犬糞便微生物叢移植における重要成分の作用機序について

2022年12月23日 10:54

犬糞便微生物叢移植における重要成分の作用機序について
by Kerong Li 1,2,Jie Yang 3,Xiaoxiao Zhou 2,Huan Wang 3,Yuxin Ren 1,2,Yunchuan Huang 2,Haifeng Liu 1,Zhijun Zhong 1,Guangneng Peng 1,Chengli Zheng 3,* andZiyao Zhou 1,*.
1
四川農業大学獣医学部、成都、中国、611130
2
成都動物疾病予防管理センター〒610041 中国成都市
3
四川省麝香鹿繁殖研究所、成都、610016、中国
*
著者紹介
Vet. Sci. 2022, 9(12), 695; https://doi.org/10.3390/vetsci9120695
Received: 2022年10月14日 / Accepted: 2022年12月12日 / 発行：2022年12月14日
(本論文は、特集「実験動物・伴侶動物の腸管バリア機能と細菌間相互作用」に属するものです）

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簡単な概要
世界的な細菌耐性の増加により、抗生物質に代わる治療法を見つけることが求められている。ドナーの糞便をレシピエントの消化管に移植する糞便微生物叢移植は、一部の疾患に対する代替治療法として期待されている。しかし、犬の糞便微生物移植において、どのような成分が関与しているのかを明らかにし、糞便材料を調製する際に、より保存性を高める必要がある。本総説では、犬糞便微生物移植において重要な役割を果たす主な構成要素に焦点を当て、さらにこれらの構成要素がどのように作用しているかを解釈した。
概要
糞便微生物叢移植（FMT）は、多くの腸疾患に対する治療法として期待されている。犬では、FMTはClostridioides difficile感染症（CDI）、炎症性腸疾患（IBD）、犬パルボウイルス（CPV）腸炎、急性下痢（AD）、急性出血性下痢症候群（AHDS）に対して良好な調節効果を示すことが示されている。FMTは、ドナーの糞便の機能成分をレシピエントの消化管に移植するものです。FMTの有効成分には、常在菌だけでなく、ウイルス、真菌、細菌の代謝産物、ドナー糞便の免疫グロブリンA（IgA）などが含まれる。これらの成分は、微生物叢に影響を与え、宿主免疫を調節することで、レシピエントの微生物群集の回復、腸管バリアの改善、腸内の抗炎症の誘導を行い、病気の発症に影響を与えることができるのです。上記の成分に加えて、ムチンタンパク質や腸管上皮細胞（IEC）も、FMTの機能性成分となり得る。また、上記の適応症以外にも、FMTは犬のいくつかの疾患の治療に有用であると考えられている。したがって、FMTの糞便材料を調製する際には、その機能性成分を保持することが重要である。また、これらの成分がFMTにおいてどのようなメカニズムで作用するかによって、適切な糞便材料デリバリー方法を選択する必要がある。
キーワード：糞便微生物叢移植、犬、効率的な成分、メカニズム

はじめに
糞便微生物叢移植（FMT）とは、健康なドナーの糞便を患者の消化管に注入する方法である。このプロセスを通じて、患者の消化管内微生物群集が改善され、消化管疾患を緩和することができる。現在、FMTはヒトの再発性Clostridioides difficile感染症（CDI）に対して優れた治療効果を発揮することが証明されています。さらに、潰瘍性大腸炎（UC）、過敏性腸症候群、特発性便秘など、他の消化器疾患の治療にもうまく適用されています[1,2]。[1,2]. 我々は以前、犬におけるFMTの適応について説明し［3］、FMTがCDI［4］、炎症性腸疾患（IBD）［5，6，7］、犬パルボウイルス（CPV）腸炎［8］、急性下痢（AD）［9］、急性出血性下痢症候群（AHDS）［10］を積極的に制御することが判明していることを説明した。
一般にFMTでは常在菌が主な有効成分であると考えられている。しかし、Bojanovaら[11]が論じているように、ウイルス、細菌断片、タンパク質、抗菌化合物、代謝物、オリゴヌクレオチド、さらにはドナーから排出される細胞もヒトFMTにおいて重要な役割を担っている。Ottら[12]は、CDI患者に無菌の糞便濾過液を投与することで腸が回復する可能性を示しており、この見解を支持しています。現在、ヒトにおけるFMTに関する研究は、イヌにおけるFMTに関する研究よりも、より具体的かつ徹底的である。しかしながら、イヌの腸内細菌叢はヒトのそれに近い[13,14]。したがって、イヌのFMTにおいても、細菌、ウイルス、細菌片、真菌、ムチンタンパク質、免疫グロブリンA（IgA）、細菌代謝産物が重要な構成要素であることが疑われる。本総説では，ヒトおよびマウスのFMTに関する研究を参考に，犬ドナーの糞便中の成分がFMT後の犬レシピエントの腸管回復をどのように誘導するのかを分析した．
イヌのFMTにおける機能性成分
2.1. 微生物叢
腸内細菌は、主に古細菌、真菌、細菌、ウイルス、原生動物から構成されている。細菌は糞便中に最も多く存在する微生物であり、またFMTにおいて最も重要な構成要素である[15]。健康な犬の糞便中の主な細菌門は、Firmicutes、Bacteroidetes、Fusobacteria、Proteobacteria、Actinobacteriaである[16,17,18]。一方、主な細菌属は、Firmicutes門に属するLactobacillus、Clostridium、Blautia、Dorea、Faecalibacterium、AllobaculumとBacteroidetes門に属するPrevotella、Bacteroidesである。フソバクテリア門に属するCetobacteriumとFusobacterium、プロテオバクテリア門に属するSutterella、そしてBifidobacteriumとその他の未分類の放線菌です[19]。犬の糞便中に最も多く含まれる真菌門は子嚢菌門で、Saccharomycetes, Dothideomycetes, Pleosporales, Eurotiomycetes, Taphrinomycetesなどの分類がある [20, 21]。犬からは、シホビル科やミオビル科などのファージが分離されることがある[22,23]。
2.1.1. 宿主細菌
ドナー糞便から保存されている常在菌は、FMTにおいて重要な役割を担っている。多くの研究において、常在菌の投与は様々な疾患の治療に対してポジティブな効果を示した。例えば、イヌの消化管から分離されたBifidobacterium animalis AHC7は、イヌの消化器疾患においてClostridioides difficileを有意に減少させることがわかった[24]。また、別の研究では、イヌ由来のビフィドバクテリウム・アニマリスAHC7株は、イヌの急性特発性下痢の回復時間を短縮する可能性があることが示されました[25]。さらに、腸内の他のプロバイオティクスもFMTにおいて重要な役割を果たす。例えば、イヌ小腸由来のLactobacillus acidophilus LAB20株は、抗炎症および腸管バリア機能を有することが証明されている[26,27]。また、無毒化したClostridioides difficile（NTCD）のコロニー形成は、ハムスターがClostridioides difficileの毒素で死亡することを防ぐ可能性がある[28,29]。さらに、Firmicutesの豊富な細菌であるFaecalibacterium prausnitziiの生菌の投与は、dextran sodium sulfate（DSS）誘発の大腸炎からマウスを保護する効果があることが判明している[30,31]。また、Akkermansia muciniphilaの経口投与は、同様にマウスのDSS誘発性大腸炎を緩和することが判明している[32]。Lactobacillus reuteriの大腸投与は、酢酸誘発性大腸炎からラットを保護することが判明している[33]。マウスに非毒素性のBacteroides fragilisを接種すると、腸管毒素性のBacteroides fragilisによる大腸炎が軽減されることが判明しました[34]。さらに、混合常在菌やプロバイオティクスを腸内に導入することで、腸内疾患の回復に好影響を与えるという研究報告もあります[35]。プロバイオティクスVSL#3（ラクトバチルス4株、ビフィドバクテリウム3株、ストレプトコッカス・スルリバリウス1株）の投与は、IBDの犬に保護を与え、CPV療法を補助することが分かっています[36,37]。これらの細菌株（プロバイオティクスまたは常在菌）の一部は、FMT中にドナーの糞便からレシピエントに移行する可能性がある。移された常在菌は、レシピエントの腸内でそれぞれの役割を果たし、最終的に疾患に影響を与えるように作用します。
2.1.2. ファージと常在菌
ファージは、特定の細菌を死滅させることができる一方で、正常な細菌叢を乱すことはほとんどない[38,39]。メタゲノム研究により、侵入した病原体の制御や微生物群集構造の調整に有用な多くの温帯性ファージがFMT中に移植され、中でもシホビル科が最も移植効率が高いことが判明した[40]。Moodleyら[22]は、イヌの糞便からSiphoviridaeの4つの細菌貪食株を分離し、病原体Staphylococcus pseudintermediusを溶解する能力を持つことを明らかにした。Xueら[41]は、マウスにYersinia phage X1を経口投与すると、Yersiniosisの制御に有用な効果があることを発見した。バクテリオファージの経口投与は、腸内緑膿菌由来の敗血症を発症したマウスの死亡率を低下させることが判明している[42]。ハムスターのCDIモデルでファージの組み合わせを注入すると、Clostridioides difficileのコロニー形成を減少させ、症状の出現を遅らせることが判明している[43,44]。
健康な腸内の共存菌は、腸の病気の改善にも役割を果たしている。Saccharomyces cerevisiaeは、マウスの腸内真菌群の主要な構成要素である。研究によると、Saccharomyces cerevisiaeはSalmonella enterica serovar Typhimuriumに感染したマウスの生存率を上げることが分かっています[45]。さらに、潰瘍性大腸炎（UC）マウスモデルにサッカロミセスセレビシエを投与したところ、臨床症状の緩和が観察されました[46,47]。離乳後の豚において、Cyberlindnera jadinii酵母を与えると、腸のホメオスタシスに有益であり、豚をより頑健にした[48]。
2.2. 代謝産物
FMTにおいて最も強力な代謝産物は、短鎖脂肪酸（SCFA）またはポストバイオティクスであると考えられている。SCFAは主に大腸で産生され、そのほとんどが未消化の食物残渣に含まれる炭水化物から嫌気性発酵によって得られるものである[49,50]。酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩を含む約5～10％のSCFAは、腸で吸収されないため、糞便に残留することが研究で明らかにされている[50,51,52]。急性UCマウスの研究において、酪酸ナトリウムの経口投与は、炎症と粘膜損傷を減少させることができた[53]。別の研究において、マウスへのSCFA投与は、アゾキシメタン（AOM）及びDSSによって誘発された大腸炎関連大腸癌の腫瘍の発生率及び大きさを減少させた[54]。
胆汁酸は、FMTにおける重要な代謝物のもう一つのクラスである。胆汁酸の約95%は腸肝循環によって再吸収される。腸内細菌の胆汁酸に対する脱共役作用により、胆汁酸の一部は回腸の頂膜ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ASBT）により再吸収されなくなる[55]。吸収されなかった一次胆汁酸（コール酸, CA; チェノデオキシコール酸, CDCA）は大腸に入り、7-デヒドロキシル化代謝を受けて二次胆汁酸（デオキシコール酸, DCA; リトコール酸, LCA; ウロデオキシコール酸, UDCA）へ変化する [55]．In vitroの実験では、一次胆汁酸はClostridioides difficileの発芽を促進し、二次胆汁酸はその発芽、成長、毒素活性を制限することが判明した[56]。マウス実験では、UDCAを経口投与することにより、DSS誘発性大腸炎の重症度を抑制した[57]。
2.3. 免疫グロブリンA
免疫グロブリンA（IgA）は、腸管上皮の最初の防御線であり、腸内の病原体や毒素から宿主細胞を保護する。Grelletらの研究[58]では、腸内病原体の排出がある子犬は、排出のない子犬に比べて糞便中のIgA濃度が低いことが判明している。したがって、IgA を適時に補充することは、疾患治療の向上に非常に重要である。例えば、W27 IgAを経口投与すると、モデルマウスにおけるリンパ球増殖性疾患や大腸炎に良好な効果があることが分かっています[59]。バンコマイシン混合IgAによる治療は、バンコマイシンのみの治療と比較して、CDIハムスターの生存率を改善することが判明している[60]。FMTにより、ドナー糞のIgAを疾患犬の腸内に導入し、腸の機能を補助することができるかもしれない。
1. FMTにおける重要成分の作用機序
  3.1. 微生物叢への影響
  犬の消化器疾患は、微生物相の異常を引き起こす可能性がある。したがって、腸内細菌叢の回復、特に細菌の回復が疾患治療の最も重要なステップである。FMTはレシピエントの腸内細菌を変化させるための迅速かつ効果的な方法である。CDIでは、抗生物質が誘発する細菌性ディスバイオーシスが、毒素原性Clostridioides difficileのコロニー形成の引き金とみなされ、抗生物質療法が適用できなくなる[61]。この状況下で、FMTは腸内微生物の多様性と豊かさを増加させ、毒素原性Clostridioides difficileを除去し、犬CDIからの回復を可能にすることができる[4]。CPV腸炎の犬では、FMTは腸内細菌叢の回復を助け、より豊富なProteobacteriaとより少ないBacteroidetesを生産する大きな可能性を持っている[62]。さらに、IBDの犬におけるFMTでは、Fusobacteriaが0から35%に増加し、Proteobacteriaは52.2%から1.5%に減少し、これは健康な犬と同様のレベルであった[5]。AHDSの犬でも有意な微生物相の変化が見られ、Shannon diversity index、Clostridium hiranonis、SCFA産生菌（Eubacterium biforme, Faecalibacterium prausnitzii, and Prevotella copri）の増加が観察されています [10]．
  同様に、ウイルスや真菌もFMTにより正常なレベルに戻ります。無菌の糞便濾過液を移植すると、ファージが大きく変化し、6週間後にはドナーのものと同様の状態になることが研究で明らかにされている[12]。CDI患者の腸内では、Caudoviralesウイルスの存在量が多く、多様性、豊かさ、均一性が低いことが分かっており、FMTによってこれを変化させることができるかもしれない[44,63]。真菌では、CandidaとSaccharomycesは、ヒト、マウス、イヌにおいて豊富な常在真菌クラスである[20,64]。ある研究では、IBDのマウスでは、健康なマウスと比較して、担子菌／子嚢菌の比率とCandida albicansが増加し、Saccharomyces cerevisiaeの成分が減少していることがわかった[65]。ヒトのUCにおいて、FMT前はCandidaのレベルが高かったが、FMT後は低下したという研究があるように、FMTはこの状態を改善する可能性がある[66]。Zuoら[67]はまた、CDIを持つマウスでFMT治療後にSaccharomycesとAspergillusが増加することを見いだしました。
  FMT後の微生物叢の変化とともに、細菌の代謝産物（SCFA、胆汁酸、およびその他の有益な成分）もそれに対応して変化する。例えば、AHDSの犬におけるFMT治療後、SCFA産生菌の存在量が有意に増加し、それに伴いSCFAsが増加したことを意味します[10]。ヒトの再発性CDI患者の腸内においても、FMT治療後に同様のSCFAsの変化が報告されている[68,69]。さらに、一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換は、胆汁酸誘導性酵素を持つ細菌によって影響される[70]。ある研究では、ADの犬の糞便は一次胆汁酸レベルが高く、二次胆汁酸レベルが低いことが判明した。FMT療法後、糞便中の一次胆汁酸濃度は有意に低下し、二次胆汁酸濃度は上昇傾向を示した[9]。
  3.1.1. 宿主細菌、ウイルス、真菌
  ドナー糞便中の共存菌は、病原体と生活空間や栄養素などの資源を奪い合い、レシピエントの腸管内の病原体の増殖を抑制している。例えば、NTCD株は毒素原性Clostridioides difficile株よりも腸管上皮細胞（IEC）に付着しやすいため、病原体のコロニー形成を制限することができる[28]。また、腸内常在の腸内細菌科細菌は、酸素の競合によってサルモネラ菌に対するコロニー形成抵抗性を生み出すことが分かっている[71]。ラクトバチルス・ロイテリは、粘液結合タンパク質を分泌し、Clostridioides difficileの接着を減少させる可能性がある[72,73]。腸管出血性大腸菌（EHEC）も必要とする有機酸、アミノ酸、その他の栄養素を消費することが判明しています[74]。さらに、常在菌は病原性細菌に直接影響を与える分子を分泌しています。例えば、常在菌である大腸菌は、大腸菌の増殖を抑制するバクテリオシンを分泌することが分かっている[74]。低酸素誘導因子（HIF）-1αや抗菌ペプチド（AMP）LL-37を生成することで、常在菌はCDIと関係があるとされるCandida albicansのコロニー形成を制限することができる [75]．常在菌の代謝産物であるSCFAは、Salmonella Enterica serovars EnteritidisやTyphimuriumの病原性遺伝子をダウンレギュレートする可能性がある[74]。少数の常在菌が合成する二次胆汁酸塩は、Clostridioides difficileに対して抑制効果を持つことが判明している[76,77]。まとめると、病原性細菌と生活資源を奪い合い、阻害分子を分泌することで、ドナー糞便の常在菌は病原性細菌の増殖を直接抑制している可能性がある。
  また、ドナー糞便に含まれるファージや菌類もFMTにおいて重要であると考えられている。有益なファージは、細菌の毒性を変えることで、宿主の微生物叢の構造と構成を最適化することができる。細菌表面のほぼすべての構造（リポ多糖、外膜タンパク質、ペプチドグリカンなど）は、ファージ受容体として利用することができる[78]。また、ファージは細菌の病原性を低下させるために、病原性構造を改変することができます[78]。さらに、ファージは、酵素を産生することによって細菌の抗原性を変化させることができる[39]。真菌に関しては、腸内における真菌の微生物叢と細菌の微生物叢との相互作用が、疾患の発生や進展に影響を与える可能性がある[65]。例えば、Saccharomyces boulardiiは、Clostridioides difficileの毒素Aとその受容体を加水分解する54 kDaのセリンプロテアーゼを産生する[79]。
  3.1.2. 胆汁酸とIgA
  胆汁酸は、多くの有益な細菌にとって重要な栄養素であり、胆汁酸代謝菌の増殖を促進し、他の胆汁感受性菌の増殖を阻害することができる。例えば、二次胆汁酸はAkkermansia muciniphilaの存在量を増加させ、Clostridium cluster XIVaの損失を制限することが研究により示されている[57,80]。胆汁酸は、細菌の細胞膜に対する抑止効果があるため、殺菌作用を有する[81]。さらに、DNA損傷や酸化的な損傷を引き起こす能力も有している[70,81]。岡井ら[59]は、高親和性ポリ反応性W27 IgAが、有益菌ではなく大腸菌に結合して、マウス腸内細菌叢を制御することを見いだした。さらに、IgAには常在菌の上皮細胞への接着を促進する能力があり、常在菌のコロニー形成を促進する[82,83,84,85]。
  3.2. 腸管バリアーの維持
  犬の腸疾患は、通常、腸管バリアの損傷を伴っている。腸管バリアには、細菌、粘液、IEC、腸管関連リンパ組織、免疫細胞などが含まれる [86]。粘液層は、外側粘液層と内側粘液層とに分けられる。外層粘液層は、微生物のコロニー形成が起こる主要な領域である [76,86] 。内粘液層は、主に杯細胞によって産生されるムチン2（MUC2）ポリマーによって形成される緻密なネットワーク層である[76,87]。ある研究では、CDIを発症したヒトの腸におけるMUC2の発現レベルは、健常者のそれよりも低いことが見いだされた。さらに、UCの回腸を持つ人々の杯細胞の数は、著しく減少していることが判明した[76]。AMPとIgAを含む内粘液層は、微生物と腸管上皮を分離している[76,88]。IEC間の結合は、頂膜結合複合体（AJC）により制御されている。タイトジャンクション（TJ）は、上皮バリアと粘膜透過性において重要な役割を担っている[89,90]。TJに寄与する重要なタンパク質は、オクルーディン、トリセルリン、ゾヌラオクルーデンス、（ZO）-1、ZO-2、ZO-3、シンギュリンなどを含むクローディンファミリーに属している[91]。腸の病気が発生すると、これらのバリア構造が損なわれる。IBDの犬では、杯細胞が失われ、TJストランドが明らかに減少していることが判明した[92]。Clostridioides difficile毒素は、大腸上皮細胞を破壊することができ、宿主を腸内細菌にさらすことができる[93]。Clostridium perfringensの毒素によって引き起こされる腸管上皮の壊死は、AHDSの犬における重要な病理組織学的病変である[94]。同様に、CPV感染犬では、IECにおけるウイルスの複製は、腸管バリアを損傷する可能性がある[95]。したがって、FMT後の腸管バリアの回復が特に重要である。マウスの研究では、FMTが上皮細胞のアポトーシスを減少させ、粘液層を調整し、TJタンパク質をアップレギュレートすることにより、腸管バリアの修復を促進する可能性があることが示された[96,97,98]。
  3.2.1. 細菌
  細菌と腸管バリアの相互作用は、主にパターン認識受容体（PRR）がリポポリサッカライド、フラジェリン、細菌DNA、RNAなどの微生物関連分子パターン（MAMP）を認識することに依存している。MAMPsがToll様受容体（TLR）やNOD様受容体（NLR）などのPRRに結合すると、下流のアダプター分子が活性化され、一連の免疫応答が刺激される[99]。
  レシピエントの腸管バリア機能維持におけるドナーの糞便からの常在菌の利点は、主に2つの側面から特徴付けられる。一方では、これらの細菌は、腸管バリア構造の回復に有益である。移植されたプロバイオティクスは、接合複合体の発現を調節することにより、腸管バリア機能を改善することができることが分かっている[76]。例えば、Bifidobacterium bifidumおよびFaecalibacterium prausnitziiは、頂膜結合を強化し、腸管上皮の透過性を低下させることが判明している[100]。Akkermansia muciniphilaは、TJ（オクルディン、クラウディン、およびZO-1/2/3）の発現を増加させることが見出されている[101]。さらに、移植された常在微生物は、腸管リンパ構造の発達に関与し、IECの成熟を促進し、腸管粘膜の血管新生を加速させる可能性がある[102]。例えば、Akkermansia muciniphilaおよびFaecalibacterium prausnitziiは、杯細胞の数および発生に影響を与えることが判明している[100]。杯細胞のムチン分泌を促進することにより、移植された常在菌は腸の粘液層の再構築に有益である[76]。細菌は酪酸を産生し、ムチンの分泌を促進することができる[88]。
  一方、移植された常在菌は、宿主を刺激してIgA抗体やAMP（Reg-IIIγ、α-ディフェンシン、β-ディフェンシンなど）を分泌し、病原体に対抗できるように粘液層の組成を調整することもある。宿主細菌は、TLR経路を通じてIgAを放出するように宿主を刺激することができ、これが防御の第一線を形成する[103]。IgAに加えて、Brandlら[104]は、Reg-IIIγの合成と分泌が、TLR受容体を介して常在菌によって誘導され、おそらく病原性細菌によってではないことを発見した。Akkermansia muciniphilaはReg-IIIγを産生する常在菌である[101]。常在菌は、TLR-MyD88シグナル伝達を介してパネス細胞のDefA遺伝子を制御し、α-デフェンシンの分泌に影響を与えることが分かっている[105]が、これは常在菌ではなく、病原菌のみを排除することが証明されている[106]。腸内プロバイオティクスは、TLRを介してCaco-2上皮細胞にβ-デフェンシン産生を誘導することが分かっている[107]。IgAとAMPに加えて、アンジオジェニン4（Ang4）も病原性微生物の腸管上皮への侵入を防ぎ、炎症反応を阻害する機能を有している[108]。Ang4は、常在菌が腸管粘膜に接触することで生成される。Bacteroides thetaiotaomicronは、Ang4の発現を上昇させることが証明されています[108]。
  3.2.2. SCFAsと胆汁酸
  SCFAsは、腸管バリアの修復にかけがえのない役割を担っています。宿主に影響を与えるために、SCFAはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）、GPR109（ヒドロキシカルボン酸受容体2またはHCA2）を含む遊離脂肪酸受容体（FFAR）としても知られるSCFA感知Gタンパク質共役受容体（GPCR）など対応する受容体に結合します［109, 110］．GPCRはほとんど全ての免疫細胞（IEC、好中球、マクロファージなど）に発現しているので、SCFAはGPCRを活性化することによって免疫反応を誘導することができる。SCFAは、主にGPR43およびGPR109aを介してIECを制御し、ムチン、AMP、IgA、ケモカイン、およびサイトカインの調節因子として作用する[109]。
  SCFAsは複数の方法によって腸管バリアを保護している。(1) SCFAs（主に酢酸塩）は、腸粘膜栄養物の成分であり、腸粘膜細胞の代謝に使用されるエネルギーの60％〜70％を供給する[50,111,112]。(2) SCFAは転写HIFを調節することにより、大腸内の嫌気性環境を維持し、常在嫌気性細菌に有益である[50,111,113]。(3) SCFAは、腸粘膜の過形成と腸粘液分泌を促進し、腸絨毛の高さ、幅、凹部の深さ、粘膜厚を維持し、腸粘膜細胞の増殖能を高め、炎症による腸粘膜萎縮を抑制する[114,115]。(4) SCFAは、腸粘膜TJタンパク質ZO-1及びオクルディン-5の合成を刺激し、腸粘膜バリア機能を強化し、有害物質（リポポリサッカライドなど）の血液への侵入を減少させる[115,116,117]。(5) SCFAは、AMPおよびIgAの分泌を増加させることによっても、腸管バリア機能を強化する[116,118]。(6) さらに、SCFAはIECのGPR43およびGPR109aを介してNLRP3を制御し、免疫反応および粘膜保護を促進する[119]。SCFAsが受容体に結合すると、K+の流出、Ca2+のフラックス、および過分極が起こり、NLRP3インフラマソームの活性化につながる。活性化されたNLRP3インフラマソームは、カスパーゼ-1を活性型に刺激し、プロIL-18をIL-18に変換する。IL-18は、粘膜損傷を制限し、粘膜固有層の免疫細胞の活性化を防ぐのに有用であり、これは上皮の完全性と腸のホメオスタシスの維持に不可欠である[119]。
  SCFAsに加えて、生理的レベルの胆汁酸は、AMPの発現を進めるだけでなく、杯細胞のムチン分泌の誘導、細胞移動の刺激、自然免疫におけるサイトカイン分泌の媒介を通じて腸管バリアを助けることができる[120]。
  3.3. 抗炎症
  細菌成分と炎症メディエーターは、主に核因子-κB（NF-κB）とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路を介してサイトカイン産生を媒介します[121]。細菌成分は、自然免疫細胞のPRRを介して、NF-κBおよびMAPKを誘発する。腸の自然免疫細胞には、上皮細胞、マクロファージ、樹状細胞（DC）、マスト細胞、好酸球、ナチュラルキラー（NK）細胞、間葉系細胞、内皮細胞などがある。腸粘膜には、CD4+T細胞から派生したTヘルパー17（Th17）細胞とFoxp3+制御性T細胞（Treg）も存在する。Th17細胞は、炎症を引き起こすIL-17、IL-22、IL-23を産生し、Treg細胞は、炎症を抑制するIL-10とTGF-βを産生する[122]。IL-10は、炎症性シグナルの伝達をダウンレギュレートし、Th17の反応を遅くし、炎症時の過剰な免疫損傷を回避する[102]。
  炎症は、通常、CDI、IBD、CPV腸炎、AD、AHDSなどの犬の腸疾患で見られる。CDIでは、CXCL5、IL-8、IL-23、IFN-γなどの炎症性メディエーターのレベルが高いことが判明しています[123]。同様に、炎症性浸潤を特徴とする IBD では、NF-κB シグナル伝達経路がアップレギュレートされ、IL-23 の産生が増加することが判明しています。IL-23 は、IL-17 を産生する CD4＋T 細胞の分化を促進することが示されている[92]。CPV感染症では，犬では腸炎，心筋炎，全身性炎症反応症候群（SIRS）などが起こる可能性がある．したがって、CPVの治療においては、炎症および二次感染の発生を抑制することが非常に重要である。同様に、ADおよびAHDSでは、SIRSだけでなく腸炎も現れることがある[124,125]。したがって、抗炎症は、腸疾患の治療において重要な焦点となる。ヒトを対象とした研究により、FMTが腸の炎症を抑制する可能性があることが示されている[126]。腸の炎症を起こしているマウスにFMTを適用したところ、炎症性サイトカインであるIL-1β、IFN-γ、TNFのレベルが低下し、抗炎症性サイトカインであるIL-10のレベルが上昇することが確認されました[127,128,129]。
  3.3.1. 宿主細菌、ウイルス、真菌
  FMTにおける宿主細菌は、様々な方法で炎症を抑制する。イヌの乳酸菌は、in vitroでLPS誘発のIL-8分泌を減弱させる[26]。Akkermansia muciniphilaはTregの増殖を媒介する[101]。Faecalibacterium prausnitziiは、トランスサイトーシスにより、DC上のTLR、NLR、C型レクチン受容体（CLR）と相互作用し、Tregを誘導する [130]．さらに、ドナー糞便からの常在微生物は、免疫調節分子を生成することにより、抗炎症機能を発揮する。SCFAsを産生することで、常在クロストリジウムは腸内のTreg産生を誘導する[122]。Bacteroides fragilis由来の多糖体A（PSA）は、T細胞のTLR2に結合し、IL-10とTregの産生と機能を誘導し、Th17の反応を制限することが判明している[99,122]。Faecalibacterium prausnitziiは微生物抗炎症分子（MAM）を分泌し、NF-κBの活性化およびIL-8の分泌を抑制し、CD103+の腸間膜リンパ節への移動を促進し、Tregの産生を誘導し、抗原提示細胞を刺激し、IL-10の産生によりFoxp3+Treg活性を高めTh17細胞の機能をブロックしている[130]。Faecalibacterium prausnitziiもまた、SCFAを分泌してNF-kBの活性化を抑制している[130]。腸管に最も多く存在する細菌であるBacteroides thetaiotaomicronは、NF-κBにおけるRelAサブユニットの核内輸送を促進し、それによって抗炎症目的のNF-κB転写因子を拮抗させる[131]。
  ファージを含むドナー糞便からのウイルスは、免疫学的ホメオスタシスをも維持する[39]。ファージは組織や循環器系に侵入し、その後、免疫細胞と接触して免疫関連反応を引き起こすことができる[39]。研究により、ファージが緑膿菌による敗血症を発症したマウスの血液中のTNF-α、IL-1β、IL-6を減少させることが示されています[42]。ある研究では、ファージ尾部接着タンパク質（gp12）の投与により、LPSを注入したマウス血清中のIL-1αのほぼ全てが除去され、IL-6の半分が減少した。このタンパク質はまた、肺、脾臓、肝臓における白血球の浸潤を減少させた[132]。T4ファージは、活性酸素の産生を制御することで、炎症に対する免疫反応を抑制している[133]。
  常在菌やウイルスに加え、真菌もまた炎症を抑制することができる。サッカロミセス・セレビシエは、IL-10の発現を媒介することで抗炎症効果を発揮し、付着侵入性大腸菌による大腸炎を抑止できることが分かっている[65]。サッカロミセス・セレビシエは、炎症性サイトカインレベルを削減し、NF-κB、マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38とJNK、およびAP-1の活性化に影響を与えることが判明している[45]。
  3.3.2. SCFAsと胆汁酸
  SCFAs自体が宿主免疫を制御し、免疫ホメオスタシスをサポートすることがよく知られている。UCに介入する場合、SCFAは炎症性サイトカイン分泌を減少させ、抗炎症性サイトカイン分泌を増加させ、抗炎症を媒介する [50] 。SCFAは、HDAC阻害を通じてNF-kB活性を抑制することができる[115]。SCFAは、LPS誘発の炎症性サイトカイン（IL-6やIL-12p40など）を抑制し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の産生を促進することが証明されている[134]。SCFAはまた、フォークヘッドボックスP3（Foxp3）プロモーターによって制御されるTregの発生を誘導し、抗炎症作用を発揮する。酪酸およびプロピオン酸は、ナイーブT細胞と直接相互作用し、HDACを阻害することによって転写因子Foxp3プロモーターのアセチル化を上昇させ、Tregの分化を促進する[111,115]。また、大腸T細胞上のGPR43もFoxp3の発現を増加させる[109]。さらに、SCFAsとGPR109aの組み合わせは、DCとマクロファージを刺激してIL-10とAldh1aを放出させ、Tregの生成を誘導する[109]。
  二次胆汁酸はIL-1β刺激後のCaco-2細胞のIL-8分泌を制限するが、一次胆汁酸にはこの機能はない[70]。さらに、二次胆汁酸は、Tregの分化を促進し、Th17の分化を抑制することができる[70]。重要な胆汁酸活性化受容体は、ファルネソイドX受容体（FXR）、Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1（GPBAR1）、プレグナンX受容体（PXR）、ビタミンD受容体（VDR）である [55,70,135]．胆汁酸は、FXRを介して間接的な殺菌作用を行うために宿主の抗菌剤の転写を誘導することができるという証拠がある[136]。さらに、FXRの活性化は、上皮の透過性を抑制し、杯細胞の損失を低減し、異なる免疫細胞集団における炎症性サイトカイン（NF-κB依存性サイトカインIL-6、IL-1β、およびTNF-αなど）の産生を抑制する[137]。GPBAR1は単球／マクロファージに高発現しており、GPBAR1の主なリガンドは二次胆汁酸である[55,138]。GPBAR1は、腸において、古典的活性化（M1）マクロファージ（高IL-12、低IL-10産生）から交互活性化（M2）マクロファージ（低IL-12、高IL-10産生）への変換を促進する[138,139,140]。M2マクロファージは抗炎症機能を持ち、IBD治療の分野では重要であると考えられる[138]。GPBAR1、PXR、VDRの活性化は、NF-κBを抑制し、炎症またはIECの障害をさらに抑制すると思われる[70]。一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換は、大腸で行われる。小腸の受容体を活性化するために、二次胆汁酸は大腸で再吸収され、再び小腸に分泌されなければならない[55,141]。上部消化管投与によるFMTは、この効果を得ることができるようである。
考察
腸内では、さまざまな成分がさまざまな役割を担っている。プロバイオティクスの有効性は、菌株特異的かつ疾患特異的であることがエビデンスによって示されている[142]。つまり、腸内で活動する常在菌のメカニズムは、菌株の違いだけでなく、疾患の違いによっても異なる。同様に、腸内のウイルスや真菌も、菌株が異なれば、その性能も異なる。以上のことから、FMTにおいてこれらの成分が機能を発揮する主な方法は、レシピエント腸内の微生物叢への影響（図1）、腸管バリアの維持（図2）、抗炎症の誘導（図3）にまとめることができるだろう。
Vetsci 09 00695 g001 550Figure 1. FMTにおける重要な成分がレシピエントの腸内細菌叢にどのような影響を与えるか。「は促進的効果、-は抑制的効果を表す。(1)ドナー糞便中の常在菌は、病原性細菌と資源を奪い合い、その増殖を抑制する。また、病原性細菌に直接影響を与える分子（バクテリオシンなど）を分泌する。(2）ファージは、細菌を溶菌したり、細菌の構造を変化させたりして、細菌を死滅させたり、細菌の病原性を変化させたりする。(腸内真菌叢と腸内細菌叢が相互に影響しあう。(4）胆汁酸は、胆汁酸代謝菌の増殖を促進し、他の胆汁酸感受性菌の増殖を抑制する。(5) 免疫グロブリンA（IgA）は、第一の防御線として、腸内の病原体やその毒素を抑制している。
Vetsci 09 00695 g002 550Figure 2. FMTの重要な成分が腸管バリアを維持する仕組み。「は促進作用、-は抑制作用を表す。(1）腸内細菌、短鎖脂肪酸（SFA）、胆汁酸は、杯細胞の対応する受容体に結合し、ムチンの分泌を媒介する。(2)腸内細菌とSFAは、腸管IECのタイトジャンクション（TJ）発現を上昇させ、IgAの分泌を促進する。SCFAはGタンパク質共役型受容体（GPCR）を介してNLRP3インフラマソームを増加させ、さらにプロインターロイキン-18（プロIL-18）を腸管バリアに有益なIL-18に変換する。(3) 常在菌とSFAはパネス細胞の抗菌ペプチド（AMP）分泌を促進する。
Vetsci 09 00695 g003 550Figure 3. FMTの重要な成分がどのように抗炎症作用を発揮しているか。「は促進作用、-は抑制作用を表す。(1) 通常菌は、核因子-κB（NF-κB）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路を阻害し、炎症性サイトカインを減少させる。SCFAs（ドナー糞や菌由来）や微生物抗炎症分子（菌由来MAMs）がNF-κBを阻害する。(2) 細菌由来の多糖類A（PSA）は、T細胞のtoll-like receptor（TLR）2に結合し、制御性T細胞（Treg）産生を誘導する。(3）MAMと細菌は、樹状細胞（DC）を刺激して腸間膜リンパ節に移動させ、Tregの産生を誘導する。(MAMsはまた、抗原提示細胞（APC）を刺激し、IL-10を産生させる。(SCFAは、IECからTGFβ1の分泌を促し、T細胞からTregへの分化を促進する。(SCFAは、T細胞上のGPR43やT細胞のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害することにより、直接Tregの産生を誘導することができる(6)。(7) 胆汁酸は、古典的活性化（M1）マクロファージから交互活性化（M2）マクロファージへの転換を促進し、炎症を抑制する。
4.1. 糞便中の他の成分がFMTで機能する可能性
一般に、FMTでは有効な成分のみが決定され、糞便の調製や保存の際には、これらの成分の損傷をできるだけ避ける必要があり、さらに、正しい灌流方法を選択する必要がある。上記の成分以外にも、ムチンタンパク質やIEC、その他の糞便成分がFMTの機能性成分となる可能性がある。高グリコシル化ムチンタンパク質は、腸内細菌叢の炭素源およびエネルギー源となる[143]。様々な腸内嫌気性細菌がムチンオリゴ糖を単糖（N-アセチル-D-グルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、フコース、シアル酸など）に分解する酵素を持ち、それらは微生物の栄養源となる[87,143]。ムチンと細菌の共移植は、FMTやコロニー形成の過程で、細菌にとってより良い環境を提供する可能性がある。さらに、腸管バリアの構成要素としてムチンを導入することで、レシピエントの腸管上皮を病原体から保護することができるかもしれない。大腸幹細胞を大腸障害マウスに移植すると、大腸細胞のない部分が上皮で覆われるようになることが分かっている。Bojanovaら[11]は、糞便から大腸幹細胞を分離することができれば、大腸細胞がFMTの有効な構成要素となる可能性を示唆した。また，細菌細胞壁成分やDNA断片などの細菌断片は，宿主を刺激してPRRに応答させ，常在菌の生態的ニッチを制御している[12]．
4.2. FMTは犬の他の多くの疾患にも有効である可能性
FMT成分の多機能性により、消化器疾患（CDI、IBD、過敏性腸症候群、特発性便秘、抗生物質耐性菌感染症の抑制、袋体炎など）だけでなく、代謝性疾患（メタボリック症候群、肥満など）の改善にも有効である。非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病、心筋炎、血管炎など）、精神神経疾患（肝性脳症、パーキンソン病、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症など）、免疫疾患（関節リウマチ、移植片対宿主病、大腸がんなど）を改善します [1,2,61,144,145]. 腸管外疾患は腸内細菌の異常と関連しているため、腸管バリアと微生物叢の修復はFMTにおいて重要な役割を担っている。腸内の微生物叢および代謝産物の正常化は、さらに宿主の免疫および代謝に影響を及ぼす。例えば、SCFAは、糖尿病の治療において、グルコースの血清レベルを下げ、インスリン分泌および抵抗性を高め、膵臓β細胞機能を保護することができるグルカゴン様ペプチド-1の分泌を宿主に促進することが見出されている[146]。胆汁酸は、グルコースのホメオスタシス、インスリン感受性、およびエネルギー代謝を調節することができる[147]。FMTの抗炎症作用は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、心筋炎、血管炎症、大腸がん、関節リウマチ、移植片対宿主病など、炎症を特徴とする多くの疾患において観察されている。
犬については、CDI、IBD、CPV腸炎、AD、AHDSに対するFMTのポジティブな効果が見出されていますが、現在の知見を支持するためには、さらなる研究が必要です。ヒトにおけるFMTの適応から、FMTは、抗生物質耐性菌感染症の抑制、肥満、糖尿病、心筋炎、血管炎症、肝性脳症、関節リウマチ、大腸癌などのいくつかの類似疾患に対しても、犬で起こるので、プラスの影響を与えるかもしれないという仮説がある [148,149,150,151,152,153,154]. 同様に、これらの仮説はまだ実験的に証明される必要がある。
4.3. 動物病院におけるFMT
動物臨床において、FMTの使用は、いくつかの疾患に対して前向きであると考えられるが、同時に、一定の課題もある。医療においては、抗生物質耐性菌の増殖が常に懸念されている。糞便中の微生物やその他の成分を利用して、腸内環境や体の免疫システムに影響を与えることで、FMTはある程度抗生物質治療の代替となりつつある。従来の薬物療法がうまくいかなかった特定の疾患（IBDなど）の治療を改善することが証明されています[6,7]。しかし、その臨床応用に関しては、解決しなければならない大きな問題があります。危険因子（感染症など）の共移動を避けるため、ドナー糞便の厳密なスクリーニングを実施する必要がある。ヒトのFMTと異なり、イヌでは「集中検便バンク」が設置されていないため[61]、イヌのFMTはレシピエントごとにドナーを探す必要があり、またドナーのスクリーニングも必要で、複雑かつ高価なものとなっている。スツールバンク」の構築は必要と思われるが、いくつかの課題がある。第一に、FMTは動物病院ではあまり使われていない。第二に、長期保存により、FMTの機能性成分が徐々に失活してしまうこと。犬ではFMTの使用頻度が低いため、糞便材料が不活性化するまで保存され、それでも使用されない可能性がある。また、犬やペットのFMTに関する研究は限られており、臨床応用に関する詳細は曖昧である。例えば、犬の体型や品種は多様であるため、あるドナーの糞便材料をその犬種と異なる品種に使用できるかどうかはまだ不明である。また、体型の異なる犬のレシピエントに対する糞便材料の投与量をどのように算出するかも未解決である。また、適応症別の糞便物質投与の頻度や期間も不明である。したがって、犬用FMTに関するさらなる研究が必要である。
5.結論
結論として、FMTを効果的にする主な成分は糞便中の常在菌であると一般に考えられている。しかし，糞便中の他の成分，例えばウイルス，真菌，免疫グロブリン，細菌の代謝物なども犬のFMTにおいて重要な役割を担っている．糞便材料を調製する際には、これらの成分をできるだけ保存することが重要である。さらに、犬の高繊維食は細菌の生物多様性を促進し、SCFAの中心的な供給源であるため、糞便を採取する前に一定期間、ドナーに高繊維食を与えることができる[155]。FMTにおいて、経口SCFAは急速に吸収・酸化されるため、浣腸や大腸内視鏡でこの問題を解決できることは注目に値する。以前、犬FMTの適応を検討した際、犬で最もよく用いられる糞便移植法として浣腸が報告されたが、これはSCFAが保護されることが一因と思われる[3]。逆に、FMTの経口投与は、小腸や回腸に細菌を定着させる機会を与えることができる。一方、経口投与は、大腸で産生される代謝物（二次胆汁酸など）を小腸や回腸に送り込み、そこで機能させることも可能である。そのため、犬のFMTでは経口での浣腸・大腸内視鏡併用投与が適していると考えられており、Botteroら[6]もこの点を支持している。また、ウイルスは細胞なしでは生存できないため、糞便中の細胞成分（細菌、古細菌、真菌、IECなど）を保存することが重要である。
執筆協力
構想、Z.Z.（Ziyao Zhou）、K.L.、執筆-原案作成、K.L.、執筆-校閲・編集、Z.Z.（Ziyao Zhou）、C.Z、J.Y., H.W., Y.H., H.L., Z.Z. (Zhijun Zhong) and G.P、可視化、K.L., X.Z. and Y.R. 著者全員が原稿に目を通して同意し出版にいたりました。
資金提供
本研究は、四川省医用品局科学技術科目成果番号2022010の助成を受けた。
施設審査委員会声明
該当なし
インフォームドコンセント
該当なし
データの利用可能性に関する声明
該当事項はありません。
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。
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