被験者依存的および/または用量依存的な影響を及ぼす可能性が示唆された [125]。
   研究によって結果は異なるが、動物およびヒトの研究から、大豆ベースの食品を摂取すると乳酸菌とビフィズス菌の増殖が促進され、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率が変化することが示唆されている [126]。とはいえ、健康なボランティアを対象とした研究では、大豆イソフラボンと大腸微生物叢の相互関係を立証することは困難である。したがって、大豆イソフラボンが大腸の微生物叢構造に及ぼす影響については、さまざまなドナーから得た微生物叢を移植した異種動物モデルを用いたさらなる研究が必要である [127]。
   アントシアニン
   アントシアニンは、ポリフェノールのフラボノイド群に属する。アントシアニンは、植物由来の食品に深い赤/紫/青色を与える植物色素である[128]。アントシアニンは天然ではフラビリウム（2-フェニルベンゾピリリウム）塩のアグリコンや配糖体の形で存在するが、塩の構造とは異なる [129]。植物からは約700種類のアントシアニン化合物が同定・単離されていると報告されているが、広く研究されているのはデルフィニジン、シアニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペチュニジン、ピオニジンの6種類のアントシアニジンのみである（図10）[130]。
   Ijms 23 08124 g010 550図10. アントシアニン（デルフィニジン、シアニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペチュニジン、ペオニジン）の化学構造（自作）。
   摂取されたアントシアニンの大部分は、腸内細菌叢によって生物学的に代謝物に変換され、消化管の上部では利用されないため、大腸で吸収される。腸内細菌叢はアントシアニンを代謝することができ、その結果、アントシアニンおよび/またはその代謝物は、特定の細菌の存在量を変化させることにより、腸内生態系の組成を変化させることができる [131]。in vitro条件下およびヒトにおいて、アントシアニンは、ラクトバチルス・エンテロコッカス属およびビフィドバテリウム属を含む好適細菌の有病率を増加させることができる［132,133］。同様に、Sunら（2018）は、in vitro微生物培養において、紫サツマイモのアントシアニンおよびペオニジン由来アントシアニンのモノマーによって、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ラクトバチルス・アシドフィルス、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスの増殖が刺激され、有害なS. typhimuriumおよびS. aureusの増殖が抑制され得ることを明らかにした［134］。Chenら（2018）による研究［135］では、ブラックラズベリーアントシアニンの補充により、有益なFaecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Lactobacillusの有病率が増加し、Desulfovibrio属およびEnterococcus属の有病率が減少することが観察された。同様の結果がZhuら（2018）によって報告され、黒米のアントシアニンとシアニジン-3-O-グルコシドが乳酸菌とビフィズス菌属の増殖をかなり刺激したことが報告された［136］。
   以前の研究では、マルビジン-3-O-グルコシドをin vitro条件下で糞便スラリーとともに培養した。その結果、マルビジン-3-O-グルコシドはラクトバチルス属やビフィドバテリウム属などの総菌数を増加させたが、バクテロイデス属の存在量は影響を受けなかったことが示された［132］。有益微生物の増殖に対するマルビジン-3-O-グルコシドのこの刺激作用は、マルビジン-3-O-グルコシドと他のアントシアニンを混合することで改善できる。8人の健康なボランティア（25～30歳）の新鮮な糞便サンプルを分析したin vivo研究において、Zhangら（2016）は、紫サツマイモのアントシアニンが、ラクトバチルス・エンテロコッカス属とビフィドバクテリウムの個体数を増加させ、クロストリジウム・ヒストリチカムとバクテロイデス・プレボテラは減少したが、総細菌数は処理によって影響を受けなかったと報告している[137]。
   赤ワイン抽出物をヒトの糞便から分離された細菌と培養した結果、C. histolyticumの存在量が減少し、その他の変化は観察されなかったことが示された [138]。これは消化中に予想される経路を反映したものではないが、別のランダム化クロスオーバー対照介入研究でも、ヒトの赤ワイン摂取後のC. histolyticumの存在量に関して同様の観察結果が示されている [139]。赤ワインにはフラバノール、フラボノール、アントシアニン、フェノール酸などのポリフェノールが複合的に含まれているため、アントシアニンだけが赤ワイン摂取で発見された上記の効果をもたらしているわけではないと考えられる。[138]. さらに、Vendrameら（2011年）は、ブルーベリー飲料を6週間摂取したヒトのボランティアにおいて、ビフィドバテリウム属の個体数が有意に増加したことを示した［140］。
   異なるプロファイルのアントシアニンを含む6種類のベリーを添加した飼料を12週間摂取させた多遺伝子性肥満モデルマウスを用いた研究では、この処理によって腸内のアクチノバクテリアと偏性嫌気性細菌の割合が有意に増加したことが示された[141]。その後、プレバイオティクスとアントシアニンの混合物が、大腸の生態系と大腸の炎症に及ぼす影響が、合併症のない肥満の男女ボランティアを用いて、8週間の非盲検試験で明らかにされた。プレバイオティクスとアントシアニンの混合物を頻繁に摂取することで、腸内細菌叢が良好に変化した [142]。
   全体として、in vitroの動物実験およびヒト介入研究から、アントシアニンはビフィドバクテリウム属やラクトバチルス属を含む有益な細菌の増殖を促進することが示唆されている。 これらの種は、接着部位や増殖基質の競合を介した有害細菌に対する抗菌作用やSCFAの産生など、大腸において有益な役割を担っている。さらに、炎症性腸疾患や腫瘍誘発作用の原因となるC. histolyticumなどの病原性細菌の減少も観察されている [132,143] 。これらの化合物の全体的な影響を理解し、アントシアニンが腸内細菌叢に及ぼす作用機序を明らかにするには、さらなる研究が必要である。そのためには、被験者の年齢や遺伝的背景を考慮したバランスの取れた実験デザインで、ヒトや動物を対象とした臨床試験を実施する必要がある。そのためには、アントシアニンの様々な形態や投与量を網羅し、対照食に対する一貫したアプローチを確立する必要がある[128,144]。
   4.1.2. クルクミン
   クルクミン（図11）はポリフェノールのサブグループに属し、クルクマ・ロンガ（Curcuma longa）の根茎部分がクルクミンの最も豊富な供給源と考えられており、料理や従来の医療に使用されている[31]。通常、クルクミンはウコンの根茎から溶媒抽出によって抽出され、抽出物の精製は結晶化によって行われる。数多くの動物実験で、腸内微生物群集がクルクミンによって影響を受ける可能性が報告されている。例えば、エストロゲンの欠乏は大腸微生物叢に有害な変化を引き起こし、クルクミンの投与は卵巣摘出ラットの典型的なGMの組成を部分的に再確立することができる[145]。Ohnoら（2017）は、0.2％（w/w）の量のクルクミンナノ粒子によって、細菌生成酪酸の有病率と糞便酪酸レベルを増加させることができることを明らかにした。さらに、クルクミンナノ粒子は、腸の上皮細胞におけるNF-κBを刺激し、炎症性メディエーターの粘膜mRNA発現を抑制する[146]。
   Ijms 23 08124 g011 550図11。クルクミンの化学構造（自作）。
   大腸炎マウスモデルにおいて、クルクミンは乳酸菌の相対的な割合を増加させる一方で、コリオバクテリウムの割合を減少させた [147]。クルクミンは、大腸粘膜に高濃度で留まることで腸のバリア機能を変化させ、循環するリポ多糖産生菌による炎症を最小限に抑える可能性がある。Fengら（2017）は、クルクミンの投与が高脂肪食摂取ラットの腸管バリア機能を回復させ、腸内細菌叢の組成と多様性を変化させることを報告している［148］。クルクミンを補充した動物では、抗炎症性乳酸菌とビフィズス菌の割合が高く、炎症性腸球菌と腸内細菌の負荷が少ないことが観察された［149］。
   二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、食事性クルクミンとウコンの補給がヒトの腸内生態系に及ぼす影響が評価された [150]。その結果、時間の経過とともに、大腸内細菌叢が顕著かつ個人差のある変化を示すことが判明した。ウコンとクルクミンの摂取により、それぞれ71分類群と56分類群の相対有病率が有意に減少した。これらの研究から、腸内細菌叢の増殖、成長、あるいは有益な微生物の存在が、クルクミンによって促進される可能性が明らかになった。
   4.1.3. フェノール酸
   フェノール酸（芳香族酸）は、フェニル環とカルボキシル基からなるポリフェノールの第二の主要サブグループであり[31]、シキメート経路によって生成される。フェノール酸は多くの食品に含まれているが、ベリー類、ワイン、全粒穀物に広く分布している。フェノール酸は、ヒドロキシ安息香酸とヒドロキシ桂皮酸という2つの主要なグループに分けられる[151]。フェノール酸には、非常に大きな健康効果がある。
   ヒドロキシ安息香酸
   ヒドロキシ安息香酸は安息香酸のフェノール誘導体で、天然でも合成でも得られる。没食子酸、プロトカテク酸、シリンギン酸、バニリン酸、p-ヒドロキシ安息香酸などの誘導体に寄与する（図12）[151]。プロトカテク酸（3,4-ジヒドロキシ安息香酸）は、白ブドウ、ふすま、玄米、グーズベリー、オリーブオイル、タマネギ、プラム、アーモンドなどの食品を通じて、ヒトの食生活に豊富に含まれている [152]。変化した腸内微生物群集が、ヘリコバクター、ムシスピリラム、ラクノスピラ科などの炎症性微生物の相対的存在量を低下させるプロトカテク酸を豊富に含むトリアンテーマ・ポーチュラカストラムのn-ブタノール画分によって修復されることが、げっ歯類モデルを用いて報告されている［153］。Wangら（2019）は、中国産黄羽毛ブロイラーの腸の健康に対するプロトカテク酸の影響を調べた。その結果、微生物叢の多様性が食餌のプロトカテク酸によって変化することが明らかになった。対照群のブロイラーと比較して、プロトカテク酸を投与したブロイラーでは、腸の健康に有益なファーミキューテス類とアクチノバクテリア類が多く、炎症促進作用を持つプロテオバクテリア類とバクテロイデーテス類が少なかった[154]。
   Ijms 23 08124 g012 550図12. ヒドロキシ安息香酸（p-ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、プロトカテク酸、シリンギン酸、バニリン酸）の化学構造（自作）。
   ヒドロキシ桂皮酸
   ヒドロキシ桂皮酸（HCA）は、植物において最も豊富なフェノール酸である[155]。この主な要因は、HCAが植物の細胞壁に付着していることである [156]。このポリフェノール化合物の複雑な構造の加水分解と代謝に必要な酵素の多くは、ヒトゲノムには存在しない [157]。しかしながら、これらの糖鎖は嫌気性腸内細菌叢によって発酵される可能性があり、様々な微生物がヒトの腸内でHCAを遊離させるため、ヒトの健康に大きな影響を与える［59,158］。ヒドロキシ桂皮酸類には、カフェ酸、p-クマル酸、シナピン酸、クロロゲン酸、フェルラ酸（図13）などの幅広い化合物が含まれ、これらはすべて腸内生態系を操作することが認められている[159]。
   Ijms 23 08124 g013 550図13。ヒドロキシ桂皮酸（p-クマル酸、カフェ酸、シナピン酸、フェルラ酸、クロロゲン酸）の化学構造（自作）。
   1mmol/Lのカフェ酸を15日間経口投与すると、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）で大腸炎を誘発した雌性C57BL/6マウスモデルにおいて、ムチンを劣化させるAkkermansiaの存在量が増加し、腸内細菌叢の存在量を回復させ、ファーミキューテスとバクテロイデスの比率の上昇を抑制することができた[160]。ヒトの糞便微生物叢を分析したin vitro研究において、Millsら（2015）は、80.8mg濃度のクロロゲン酸に10時間曝露した後、ビフィドバクテリウム属、E. rectale、およびC. coccoidesの存在量を増加させることにより、大腸微生物叢が選択的に調節されることを示した［161］。高脂肪食によって誘導された腸内細菌叢異常症のICR雄性マウスに、クロロゲン酸150mgを6週間経口投与すると、バクテロイデス科と乳酸菌科の増殖が促進され、一方、エリシペロトリキア科、ラクノスピラ科、ルミノコッカス科、デスルホビブリオナ科の増殖は抑制され、正常な腸内細菌叢が回復したことが示された［162］。
   Maら（2019年）は、高脂肪食によって誘導された非アルコール性脂肪肝疾患の雄性アポリポ蛋白E（ApoE-/-）マウスを用いて、フェルラ酸（30mg/kg）の経口投与の影響を調査した。この研究は、インドール-3-酢酸の分泌を減少させ、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率を変化させることにより、大腸内細菌叢組成が改変されることを示唆した[163]。Yangら（2019）は、高脂肪食（脂肪45％）を与えた30週齢の雄性Wistarラットに、200mg/kgのシナピン酸を8週間経口投与した場合の影響を調査した［164］。腸内細菌叢の多様性は、Lachaospiraceae科のDoreaとBlautiaの個体数を増加させる一方で、一般的にヒトの疾患や炎症の原因となるDesulfovibrionaceaeとBacteroidesの個体数を減少させることで改善された [165,166]。
   4.1.4. スチルベン類
   スチルベンは、赤ブドウ、特定のベリー類、ピーナッツ、その他多くの植物に広く分布している。スチルベンは一般的にフェニルプロパノイド経路によって生成され、その重要な特徴のひとつは、エタン橋に接続された芳香環の存在である [167]。スチルベンは、レスベラトロール、ピセアタンノール（図14）、ピノスチルベン、バタタシンIII、オキシレスベラトロール、トゥナルベンなどのさまざまな化合物からなる。Jaimesら（2019）は、6種類のスチルベノイドが腸内細菌叢の組成に及ぼす影響を調査し、その結果、分析したスチルベノイドは、ヒト腸内細菌叢モデルの糞便発酵で観察されるGMを10μg/mLの生理的レベルで修飾することが明らかになった。ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率は有意に低下し、ラクノスピラ科の異なる菌株の反応とクロストリジウム属の菌株の相対比率は一貫した低下を示した。研究されたスチルベノイド群のうち、レスベラトロールとピセア タンノールが観察された反応に大きく寄与し、次いでトゥナルベンとバタ タシンIIIが続いた[168]。
   Ijms 23 08124 g014 550図14. レスベラトロールとピセアタンノールの化学構造（自作）。
   レスベラトロール
   レスベラトロールは、3、5、4′-トリヒドロキシスチルベンとしても知られ、様々な植物に存在する広く分布するポリフェノールのサブグループである。ブドウ、赤ワイン、ピーナッツにはかなりの量のレスベラトロールが含まれているが、ポリゴナム・クスピダタムは、この化合物の最も豊富な天然植物源である [169]。レスベラトロールは錠剤としても市販されており、栄養補助食品として利用されている [170]。近年、レスベラトロールに関する研究は、抗酸化、抗糖尿病、抗肥満、大腸微生物の改善など、その幅広い生物学的活性のために著しく増加している [171,172]。レスベラトロールは、大腸内細菌叢の変化を刺激することにより、肥満とグルコースホメオスタシスのパラメーターを改善しながら、体脂肪と体重を減少させることができることが、数多くの研究で明らかにされた。他の研究では、C57Bl/6Nマウスに0.4%のレスベラトロールを投与すると、ParabacteroidesとBacteroidesの個体数が増加し、Akkermansia、Lachnospiraceae、Moryella、Turicibacteraceaeの個体数が減少することが示された [173,174]。
   レスベラトロールは、マウスの腸内細菌叢をシミュレートすることで、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）前駆体であるトリメチルアミンの腸内での生成を抑制し、動脈硬化を改善する可能性が示唆されている。また、レスベラトロールは、ビフィドバクテリウムやラクトバチルスなどの胆汁酸塩加水分解酵素活性を持つ大腸菌の存在量を増加させることにより、糞便中への胆汁酸の排泄と脱共役を増加させる[175]。さらに、Sprague Dawleyラットで調べたレスベラトロール（50mg/L）により、ファーミキューテスとプロテオバクテリアの比率が増加した［176］。Mostら（2017）は、レスベラトロールとエピガロカテキン-3-ガレートの組み合わせをヒトに12週間補充する研究を実施した。太り過ぎの男性において、バクテロイデーテスの有病率が有意に減少し、Faecalibacterium prausnitziiの割合が減少する傾向が観察された[177]。さらに、レスベラトロールは乳酸桿菌とビフィドバクテリウムの増殖を促進し、プロテウス・ミラビリスの病原因子を阻止した [178]。
   ピセアタンノール
   いくつかの植物群、特に白茶とブドウには、レスベラトロールのヒドロキシル化類似体であるピセアタンノールが含まれている[31]。Setoguchiら（2014）は、レスベラトロールと比較してピセアタンノールの代謝安定性が高いことを示した［179］。ピセアタンノールは、食用植物、果物、赤ワインにレスベラトロールとほぼ同濃度で分布している［180］。高脂肪食を与えたC57BL/6マウスを用いて、腸内細菌叢に対するピセアタンノールの影響を評価した。その結果、ピセア タンノール処理動物では腸内細菌叢の組成が有意に変化し、高脂肪食によって刺激された腸内細菌叢の変調が、ピセア タンノールによって、腸の健康増進に好ましくないファーミキューテス属の生息数を有意に減少させ、好ましいバクテロイデーテス属の生息数を増加させることで、回復したことが観察された［181］。
   4.1.5. リグナン
   食餌性リグナンは、植物にアグリコンまたは配糖体として含まれる植物性エストロゲンの一群である [182]。根、茎、根茎、葉、果実、種子など、約70種の多様な植物のさまざまな部分に、かなりの量のリグナンが含まれている。特に、油糧種子、主に亜麻仁と糠を含む穀物が最も豊富な供給源である [183]。食餌性リグナン自体にはエストロゲン様活性は認められないが、大腸微生物生態系はリグナンを代謝して、エンテロラクトン（EL）やエンテロジオール（ED）などのエンテロリグナン（または哺乳類リグナン）を産生する。R.lactarisやR.bromiiなどのRuminococcus属の有病率 [184]、Methanobrevibacter [185]やLactobacillus-Enterococcus [186]の多さは、ELの産生と関連している。
   最近、Coronaら（2020）は、若年および閉経前の女性の大腸内細菌叢の組成が、油糧種子ミックスに含まれるリグナンによってどのような影響を受けるかを評価し、リグナンを豊富に含む油糧種子が糞便内細菌叢に強い影響を与え、エンテロリグナンの様々なプロファイルを生成することが観察された。リグナンを多く含む食餌が腸内細菌叢に及ぼす長期的影響を調査し、エンテロラクトンを産生する細菌種の存在量を増加させる方法を発見するためには、さらなる研究が必要である。動物やヒトが摂取するリグナンを含む植物や植物製品には多くの利点があり、GM集団や腸内環境の改善だけでなく、様々な健康上の利点もある。リグナンは、組織系と全身の両方の抗酸化状態を改善し、抗発癌作用によって細胞の増殖を制限することで癌を予防し、感染症に対する防御を提供することで個体の免疫状態を改善し、関節炎と肥満を軽減する炎症促進化合物として作用することができる[187]。
   4.1.6. タンニン
   タンニンは、自然界に広く分布する分子量の異なる複数の成分からなるポリフェノールのサブグループである [188]。タンニンによってタンパク質が沈殿することがある。分子構造により、タンニンは加水分解性タンニン（HT）と縮合型タンニン（CT）に分けられる。加水分解性タンニンの例としては、エラジタンニンがあり、生体内で加水分解してエラグ酸を放出し、腸内微生物の代謝によってウロリチンを生成することができる。一般的に、タンニンの抗菌作用はin vitroで決定されており、in vivoでの大腸生態系の豊かさに与える影響は十分に説明されていない。
   Bialonskaら（2009）は、液体培養法を用いて、市販のザクロの0.01％抽出物およびその0.05％レベルの主要成分が、ヒトの腸内生態系に存在するさまざまな種類の細菌の増殖に及ぼす影響をin vitro試験で調べた。この研究の結果、ザクロの副産物やプニカラギンが病原性黄色ブドウ球菌やクロストリジウムの増殖を抑制する一方、エラギタンニンは通常、プロバイオティックなビフィズス菌や乳酸菌の存在量に影響を与えないことが示された［189］。別の研究では、Bialonskaら（2010）が、腸内生態系の環境をシミュレートしたバッチ培養発酵システムに接種した健康な個人の糞便サンプルを用いて、上記の傾向が維持されていることを確認した。この研究の結果、ザクロエキスは総菌数の増加を促進し、エンテロコッカス属、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属の増殖を促進した。同時に、C. histolyticumグループの多さは影響を受けなかった[190]。ザクロのエラジタニンと、微生物叢によって産生されるそれらの主要代謝産物であるウロリチンAは、ビフィズス菌と乳酸桿菌の有病率を増加させることによって、ラットの大腸生態系の組成を変化させることが観察された［191］。
   さらに、Liら（2015）は、in vivo試験において、1 gのザクロ抽出物（POM）を4週間摂取した20人の健常人のGM組成の変化をモニターした。個体は、糞便と尿中のウロリチンAの量によって3つの別々のグループに分類された。この実験では、ウロリチンAを産生する個体において、有益なアクチノバクテリアの存在量が有意に増加する一方、ファーミキューテスの存在量は減少することが観察された。さらに、ウロリチンAを産生する個体の糞便サンプルでは、Verrucomicrobia門のAkkermansia muciniphilaの割合が非産生個体よりも多かった。4週間後、ウロリチンA産生者のラクトバチルス属、エシェリヒア属、ブチリビブリオ属、プレボテラ属、ヴェイヨネラ属、エンテロバクター属、セラチア属の有病率は増加し、コリンセラ属の有病率は減少した。一部の参加者では、POMエキスの摂取により代謝産物が産生され、腸内細菌叢の改変に次いで有益な健康効果を刺激する可能性がある [192]。
   Samantaら（2004年）は、培養可能な生物の群集に対するタンニン酸の影響を調べるために、in vivoモデルを用いた先駆的な研究を行った。その結果、タンニン酸がラットの腸内細菌叢の生態学的バランスを変化させることが観察された。この研究では、タンニン酸を21日間補給した後の微生物の甚大な増殖と実験動物の体重減少の観察から、タンニン酸の毒性と抗栄養特性が証明された［193］。Smith and Mackie (2004)は、タンニン食は低G + Cグラム陽性菌の存在量を減少させることができると述べている。対照的に、腸内細菌科とプレボテラ、バクテロイデス、ポルフィロモナスの割合は、ラットのサンプルで増加した [194] 。
   縮合タンニン（プロアントシアニジン）
   縮合型タンニンまたはプロアントシアニジンは、タンニンの2つの大きなグループのうちの1つを構成するフラボノイドオリゴマーである。シダ植物、裸子植物、被子植物などに広く含まれ、花や果実、時には葉の紫色、赤色、青色を形成する。一般に、縮合型タンニンは単量体、オリゴマー、高分子の形態で抗酸化活性を示す。Smith and Mackie (2004)は、ラットの糞便微生物集団に対する縮合タンニンの影響を調査し、アカシアから抽出した縮合タンニンを食事で摂取させると、腸内微生物集団が変化し、その結果、優勢菌がタンニン耐性のグラム陰性腸内細菌科とバクテロイデス属にシフトし、グラム陽性C. leptumグループの存在量が減少することを発見した [194]。別の研究では、ラットにプロアントシアニジンが豊富なココア製剤を与えたところ、糞便中のクロストリジウム属、バクテロイデス属、ブドウ球菌属の存在量が有意に減少した [195]。さらに、リンゴのプロアントシアニジンは、バッチ培養モデルで大腸微生物叢と一緒に培養すると、アクチノバクテリアの個体数が有意に増加した [196]。しかし、Taoら（2019）は、動物モデルやプロアントシアニジンの種類や供給源の違いが、プロアントシアニジンと腸内細菌叢の相互関係に影響を及ぼすと述べている［197］。
   反芻家畜の生産性と健康の観点からは、縮合型タンニンには多くの利点と欠点があり、これらの点については本稿では広範には触れない。簡単に言えば、縮合タンニンは飼料中の窒素保持量を増加させることで家畜の生育成績を向上させ、腸内のワーム負荷を減少させることで家畜の健康を改善し、ルーメン内のメタン生成微生物の活性を低下させることで腸内メタン排出量を減少させることができる。
   4.2. 有機硫黄化合物の効果
   有機硫黄化合物には、インドール、イソチオシアネート、アリル硫黄化合物など、いくつかの化合物がある。一般に、多くの文化圏では古くからニンニク（Allium sativum L.）を料理や伝統医療に利用してきた。ニンニクは有機硫黄化合物の最も豊富な供給源であり、その含有量は約1.1～3.5%である。無傷のニンニクを保存している間に、ニンニク中の主要な有機硫黄化合物（OSC）であるγ-グルタミル-S-アリル-L-システイン（G-SAC）の加水分解と酸化によって、S-アリル-L-システイン・スルホキシド（アリイン）が生成される [198]。アリイナーゼはニンニクを刻んだり、スライスしたり、砕いたり、噛んだりする際に放出され、アリインはアリシンや他のチオ硫酸塩に活性化される [199]。生物活性OSCは、いくつかの有益な健康影響に関与しており、主に幅広い抗菌特性を持つ防御化合物を産生する [200]。
   Zhaiら（2018）によると、Lachnospiraceae科の存在量は、ニンニク由来のアリインによって減少した［201］。Chenら（2019）は、C57BL/6N雄マウスを用いて、通常食または高脂肪食で全ニンニクを摂取させた場合と摂取させない場合の、腸内細菌叢に対する無傷のニンニクの影響と作用様式を研究した。その結果、フルクタン、アリイン、およびアリシン、S-アリルシステイン、G-SACなどの有機硫黄誘導体を含む全ニンニクを摂取すると、GMのα-多様性が増加することがわかった。この結果、特にLachnospiraceae科の相対的な存在量が増加し、Prevotella属の個体数が減少し、高脂肪食誘発性の脂質異常症やGMの障害が抑制された [202]。
   4.3. カロテノイドの効果
   カロテノイドは、いくつかの野菜、果物、およびそれらから得られる食品の赤、オレンジ、および黄色の色に寄与する色素である。一般的にカロテノイドは、1.カロテン類（リコペン、α-カロテン、β-カロテンなど）、2.キサントフィル類（ゼアキサンチン、ルテイン、メソ-ゼアキサンチン異性体など）の2つのグループに分類される[203]。ヒトは内因性前駆体からカロテノイドを合成できないため、カロテノイドを食事から摂取しなければならない。カロテノイドは脂溶性の生理活性分子であり、腸内細菌はカロテノイドが大腸に入ると発酵させるため、血中のカロテノイドの生物学的利用率は低い（10～40％）[204]。しかし、腸内生態系におけるカロテノイドの生物学的役割と腸内微生物の利用については、まだ完全には解明されていない [205]。カロテノイドは低濃度では抗酸化物質として作用するが、高用量では毒性作用を引き起こすことが臨床試験で示されている [206]。
   4.3.1. アスタキサンチン
   アスタキサンチン（図15）は、オキシカロテノイド色素であり、エビやサケなどの特定の海洋動物や、特定の微細藻類に広く分布している [207]。ヘリコバクター・ピロリに感染したマウスでは、アスタキサンチンの補給により、総細菌数が顕著に減少し、胃腸の炎症が抑制された [208]。別の研究では、アスタキサンチン処理ストレスラットは、微生物群集の存在量と炎症スコアの顕著な減少を示した [209]。その後、米井ら（2013）は、高脂肪食（脂肪35％）を与えたマウスの大腸微生物叢発現の変化に対するアスタキサンチンの影響を評価するためにリアルタイムPCRアッセイを使用した。この研究では、バクテロイデス属、C. leptum、C. coccoidesの種の存在量が増加したことが確認された。一方、ストレプトコッカス属（乳酸菌）の有病率は、脂肪3.9％の対照食と比較して、高脂肪食摂取により減少した。しかし、アスタキサンチン添加食を摂取したマウスでは、上記の変化は抑制された[210]。
   Ijms 23 08124 g015 550図15. カロテノイド（アスタキサンチン、ルテイン、リコピン）の化学構造（自作）。
   Liuら（2018）は、C57BL/6Jマウスをヒトの生物医学的モデルとして用い、腸内細菌叢に対するアスタキサンチンの介入を評価し、アルコールによって誘発される肝障害に対する保護能を調べた。その結果、アスタキサンチン投与群では、エタノール投与群と比較して、Akkermansia属およびVerrucomicrobia属の菌種が顕著に増加し、Parabacteroides属、Bilophila属、Butyricimonas属の菌種およびProteobacteria属、Bacteroidetes属の菌種が減少した。さらに、アスタキサンチンの補給は、炎症をかなり緩和し、脂質と肝臓損傷の血清マーカーの過剰な蓄積を減少させる[211]。in vivoパイロット研究の結果は、腸内細菌叢は、遺伝子型と性別の両方によって門レベルで0.04％（w/w）食事アスタキサンチンによって変更することができることを述べた[204]。野生型およびBCO2ノックアウトの雌性C57BL/6Jマウスでは、アスタキサンチンの補給により、大腸のバクテロイデスおよびプロテオバクテリアの有病率が選択的に減少した。さらに、ビフィドバクテリウムとアクチノバクテリアの個体数は、雄の野生型マウスにおいてのみアスタキサンチンによって有意に増加した。
   4.3.2. ルテイン
   ルテイン（図15）はキサントフィルグループに属し、酸素化カロテノイド色素である。ヒトや哺乳類は、食事からルテインを摂取している [212]。ヒトの植物療法研究では、カシスエキス末、ルテイン、ラクトフェリンを含む2つの製品が、クロストリジウム属やバクテロイデス属を含む他の細菌負荷を減少させる一方で、乳酸菌とビフィズス菌の存在量を著しく増加させることにより、潜在的なプレバイオティクス作用を有することが確認された[213]。放牧や放牧地で飼育されている家畜は、配合飼料や肥育用飼料で室内で飼育されている家畜よりも、生涯にわたって大量のルテインを消費する。このルテインは、家畜の筋肉組織内の脂肪組織や脂肪滴に蓄積される。フリーラジカル分子のスカベンジャーとして、あるいは体内の酸化ダメージを軽減する物質として作用する可能性がある [212]。
   4.3.3. リコピン
   主要カロテノイドの一つであるリコピン（図15）は、スイカ、トマト、その他いくつかの果物に広く分布する赤色色素である。Wieseら（2019）は、ダークチョコレートとリコピンが腸内細菌叢、皮膚、肝臓代謝、血液、骨格筋組織の酸素化に及ぼす影響を調査した。その結果、リコピン化合物は、有益なB. longumとB. adolescentisの豊富さを促進することにより、大腸微生物叢の組成に変化を示し、投与量レベルに依存することが判明した[214]。

5. 植物化学物質の作用機序
   5.1. 腸内細菌叢への影響
   一般的に、食餌性ファイトケミカル（ポリフェノール）は、一度摂取されるとヒトでは異種生物として受容される。構造が複雑で重合しているため、小腸での吸収率や生物学的利用率は比較的低い [215]。腸内生態系に入り込む食事性ファイトケミカルとその代謝物が、有害な腸内細菌叢に対する抗菌剤と同様にプレバイオティクスとして作用することで、微生物生態系の組成を有益に変化させることが、数多くの研究で明らかにされている [49,72,216]。GMに関連するファイトケミカルの潜在的利益を図16にまとめた。
   Ijms 23 08124 g016 550図16. 腸内細菌叢に関連するファイトケミカルの潜在的利益（自己生成）。
   ファイトケミカルの構造、微生物株の種類、および投与量は、細菌の増殖、増殖、および代謝に対するファイトケミカルの効果を決定する［217］。例を挙げると、グラム陰性菌はグラム陽性菌よりも植物化学物質に対して大きな抵抗性を示すが、これは細胞壁の組成の変化に起因している可能性がある [218]。多くの研究が、細菌細胞、その成長、増殖に対するファイトケミカルの効果について、いくつかのメカニズムを実証している。ファイトケミカルは細菌の細胞膜の機能を変化させ、その結果、用量依存的に細胞膜に結合することで細胞増殖を抑制する可能性がある [219]。過酸化水素の産生や細菌細胞膜の透過性の変化を通じて、カテキンを含むファイトケミカルは、クレブシエラ・ニューモニー、大腸菌、サルモネラ・コレラ菌、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、枯草菌、セラチア・マルセセンス、緑膿菌、黄色ブドウ球菌など、いくつかの細菌種に影響を与える[1,220]。
   Sirkら（2009）およびSirkら（2011）はまた、細菌細胞膜の水酸基と脂質二重膜の間の水素結合形成が、テアフラビンおよびカテキンの抗がん、抗菌、およびその他のいくつかの健康上の利点を支配している可能性があると述べている。カテキンの吸収と、脂質頭部の基と水素結合を形成する能力は、その分子構造と集団的条件に顕著に影響される。テアフラビン類とカテキン類が脂質二重層の表面に結合する際の配置は、分子構造に影響される[221,222]。
   Stapletonら（2007）は、緑茶の成分である（-）-エピカテキンガレート（ECg）がブドウ球菌細胞の凝集を促進し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株をβ-ラクタム抗生物質に対して感作し、細胞壁の厚さを増加させることを明らかにした。ECgに関連する二重層の物理的性質の変化は、細胞壁中のテイコ酸の構造の変化を引き起こし、β-ラクタム薬に耐性を持つ表現型を支持するのに必要な細胞表面の特徴の改変につながる [98]。
   細菌のクオラムセンシングはまた、小さなシグナル伝達分子である自己誘導物質（例えばグラム陽性菌ではオリゴペプチド、グラム陰性菌ではアシル化ホモセリンラクトン）の合成、遊離、検出を介して、植物化学物質に影響されることもある [223,224]。例えば、Hubertら（2003）は、ポリフェノールがBurkholderia cepacia、Pseudomonas putida、E. coliなどの細菌による低分子シグナル分子の合成に影響を与え、細菌の存在量の指数関数的増加を刺激すると述べている［225］。別の研究では、Monagasら（2003年）が、フェーズII共役反応によって単離または合成されたフラバン-3-オール代謝物は、抗酸化作用よりもむしろ、疾患発症のプロセスに関与するシグナル伝達経路を妨害することによって影響を及ぼすことを明らかにした［226］。
   さらに、ヘリコバクター・ピロリの主要な病原因子である毒素VacA（Vacuolating toxin A）の産生は、緑茶と赤ワインのポリフェノールによって大幅に抑制された［227］。細菌の細胞膜の破壊、ウレアーゼ活性の抑制、および細菌の増殖の妨害は、ピロリ菌に対する食事性ファイトケミカルの阻害作用のいくつかの様式である。これらのメカニズムにより、細胞は抗生物質などの異物に対してより敏感になり、その結果、細胞膜に関連する機能を介してプロトン運動力が乱れ、H+-ATPaseが失われる [228]。
   さらに、DNAとRNAの合成を抑制する作用は、フラボノイドのB環が核酸塩基との水素結合に影響するためと考えられる［229］。Plaperら（2003）は、ケルセチンが大腸菌DNAジャイレースのGyrBサブユニットに結合することで、酵素のATPアーゼ活性を阻害すると述べている［230］。以前の結論を確認するために、Gradisarら（2007年）は、カテキンがジャイレースBサブユニットのATP結合部位に結合し、細菌のDNAジャイレースを抑制することを明らかにした［231］。
   In vitroおよび動物実験では、ポリフェノール化合物が水不溶性グルカンの生成を抑制する可能性が示されており、これがココアパウダーの抗齲蝕作用の理由かもしれない［232,233］。さらに、フラボノイドを豊富に含むタマネギ抽出物は、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）やポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）といった成人歯周炎を引き起こす重要な細菌に影響を与え、腸の健康に有害な影響を与えるストレプトコッカス・ソブリヌス（Streptococcus sobrinus）やストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）にも影響を与えることが明らかにされている［234］。
   さらにある研究では、ポリフェノール-金属イオン複合体の形成により、好気性微生物を中心とする感受性の高い腸内細菌集団が、腸内の鉄欠乏の影響を受ける可能性が示唆された [235]。鉄は好気性微生物にとって、ヘム基の形成やDNAリボヌクレオチド前駆体の減少など、さまざまな機能のために必要である。しかし、Freestoneら（2007）は、鉄が制限されている状況下で鉄を供給し、腸内細菌の増殖を可能にする食事性カテコールによって、腸内病原性細菌の生息数が増加する可能性があることを示唆した［236］。特定の腸内細菌叢の増殖と機能に対するファイトケミカルのさまざまな作用機序と作用様式を理解するためには、動物やヒトでのさらなる研究が必要である。
   5.2. 動物の腸内細菌叢に関する研究
   ヒトへの介入試験を目的とした健康・医学研究は通常、段階を踏んで実施され、動物実験はヒト試験に先立つ最初のステップである。人体で起こる生物学的影響や作用機序は、ヒトの生物医学的モデルとして動物を扱うことで、よりよく理解することができる。動物実験の主な焦点は、化合物の安全性の評価と、ファイトケミカルの代謝、特にヒトや、食物、コンパニオン、衣服、旅行、レクリエーションなど、ヒトの目的に使用される動物における微生物作用、消化性、代謝性疾患への影響の理解である。腸内細菌叢の組成や多様性と、宿主由来のファイトケミカルの代謝産物との相互作用については、ごく少数の動物実験でしか調べられていない。培養によらない比較研究から、ヒトとマウスの腸内生態系の遠位部には同じような系統の細菌が生息しているにもかかわらず、マウスに存在する細菌の多くの種や属はヒトには見られないことが明らかになった。したがって、動物実験の結果をヒトに一般化する際には注意が必要である [237,238]。腸内細菌叢の組成変化に及ぼすファイトケミカルの影響を評価するために動物で実施された研究を表1にまとめた。
   表1. 腸内細菌叢の変化に対するファイトケミカルの影響を評価するために動物で実施された研究。
   表
   研究はラットを用いて広く行われているが、ブタ、ウシ、ニワトリ、ヒツジなどの大型動物を用いた実験もある。子牛[241]と豚[239]を用いた動物実験では、茶ポリフェノールの補給によって腸内微生物の組成が改善されることが実証された。ブタを用いた研究では、茶ポリフェノールの摂取によって乳酸菌の増殖が顕著に促進される一方で、バクテロイデス科の細菌と総細菌数は減少した。さらに、C.ペルフリンゲンスなどのレシチナーゼ陽性のクロストリジウムを減少させる傾向がみられたが[239]、乳酸桿菌属とビフィドバクテリウム属は減少速度が遅く、C.ペルフリンゲンスは緑茶抽出物を投与した子牛で減少速度が速かった[241]。
   Kafantarisら（2017）は、ポリフェノールを豊富に含むワイン製造工程の副産物であるブドウの搾りかすが子羊の腸内細菌叢に及ぼす影響を調査した。24頭の子羊を2つの実験グループに分け、一方には対照飼料を、もう一方にはブドウの搾りかすを添加した飼料を55日間与えた。子羊の糞便微生物叢の個体数を分析することにより、その効果を調べた。その結果、実験飼料は病原性細菌である大腸菌と腸内細菌科細菌の増殖を抑制する一方で、通性プロバイオティック細菌の増殖を誘導することが判明した［242］。別の研究では、ノルウェー北部で採取された市販の海藻エキスが、ノルウェー白羊の雌羊の腸内細菌叢に及ぼす影響をin vivoおよびin vitroで評価した。雌羊の乳酸菌数は減少し、エンテロコッカス属の増殖は赤色および褐色海藻の抽出物に含まれる生理活性化合物によって抑制された [243]。
   反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、アルパカ、シカなど）は、細胞壁（セルロースとヘミセルロース）を分解する酵素を持たないため、植物を直接消化することができない。反芻動物の胃腸には、繊維質の多い植物性飼料（粗飼料飼料）の割合が高い（80～85％）飼料を消化できる細菌、原虫、真菌が4室構造の胃（ルーメン、小網、大網、第四胃）に多数生息しているのに対し、単胃動物は粗飼料飼料の割合が低い（15～20％）。存在する微生物は未消化の繊維質の分解において主要な役割を果たし、宿主動物の小腸（十二指腸、空腸、回腸）および大腸（盲腸、結腸、直腸）において消化吸収の媒体となるだけでなく、栄養素を自ら利用することを可能にする。ルーメンと網状体は、植物性物質の発酵と分解に関与する微生物の住処であり、揮発性脂肪酸を生産し、微生物と宿主動物の両方がエネルギーとして使用し、いくつかの代謝反応を刺激する他の栄養素を放出する。部分的または完全に消化された食物は、胃の最後の区画（アボマサム）を通過して小腸と大腸に至り、宿主動物によってさらに消化と栄養素の吸収が行われる。反芻動物の小腸の解剖学的および機能的属性は非反芻動物と類似しており、長さは動物の体長の約12～30倍である[6]。
   ルーメン内の微生物群集（細菌、原生動物、古細菌、真菌、バクテリオファージ）は、反芻動物が消費する複雑な植物原料の発酵を担っている [252,253]。しかし、地球温暖化の可能性を持つ温室効果ガスであるメタンガスは、ルーメンのメタン菌による腸内発酵の代謝副産物として発生する [254]。反芻動物で実施された研究によると、植物化学物質を飼料に添加することで、ルーメン微生物叢を調節し、メタンガスの発生を抑制できる可能性がある。例えば、21種以上の海藻がin vitroでメタン排出を減少させることが証明されており [255]、これは少なくとも部分的には海藻に含まれる生理活性物質や植物化学物質によるものと考えられている。反芻動物によるメタンガスの生産は、畜産部門から排出される温室効果ガスの81％近くを占めており、その90％はルーメン微生物のメタン生成によるものである[256,257,258]。
   繊毛虫原生動物、嫌気性菌類、バクテリアの複雑な群集は、ルーメンでH2とCO2を生成する。これらのガスは、メタン生成古細菌群によってメタンに変換される [259,260]。反芻家畜に植物化学物質を含む飼料を給与することで、ルーメン内のメタン生成古細菌、繊毛原生動物、嫌気性菌類、バクテリアの個体数を減少させ、メタンガスの排出を減らすことができる。例えば、サポニン化合物は、原生動物に対する解熱剤であり、ルーメン液中の原生動物とそれに関連するメタン生成菌の生息数を減少させることにより、メタン生成を減少させる可能性がある [261]。将来的には、気候変動と畜産の持続可能性が、メタン緩和と関連した生態系管理における挑戦的分野となる。様々な種類やレベルの植物栄養素を含む多種類の牧草や飼料を選択すること、あるいは生物活性物質／植物化学物質を含む農業副産物を反芻動物に補給することで、腸内メタン排出を削減しながら、乳や肉の生産性を改善できる可能性がある [262]。ルーメン内のメタン生成細菌や原生動物（腸内細菌叢）の活性を操作することは可能であり、その結果、腸 内メタン排出量が減少し、生産性が向上する。いくつかの例として、海藻、油糧種子副産物、油、ワイン産業副産物を反芻動物の飼料に組み 込むことで、ルーメン内のメタン生成古細菌の活性および／または増殖を低下させ、メタン排出として 食餌エネルギー損失を体重増加に転換するメリットがある [263,264,265]。
   ラットを用いた研究の結果、ワインポリフェノールを添加した発がん物質処理F344ラットでは、対照飼料を与えたラットと比較して、腸内細菌叢に有意な変化が観察されたことが実証された [244]。ポリフェノール添加ラットと対照ラットの糞便の細菌総数および好気性微生物と嫌気性微生物の比率は同等であったにもかかわらず、ビフィズス菌と乳酸菌の存在量は増加し、クロストリジウム、プロピオニバクテリウム、バクテロイデスの存在量は減少した。著者らは、ワインのファイトケミカルが腸の機能と発癌に及ぼす影響は、腸内生態系の変化、酸化ダメージの減少、遺伝子発現の変化と関連している可能性を示唆した。
   別の研究では、飲料水の代わりにリンゴジュースを投与したラットの新鮮な便サンプルは、ビフィズス菌と乳酸菌の豊富さを示し、対照食を与えたラットと1-log10のコロニー形成単位で差があった[266]。Molanら（2010）は、これまでのin vitro実験の結果を受け、ラットにおいて野生カシスの抽出物のプレバイオティクス特性をさらに証明した。ラットにこれらの抽出物を定期的に補給したところ、ビフィズス菌と乳酸菌の顕著な増殖が記録された [267]。以前の研究では、ブロイラーひなの腸内マイクロバイオームの改変に対するブドウ搾りかすの抽出物の補給の影響が調査された [250]。その結果、ブドウ抽出物を給与した鳥の腸内では、腸球菌、大腸菌、乳酸桿菌の有病率が他の鳥よりも高いことが示された。結論として、ブドウ由来のポリフェノールを豊富に含む化合物によって腸の形態と腸内細菌叢が変化し、ブロイラーひな鳥の腸内細菌叢の生物多様性の程度が改善されたと述べた。
   全体として、動物とヒトの腸内細菌叢は完全に同じではないが、適切な動物モデルを適用することで、腸内微生物の多様性と関連する代謝機能を探索するための強固な手法が得られることが、数多くの研究から示唆された。一般的に、遺伝子の有無や存在量、腸内微生物生態系のプロファイル、微生物の機能範囲は、メタゲノム研究によって決定することができる。しかし、遺伝子の存在はその機能性や発現の有無を示すものではないため、観察される表現型に影響を与えるに過ぎない[268]。

6. 腸内細菌叢と代謝性疾患（MD）
   6.1. いくつかの代謝性疾患に対する腸内細菌叢の影響
   社会人口統計学的および環境因子は、糖尿病を含む代謝性疾患患者の状態に大きく寄与しているが、ヒトの遺伝学的影響は低い [269]。大腸内細菌叢もまた、代謝性疾患と建設的な相互作用を示す。消化機能に加えて、腸内生態系は、ヒトゲノムにコードされていない酵素を提供することによって、ヒトの健康を最適な状態に維持している。これには、ビタミンの生成、ポリフェノールや多糖類の分解などが含まれる [59] 。腸内細菌叢は、肥満、高血圧、心血管疾患、糖尿病、炎症などの代謝異常の病因にも関与している。
   腸内細菌叢は、大腸機能の調節、免疫系の調節、外因性毒素の体外排出、いくつかの病原体に対する防御機構など、ヒトの生理機能のほとんどを制御していることが報告されている。いくつかの疫学的および実験的データから、エネルギー恒常性と不適応は腸内細菌叢に大きく影響され、インスリン抵抗性や肥満と相互に関連していることが明らかになっている [270,271] 。
   さらにClarkeら（2010）は、宿主の免疫系に影響を与え、炎症シグナル伝達経路を修正することを介して、代謝異常が腸内細菌叢によって制御される可能性があると述べている［272］。Toll様受容体、すなわちTLR4およびTLR5の機能欠如により、代謝異常の様々な特徴の発生が誘導および抑制されることが判明した［273,274］。これらのToll様受容体は細胞膜のパターンを認識することができ、宿主の非特異的防御機構に大きく寄与している [274]。以前の研究で、Clarkeら（2010年）は、腸内細菌叢はフラジェリン、ペプチドグリカン、リポタンパク質などの他の炎症性化合物も産生し、これらはtoll様受容体に結合する可能性があることを示した［272］。全体として、大腸内細菌叢は、炎症の開始と進行に関連するシグナル伝達経路を変化させることにより、代謝異常の発生に大きな役割を果たしている。
   6.2. 腸内細菌叢の調節によるメタボリックシンドロームに対するファイトケミカルの影響
   慢性的な低悪性度炎症は、人の食事と腸内細菌叢との間の複雑な相互作用によって生じることが観察された[275,276]。メタボリックシンドロームが慢性疾患と相互に関連していることを示す重要な理由は、食事と腸内細菌叢の相互関連である。
   何人かの研究者は、ヒトの健康に大きな影響を与える植物化学物質に注目した。食物繊維、ビタミン、ミネラルなどの存在が果物の有益な健康効果の原因であるにもかかわらず、多くの研究により、果物の植物化学物質含有量も、肥満やその他の疾患に関連する合併症を減少させることにより、ヒトの健康に好影響を与えることが明らかになった [171,277,278]。数多くの実験的・疫学的データから、ファイトケミカルは腸内細菌叢を変化させることにより、糖尿病とそれに関連する合併症を予防できることが実証されている[279,280]。図17は、ファイトケミカルとファイトケミカルを多く含む食事が、腸内細菌叢を変化させることによって代謝性疾患に及ぼす影響を簡単に示したものである。
   Ijms 23 08124 g017 550図17. 腸内細菌叢の改変による代謝性疾患に対するファイトケミカルおよびファイトケミカルを豊富に含む食事の影響（自作）。
   腸内細菌叢異常症は、ファイトケミカルを補給することで抑制することができ、日和見的有害菌の生息数を減少させる一方で、数種の有益菌の優勢と微生物叢のβ多様性を高める。大腸内細菌叢の変化は、腸管バリア機能の亢進、糖鎖の分解の増加、エネルギーの消費につながる。また、脂肪、炎症、脂質異常症、体重増加、インスリン抵抗性の発生を緩和することができる。上記のような宿主体内の有益な変化は、結果として代謝性疾患とそれに関連する合併症の減少につながった [53]。

7. 結論と今後の展望
   近年、食餌性ファイトケミカルと腸内細菌叢との相互作用は、消化器病学、発酵、消化、疾病予防、およびヒトの健康に影響を及ぼすことから、より大きな関心を集めている。いくつかの前臨床および臨床研究により、ファイトケミカルが抗菌剤として作用し、有害な腸内細菌叢に対してプレバイオティック効果を示すことが明らかになった。このテーマに関する数多くの研究にもかかわらず、各フィトケミカルの具体的なメカニズムの解明や理解は十分ではない。実験実施時の複雑さ、in vitroで得られた知見をin vivoに応用する際の解釈の複雑さ、倫理的・経済的な問題などが、in vivo実験の制約となっている。本総説は、植物化学物質が、好ましい細菌や原生動物の豊富さを促進し、有害な細菌を抑制し、プレバイオティクス活性を示すことによって、ヒト（および動物）の健康、特に腸の健康を改善する上で重要な役割を果たしていることを示している。これまで、いくつかのファイトケミカルの体内での生理活性と代謝機能が検討されてきた。したがって、さらなる研究は、残りのファイトケミカルの治療的可能性を検討し、複雑なメカニズムを説明し、腸内細菌叢を調節し、健康を維持する上で、どのファイトケミカルがどの微生物に特異的に影響を与えるかを特定することに焦点を当てるべきである。さらに、マイクロバイオームにおける食事性ファイトケミカルとミネラル、ビタミン、必須脂肪酸などの他の栄養素との相互作用、および発酵、消化、腸内での栄養素の生物学的利用可能性、ヒトや動物における健康維持の観点からの影響について、in vivo試験を用いたさらなる研究が必要である。ヒト試験や動物モデル研究が不十分であるため、もう一つの課題は、腸の健康改善をターゲットとした医薬品を開発するために、製薬業界でこれらの天然植物化学物質を利用することである。将来的には、ファイトケミカル単独、またはファイトケミカルとビタミン、必須脂肪酸などの他の栄養素を含む食事を用いた医薬品開発の道を開くために、より多くの動物モデル研究とヒト試験を実施すべきである。
   著者貢献
   構想、S.S.およびE.N.P.、執筆-原案作成、S.S.、E.N.P.およびA.E.-D.A.B.、執筆-校閲および編集、J.L.J.、F.R.D.、E.M.およびN.R. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
   資金提供
   本研究は外部資金援助を受けていない。
   施設審査委員会声明
   該当なし。
   インフォームド・コンセントに関する声明
   該当なし。
   データの利用可能性に関する声明
   これは総説である。この研究ではデータは報告されていない。
   謝辞
   著者らは、所属機関の支援に感謝する。
   利益相反
   著者らは利益相反がないことを宣言する。
   参考文献
   Kumar Singh, A.; Cabral, C.; Kumar, R.; Ganguly, R.; Kumar Rana, H.; Gupta, A.; Rosaria Lauro, M.; Carbone, C.; Reis, F.; Pandey, A.K. Dietary Polyphenols on Gut Microbiota and Strategies to Improve Delivery Efficiency. Nutrients 2019, 11, 2216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Dekaboruah、E.; Suryavanshi、M.V.; Chettri、D.; Verma、A.K. ヒトマイクロバイオーム： 人体部位特異的サーベイランスとその可能な役割に関する学術的最新情報。Arch. Microbiol. 2020, 202, 2147-2167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   腸内細菌、プロバイオティクスとファイトケミカル. 日本人の腸内細菌叢とプロバイオティクス、そしてフィトケミカル。J. Curr. Adv. Res. 2015, 4, 330-340. [Google Scholar].
   このような研究は、ヒトの体内微生物がどのような機能的組成を有しているのかを、手作業でキュレーションした微生物形質データベースを用いて探索したものである。BMC Bioinform. 2021, 22, 306. [Google Scholar] [CrossRef]。
   健康および疾患マーカーは、数千人の腸内細菌叢組成と相関する。Nat. Commun. 2020, 11, 5206-5218. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Swanson, K.C. 反芻動物の小腸の解剖学、生理学、および消化。In Reference Module in Food Science; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2019. [Google Scholar].
   Bassetti、M.; Bandera、A.; Gori、A. 敗血症の管理における腸内細菌叢の治療的可能性。Crit. Care 2020, 24, 105-112. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Sprockett, D.; Fukami, T.; Relman, D.A. Role of priority effects in the early-life assembly of the gut microbiota. Nat. 胃腸病学（Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 197-205. [Google Scholar] [CrossRef].
   Zafar, H.; Saier, M.H., Jr. 健康および疾患における腸内バクテロイデス種。Gut Microbes 2021, 13, 1848158. [Google Scholar] [CrossRef].
   ヒト疾患における腸内細菌叢の役割とメカニズム。Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 625913. [Google Scholar] [CrossRef].
   微生物の食事摂取と宿主の遺伝的変異が、トゲウオ腸内細菌叢の個体間差を形成している。ISME J. 2015, 9, 2515-2526. [Google Scholar] [CrossRef].
   Hasan, N.; Yang, H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation. PeerJ 2019, 7, e7502。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Münger, E.; Montiel-Castro, A.J.; Langhans, W.; Pacheco-López, G. Reciprocal Interactions Between Gut Microbiota and Host Social Behavior. Front. Integr. Neurosci. 2018, 12, 21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Martinez, J.E.; Kahana, D.D.; Ghuman, S.; Wilson, H.P.; Wilson, J.; Kim, S.C.J.; Lagishetty, V.; Jacobs, J.P.; Sinha-Hikim, A.P.; Friedman, T.C. Unhealthy Lifestyle and Gut Dysbiosis： 不健康な生活習慣と腸内細菌異常症：不健康な生活習慣と腸内細菌異常症：不健康な生活習慣と腸内細菌異常症：不健康な生活習慣と腸内細菌異常症 Front. Endocrinol. (ローザンヌ）2021、12、667066。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   腸内細菌叢とメタボリックシンドロームに対するフェノール化合物の有益な効果. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3715. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   腸内細菌叢の異常が炎症性腸疾患に及ぼす代謝的影響. Front. Physiol. [Google Scholar] [CrossRef].
   Liébana-García, R.、Olivares, M.、Bullich-Vilarrubias, C.、López-Almela, I.、Romaní-Pérez, M.、Sanz, Y. 肥満と関連する代謝性疾患における万能免疫調節因子としての腸内細菌叢。ベストプラクティス。Res。Endocrinol. Metab. 2021, 35, 101542. [Google Scholar] [CrossRef].
   Wang, P.X.; Deng, X.R.; Zhang, C.H.; Yuan, H.J. Gut microbiota and metabolic syndrome. Chin. Med. J. 2020, 133, 808-816. [Google Scholar] [CrossRef]。
   インドのベジタリアン食および産後ヘルスケアにおける生物活性分子、栄養補助食品、および機能性食品。In Bioactive Molecules in Food. Reference Series in Phytochemistry; Mérillon, J.M., Ramawat, K., Eds： Cham, Switzerland, 2018; pp. [Google Scholar].
   Cencic, A.; Chingwaru, W. The role of functional foods, nutraceuticals, and food supplements in intestinal health. Nutrients 2010, 2, 611-625. [Google Scholar] [CrossRef]。
   食品の機能性成分と薬効特性。In Bioactive Molecules in Food. Reference Series in Phytochemistry; Mérillon, J.M., Ramawat, K., Eds： Cham, Switzerland, 2017; ISBN 978-3-319-54528-8. [Google Scholar] [CrossRef].
   Hugenholtz, F.; de Vos, W.M. ヒト腸内細菌叢研究のためのマウスモデル： 批判的評価。Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 149-160. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Lobionda, S.; Sittipo, P.; Kwon, H.Y.; Lee, Y.K. The Role of Gut Microbiota in Intestinal Inflammation with Respect to Diet and Extrinsic Stressors. Microorganisms 2019, 7, 271. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Vasmehjani, A.A.; Darabi, Z.; Nadjarzadeh, A.; Mirzaei, M.; Hosseinzadeh, M. The relationship between dietary phytochemical index and metabolic syndrome and its components in a large sample of Iranian adults： 集団ベースの研究。BMC公衆衛生2021、21、1587。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   植物化学入門： 植物化学入門：薬理学的に重要な活性原理を持つ植物からの二次代謝産物。ファイトケミカル： Source of Antioxidants and Role in Disease Prevention; Asao, T., Asaduzzaman, M., Eds.; IntechOpen： London, UK, 2018; pp. [Google Scholar].
   Xiao, J.; Bai, W. Bioactive phytochemicals. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 827-829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Peng, M.; Tabashsum, Z.; Anderson, M.; Truong, A.; Houser, A.K.; Padilla, J.; Akmel, A.; Bhatti, J.; Rahaman, S.O.; Biswas, D. 一般的な機能性食品におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、およびプレバイオティクス様成分の有効性。Compr. Rev.食品科学、食品安全。2020, 19, 1908-1933. [Google Scholar] [CrossRef].
   Adjei-Fremah, S.; Ekwemalor, K.; Worku, M.; Ibrahim, S. プロバイオティクスと反芻動物の健康。In Probiotics-Current Knowledge and Future Prospects; Enany, S., Ed.; InTech： London, UK, 2018; pp. ISBN 978-1-78923-386-5. [Google Scholar].
   Lara, M.V.; Bonghi, C.; Famiani, F.; Vizzotto, G.; Walker, R.P.; Drincovich, M.F. Stone Fruit as Biofactories of Phytochemicals with Potential Roles in Human Nutrition and Health. Front. Plant Sci. [Googleスカラー] [クロスリーフ] [PubMed].
   劉亮宏：がん予防におけるファイトケミカルの相乗効果： 作用機序。J. Nutr. 2004, 134, 3479S-3485S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [グリーンバージョン]。
   また、その作用機序を解明するために、腸内細菌叢に影響を与えるファイトケミカルを、肥満や炎症性疾患の予防や治療に応用することも試みられている。メディア。Inflamm. 2018, 2018, 9734845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   癌治療におけるメラトニン： 現在の知見と将来の可能性。Molecules 2021, 26, 2506. [Google Scholar] [CrossRef].
   Zhu, D.; Zhang, Y.; Wang, S. Histone citrullination： 腫瘍の新たな標的。Mol. Cancer 2021, 20, 90-107. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Wu, M.S.; Aquino, L.B.B.; Barbaza, M.Y.U.; Hsieh, C.L.; De Castro-Cruz, K.A.; Yang, L.L.; Tsai, P.W. Sesamum indicum L.由来の生物活性化合物の抗炎症および抗がん特性-総説。Molecules 2019, 24, 4426. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Selby-Pham, S.N.B.; Miller, R.B.; Howell, K.; Dunshea, F.; Bennett, L.E. Dietary phytochemicals properties can predict their passive absorption in the human small intestine. Sci. Rep. 2017, 7, 1931. [Google Scholar] [CrossRef].
   Mukonowenzou, N.C.; Adeshina, K.A.; Donaldson, J.; Ibrahim, K.G.; Usman, D.; Erlwanger, K.H. Medicinal Plants, Phytochemicals, and Their Impacts on the Maturation of the Gastrointestinal Tract. Front. Physiol. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   食物繊維、微量栄養素、植物栄養素の腸内マイクロバイオームへの影響： 総説。Appl. Biol. Chem. 2021, 64, 36-54. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Dingeo、G.; Brito、A.; Samouda、H.; Iddir、M.; La Frano、M.R.; Bohn、T. 腸内微生物群集の修飾因子としての植物化学物質。Food Funct. 2020, 11, 8444-8471. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   腸内細菌叢が食事ポリフェノールのバイオアベイラビリティと生理機能に果たす役割．Molecules 2019, 24, 370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Helander, H.F.; Fändriks, L. Surface area of the digestive tract-Revisited. Scand. J. Gastroenterol. 2014, 49, 681-689. [Google Scholar] [CrossRef].
   ヒト腸内細菌叢入門。Biochem. J. 2017, 474, 1823-1836. [Google Scholar] [CrossRef]。
   腸内細菌叢は忘れられた臓器である。EMBO Rep. 2006, 7, 688-693. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   ヒトの腸内細菌叢は臓器でも常在菌でもない。FEBS Lett. [Google Scholar] [CrossRef].
   腸内細菌叢は臓器でも常在菌でもない。Microbes Environ. 2017, 32, 300-313. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Ghosh, S.; Pramanik, S. Structural diversity, functional aspects and future therapeutic applications of human gut microbiome. Arch. Microbiol. 2021, 203, 5281-5308. [Google Scholar] [CrossRef].
   固形化菌／バクテロイデーテス比： 肥満患者における腸内細菌異常症の関連マーカーか？栄養素2020、12、1474。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. 健康な腸内細菌叢の構成とは？年齢、環境、食事、疾患によって変化する生態系。Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Derrien, M.; Alvarez, A.S.; de Vos, W.M. The Gut Microbiota in the First Decade of Life. Trends Microb. 2019, 27, 997-1010. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Catalkaya, G.; Venema, K.; Lucini, L.; Rocchetti, G.; Delmas, D.; Daglia, M.; Capanoglu, E. Interaction of dietary polyphenols and gut microbiota： ポリフェノールの微生物代謝、腸内細菌叢への影響、および宿主の健康への影響。フードフロント。2020, 1, 109-133. [Google Scholar] [CrossRef].
   Yin, R.; Kuo, H.C.; Hudlikar, R.; Sargsyan, D.; Li, S.; Wang, L.; Wu, R.; Kong, A.N. 腸内細菌叢、食事性フィトケミカルとヒトの健康への恩恵。Curr. Pharmacol. Rep. 2019, 5, 332-344. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Kastl, A.J., Jr.; Terry, N.A.; Wu, G.D.; Albenberg, L.G. The structure and function of the human small intestinal microbiota： 現在の理解と今後の方向性。Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 9, 33-45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   ヒトの全消化管に沿った粘膜関連微生物叢の組成。United Eur. Gastroenterol. J. 2019, 7, 897-907. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Gowd, V.; Karima, N.; Shishira, M.R.I.; Xiea, L.; Chen, W. Dietary polyphenols to combat the metabolic diseases via altering gut microbiota. Trends Food Sci. Technol. 2019, 93, 81-93. [Google Scholar] [CrossRef].
   Li, H.; Limenitakis, J.P.; Fuhrer, T.; Geuking, M.B.; Lawson, M.A.; Wyss, M.; Brugiroux, S.; Keller, I.; MacPherson, J.A.; Rupp, S. The outer mucus layer host a distinct intestinal microbial niche. Nat. Commun. 2015, 6, 8292-8305. [Google Scholar] [CrossRef].
   セキロフ、I.; ラッセル、S.L.; アントゥネス、L.C.M.; フィンレイ、B.B. 健康と病気における腸内細菌叢。Physiol. Rev. 2010, 90, 859-904. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   健康および疾患における微生物叢と免疫の相互作用。Cell Res. 2020, 30, 492-506. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Milani、C.; Duranti、S.; Bottacini、F.; Casey、E.; Turroni、F.; Mahony、J.; Belzer、C.; Delgado Palacio、S.; Arboleya Montes、S.; Mancabelli、L.; et al. ヒト腸の最初の微生物コロニー： 乳児腸内細菌叢の組成、活動、および健康への影響。Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   腸内細菌叢を調節するための戦略と家禽の栄養利用、パフォーマンス、健康に及ぼす影響。J. Anim. Sci. Biotechnol. 2019, 10, 2-13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Rowland, I.; Gibson, G.; Heinken, A.; Scott, K.; Swann, J.; Thiele, I. 腸内細菌叢の機能： 栄養素およびその他の食品成分の代謝。Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1-24. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Dahiya, D.K.; Renuka, P.M.; Shandilya, U.K. Gut microbiota modulation and its relationship with obesity using prebiotic fibers and probiotics： 総説。Front. Microb. 2017, 8, 563-580. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Kho, Z.Y.; Lal, S.K. The Human Gut Microbiome-A Potential Controller of Wellness and Disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1835-1858. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Krishnan, S.; Alden, N.; Lee, K. Pathways and functions of gut microbiota metabolism impacting host physiology. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 36, 137-145. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Bull, M.J.; Plummer, N.T. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Integr. Med. A Clin. J. 2014, 13, 17-22. [Google Scholar］
   ポリフェノールの腸内細菌叢への有益性とヒトの健康への影響。J. Nutr. 2013, 24, 1415-1422. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   天然ポリフェノールの連関代謝経路を介した体内動態。Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 389-406. [Google Scholar] [CrossRef].
   ポリフェノールと微生物、特に腸内細菌叢との相互作用。Antioxidants 2021, 10, 188. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Bessa、C.; Francisco、T.; Dias、R.; Mateus、N.; de Freitas、V.; Pérez-Gregorio、R. 食物アレルギーのモジュレーターとしてのポリフェノールの使用。化学から生物学的意義まで。フロント。Sustain. Food Syst. 2021, 5, 623611. [Google Scholar] [CrossRef].
   Singla, R.K.; Dubey, A.K.; Garg, A.; Sharma, R.K.; Fiorino, M.; Ameen, S.M.; Haddad, M.A.; Al-Hiary, M. 天然ポリフェノール： 化学的分類、クラス、サブカテゴリー、および構造の定義。J. AOAC Int. 2019, 102, 1397-1400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Shahidi, F.; Yeo, J. 慢性疾患の抑制に着目したフェノール類の生物活性： A Review. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1573. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Ray, S.K.; Mukherjee, S. Evolving Interplay Between Dietary Polyphenols and Gut Microbiotan-An Emerging Importance in Healthcare. Front. Nutr. 2021, 8, 634944. [Google Scholar] [CrossRef].
   Plamada, D.; Vodnar, D.C. ポリフェノールと腸内細菌叢の相互関係： 新世代のプレバイオティクスへの移行。Nutrients 2021, 14, 137. [Google Scholar] [CrossRef].
   Rodríguez-Daza, M.C.; Pulido-Mateos, E.C.; Lupien-Meilleur, J.; Guyonnet, D.; Desjardins, Y.; Roy, D. ポリフェノールを介した腸内細菌叢の調節： プレバイオティクスとその先へ。Front. Nutr. 2021, 8, 689456. [Google Scholar] [CrossRef].
   Dias, M.C.; Pinto, D.C.G.A.; Silva, A.M.S. Plant Flavonoids： 化学的特性と生物活性。Molecules 2021, 26, 5377. [Google Scholar] [CrossRef].
   Wang, M.; Firrman, J.; Zhang, L.; Arango-Argoty, G.; Tomasula, P.; Liu, L.; Xiao, W.; Yam, K. Apigenin Impacts the Growth of the Gut Microbiota and Alters the Gene Expression of Enterococcus. Molecules 2017, 22, 1292. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Bian, S.; Wan, H.; Liao, X.; Wang, W. Inhibitory Effects of Apigenin on Tumor Carcinogenesis by Altering the Gut Microbiota. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 7141970. [Google Scholar] [CrossRef].
   Wang, M.; Firrman, J.; Liu, L.; Yam, K. フラボノイド・アピゲニンに関する総説： 食事摂取、ADME、抗菌効果、ヒト腸内細菌叢との相互作用。BioMed Res. Int. 2019, 2019, 7010467. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Stompor-Gorący, M.; Bajek-Bil, A.; Machaczka, M. Chrysin： 健康増進剤としての現状と将来の可能性。Nutrients 2021, 13, 2038. [Googleスカラー] [クロスリーフ] [PubMed]。
   ラットにおけるフルクトース摂食による腸内環境とマイクロバイオームの変化に対するクリシンの効果。Food Funct. 2019, 10, 4566-4576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Gao, L.; Li, J.; Zhou, Y.; Huang, X.; Qin, X.; Du, G. The effects of baicalein on the cortical pro-inflammatory cytokines and the intestinal microbiome in senescence accelerated mouse prone 8. ACS Chem. Neurosci. 2018, 9, 1714-1724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   また、このような研究は、糖尿病治療薬としてのバイカレインの有用性を示唆するものであり、糖尿病治療薬としてのバイカレインの有用性を示唆するものである。J. Funct. Foods 2018, 46, 256-267. [Google Scholar】【CrossRef
   Chávez-González, M.L.; Sepúlveda, L.; Verma, D.K.; Luna-García, H.A.; Rodríguez-Durán, L.V.; Ilina, A.; Aguilar, C.N. Conventional and Emerging Extraction Processes of Flavonoids. Processes 2020, 8, 434. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   柑橘類フラボノイドの抽出、特性評価および生物活性. Rev. Chem. Eng.2019、35、265-284。[Google Scholar] [CrossRef].
   Duque, A.L.R.F.; Monteiro, M.; Adorno, M.A.T.; Sakamoto, I.K.; Sivieri, K. An exploratory study on the influence of orange juice on gut microbiota using a dynamic colonic model. Food Res. Int. 2016, 84, 160-169. [Google Scholar] [CrossRef].
   Stevens, Y.; Rymenant, E.V.; Grootaert, C.; Camp, J.V.; Possemiers, S.; Masclee, A.; Jonkers, D. The Intestinal Fate of Citrus Flavanones and Their Effects on Gastrointestinal Health. Nutrients 2019, 11, 1464. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Duda-Chodak, A. The inhibitory effect of polyphenols on human gut microbiota. J. Physiol. Pharmacol. 2012, 63, 497-503. [Google Scholar].
   果実ポリフェノールが大腸内細菌叢とヒト腸の健康に及ぼす潜在的影響。Int. J. Food Microbiol. 2008, 124, 295-298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   柑橘類のフラボノイドであるヘスペリジンとヘスペレチンの抗酸化作用と抗炎症作用： その分子機構と実験モデルの最新レビュー。Pharmacol. Res. 2015, 29, 323-331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   柑橘類のバイオフラボノイドであるヘスペリジンの化学と薬理学。Pharmacol. 2001、15、655-669。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Estruel-Amades, S.; Massot-Cladera, M.; Perez-Cano, F.J.; Franch, A.; Castell, M.; Camps-Bossacoma, M. Hesperidin effects on gut microbiota and gut-associated lymphoid tissue in healthy rat. Nutrients 2019, 11, 324. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Lima、A.C.D.、Cecatti、C.、Fidelix、M.P.、Adorno、M.A.T.、Sakamoto、I.K.、Cesar、T.B.、Sivieri、K.血糖値、脂質、および腸内細菌叢の代謝産物のレベルに対するオレンジジュースの毎日の消費の効果： 対照臨床試験。J. Med. Food 2019, 22, 202-210. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Brasili、E.; Hassimotto、N.M.A.; Del Chierico、F.; Marini、F.; Quagliariello、A.; Sciubba、F.; Miccheli、A.; Putignani、L.; Lajolo、F. Citrus sinensis L. Osbeck cv.のオレンジジュースの毎日の消費。Cara Caraとcv. Bahiaのオレンジジュースを毎日摂取すると、腸内細菌叢のプロファイリングに異なる影響を及ぼすことが、統合メタオミクスアプローチによって明らかになった。J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 1381-1391. [Google Scholar] [CrossRef].
   Salden, B.N.; Troost, F.J.; Possemiers, S.; Stevens, Y.; Masclee, A.A.; Maastricht University, Maastricht, The Netherlands. 未発表。2019.
   Cueva, C.; Sánchez-Patán, F.; Monagas, M.; Walton, G.E.; Gibson, G.R.; Martín-Álvarez, P.J.; Bartolome, B.; Moreno-Arribas, M.V. ヒト糞便微生物叢によるブドウ種子フラバン-3-オールフラクションのin vitro発酵： 微生物群およびフェノール代謝物の変化。FEMS Microbiol. Ecol. 2013, 83, 792-805. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Tzounis, X.; Vulevic, J.; Kuhnle, G.G.C.; George, T.; Leonczak, J.; Gibson, G.R.; Kwik-Uribe, C.; Spencer, J.P.M. Flavanol monomer-induced changes to the human faecal microflora. Br. J. Nutr. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   (-)-エピガロカテキンガレート摂取がラットの腸内細菌叢および大腸発酵バイオマーカーに及ぼす影響. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2014, 60, 213-219. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Cheng, M.; Zhang, X.; Miao, Y.; Cao, J.; Wu, Z.; Weng, P. The modulatory effect of (-)-epigallocatechin 3-O-(3-O-methyl) gallate (EGCG3 "Me) on intestinal microbiota of high fat diet-induced obesity mouse model. Food Res. Int. 2017, 92, 9-16. [Google Scholar] [CrossRef].
   Lee,H.C.；Jenner,A.M.；Low,C.S.；Lee,Y.K.腸内細菌叢に対する茶フェノールおよびその芳香族糞便細菌代謝産物の影響。Microbiol. 2006、157、876-884。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   β-ラクタム耐性修飾物質(-)-エピカテキンガレートは黄色ブドウ球菌の細胞壁の構造を変化させる。Microbiology 2007, 153, 2093-2103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Egert、S.; Wolffram、S.; Bosy-Westphal、A.; Boesch-Saadatmandi、C.; Wagner、A.E.; Frank、J.; Rimbach、G.; Mueller、M.J. 毎日のケルセチンサプリメント用量依存的に健康なヒトにおける血漿ケルセチン濃度を増加させる。J. Nutr.2008、138、1615-1621。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Costa、L.G.、Garrick、J.M.、Roque、P.J.、Pellacani、C.ケルセチンによる神経保護のメカニズム： 酸化ストレスに対抗するなど。Oxid. Med. 細胞。Longev. 2016, 7, 2986796. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   食餌性ケルセチンは大腸微生物の多様性を増加させ、Citrobacter rodentium感染マウスにおける大腸炎の重症度を抑制する。Front. Microbiol. 2019, 10, 1092-1100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Nie, J.; Zhang, L.; Zhao, G.; Du, X. Quercetin reduces atherosclerotic lesions by altering the gut microbiota and reducing atherogenic lipid metabolites. J. Appl. Microbiol. 2019, 127, 1824-1834. [Google Scholar】【CrossRef
   Firrman, J.; Liu, L.; Zhang, L.; Argoty, G.A.; Wang, M.; Tomasula, P.; Kobori, M.; Pontious, S.; Xiao, W. The effect of quercetin on genetic expression of the commensal gut microbes Bifidobacterium catenulatum, Enterococcus caccae and Ruminococcus gauvreauii. Anaerobe 2016, 42, 130-141. [Google Scholar] [CrossRef].
   Etxeberria、U.; Ariasc、N.; Boquéd、N.; Macarullac、M.T.; Portilloc、M.P.; Martíneza、J.A.; Milagroa、F.I. 高脂肪ショ糖食ラットにおけるトランスレスベラトロールとケルセチンの摂取による糞便腸内細菌叢組成の再構築。J. Nutr. 2015, 26, 651-660. [Google Scholar] [CrossRef].
   Alam, W.; Khan, H.; Shah, M.A.; Cauli, O.; Saso, L. Kaempferol as a Dietary Anti-Inflammatory Agent： 現在の治療的立場。Molecules 2020, 25, 4073. [Google Scholar] [CrossRef].
   腸内細菌叢と微生物代謝のリバランシングが、カエンフェロールの抗関節炎効果に関与している。Acta Pharm. Sin. 2019, 41, 73-81. [Google Scholar] [CrossRef].
   ビフィズス菌による抗炎症物質産生を促進するフラボノール：ガランギン、ケルセチン、フィセチンのプレバイオティクス作用. Biofactors 2013, 39, 422-429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   リポ多糖刺激BV2ミクログリアにおけるtoll様受容体4を介したシグナル伝達経路の抑制を介したゲニステインの抗炎症作用。Chem. Biol. Interact. 2014, 212, 30-39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   また、このような研究は、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員、日本学術振興会特別研究員の3名で行った。Molecules 2015, 20, 625. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Pabich, M.; Materska, M. Biological Effect of Soy Isoflavones in the Prevention of Civilization Diseases. Nutrients 2019, 11, 1660. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Izaguirre, J.K.; Barañano, L.; Castañón, S.; Alkorta, I.; Quirós, L.M.; Garbisu, C. Optimization of the Bioactivation of Isoflavones in Soymilk by Lactic Acid Bacteria. Processes 2021, 9, 963. [Google Scholar] [CrossRef].
   Landete, J.M.; Arqués, J.; Medina, M.; Gaya, P.; de Las Rivas, B.; Muñoz, R. 植物性エストロゲンの生物活性化：腸内細菌と健康。Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2016, 56, 1826-1843. [Google Scholar] [CrossRef].
   ヒト腸内細菌によるイソフラボン代謝。Planta Med. 2016, 81 (Suppl. 1), S1-S381. [Google Scholar] [CrossRef].
   Kolátorová, L.; Lapcik, O.; Starka, L. Phytoestrogens and the intestinal microbiome. Physiol. Res. 2018, 67, 401-408. [Google Scholar] [CrossRef].
   食事、生活習慣、腸内細菌叢、エクオール産生表現型の相互関係： プラセボ対照介入試験からのベースライン所見。Menopause 2018, 26, 273-285. [Google Scholar] [CrossRef].
   ダイゼイン摂取はエクオール産生を担う腸内細菌の増加を通じてエクオール産生状態と関連する。Nutrients 2019, 11, 433. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Swallah, M.S.; Fan, H.; Wang, S.; Yu, H.; Piao, C. Prebiotic Impacts of Soybean Residue (Okara) on Eubiosis/Dysbiosis Condition of the Gut and the Possible Effects on Liver and Kidney Functions. Molecules 2021, 26, 326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   大豆および大豆由来化合物による腸内炎症の制御. Foods 2021, 10, 774. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Paul,B.、Royston,K.J.、Li,Y.、Stoll,M.L.、Skibola,C.F.、Wilson,L.S. ヒト化マウスの腸内マイクロバイオームに対するゲニステインの影響と乳房腫瘍抑制における役割。PLoS ONE 2017, 12, e0189756. [Google Scholar】【Ref】【Green Version
   Cross, T.L.; Zidon, T.M.; Welly, R.J.; Park, Y.M.; Britton, S.L.; Koch, L.G. Soy improves cardiometabolic health and cecal microbiota in female low-fit rat. Sci. Rep. 2017, 7, 9261-9276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Vázquez, L.; Flórez, A.B.; Guadamuro, L.; Mayo, B. Effect of Soy Isoflavones on Growth of Representative Bacterial Species from the Human Gut. Nutrients 2017, 9, 727. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   閉経後女性における大豆バー摂取後のイソフラボン代謝物に関連した糞便細菌群集の変化。PLoS ONE 2014, 9, e108924. [Google Scholar] [CrossRef].
   Clavel, T.; Fallani, M.; Lepage, P.; Levenez, F.; Mathey, J.; Rochet, V.; Sérézat, M.; Sutren, M.; Henderson, G.; Bennetau-Pelissero, C. イソフラボンと機能性食品は閉経後女性の優勢腸内細菌叢を変化させる。J.栄養2005、135、2786-2792。[Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Kasparovska, J.; Pecinkova, M.; Dadakova, K.; Krizova, L.; Hadrova, S.; Lexa, M.; Lochman, J.; Kasparovsky, T. 乳牛のルーメン微生物叢に対するイソフラボン強化飼料の効果。PLoS ONE 2016, 11, e0154642. [Google Scholar] [CrossRef].
   Guadamuro、L.; Delgado、S.; Redruello、B.; Florez、A.B.; Suarez、A.; Martínez-Camblor、P.; Mayo、B. 大豆イソフラボン濃縮物による更年期症状の長期治療を受けている更年期女性におけるエクオールの状態と糞便微生物叢の「変化」。Front. Microbiol. 2015, 6, 777. [Google Scholar] [CrossRef].
   Soy and Gut Microbiota: Interaction and Implication for Human Health. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 8695-8709. [Google Scholar] [CrossRef].
   Cady, N.; Peterson, S.R.; Freedman, S.N.; Mangalam, A.K. Beyond Metabolism： 食事性植物エストロゲン、腸内細菌、神経系と免疫系の細胞間の複雑な相互作用。Front. Neurol. 2020, 11, 150. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   アントシアニンの腸内細菌叢への影響に関する系統的文献レビュー。J. Hum. Nutr. Diet. 2018, 32, 53-62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Mazza, G.; Miniati, E. Anthocyanins in Fruits, Vegetables, and Grains; CRC Press： CRC Press: Boca Raton, FL, USA, 1993; pp. [Google Scholar］
   Andersen, Ø.; Jordheim, M. 基本的なアントシアニン化学と食餌源。In Anthocyanins in Health and Disease, 1st ed.; Wallace, T., Giusti, M., Eds.; CRC Press： New York, NY, USA, 2014; Volume 1, pp. ISBN 9781138198685. [Google Scholar].
   Faria, A.; Fernandes, I.; Norberto, S.; Mateus, N.; Calhau, C. アントシアニンと腸内細菌叢の相互作用。J. Agric. Food Chem. 2014, 62, 6898-6902. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Hidalgo, M.; Oruna-Concha, M.J.; Kolida, S.; Walton, G.E.; Kallithraka, S.; Spencer, J.P.E.; Gibson, G.R.; de Pascual-Teresa, S. ヒト腸内細菌叢によるアントシアニンの代謝と腸内細菌増殖への影響。J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 3882-3890. [Google Scholar] [CrossRef].
   Boto-Ordonez, M.; Urpi-Sarda, M.; Queipo-Ortu, M.I.; Tulipani, S.; Tinahones, F.J.; Andres-Lacueva, C. ビフィズス菌の高レベルは、アントシアニン微生物代謝産物レベルの増加と関連している： 無作為化臨床試験。Food Funct. 2014, 5, 1932-1938. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Sun, H.; Zhang, P.; Zhu, Y.; Lou, Q.; He, S. Antioxidant and prebiotic activity of five peonidin-based anthocyanins extracted from purple sweet potato (Ipomoea batatas (L.) lam). Sci. Rep. 2018, 8, 5018-5030. [Google Scholar] [CrossRef].
   Chen, L.; Jiang, B.; Zhong, C.; Guo, J.; Zhang, L.; Mu, T.; Zhang, Q.; Bi, X. Chemoprevention of colorectal cancer by black raspberry anthocyanins involved the modulation of gut microbiota and SFRP2 demethylation. Carcinogenesis 2018, 39, 471-481. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Zhu, Y.; Sun, H.; He, S.; Lou, Q.; Yu, M.; Tang, M.; Tu, L. Metabolism and prebiotics activity of anthocyanins from black rice (Oryza sativa L.) in vitro. PLoS ONE 2018, 13, e0195754. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Zhang, X.; Yang, Y.; Wu, Z. The modulatory effect of anthocyanins from purple sweet potato on human intestinal microbiota in vitro. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 2582-2590. [Google Scholar] [CrossRef].
   Sanchez-Patan, F.; Cueva, C.; Monagas, M.; Walton, G.E.; Gibson, G.R.; Quintanilla-Lopez, J.E.; Lebron-Aguilar, R.; MartinAlvarez, P.J.; Moreno-Arribas, M.V.; Bartolome, B. ヒト腸内細菌叢による赤ワインエキスのin vitro発酵： 微生物群の変化とフェノール代謝物の形成。J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 2136-2147. [Google Scholar] [CrossRef].
   Queipo-Ortuno、M.I.；Boto-Ordonez、M.；Murri、M.；GomezZumaquero、J.M.；Clemente-Postigo、M.；Estruch、R.；Cardona Diaz、F.；Andres-Lacueva、C.；Tinahones、F.J.腸内細菌叢の生態系と生化学バイオマーカーに対する赤ワインポリフェノールとエタノールの影響。Am. J. Clin. Nutr. 2012, 95, 1323-1334. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   また、このような研究により、ヒトの腸内ビフィズス菌を増加させることが明らかとなった。J. Agric. Food Chem. 2011, 59, 12815-12820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   アントシアニンの構造的多様性を利用したベリーの代謝効果。(1)アントシアニンを含む果実の代謝効果. J. Mol. Sci. 2017, 18, 422. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Hester, S.N.; Mastaloudis, A.; Gray, R.; Antony, J.M.; Evans, M.; Wood, S.M. Efficacy of an Anthocyanin and Prebiotic Blend on Intestinal Environment in Obese Male and Female Subjects. J. Nutr. Metab. 2018, 2018, 7497260. [Google Scholar】【CrossRef】。
   Flores, G.; Ruiz del Castillo, M.L.; Costabile, A.; Klee, A.; Bigetti Guergoletto, K.; Gibson, G.R. シクロデキストリンでカプセル化したアントシアニンのin vitro発酵： 放出、代謝および腸内細菌叢増殖への影響。J. Funct. Foods. 2015, 16, 50-57. [Google Scholar] [CrossRef].
   Verediano, T.A.; Martino, H.S.D.; Paes, M.C.D.; Tako, E. Effects of Anthocyanin on Intestinal Health： システマティック・レビュー。Nutrients 2021, 13, 1331. [Google Scholar] [CrossRef].
   卵巣摘出ラットにおける腸内細菌叢の多様性に対するクルクミンの効果。Nutrients 2017, 9, 1146. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   ナノ粒子クルクミンは腸内細菌叢の調節と制御性T細胞の誘導を介して実験的大腸炎を改善する。PLoS ONE 2017, 12, e0185999. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   McFadden, R.M.; Larmonier, C.B.; Shehab, K.W. The role of curcumin in modulating colonic microbiota during colitis and colon cancer prevention. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 2483-2494. [Google Scholar] [CrossRef].
   Feng, W.; Wang, H.; Zhang, P. Modulation of gut microbiota contributes to curcumin-mediated attenuation of hepatic steatosis in rats. Biochim. Biophys. Acta 2017, 1861, 1801-1812. [Google Scholar] [CrossRef].
   急性小腸炎症におけるレスベラトロール、クルクミン、シンバスタチンの抗炎症作用。PLoS ONE 2010, 5, e15099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   ヒトの腸内細菌叢に対するウコンとクルクミンの栄養補給の効果： 二重盲検無作為化プラセボ対照試験。J. Evid.-Based Integr. Med. 2018, 23, 1-8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   フェノール酸：有望な治療用途を持つ天然の万能分子。Biotechnol. Rep. 2019, 24, e00370。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   ヒドロキシ安息香酸異性体と心臓血管系。Nutr. J. 2014, 13, 63-73. [Google Scholar] [CrossRef].
   Yadav, E. Protocatechuic Acid Rich Fraction of Trianthema portulacastrum Against Collagen Induced Rheumatoid Arthritis via Gut Microbiota Modulation. Ann. Rheum. Dis. 2019, 78, 1098. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Wang, Y.; Wang, Y.; Wang, B.; Mei, X.; Jiang, S.; Li, W. Protocatechuic acid improved growth performance, meat quality, and intestinal health of Chinese yellow-feathered broilers. Poult. Sci. 2019, 98, 3138-3149. [Google Scholar] [CrossRef].
   El-Seedi, H.R.; El-Said, A.M.A.; Khalifa, S.A.M.; Göransson, U.; Bohlin, L.; Borg-Karlson, A.K. Biosynthesis, natural sources, dietary intake, pharmacokinetic properties, and biological activities of hydroxycinnamic acids. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 10877-10895. [Google Scholar] [CrossRef].
   Calinoiu, L.F.; Vodnar, D.C. Whole Grains and phenolic acids: A review on bioactivity, functionalality, health benefits and bioavailability. Nutrients 2018, 10, 1615. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Gill, S.R.; Pop, M.; DeBoy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser-Liggett, C.M.; Nelson, K.E. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome. Science 2006, 312, 1355-1359. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Flint、H.J.；Scott、K.P.；Duncan、S.H.；Louis、P.；Forano、E. 腸内における複合糖質の微生物分解。Gut Microbes 2012, 3, 289-306. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Leonard、W.; Zhang、P.; Ying、D.; Fang、Z. 腸内細菌叢と健康に関するヒドロキシ桂皮酸。Compr. Rev.食品科学。2021, 20, 710-737. [Googleスカラー] [クロスリーフ] [PubMed]。
   カフェ酸はマウスの腸内細菌叢におけるAkkermansia集団の増加と関連して大腸炎を改善する。Oncotarget 2016, 7, 31790-31799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Mills, C.E.; Tzounis, X.; Oruna-Concha, M.J.; Mottram, D.S.; Gibson, G.R.; Spencer, J.P.E. In vitro colonic metabolism of coffee and chlorogenic acid results in selective changes in human faecal microbiota growth. Br. J. Nutr. 2015, 113, 1220-1227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Wang, Z.; Lam, K.L.; Hu, J.; Ge, S.; Zhou, A.; Zheng, B. Chlorogenic acid allevates obesity and modulates gut microbiota in high-fat-fed mice. Food Sci. Nutr. 2019, 7, 579-588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Ma, Y.; Chen, K.; Lv, L.; Wu, S.; Guo, Z. Ferulic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease and modulates the gut microbiota composition in high-fat diet fed ApoE-/- mice. Biomed. Pharmacother. 2019, 113, 108753. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Sinapic acid and resveratrol alleviate oxidative stress with modulation of gut microbiota in high-fat diet-fed rats. Food Res. Int. 2019, 116, 1202-1211. [Google Scholar] [CrossRef].
   Mukhopadhya, I.; Hansen, R.; El-Omar, E.M.; Hold, G.L. IBD-what role do Proteobacteria play? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 219-230. [Google Scholar] [CrossRef].
   Rizzatti, G.; Lopetuso, L.R.; Gibiino, G.; Binda, C.; Gasbarrini, A. Proteobacteria： ヒト疾患の共通因子。BioMed Res. Int. 2017, 2017, 9351507. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Fresco, P.; Borges, F.; Diniz, C.; Marques, M.P.M. New insights on the anticancer properties of dietary polyphenols. Med. Res. Rev. 2006, 26, 747-766. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Jaimes, J.D.; Jarosova, V.; Vesely, O.; Mekadim, C.; Mrazek, J.; Marsik, P.; Killer, J.; Smejkal, K.; Kloucek, P.; Havlik, J. Selected Stilbenoids on Human Fecal Microbiota. Molecules 2019, 24, 744. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Perrone, D.; Fuggetta, M.P.; Ardito, F.; Cottarelli, A.; De Filippis, A.; Ravagnan, G.; De Maria, S.; Lo Muzio, L. Resveratrol (3,5,4′-trihydroxystilbene) and its properties in oral diseases. Exp. Ther. Med. 2017, 14, 3-9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   (1)ナタネ（Brassica napus L.）の種子におけるレスベラトロールグルコシド（Piceid）の合成(Hüsken, A.; Baumert, A.; Milkowski, C.; Becker, H.C.; Strack, D.; Möllers, C.). Theor. Appl. Genet. 2005, 111, 1553-1562. [このような遺伝子組換えナタネを作出した。
   Boccellino、M.;D'Angelo、S.ポリフェノール摂取の抗肥満効果： 現状と今後の可能性。Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5642. [Google Scholar] [CrossRef].
   Resveratrol and Its Human Metabolites-Effects on Metabolic Health and Obesity. Nutrients 2019, 11, 143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Sung、M.M.、Kim、T.T.、Denou、E.、Soltys、C.M.、Hamza、S.M.、Byrne、N.J.、Masson、G.、Park、H.、Wishart、D.S.、Madsen、K.L.レスベラトロールで治療した肥満マウスにおけるグルコースホメオスタシスの改善は、腸内細菌叢の変化と関連している。Diabetes 2017, 66, 418-425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Kim,T.T.；Parajuli,N.；Sung,M.M.；Bairwa,S.C.；Levasseur,J.；Soltys,C.M.；Wishart,D.S.；Madsen,K.；Schertzer,J.D.；Dyck,J.R.B.レスベラトロールを与えたドナーからの糞便移植はマウスのメタボリックシンドロームの血糖値および心血管機能を改善する。Am. J. Physiol. Metab. 2018, 315, 511-519. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Chen, M.L.; Yi, L.; Zhang, Y. Resveratrol attenuates trimethylamine-Noxide (TMAO) -induced atherosclerosis by regulating TMAO synthesis and bile acid metabolism via remodeling of the gut microbiota. mBio 2016, 7, 2210-2215. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Tain、Y.L.、Lee、W.C.、Wu、K.L.H.、Leu、S.、Chan、J.Y.H. レスベラトロールは、酸化ストレス、栄養感知シグナル、および腸内細菌叢の調節を介して、母体＋離乳後の高フルクトース摂取によってプログラムされた高血圧の発症を予防する。Mol. Nutr. Food Res. 2018, 62, 1800066. [Google Scholar] [CrossRef].
   Most, J.; Penders, J.; Lucchesi, M.; Goossens, G.H.; Blaak, E.E. Gut microbiota composition in relation to the metabolic response to 12-week combined polyphenol supplementation in overweight men and women. Eur. J. Clin. Nutr. 2017, 71, 1040-1045. [Google Scholar] [CrossRef].
   Larrosa、M.; Luceri、C.; Vivoli、E. 大腸微生物叢からのポリフェノール代謝産物は、異なる炎症モデルで抗炎症活性を発揮する。Mol. Nutr. Food Res. 2009, 53, 1044-1054. [Google Scholar] [CrossRef].
   ラットにおけるピセアタンノールの吸収と代謝。J. Agric. Food Chem. 2014, 62, 2541-2548. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   イタリアワイン中のいくつかのスチルベンの液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析による分析。Rapid Commun. Mass Spectrom. 2007, 21, 2955-2964. [Googleスカラー] [クロスリーフ] [PubMed]。
   ピセアタンノールは脂肪生成タンパク質と腸内細菌叢を調節することにより、C57BL/6マウスにおいて抗肥満効果を発揮する。Molecules 2016, 21, 1419. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   リグナンの生理作用と心血管疾患リスクの可能性： 生理学と心血管疾患リスク低減の可能性。Nutr. Rev. 2010, 68, 571-603. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Rodríguez-García, C.; Sánchez-Quesada, C.; Toledo, E.; Delgado-Rodríguez, M.; Gaforio, J.J. 天然リグナン豊富食品： 健康増進のための食事ツール？Molecules 2019, 24, 917. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Hullar, M.A.; Lancaster, S.M.; Li, F.; Tseng, E.; Beer, K.; Atkinson, C.; Wähälä, K.; Copeland, W.K.; Randolph, T.W.; Newton, K.M. Enterolignan-producing phenotypes are associated with increased gut microbial diversity and altered composition in premenopausal women in the United States. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2015, 24, 546-554. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   低血清エンテロラクトン濃度は、男性における低大腸乳酸菌腸球菌数と関連しているが、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、クロスオーバー介入研究におけるシンバイオティクス混合物によって影響されない。Br. J. Nutr. 2014, 111, 301-309. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Lagkouvardos, I.; Kläring, K.; Heinzmann, S.S.; Platz, S.; Scholz, B.; Engel, K.; Schmitt-Kopplin, P.; Haller, D.; Rohn, S.; Skurk, T. 健康成人男性における亜麻仁を用いた試験的介入研究における腸内代謝産物および細菌群集ネットワーク。Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 1614-1628. [Google Scholar] [CrossRef].
   Corona、G.; Kreimes、A.; Barone、M.; Turroni、S.; Brigidi、P.; Keleszade、E.; Costabile、A. 油糧種子ミックス中のリグナンが、若年健常女性および閉経前女性における腸内マイクロバイオーム組成およびエンテロリグナン産生に及ぼす影響： in vitro研究。Microb. Cell Fact. 2020, 19, 82-96. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   植物と二次代謝産物（タンニン）： 総説。Int. J. For. Soil Eros. 2011, 1, 47-53. [Google Scholar].
   Bialonska, D.; Kasimsetty, S.G.; Schrader, K.K.; Ferreira, D. The effect of pomegranate (Punica granatum L.) byproducts and ellagitannins on the growth of human gut bacteria. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 8344-8349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Bialonska、D.; Ramnani、P.; Kasimsetty、S.G.; Muntha、K.R.; Gibson、G.R.; Ferreira、D. ザクロ副産物およびプニカラギンがヒト腸内細菌叢の特定のグループに及ぼす影響。Int. J. Food Microb. 2010, 140, 175-182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   大腸炎モデルにおけるザクロ抽出物とその代謝物ウロリチンAの抗炎症作用とフェノール代謝に対する大腸炎症の影響。J. Nutr. 2010, 21, 717-725. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   ザクロ抽出物は健康なボランティアにおいて代謝産物形成を誘導し、便の微生物叢を変化させる。Food Funct. 2015, 6, 2487-2495. [Google Scholar] [CrossRef].
   Samanta、S.; Giri、S.; Parua、S.; Nandi、D.K.; Pati、B.R.; Mondal、K.C. 胃腸微生物叢に対するタンニン酸の影響。Microb. Ecol. Health Dis. 2004, 16, 32-34. [Google Scholar] [CrossRef].
   ラット消化管の細菌多様性と代謝活性に及ぼす縮合タンニンの影響。Appl. Microbiol. 2004, 70, 1104-1115. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   ラット糞便微生物叢と大腸クロストークに対するココアの調節効果。Arch. Biochem. 2012, 527, 105-112. [Google Scholar] [CrossRef].
   Koutsos, A.、Lima, M.、Conterno, L.、Gasperotti, M.、Bianchi, M.、Fava, F.、Vrhovsek, U.、Lovegrove, J.A.、Tuohy, K.M.試験管内大腸モデルを用いたヒト腸内細菌叢組成および代謝出力に対する市販リンゴ品種の影響。Nutrients 2017, 9, 533. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Tao, W.; Zhang, Y.; Shen, X.; Cao, Y.; Shi, J.; Ye, X.; Chen, S. Rethinking the mechanism of the health benefits of proanthocyanidins： 吸収、代謝、腸内細菌叢との相互作用。Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2019, 18, 971-985. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   ニンニク臭前駆体S-アリル-L-システインスルホキシドの特性、生合成、分解、代謝および機能. Exp. Ther. Med. 2020, 19, 1528-1535. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   天ヶ瀬浩之：ニンニクの真の生理活性成分の解明. J. Nutr. 2006, 136, 716S-725S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   ニンニクの有機硫黄化合物の抗菌特性. Front. Microbiol. 2021, 12, 613077. [を用いた。
   また、このような研究は、日本におけるニンニク（Allium sativum）の生薬としての利用が期待されている。Sci. Rep. 2018, 8, 3527. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Chen, K.; Xie, K.; Liu, Z.; Nakasone, Y.; Sakao, K.; Hossain, A.; Hou, D.X. Preventive Effects and Mechanisms of Garlic on Dyslipidemia and Gut Microbiome Dysbiosis. Nutrients 2019, 11, 1225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Rinninella, E.; Mele, M.C.; Merendino, N.; Cintoni, M.; Anselmi, G.; Caporossi, A.; Gasbarrini, A.; Minnella, A.M. The Role of Diet, Micronutrients and the Gut Microbiota in Age-Related Macular Degeneration： 腸-網膜軸からの新たな展望。Nutrients 2018, 10, 1677. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Carotenoid supplementation and retinoic acid in immunoglobulin A regulation of the gut microbiota dysbiosis. Exp. Biol. Med. 2018, 243, 613-620. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Palczewski, G.; Widjaja-Adhi, M.A.K.; Amengual, J.; Golczak, M.; von Lintig, J. Genetic dissection in a mouse model reveals interactions between carotenoids and lipid metabolism. J. Lipid Res. 2016, 57, 1684-1695. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Bohn, T. Bioactivity of Carotenoids-Chasms of knowledge. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2017, 10, 5-9. [Google Scholar] [CrossRef].
   Stachowiak, B.; Szulc, P. Astaxanthin for the Food Industry. Molecules 2021, 26, 2666. [Google Scholar] [CrossRef].
   Bennedsen、M.; Wang、X.; Willén、R.; Wadstrom、T.; Andersen、L.P. 抗酸化アスタキサンチンによるピロリ菌感染マウスの治療は、胃の炎症、細菌負荷を軽減し、脾細胞によるサイトカイン放出を調節する。Immunol. Lett. 1999, 70, 185-189. [Google Scholar] [CrossRef].
   ストレスラットにおけるアスタキサンチンとビタミンCの胃潰瘍予防効果。J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2005, 51, 135-141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   アスタキサンチンの高脂肪食摂取マウスにおける腸内細菌叢への影響。Anti-Aging Med. 2013, 10, 77-91. [Google Scholar].
   Liu, H.; Liu, M.; Fu, X.; Zhang, Z.; Zhu, L.; Zheng, X.; Liu, J. Astaxanthin Prevent Alcoholic Fatty Liver Disease by Modulating Mouse Gut Microbiota. Nutrients 2018, 10, 1298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   ルテイン、ゼアキサンチンと哺乳類の発達： ルテイン、ゼアキサンチンと哺乳類の発達：代謝、機能と健康への影響。Arch. Biochem. Biophys. 2018, 647, 33-40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Molan, A.L.; Liu, Z.; Plimmer, G. Evaluation of the Effect of Blackcurrant Products on Gut Microbiota and on Markers for Risk for Colon Cancer in Humans. Phytother. Res. 2014, 28, 416-422. [Google Scholar] [CrossRef].
   Wiese, M.; Bashmakov, Y.; Chalyk, N.; Nielsen, D.S.; Krych, Ł.; Kot, W.; Klochkov, V.; Pristensky, D.; Bandaletova, T.; Chernyshova, M.; et al. 中等度肥満者における肝臓代謝、骨格筋、皮膚の全身的変化を伴う腸内マイクロバイオームに対するリコピンとダークチョコレートのプレバイオティクス効果。BioMed Res. Int. 2019, 2019, 4625279. [Google Scholar】【CrossRef
   Appeldoorn, M.M.; Vincken, J.P.; Gruppen, H.; Hollman, P.C.H. Procyanidin Dimers A1, A2, and B2 Are Absorbed without Conjugation or Methylation from the Small Intestine of Rats. J. Nut. 2009, 139, 1469-1473. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   腸内細菌叢、その代謝産物および健康上の利点に対する食事性ポリフェノールの役割。食品研究、2021年、142、110189。[Google Scholar] [CrossRef]。
   Hervert-Hernandez, D.; Goñi, I. 食事ポリフェノールとヒト腸内細菌叢： A review. Food Rev. Int. 2011, 27, 154-169. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Puupponen-Pimiä, R.; Nohynek, L.; Hartman-Schmidlin, S.; Kähkönen, M.; Heinonen, M.; Mata-Riihinen, K. ベリーのフェノール類は腸内病原菌の増殖を選択的に阻害する。J. Appl. 2005, 98, 991-1000. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Lillehoj, H.; Liu, Y.; Calsamiglia, S.; Fernandez-Miyakawa, M.E.; Chi, F.; Cravens, R.L.; Oh, S.; Gay, C.G. Phytochemicals as antibiotic alternatives to promote growth and enhance host health. Vet. Res. 2018, 49, 76-94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Piekarska-Radzik, L.; Klewicka, E. Mutual influence of polyphenols and Lactobacillus spp. bacteria in food： A review. Eur. Food Res. Technol. 2021, 247, 9-24. [Google Scholar] [CrossRef].
   Sirk、T.W.; Brown、E.F.; Friedman、M.; Sum、A.K. 生体膜へのカテキンの分子結合： 生物活性との関係。J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 6720-6728. [Google Scholar] [CrossRef].
   紅茶テアフラビンの生体膜への分子結合： 生物活性との関係。J. Agric. Food Chem. 2011, 59, 3780-7787. [Google Scholar] [CrossRef].
   バクテリアのクオラムセンシングに干渉する。Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 859-875. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。
   微生物学、2007年、153, 3923-3923. 微生物学 2007, 153, 3923-3938. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Hubert, B.; Eberl, L.; Feucht, W.; Polster, J. 細菌のバイオフィルム形成とクオラムセンシングにおけるポリフェノールの影響。Z. Naturforsch. 2003, 58, 879-884. [Google Scholar] [CrossRef].
   食餌性フラバン-3-オールの代謝と微生物による生体内変換、およびその代謝物の生理活性に関する洞察。Food Funct. 2010, 1, 233-253. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Tombola, F.; Campello, S.; De Luca, L.; Ruggiero, P.; Del Giudice, G.; Papini, E. Plant polyphenols inhibit VacA, a toxin secreted by the gastric pathogen Helicobacter pylori. FEBS Lett. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   オレガノとクランベリーの植物化学的相乗効果によるヘリコバクター・ピロリと関連ウレアーゼの阻害。Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 8558-8564. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Cushnie, T.P.; Lamb, A.J. フラボノイドの抗菌活性. Int. J. Antimicrob. Agents 2005, 26, 343-356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   DNAジャイレース上のケルセチン結合部位の解析。Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 306, 530-536. [Google Scholar] [CrossRef].
   緑茶カテキンはATP結合部位との相互作用により細菌のDNAジャイレースを阻害する。J. Med. Chem. 2007, 50, 264-271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   桑園G: 口腔内病原菌に対するMorus albaの根皮からの抗菌剤. J. Ethnopharmacol. 2003, 84, 181-185. [Google Scholar] [CrossRef].
   Percival, R.S.; Devine, D.A.; Duggal, M.S.; Chartron, S.; Marsh, P.D. Streptococcus mutans and Streptococcus sanguinisの増殖、代謝、バイオフィルム形成に対するココアポリフェノールの効果。Eur. J. Oral Sci. 2006, 114, 343-348. [Google Scholar] [CrossRef].
   グアイジャベリン-植物フラボノイドはストレプトコッカス・ミュータンスに対する潜在的な抗プラーク剤である。J. Appl. Microbiol. 2006, 101, 487-495. [Google Scholar] [CrossRef].
   食餌性タンニンの抑制効果を克服する細菌のメカニズム。Microb. Ecol. 2005, 50, 197-205. [Google Scholar] [CrossRef].
   Freestone, P.E.F.; Walton, N.J.; Haigh, R.; Lyte, M. Influence of dietary catechols on the growth of enteropathogenic bacteria. Int. J. Food Microbiol. 2007, 119, 159-169. [Google Scholar] [CrossRef].
   Shapiro, K. Human-Animal Studies： Human-Animal Studies: Remembering the Past, Celebrating the Present, Troubling the Future. Soc. Anim. 2020, 28, 797-833. [Google Scholar] [CrossRef].
   Ley、R.E.; Backhed、F.; Turnbaugh、P.; Lozupone、C.A.; Knight、R.D.; Gordon、J.I. 肥満は腸内微生物の生態系を変化させる。Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070-11075. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   茶ポリフェノールが豚の糞便細菌叢と糞便代謝産物に及ぼす影響. J. Vet. Med. 1995、57、45-49。[グーグルスカラー] [クロスリーフ] [パブメド] [グリーンバージョン].
   コーヒーフェノール植物化学物質はMEKおよびTOPKを標的として結腸癌の転移を抑制する。Carcinogenesis 2011, 32, 921-928. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   緑茶抽出物による子牛の腸内細菌叢バランスの改善と消化器・呼吸器疾患の予防. Livest. Prod. Sci. 2001, 68, 217-229. [Google Scholar] [CrossRef].
   Kafantaris, I.; Kotsampasi, B.; Christodoulou, V.; Kokka, E.; Kouka, P.; Terzopoulou, Z.; Gerasopoulos, K.; Stagos, D.; Mitsagga, C.; Giavasis, I.; et al. ブドウの搾りかすは子羊の抗酸化力と糞便微生物叢を改善する。J. Ani. Physiol. Ani. Nutr. 2017, 101, e108-e121. [Google Scholar] [CrossRef].
   Novoa-Garrido, M.; Rebours, C.; Aanensen, L.; Torp, T.; Lind, V.; Steinshamn, H. ノルウェー白ヒツジから分離した消化管微生物叢に対する海藻の影響。Acta Agric. Scand. Sect. A Anim. Sci. 2016, 66, 152-160. [Google Scholar] [CrossRef].
   赤ワインポリフェノールは、F344ラットの発がん、腸内細菌叢、酸化損傷、大腸粘膜の遺伝子発現プロファイルに影響を与える。Mutat. Res. Fundam. Mol. Mech. Mutagen. 2005, 591, 237-246. [Google Scholar] [CrossRef].
   Larrosa、M.; Yañéz-Gascón、M.J.; Selma、M.V.; González-Sarrías、A.; Toti、S.; Cerónm、J.J.; Tomás-Barberán、F.; Dolara、P.; Espín、J.C. DSS誘発大腸炎ラットモデルにおける大腸微生物叢、炎症および組織損傷に対する低用量の食事性レスベラトロールの効果。J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 2211-2220. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Wang,K.；Jin,X.；Li,Q.；Sawaya,A.C.H.F.；Le Leu,R.K.；Conlon,M.A.；Wu,L.；Hu,F. 異なる地理的起源からのプロポリスは黄砂誘発大腸炎モデルにおいて腸の炎症とバクテロイデス属の個体数を減少させる。Mol. Nutr. Food Res. 2018, 62, e1800080. [Google Scholar] [CrossRef].
   Lacombe, A.; Li, R.W.; Klimis-Zacas, D.; Kristo, A.S.; Tadepalli, S.; Krauss, E.; Young, R.; Wu, V.C. Lowbush wild blueberries have the potential to modify gut microbiota and xenobiotic metabolism in the rat colon. PLoS ONE 2013, 8, e67497. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Sengottuvelan、M.; Nalini、N. レスベラトロールの食事補充は、生体内形質転換酵素と異常陰窩の発生を調節することにより、1,2-ジメチルヒドラジン処理ラットの大腸腫瘍発生を抑制する。Br. J. Nutr. 2006, 96, 145-153. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Jayachandran, M.; Xiao, J.; Xu, B.A. Critical Review on Health Promoting Benefits of Edible Mushrooms through Gut Microbiota. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1934. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Viveros, A.; Chamorro, S.; Pizarro, M.; Arija, I.; Centeno, C.; Brenes, A. Effects of dietary polyphenol-rich grape products on intestinal microflora and gut morphology in broiler chicks. Poult. Sci. 2011, 90, 566-578. [Google Scholar] [CrossRef].
   Food Funct. 2019, 10, 3828-3838. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Huws、S.A.；Creevey、C.J.；Oyama、L.B.；Mizrahi、I.；Denman、S.E.；Popova、M.；Muñoz-Tamayo、R.；Forano、E.；Waters、S.M.；Hess、M.；他 ルーメン微生物ームを理解することによる世界的な反芻動物農業の課題への取り組み： 過去、現在、そして未来。Front. Microbiol. 2018, 9, 2161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Sasson, G.; Ben-Shabat, S.K.; Seroussi, E.; Doron-Faigenboim, A.; Shterzer, N.; Yaacoby, S.; Miller, M.E.B.; White, B.A.; Halperin, E.; Mizrahi, I. Heritable bovine rumen bacteria are phylogenetically related and correlated with the cow's capacity to harvest energy from its feed. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Tapio, I.; Snelling, T.J.; Strozzi, F.; Wallace, R.J. The ruminal microbiome associated with methane emissions from ruminant livestock. J. Anim. Sci. Biotechnol. 2017, 8, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   海藻と海藻生物活性による腸内メタンの緩和：課題と機会。Animals 2020, 10, 2432. [Google Scholar] [CrossRef].
   McAllister, T.A.; Meale, S.J.; Valle, E.; Guan, L.L.; Zhou, M.; Kelly, W.J.; Henderson, G.; Attwood, G.T.; Janssen, P.H. Ruminant nutrition symposium： 反芻動物栄養シンポジウム：ゲノミクスとトランスクリプトミクスを利用した、ルーミナルのメタン生成抑制戦略。J. Anim. Sci. 2015, 93, 1431-1449. [Google Scholar] [CrossRef].
   Moate、P.J.、Jacobs、J.L.、Hixson、J.L.、Deighton、M.H.、Hannah、M.C.、Morris、G.L.、Ribaux、B.E.、Jacobs、J.L.、Wales、W.J.、Williams、S.R.O. 赤ぶどうマルクまたは白ぶどうマルクの給与が、早産乳牛の乳生産とメタン排出に及ぼす影響。Animals 2020, 10, 976. [Google Scholar] [CrossRef].
   Moate、P.J.；Williams、S.R.O.；Grainger、C.；Hannah、M.C.；Ponnampalam、E.N.；Eckard、R.J.；泌乳乳牛からの腸内メタン排出を減少させるのに適した飼料としてのコールドプレスキャノーラ、醸造家穀物およびホミニーミールの影響。Anim. Feed Sci. Technol. 2011, 166, 254-264. [Google Scholar] [CrossRef].
   反芻動物における微生物生態系とメタン生成。Animal 2010, 4, 1024-1036. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   反芻動物におけるメタン緩和： 微生物から農場規模まで。Animal 2010, 4, 351-365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   酪農家における酪農の現状と課題。(1)堆肥化された堆肥は、堆肥化された堆肥を堆肥化するために必要な堆肥であり、堆肥化された堆肥は、堆肥化された堆肥を堆肥化するために必要な堆肥である： Dordrecht, The Netherlands, 2010; pp. [Google Scholar].
   Williams、S.R.O.; Moate、P.J.; Deighton、M.H.; Hannah、M.C.; Wales、W.J.; Jacobs、J.L. ルツェルン乾草に飼料用ブラシカまたはチコリを給与した乳牛の乳生産と成分、およびメタン排出量。Anim. Prod. Sci. 2016, 56, 304-311. [Google Scholar] [CrossRef].
   Ponnampalam, E.N.; Burnett, V.; Norng, S.; Dunshea, F.R.; Lewandowski, P.; Jacobs, J.L. 天然藻類が子羊の健康効果を高める。In Ag in Focus Victoria; Department of Primary Industries： In Ag in Focus Victoria; Department of Primary Industries: Australia, 2012. [Google Scholar].
   Hopkins, D.L.; Clayton, E.H.; Lamb, T.A.; van de Ven, R.J.; Refshauge, G.; Kerr, M.J.; Bailes, K.; Lewandowski, P.; Ponnampalam, E.N. 子羊への藻類補給が成長、食肉形質、酸化状態に及ぼす影響。Meat Sci. 2014, 98, 135-141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Ponnampalam、E.N.; Lewandowski、P.A.; Fahri、F.T.; Burnett、V.F.; Dunshea、F.R.; Plozza、T.; Jacobs、J.L. n-3（ALA、C18:3n-3またはDHA、C22:6n-3）脂肪酸の形態は、子羊の枝肉収量、血中脂質、筋肉n-3脂肪酸および肝臓遺伝子発現に影響を与える。脂質 2015, 50, 1133-1143. [Google Scholar] [CrossRef].
   Sembries, S.; Dongowski, G.; Mehrlander, K.; Will, F.; Dietrich, H. ラットにおけるリンゴ、ブドウ、赤ビートのポマースからの抽出ジュースの生理学的効果。J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 10269-10280. [Google Scholar] [CrossRef].
   Molan、A.L.; Liu、Z.; Kruger、M. カシス抽出物のラットにおける胃腸機能の主要マーカーをポジティブに調節する能力。World J. Microbiol. Biotechnol. 2010, 26, 1735-1743. [Google Scholar] [CrossRef].
   Saad、R.; Rizkallah、M.R.; Aziz、R.K. 腸内ファーマコマイクロバイオミクス： 薬剤と腸内関連微生物との複雑な相互作用の氷山の一角。Gut Pathog. 2012, 4, 16. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Dendup, T.; Feng, X.; Clingan, S.; Astell-Burt, T. 2型糖尿病発症の環境的危険因子： A Systematic Review. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2018, 15, 78. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Guerra-Valle, M.; Orellana-Palma, P.; Petzold, G. Plant-Based Polyphenols： 抗ヘリコバクター・ピロリ効果と腸内細菌叢の改善。抗酸化物質2022, 11, 109. [Google Scholar] [CrossRef].
   アントシアニンの抗肥満活性と微生物における生合成の理解における最近の進歩。Trends Food Sci. Technol. 2018, 72, 13-24. [Google Scholar] [CrossRef].
   Clarke, T.B.; Davis, K.M.; Lysenko, E.S.; Zhou, A.Y.; Yu, Y.; Weiser, J.N. Nod1による微生物叢からのペプチドグリカンの認識は、全身の自然免疫を増強する。Nat. Med. 2010, 16, 228-231. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Chassaing, B.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Intestinal epithelial cell toll-like receptor 5 regulates the intestinal microbiota to prevent low-grade inflammation and metabolic syndrome in mice. Gastroenterology 2014, 147, 1363-1377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   Diabetes 2007, 56, 1986-1998. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].
   食物繊維の摂取、腸内細菌叢、および成人男性コホートにおける慢性全身性炎症。Genome Med. 2021, 13, 102-115. [Google Scholar] [CrossRef]。
   Roopchand, D.E.; Carmody, R.N.; Kuhn, P.; Moskal, K.; Rojas-Silva, P.; Turnbaugh, P.J. Dietary polyphenols promote growth of the gut bacterium Akkermansia muciniphila and attenuate high-fat diet-induced metabolic syndrome. Diabetes 2015, 64, 2847-2858. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   Kalt、W.; Cassidy、A.; Howard、L.R.; Krikorian、R.; Stull、A.J.; Tremblay、F.; Zamora-Ros、R. ブルーベリーとそのアントシアニンの健康上の利点に関する最近の研究。ブルーベリーとそのアントシアニンの健康効果に関する最近の研究。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
   Anhe, F.F.; Desjardins, Y.; Pilon, G.; Dudonne, S.; Genovese, M.I.; Lajolo, F.M. ポリフェノールと2型糖尿病： ポリフェノールと2型糖尿病：前向きレビュー。ファーマニュートリション2013、1、105-114。[Google Scholar] [CrossRef].
   糖尿病とその合併症の治療のための抗炎症性植物化学物質： 糖尿病とその合併症治療のための抗炎症性植物化学物質：学んだ教訓と将来性。Biomed. Pharmacother. 2021, 133, 110975. [Google Scholar] [CrossRef].
   Sun、C.; Zhao、C.; Guven、E.C.; Paoli、P.; Simal-Gandara、J.; Ramkumar、K.M.; Xiao、J. 抗糖尿病薬としての食事性ポリフェノール： 進歩と機会。Food Front. 2020, 1, 18-44. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version].
   出版社注：MDPIは、出版された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保ちます。

© 2022 by the authors. ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項と条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。
共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
Santhiravel、S.; Bekhit、A.E.-D.A.; Mendis、E.; Jacobs、J.L.; Dunshea、F.R.; Rajapakse、N.; Ponnampalam、E.N. バランスのとれた生活のためのヒトの腸内細菌叢に対する植物フィトケミカルの影響。Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 8124. https://doi.org/10.3390/ijms23158124

AMAスタイル
Santhiravel S、Bekhit AE-DA、Mendis E、Jacobs JL、Dunshea FR、Rajapakse N、Ponnampalam EN。バランスのとれた生活のためのヒトの腸内細菌叢に対する植物ファイトケミカルの影響。分子科学の国際ジャーナル。2022; 23(15):8124. https://doi.org/10.3390/ijms23158124

シカゴ/チュラビアンスタイル
サンティラベル、サルシャ、アラ・エル・ディン・A・ベクヒト、エレシャ・メンディス、ジョー・L・ジェイコブス、フランク・R・ダンシャ、ニランジャン・ラジャパクセ、エリック・N・ポンナンパラム。2022. "The Impact of Plant Phytochemicals on the Gut Microbiota of Humans for a Balanced Life" International Journal of Molecular Sciences 23, no. 15: 8124. https://doi.org/10.3390/ijms23158124.

なお、2016年創刊号より、本誌はページ番号の代わりに論文番号を使用しています。詳細はこちらをご覧ください。
論文指標
引用
クロスレフ
33
パブコメ
16
PMC
17
スコープス
29
ウェブ・オブ・サイエンス
27
グーグル
[クリックで表示］
論文アクセス統計
論文アクセス統計
記事閲覧数
12. 11月
13. 11月
14. 11月
15. 11月
16. 11月
17. 11月
18. 11月
19. 11月
20. 11月
21. 11月
22. 11月
23. 11月
24. 11月
25. 11月
26. 11月
27. 11月
28. 11月
29. 11月
30. 11月

1. 12月

2. 12月

3. 12月

4. 12月

5. 12月

6. 12月

7. 12月

8. 12月

9. 12月

10. 12月

11. 12月

12. 12月

13. 12月

14. 12月

15. 12月

16. 12月

17. 12月

18. 12月

19. 12月

20. 12月

21. 12月

22. 12月

23. 12月

24. 12月

25. 12月

26. 12月

27. 12月

28. 12月

29. 12月

30. 12月

31. 12月

32. 1月

33. 1月

34. 1月

35. 1月

36. 1月

37. 1月

38. 1月

39. 1月

40. 1月

41. 1月

42. 1月

43. 1月

44. 1月

45. 1月

46. 1月

47. 1月

48. 1月

49. 1月

50. 1月

51. 1月

52. 1月

53. 1月

54. 1月

55. 1月

56. 1月

57. 1月

58. 1月

59. 1月

60. 1月

61. 1月

62. 1月

63. 2月

64. 2月

65. 2月

66. 2月

67. 2月

68. 2月

69. 2月

70. 2月

71. 2月
    0k
    2k
    4k
    6k
    8k
    10k
    ジャーナル統計の詳細については、こちらをクリックしてください。
    同一IPアドレスからの複数のリクエストは1ビューとしてカウントされます。
    Int. J. Mol. Sci., EISSN 1422-0067, MDPI発行 RSSコンテンツアラート
    詳細情報
    論文処理料金
    請求書の支払い
    オープンアクセスポリシー
    MDPIへのお問い合わせ
    MDPIの求人
    ガイドライン
    著者の方へ
    査読者の方へ
    編集者の方へ
    ライブラリアンの方へ
    出版社の方へ
    学会の方へ
    学会主催者の方へ
    MDPIの取り組み
    サイフォーラム
    MDPI書籍
    Preprints.org
    サイリット
    サイプロファイルズ
    百科事典
    JAMS
    プロシーディングスシリーズ
    MDPIをフォローする
    LinkedIn
    フェイスブック
    ツイッター
    MDPIジャーナルからの発行通知やニュースレターを購読する

オプションを選択
メールアドレスを入力してください
購読する
© 1996-2024 MDPI (スイス、バーゼル) 特に断りのない限り免責事項 ご利用規約 プライバシーポリシー